CN1233312C - 脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂，包含主要组分有：抗真菌化学合成药物、脂质体包材、透皮吸收促透剂和皮肤保护剂的卵磷脂、脂质体包材的胆固醇、脂质体包材和透皮吸收促透剂的油酸、透皮吸收促透剂、抗氧化剂和皮肤保护剂的维生素E、透皮吸收促透剂的乙醇和透皮吸收促透剂、抗菌天然药物和香精的天然精油。由上述化合物的全部或部分制备脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂，通过脂质体包裹很好的解决了油溶性抗真菌药物的水溶性和药物在水中的溶解和均一性，增强了药物的透皮吸收并将药物送入真皮层提高药效，避免了有副作用的助溶剂使用，以减少药物进入全身血液循环系统所引起的毒副作用和对皮肤的刺激，并且对皮肤有保护、美容的功效。

Description

脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂

一、技术领域

本发明属于医药领域，涉及抗真菌药物喷雾剂制剂，特别涉及脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂。

二、背景技术

脚气，又叫香港脚。中医认为本病以足胫麻木、酸痛、软弱无力为主症。根据其症状表现，主要分为干脚气、湿脚气和脚气冲心等。初起时，头晕乏力，疲倦厌食，足部出现针刺感或蚂蚁爬行感，呈袜套型分布，继而肌肉酸痛，肌力减退，皮肤感觉迟钝，筋脉驰张，挛缩，足部浮肿。严重者出现心悸、气短，心动过速，心脏扩大，下肢肿痛，当肿痛过膝至股部，神志不清，喘息呕吐，呈病危状，需急救。隋·巢元方《诸病源候论》对本病作了细致的论述。西医学上称其为足癣，是一种很常见的、多发性、慢性、传染性皮肤病，是由浅部致病真菌引起。常见的侵犯人体皮肤的发病真菌有红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、絮状表皮癣菌和白色念珠菌等20余种^[1]。

适合真菌生长繁殖的条件是相对湿度为80％-95％、温度为25℃-30℃的碱性环境。所以每到夏秋季节，温暖潮湿的气候、脚趾缝里和跖部的多汗以及足部新陈代谢增加、局部碱性环境都为真菌生长繁殖提供了良好的条件，加上不常洗脚或常穿不透气鞋袜，就更容易患“脚气”或使“脚气”加重。“脚气”看上去是小病，然而有时奇痒而影响学习和工作，继发感染可严重危害人体健康，同时会自身传染而引起手癣、体癣和甲癣。甚至还会传染他人，因此必须认真对待。

真菌生命力极强，在-6℃左右的环境里能长久地存活，在120℃的高温中，10min内不会死亡。真菌在脱离活体的毛发、指(趾)甲、皮屑等上面，也可以存活一年以上。脚气病人脱落的皮屑成为传染媒介。如果使用病人用过的脚盆、手巾、鞋袜，就容易染上脚气。

临床上通常将脚气分成三种类型：糜烂型、水疱型、角化型。1).浸渍糜烂型：好发于第三与第四、第四与第五趾间。初起趾间潮湿，角质层浸渍、发白、松软，剥脱后露出红色糜烂面或蜂窝状基底，可有少许渗液，奇痒，此型易继发感染，并发急性淋巴管炎、丹毒；2).鳞屑水疱型：常在趾间、足跖及其侧缘反复出现针头大小丘疹及疱疹，聚集或散在，有不同程度的炎性反应和瘙痒，疱干后脱屑，呈小的领圈状或大片形，不断脱落，不断发生，有时仅以脱屑表现为主，奇痒，搔抓后常因继发感染而引起丹毒、淋巴管炎等；3).角化型：好发于足跟。掌跖明显角化，皮肤增厚，粗糙有脱屑，瘙痒，易发生皲裂。本型无水疱及化脓，病程缓慢，多年不愈。一般夏秋季发病的类型主要以水疱型和糜烂型为主。

脚气严重影响了人们的生活质量，中华医学会皮肤科学会的一项调查表明，在各大医院的皮肤科门诊里，就诊患者中近半数患有脚气。尤其是真菌引起的脚气还会随年龄的增加而增加，成人中患有脚气的比例高达3/4。另外，男性的发病率也高于女性。在北京、上海等全国300所医院进行的调查显示脚气、灰指甲的患病率高出医生的预料(高达30-70％)^[2]。老年人、肥胖者、糖尿病人、经常游泳的人是这种医学上被称为甲真菌病的高发人群，据推算全国至少有病人几千万人。由于不重视“脚气”病的治疗，引起继发感染、手癣、股癣、体癣等身体其他地方感染的患者占了33％以上，而且容易交叉传染，带来更多的麻烦。

脚气患者应该及早治疗。治疗脚气一般使用外用抗真菌化学合成药或中药。临床可依脚气的三种不同类型进行治疗。当患者足部出现脱皮、裂口子的症状时，属于角化干燥型，对于此类患者，用药应以霜剂、膏剂为主；如果是水泡靡烂型的患者，即患处渗水，对这类患者就不能像角化干燥型患者那样，使用刺激性过强或软膏等药物，而应先将患处处理得干一点，然后再用粉剂药物进行治疗；还有一类患者属于间插型，即有的部位干燥、脱皮，有的部位靡烂流水，此时就应根据具体情况用药。除了辨型用药，患者还应在医生的指导下足疗程用药。在脚气治疗领域存在两大难题，一是脚气迁延不愈，经常复发，二是现有治疗疗程长，导致患者依从性差，影响治疗效果。因为脚气极难根治，尤其自我治疗常常是徒劳无功，所以每年都会有新的脚气药面市。但是有些治疗方法和药物刺激性较大，会造成过敏反应。会使患处出现红肿甚至流水的症状，导致病情加重。

足癣等皮肤疾病大多位于毛囊、皮脂腺等活的表皮组织，临床治疗成功的关键是药物必须透过角质层而达到病变部位，并在病变点维持足够药物浓度达到一定的时间。但是临床目前使用的脚气药物多数不能透过皮肤角质层而达到病变部位，所以不能根除病患。

脂质体制剂是将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂^[1]。脂质体类似细胞结构，有生物膜的特性和功能，它可以包裹水溶性和脂溶性两种类型的药物，是一种具有多功能的定向药物载体，能够降低药物毒副作用、提高生物利用度、并具有长效缓释作用。近年来脂质体局部给药引起人们的兴趣，脂质体对创伤或病变皮肤、粘膜起治疗和保护作用，既有利于药物与患处接触，在局部发挥药效，又可避免因全身吸收而产生的不良反应，同时有护肤、美容之功效，更新了给药途径和护肤观念。

皮肤由表皮、真皮和皮下脂肪组织组成。完整的表皮组织有阻止物质透过皮肤的功能，一般认为表皮的角质层是限制化学物质向内、向外移动的主要屏障。脂质体作为皮肤用药物载体可以最大量的使药物穿透外表皮保留在皮肤中，减少药物进入血液循环，在表皮和真皮内形成药物贮库，可持久地对病变细胞起到局部治疗作用，减少进入血流量，提高治疗指数，避免全身毒副作用。

脂质体作为药物载体并促进透皮吸收已被公认有以下几种作用机制：

(1)水合机制：脂质体提供了外源性脂质双层膜，使角质细胞间结构改变，脂质双层中疏水性尾部排列紊乱，脂溶性药物可通过扩散和毛细管作用进入细胞间隙^[3][4]，使角质层湿化和水合作用加强，有人作过比较，用亲水性的磷脂与直径200nm左右的多室脂质体结合能力比较，发现后者为前者的5倍。

(2)穿透机制：作为r运药物的载体，完整的脂质体可以穿过角质细胞、角质细胞之间的间隙和皮肤附属管道开口进入皮肤，因脂质体大小组成不同，穿透皮肤浓度亦不一样，同时把药物带入的深度不一样^[5]。利用此特点我们可进行合理的处方设计。

(3)融合机制：提供必须脂肪酸和类脂双层膜，脂质体磷脂与角质层脂质融合使角质层组成和结构改变，形成一种扁平的颗粒结构，通过脂质颗粒间隙，脂质体包封的药物便于进入皮肤，经由脂质交换、融合作用，维护皮肤生理功能^[6]。

二十年来的研究成果证明，脂质体作为皮肤局部用药载体，具有生物膜相似结构，与膏剂、町剂等传统剂型相比具有更大的皮肤角质层透过量，减少药物进入血液循环，避免药物进入血液带来的副作用^[7]。同时，脂质体本身可生物降解，无毒性，不产生皮肤刺激性，是皮肤局部用药较理想的载体。人们已经发现脂质体较普通制剂具有增强药效、延长作用时间、降低毒副作用等特点。脂溶性药物如维A酸^[8]、丁卡因、布洛芬^[9]、黄体酮^[10]和水溶性药物如单克隆抗体^[11]、生物蛋白T4N5^[12]、超氧化物歧化酶(SOD)^[13]通过脂质体包裹都能很快地进入皮肤深层并取得显著的疗效。

以下是申请人检索的参考文献：

1魏克庄主编，皮肤病学，第四军医大学出版，1986，56-57。

2魏克庄主编，皮肤病学，第四军医大学出版，1986，60-61。

3 Junginger HE，Hofland HE，Bouwstra JA.Liposome and niosome：interactions with human skin.Comet Toilet，1991，106：45。

4 Rding J，Ghyczy M.Control of skin humidity with liposome andstabilization of skin care oils and lipophilic active substance withliposome.SFW，1991，10：372。

5 Messy M，Gulasekuaram V.liposomes-a selective drug delivery systemfor the topical route of administration：gel dosage from.J PhamPharmacol，1982，34：473。

6 Rding J，Ghyczy M.Control of skin humidity with liposomes.SFW，1991，10：372。

7奚念朱主编.药剂学.北京：人民卫生出版社，384

8 Masini V，Bonte F，Meykeck A，et al.J Pham Sci，1993，82(1)：17

9矢田登.透皮吸收促进剂的最新研究动向.国外医药合成药·生化药制剂，1991，12(3)：165。

10 Row TC et al.The Prostate，1984，5：346。

11 Schhreier H，Bouwstra J.Liposomes and niosomes as topical drugarrivers：dermal and transdermal drug delivery.J Controlled Release，1994，30(1)：1。

12 Yarosh D，Klein J.Adv Drug Delivery Rev，1996：18(3)：325。Michelson AM.J Pn.J Dermatol，1986，96(13)：1376-1383。

三、发明内容

本发明的脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂，旨在利用脂质体递药技术、抗氧化剂、皮肤保护剂和多元复合透皮吸收促透剂的互补作用，增加药物的溶解性和对皮肤角质层的通透性，起到杀菌护肤的作用。通过脂质体包裹很好的解决了药物的水溶性，增强药物的透皮吸收并将药物送入真皮层提高药物对包括真菌在内各种病菌的杀伤效果，显著得提高了药效，增强了药物作用时问，同时避免了有副作用的传统助溶剂的使用，可以减少药物以及助溶剂进入全身血液循环系统，不仅减少了对皮肤的刺激，还对皮肤有很好的保护作用。

实现本发明所采取的技术方案是，脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂，包含的下列摩尔比组分原料：抗真菌药物0.1％-16％，卵磷脂50％-80％，胆固醇1-10％，油酸1-10％，维生素E0.05-0.2％，乙醇3-9％，氮酮0-0.2％，天然精油0.05-0.3％；上述原料的总和为100％；

上述抗真菌药物选自咪康唑、曲康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、氟康唑、芬替康唑、硫康唑、噻康唑、舍他康唑、氯康唑、异康唑以及它们的盐化合物中的一种。

所说的作为脂质体包材、透皮吸收促透剂和皮肤保护剂的卵磷脂可以是：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂中的一种或几种。

所说的作为透皮吸收促透剂、抗菌天然药物和香精的天然精油可以是：薄荷油、桉叶油、玫瑰油、松木油、丁香油、麝香草油、熏衣草油、木香油、柠檬油、留兰香油、香柠檬油、檀香油的一种或几种。

本发明综合了抗真菌药物、脂质体递药技术、透皮促进剂、皮肤保护剂和抗氧化剂的优点制成喷雾剂。该制剂既可将脂溶性药物分散在脂质体双层膜中避免了使用有副作用的助溶剂，又可以增加药物的透皮吸收、增强药效、延长作用时间。此外磷脂脂质体不仅避免了传统剂型对皮肤的刺激，还能起到护肤作用。

四、附图说明

图1是本发明的制备工艺流程图。

五、具体实施方式

以下结合发明人依本发明的技术方案所完成的实施例对本发明作进一步的详细说明，本发明并不局限于这些实施例。

5.1、本发明的处方、制备工艺、工艺流程

1)、最佳处方(200ml脂质体药物溶液)

名称	分子量	摩尔比(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	74.0	18.7
胆固醇	386.66	7.5	1.0
				硝酸咪康唑	479.15	15.0	2.4
油酸	282.0	3.0	0.3
				氮酮	281	0.1	0.01
维生素E	472	0.2	0.03
				薄荷油		0.2	0.3

2)、辅料在处方中的作用

配料名称	配料处方作用
		卵磷脂	脂质体包材，透皮吸收促透剂，皮肤保护剂
胆固醇	脂质体包材
		油酸	脂质体包材，透皮吸收促透剂
硝酸咪康唑	抗真菌药物
		氮酮	透皮吸收促透剂
维生素E	抗氧化剂，皮肤保护剂
		薄荷油	香料，透皮吸收促透剂，抗菌作用

5.1.2、制备工艺

整个脂质体生产过程在氮气保护下进行。

处方量卵磷脂，胆固醇，油酸，硝酸咪康唑，氮酮，V_E和薄荷油等药物加入20ml-40ml乙醇(乙醇的用量应控制为制成的脂质体药液体积的10％-20％)，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的180ml-160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质7-8次，压力为100MPa，得到粒径范围在180nm-300nm的大单室单相脂质体药物溶液。大单室单相脂质体药物溶液用纯水稀释至最终药液浓度即得最终产品。最终产品应该是均匀的乳状溶液，没有沉淀及分层现象。该产品装瓶后应在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

5.1.3、工艺流程

1)首先将各种处方用药和辅料准备好；

2)加入乙醇并加热(40±2℃)，搅拌15min；

3)收集上述乙醇药物溶液；

4)然后将上述乙醇药物溶液加入去离子水并经剪切机搅拌30min，得到多相脂质体药液；

5)将上述多相脂质体药液用均质机均质7-8次，即得到大单室单相脂质体药液。

5.2、实施例

实施例第一部分：抗真菌药物处方用量范围

本发明对所列抗真菌药物在处方中的用量范围进行了验证。仅以咪康唑的硝酸盐为例，但是用量范围适合所有权利书中列举的药物。在本发明的工艺和条件下，脂质体处方除了卵磷脂用量依硝酸咪康唑药物的用量相应调整外其他组分和用量保持固定不变，化学合成药物硝酸咪康唑的用量在0.1-15％摩尔比含量范围内的任一用量都保证可以制成稳定的最终产品。虽然原则上硝酸咪康唑含量在0.1％摩尔以下可以制成稳定的脂质体药液，但是其药液浓度达不到有效杀菌浓度，已无药用意义，故不在实施例中加以考察。

实施例1：药物脂质体产品中含0.1％摩尔硝酸咪康唑。

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	87.8	19.17
胆固醇	386.66	7.5	0.83
				硝酸咪康唑	479.15	0.1	0.01
油酸	282	3.0	0.02
				氮酮	281	0.1	0.01

维生素E	472	0.2	0.03
				薄荷油		0.2	0.3

将处方量卵磷脂，胆固醇，油酸，硝酸咪康唑，氮酮，维生素E和薄荷油加入20ml乙醇，加热至45℃搅拌使之完全溶解。而后将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的180ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质7次，压力为100MPa，均质过程注意温度不得超过60℃，得到粒径250nm±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。稀释后的最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀及分层现象。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例2：药物脂质体产品中含15％摩尔硝酸咪康唑。

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	74.0	18.7
胆固醇	386.66	7.5	1.3
				硝酸咪康唑	479.15	15.0	2.4
油酸	282	3.0	0.3
				氮酮	281	0.1	0.01
维生素E	472	0.2	0.03
				薄荷油		0.2	0.3

处方量卵磷脂，胆固醇，油酸，硝酸咪康唑，氮酮，维生素E和薄荷油加入40ml乙醇，加热搅拌至完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，均质过程注意温度不得超过60℃，得到粒径为290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取400ml纯水缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入时应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。稀释后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例3：药物脂质体产品中含7％摩尔硝酸咪康唑。

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	82.0	19.11
胆固醇	386.66	7.5	0.89
				硝酸咪康唑	479.15	7.0	0.10
油酸	282	3.0	0.3
				氮酮	281	0.1	0.01
维生素E	472	0.2	0.03
				薄荷油		0.2	0.3

将处方量卵磷脂，胆固醇，油酸，硝酸咪康唑，氮酮，维生素E和薄荷油加入30ml乙醇，加热至45℃搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的170ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质7次，压力为100MPa，得到粒径为250nm±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取200ml纯水中缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入过程应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。混合后脂质体粒径250nm±43nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例第二部分：脂质体各包材处方用量范围

本发明对所列脂质体各包材的用量范围进行了验证。在本发明的工艺和条件下，保持抗真菌药物15％摩尔的用量固定不变，同时在保证卵磷脂、胆固醇、油酸、氮酮、维生素E和薄荷油的总量为85％摩尔的前提下，卵磷脂的用量在65-80％摩尔，胆固醇用量在1-10％摩尔，油酸用量在1-10％摩尔，氮酮用量在0-0.1％摩尔，维生素E用量在0.05-0.2％摩尔，薄荷油用量在0.05-0.3％摩尔的含量范围内的任一用量都可以制成稳定的最终产品。

实施例4：药物脂质体产品中含64.4％摩尔卵磷脂，10％摩尔胆固醇，10％摩尔油酸，0.1％摩尔氮酮，0.2％摩尔维生素E和0.3％摩尔薄荷油药物脂质体产品中含15％摩尔硝酸咪康唑。

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	64.4	18.54
胆固醇	386.66	10.0	1.46
				硝酸咪康唑	479.15	15.0	2.72
油酸	282	10.0	1.07
				氮酮	281	0.1	0.01
维生素E	472	0.2	0.04
				薄荷油		0.3	0.4

将处方量卵磷脂、胆固醇、油酸、硝酸咪康唑、氮酮、维生素E和薄荷油加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径范围在290±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

用纯水400ml稀释大单室单相药物脂质体(200ml)。稀释时应该将纯水加入药液中并缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。稀释后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例5：药物脂质体产品中含73.4％摩尔卵磷脂，10％摩尔胆固醇，1％摩尔油酸，0.1％摩尔氮酮，0.2％摩尔维生素E和0.3％摩尔薄荷油药物脂质体产品中含15％摩尔硝酸咪康唑。

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	73.4	18.7
胆固醇	386.66	10.0	1.3

硝酸咪康唑	479.15	15.0	2.4
				油酸	282	1.0	0.95
氮酮	281	0.1	0.01
				维生素E	472	0.2	0.03
薄荷油		0.3	0.4

将处方量卵磷脂、胆固醇、油酸、硝酸咪康唑、氮酮、维生素E和薄荷油加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径为290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取纯水400ml缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入纯水时应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。稀释后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例6：药物脂质体产品中含73.4％摩尔卵磷脂，1％摩尔胆固醇，10％摩尔油酸，0.1％摩尔氮酮，0.2％摩尔维生素E和0.3％摩尔薄荷油，药物脂质体产品中含15％摩尔硝酸咪康唑。

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	73.4	19.86
胆固醇	386.66	1.0	0.14
				硝酸咪康唑	479.15	15.0	2.56
油酸	282	10.0	1.00
				氮酮	281	0.1	0.01
维生素E	472	0.2	0.03
				薄荷油		0.3	0.4

处方量卵磷脂，胆固醇，油酸，硝酸咪康唑，氮酮，维生素E和薄荷油等药物加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径范围在290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取400ml纯水缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入过程应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。混合后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例7：产品中药物脂质体含82.4％摩尔卵磷脂，1％摩尔胆固醇，1％摩尔油酸，0.1％摩尔氮酮，0.2％摩尔维生素E和0.3％摩尔薄荷油，药物脂质体产品中含15％摩尔硝酸咪康唑。

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	82.4	19.88
胆固醇	386.66	1.0	0.12
				硝酸咪康唑	479.15	15.0	2.3
油酸	282	1.0	0.09
				氮酮	281	0.1	0.01
维生素E	472	0.2	0.03
				薄荷油		0.3	0.4

处方量卵磷脂、胆固醇、油酸、硝酸咪康唑、氮酮、维生素E和薄荷油加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径范围在290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

将400ml纯水缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入过程应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。稀释后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例8：药物脂质体产品中含72％摩尔卵磷脂，9.5％摩尔胆固醇，3％摩尔油酸，0％摩尔氮酮，0.2％摩尔维生素E和0.3％摩尔薄荷油，药物脂质体产品中含15％摩尔硝酸咪康唑。

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	72.0	18.74
胆固醇	386.66	9.5	1.26
				硝酸咪康唑	479.15	15.0	2.5
油酸	282	3.0	0.3
				氮酮	281	0.0	0.0
维生素E	472	0.2	0.03
				薄荷油		0.3	0.4

处方量卵磷脂、胆固醇、油酸、硝酸咪康唑、氮酮、维生素E和薄荷油等药物加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径范围在290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取纯水400ml缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入过程应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀，分层现象。混合后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例9：药物脂质体产品中含72.05％摩尔卵磷脂，9.5％摩尔胆固醇，3％摩尔油酸，0.1％摩尔氮酮，0.05％摩尔维生素E和0.3％摩尔薄荷油，药物脂质体产品中含15％摩尔硝酸咪康唑。

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	72.05	18.74
胆固醇	386.66	9.5	1.26
				硝酸咪康唑	479.15	15.0	2.5
油酸	282	3.0	0.3
				氮酮	281	0.1	0.01
维生素E	472	0.05	0.008
				薄荷油		0.3	0.4

处方量卵磷脂、胆固醇、油酸、硝酸咪康唑、氮酮、维生素E和薄荷油等药物加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径范围在290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取纯水400ml缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入过程应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀，分层现象。混合后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和辟光条件下贮藏。

实施例10：药物脂质体产品中含72.15％摩尔卵磷脂，9.5％摩尔胆固醇，3％摩尔油酸，0.1％摩尔氮酮，0.2％摩尔维生素E和0.05％摩尔薄荷油，药物脂质体产品中含15％摩尔硝酸咪康唑。

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	72.15	18.74
胆固醇	386.66	9.5	1.26

硝酸咪康唑	479.15	15.0	2.1
				油酸	282	3.0	0.3
氮酮	281	0.1	0.01
				维生素E	472	0.2	0.03
薄荷油		0.05	0.06

处方量卵磷脂、胆固醇、油酸、硝酸咪康唑、氮酮、维生素E和薄荷油等药物加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径范围在290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取纯水400ml缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入过程应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀，分层现象。稀释后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例第三部分：药物脂质体产品中使用不同的抗真菌药物

对本发明所列各种不同合成药进行了验证。在本发明的工艺和条件下都保证可以制成稳定的脂质体制剂。

实施例11：药物脂质体产品中含10％摩尔硝酸益康唑

药物脂质体处方(200ml脂质体)：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	79.0	19.08
胆固醇	386.66	7.5	0.92
				硝酸益康唑	444.7	10.0	1.4
油酸	282	3.0	0.3
				氮酮	281	0.1	0.01
维生素E	472	0.2	0.03
				薄荷油		0.2	0.3

处方量卵磷脂、胆固醇、油酸、硝酸益康唑、氮酮、维生素E和薄荷油等药物加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径范围在290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取纯水400ml缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入过程应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。混合后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例12：药物脂质体产品中含10％摩尔伊曲康唑

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	79.0	19.08
胆固醇	386.66	7.5	0.92
				伊曲康唑	705	10.0	2.2
油酸	282	3.0	0.3
				氮酮	281	0.1	0.01
维生素E	472	0.2	0.03
				薄荷油		0.2	0.3

处方量卵磷脂、胆固醇、油酸、伊曲康唑、氮酮、维生素E和薄荷油等药物加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径范围在290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取纯水400ml缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入过程应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。混合后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和辟光条件下贮藏。

实施例13：药物脂质体产品中含10％摩尔酮康唑

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	79.0	19.08
胆固醇	386.66	7.5	0.92
				酮康唑	531.44	10.0	1.7
油酸	282	3.0	0.3
				氮酮	281	0.1	0.01
维生素E	472	0.2	0.03
				薄荷油		0.2	0.3

处方量卵磷脂、胆固醇、油酸、酮康唑、氮酮、维生素E和薄荷油等药物加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径范围在290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取纯水400ml缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入过程应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。混合后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

实施例14：药物脂质体产品中含10％摩尔氟康唑

药物脂质体处方：

名称	分子量	摩尔(％)	投料量(g)
				卵磷脂	760	79.0	19.08
胆固醇	386.66	7.5	0.92
				氟康唑	306.28	10.0	0.97
油酸	282	3.0	0.3

氮酮	281	0.1	0.01
				维生素E	472	0.2	0.03
薄荷油		0.2	0.3

处方量卵磷脂、胆固醇、油酸、氟康唑、氮酮、维生素E和薄荷油等药物加入40ml乙醇，加热搅拌使之完全溶解。将乙醇药物溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的160ml纯水中，在氮气保护的条件下继续搅拌35min，即得多相脂质体药物溶液。多相脂质体药物溶液经高压均质机均质6次，压力为100MPa，得到粒径范围在290nm±35nm的大单室单相脂质体药物溶液。

取纯水400ml缓慢的加入200ml的大单室单相药物脂质体中。加入过程应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。混合后脂质体粒径294nm±42nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。

综上所述，本发明的脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂，有以下四大优势：1.杀菌抑菌，有效止痒：制剂内含抗真菌药物和天然精油具有杀菌和止痒作用，不仅能抑制真菌生长，更能真正杀灭真菌，发挥药力，达到止痒的作用；2.透皮性能好，作用持久，减少复发：脂质体独特的结构以及采用磷脂、薄荷油、月桂氮酮、油酸和乙醇组成的天然与合成复合多元促透剂可以达到单一促透剂无法比拟的效果，使该产品具有很强的透皮性，能将药物送达并蓄积于皮肤深层，即使停药后仍能持续发挥药力，有效减少脚气复发，同时又可减少药物进入血液而引发的全身毒性；3.疗程短：一天2次，通常疗程为一周；4.护肤作用：脂质体具有生物膜相似结构，作为皮肤局部用药载体避免了对皮肤的刺激，还能起到护肤作用，维生素E的抗氧化剂和皮肤营养作用也对皮肤起到保护作用。

Claims (3)

1.一种脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂，其特征在于：该制剂包含下列摩尔比组分原料：抗真菌药物0.1％-16％，卵磷脂50％-80％，胆固醇1-10％，油酸1-10％，维生素E 0.05-0.2％，乙醇3-9％，氮酮0-0.2％，天然精油0.05-0.3％；上述原料的总和为100％；

上述抗真菌药物选自咪康唑、曲康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、氟康唑、芬替康唑、硫康唑、噻康唑、舍他康唑、氯康唑、异康唑以及它们的盐化合物中的一种。

2.根据权利要求1所述的脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂，其特征在于，所说的卵磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂，其特征在于，所说的天然精油选自薄荷油、桉叶油、玫瑰油、松木油、丁香油、麝香草油、熏衣草油、木香油、柠檬油、留兰香油、香柠檬油、檀香油的一种或几种。

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