TWI716394B

TWI716394B - 外用醫藥組合物

Info

Publication number: TWI716394B
Application number: TW105110369A
Authority: TW
Inventors: 今井歌子薇; 岡本浩明
Original assignee: 日商小林製藥股份有限公司
Priority date: 2015-03-31
Filing date: 2016-03-31
Publication date: 2021-01-21
Also published as: JP6542006B2; TW201642844A; JP2016193850A

Abstract

本發明之目的在於提供一種提高包含雙氯芬酸及/或其鹽之外用醫藥組合物之消炎鎮痛作用之製劑技術。

於外用醫藥組合物中，若將雙氯芬酸及/或其鹽與類辣椒素、生育酚及/或其衍生物及菸鹼酸之酯衍生物一起併用，且將pH值設定為6.1以上，則消炎作用顯著提高，從而使消炎鎮痛作用得到飛躍性提高。

Description

外用醫藥組合物

本發明係關於一種外用醫藥組合物。更詳細而言，本發明係關於一種發揮優異之消炎鎮痛作用之外用醫藥組合物。

於現代社會，因OA(Office Automation，辦公自動化)機器之普及而導致長時間保持相同姿勢、壓力過度、運動不足等，從而使得患肩酸、肌肉痛、關節痛等之人數增加。先前，對於此種肩酸、肌肉或關節之疼痛等，為了抑制患部所產生之炎症、改善症狀，進行有塗佈消炎鎮痛劑之處理。

先前，作為消炎鎮痛劑，已知有雙氯芬酸、聯苯乙酸、吲哚美辛、布洛芬等非類固醇性抗炎症藥。已知該等非類固醇性抗炎症藥之中，雙氯芬酸對環加氧酶之抑制活性較高，從而可發揮優異之消炎鎮痛作用，調配有雙氯芬酸之外用醫藥組合物已大量投入實際使用。於經口或直腸投予雙氯芬酸之情形時，存在會對胃腸、腎臟或肝臟產生損傷之副作用之情況，尤其存在對胃腸產生嚴重副作用之情況，因此最近作為外用劑之應用在增加。然而，雙氯芬酸之經皮吸收性較低，若經皮應用，則存在無法充分發揮原有之消炎鎮痛作用之缺點。

迄今為止，業界進行有各種提高雙氯芬酸之經皮吸收性或提高其藥效之製劑技術之研究。例如，於專利文獻1中揭示有藉由於外用醫藥組合物中以0.5~1.5重量%之比率含有雙氯芬酸或其藥學上容許之鹽並以5~15重量%之比率含有清涼化劑而提高鎮痛效果。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開2011-074032號公報

隨著患肩酸、肌肉痛、關節痛等之人數增加，人們對可發揮更優異之消炎鎮痛作用之外用醫藥組合物之要求提高，且對進一步提高調配有雙氯芬酸及/或其鹽之外用醫藥組合物之消炎鎮痛作用之製劑技術開發之期待提高。

另一方面，已知患部之血流改善亦對緩和肩酸、肌肉痛、關節痛等有效，本發明者對將雙氯芬酸及/或其鹽與作為血液循環促進劑之類辣椒素(capsaicinoid)併用之外用醫藥組合物之消炎鎮痛作用進行評價，結果發現如下新問題，即該外用醫藥組合物之消炎作用降低，其結果消炎鎮痛作用減弱。

因此，本發明之一目的在於提供一種提高包含雙氯芬酸及/或其鹽之外用醫藥組合物之消炎鎮痛作用之製劑技術。又，本發明之另一目的在於提供一種提高包含雙氯芬酸及/或其鹽與類辣椒素之外用醫藥組合物之消炎鎮痛作用之製劑技術。

本發明者為了解決上述問題而進行了努力研究，結果發現，於外用醫藥組合物中，若將雙氯芬酸及/或其鹽與類辣椒素、生育酚及/或其衍生物及(D)菸鹼酸之酯衍生物一起併用，且將pH值設定為6.1以上，則儘管併用雙氯芬酸及/或其鹽與類辣椒素，但消炎作用顯著提高，從而能夠使消炎鎮痛作用獲得飛躍性提高。本發明係藉由基於該見解進一步反覆研究而完成者。

即，本發明提供下述所揭示態樣之發明。

項1.一種外用醫藥組合物，其特徵在於：含有(A)雙氯芬酸及/或其藥學上容許之鹽、(B)類辣椒素、(C)生育酚及/或其衍生物、以及(D)菸鹼酸之酯衍生物，且pH值為6.1以上。

項2.如項1記載之外用醫藥組合物，其pH值為6.1~7.1。

項3.如項1或2記載之外用醫藥組合物，其中上述(B)成分為壬酸香草醯胺。

項4.如項1至3中任一項記載之外用醫藥組合物，其中上述(C)成分為乙酸生育酚酯。

項5.如項1至4中任一項記載之外用醫藥組合物，其中上述(D)為菸鹼酸苄酯。

項6.如項1至5中任一項記載之外用醫藥組合物，其進而含有薄荷醇。

項7.一種消炎鎮痛作用之提高方法，其特徵在於：其係包含(A)雙氯芬酸及/或其藥學上容許之鹽之外用醫藥組合物之消炎鎮痛作用之提高方法，於上述外用醫藥組合物中調配(B)類辣椒素、(C)生育酚及/或其衍生物、以及(D)菸鹼酸之酯衍生物，且將pH值設定為6.1以上。

項8.一種消炎鎮痛作用之提高方法，其特徵在於：其係包含(A)雙氯芬酸及/或其藥學上容許之鹽、以及(B)類辣椒素之外用醫藥組合物之消炎鎮痛作用之提高方法，於上述外用醫藥組合物中調配(C)生育酚及/或其衍生物、以及(D)菸鹼酸之酯衍生物，且將pH值設定為6.1以上。

根據本發明之外用醫藥組合物，儘管包含雙氯芬酸及/或其鹽與類辣椒素，但消炎作用顯著提高，從而可發揮優異之消炎鎮痛作用。因此，本發明之外用醫藥組合物可對肩酸、肌肉痛、關節痛等之緩和或治癒顯示卓越效果。

圖1係表示於試驗例1中，對大鼠之右後足塗佈各外用醫藥組合物並於引起急性炎症後求出足浮腫抑制率之結果之圖。

圖2係表示於試驗例2中，塗佈各外用醫藥組合物後對消炎鎮痛作用(肩酸程度)進行評價之結果之圖。

1.外用醫藥組合物

本發明之外用醫藥組合物之特徵在於：含有(A)雙氯芬酸及/或其藥學上容許之鹽、(B)類辣椒素、(C)生育酚及/或其衍生物、以及(D)菸鹼酸之酯衍生物，且pH值為6.1以上。以下，對本發明之外用醫藥組合物進行詳細敍述。

(A)雙氯芬酸及/或其鹽

本發明之外用醫藥組合物含有雙氯芬酸及/或其鹽(以下，有時亦表述為「(A)成分」)作為消炎鎮痛成分。

所謂雙氯芬酸係亦稱為2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸之非類固醇系之公知化合物。

作為雙氯芬酸之鹽，以藥學上容許為限度，並無特別限制，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽等鹼土金屬鹽；與氨之鹽；與二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺等一級、二級或三級烷基胺之鹽；與單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺等一級、二級或者三級烷醇胺之鹽等。該等之中，可較佳列舉鹼金屬鹽，可更佳列舉鈉鹽。該等雙氯芬酸之鹽可單獨使用1種，又，亦可將2種以上組合使用。

於本發明之外用醫藥組合物中，作為(A)成分，可自雙氯芬酸及其鹽之中選擇1種單獨使用，又，亦可將2種以上組合使用。(A)成分之中，可較佳列舉雙氯芬酸之鹽，可更佳列舉雙氯芬酸之鹼金屬鹽，可尤佳列舉雙氯芬酸鈉。

關於本發明之外用醫藥組合物中之(A)成分之含量，並無特別限制，例如可列舉0.2~2重量%，可較佳列舉0.5~1.5重量%，可更佳列舉0.7~1.3重量%。

(B)類辣椒素

為了提高消炎鎮痛作用，本發明之外用醫藥組合物含有類辣椒素(以下，有時亦表述為「(B)成分」)。若將類辣椒素與雙氯芬酸及/或其鹽併用，則會減弱雙氯芬酸及/或其鹽之消炎作用，但於本發明之外用醫藥組合物中，藉由一併包含下述(C)及(D)成分且將pH值設定為6.1以上，能夠使消炎作用獲得飛躍性提高，從而發揮優異之消炎鎮痛作用。

所謂類辣椒素係N-醯基香草基醯胺，為作為血液循環促進劑公知之化合物。類辣椒素中之醯基可為直鏈狀或支鏈狀之任一者。又，類辣椒素中之醯基之碳數並無特別限制，例如可列舉5~15，可較佳列舉6~11。

作為類辣椒素，具體而言，可列舉：壬酸香草醯胺；辣椒素、二氫辣椒素、正二氫辣椒素、高辣椒素、高二氫辣椒素等辣椒素類等。

又，於該外用醫藥組合物中，類辣椒素可使用精製品，亦可使用除類辣椒素以外亦包含其他成分之混合物。作為此種包含類辣椒素之混合物，具體而言，作為類辣椒素，可列舉：辣椒萃取物、辣椒酊、辣椒粉末等辣椒類。

於本發明之外用醫藥組合物中，作為(B)成分，可單獨使用1種類辣椒素，又，亦可將2種以上組合使用。(B)成分之中，就更有效地發揮消炎鎮痛作用之觀點而言，可較佳列舉壬酸香草醯胺。

關於本發明之外用醫藥組合物中之(B)成分之含量，並無特別限制，例如可列舉0.002~0.2重量%，可較佳列舉0.003~0.05重量%，可更佳列舉0.01~0.015重量%。

又，於本發明之外用醫藥組合物中，(B)成分相對於(A)成分之比率係基於各成分之上述含量範圍而確定，就更有效地發揮消炎鎮痛作用之觀點而言，可列舉(A)成分每100重量份而(B)成分成為0.1~100重量份、較佳為成為0.2~10重量份、更佳為成為0.7~2重量份之範圍。

(C)生育酚及/或其衍生物

為了提高消炎鎮痛作用，本發明之外用醫藥組合物中與上述成分一併含有生育酚及/或其衍生物(以下，有時亦表述為「(C)成分」)。

生育酚係以維生素E而公知之化合物。生育酚可為d體、l體、dl體之任一種，可較佳列舉dl體。又，生育酚可為α體、β體、γ體、δ體之任一種，可較佳列舉α體。

作為生育酚之衍生物，以藥學上容許為限度，並無特別限制，例如可列舉：與乙酸、菸鹼酸、琥珀酸等羧酸之酯體；與磷酸之二酯體等。該等生育酚之衍生物之中，可較佳列舉與羧酸之酯體，可更佳列舉乙酸生育酚酯。

又，生育酚之衍生物可為d體、l體、dl體之任一種，可較佳列舉dl體。進而，生育酚之衍生物可為α體、β體、γ體、δ體之任一種，可較佳列舉α體。

於本發明之外用醫藥組合物中，作為(C)成分，可自生育酚及其衍生物之中選擇1種單獨使用，又，亦可將2種以上組合使用。(C)成分之中，可較佳列舉生育酚之衍生物，可更佳列舉生育酚與羧酸之酯體，可進而較佳列舉乙酸生育酚酯，可尤佳列舉乙酸d-α-生育酚酯、乙酸l-α-生育酚酯、乙酸dl-α-生育酚酯。

關於本發明之外用醫藥組合物中之(C)成分之含量，並無特別限制，例如可列舉0.01~2重量%，可較佳列舉0.05~1.50重量%，可更佳列舉0.08~1重量%。

又，於本發明之外用醫藥組合物中，(C)成分相對於(A)成分之比率係基於各成分之上述含量範圍而確定，就更有效地發揮消炎鎮痛作用之觀點而言，可列舉(A)成分每100重量份而(C)成分成為5~1000重量份、較佳為成為3~300重量份、更佳為成為5~150重量份之範圍。

(D)菸鹼酸之酯衍生物

為了提高消炎鎮痛作用，本發明之外用醫藥組合物中與上述成分一併含有菸鹼酸之酯衍生物(以下，有時亦表述為「(D)成分。如此藉由一併含有(A)~(D)成分並且滿足下述pH值，能夠使消炎作用獲得飛躍性提高，從而發揮優異之消炎鎮痛作用。

作為菸鹼酸之酯衍生物，以藥學上容許為限度，並無特別限制，例如可列舉：菸鹼酸苄酯、菸鹼酸β-丁氧基乙酯、菸鹼酸甲酯等。該等菸鹼酸之酯衍生物可單獨使用1種，又，亦可將2種以上組合使用。

於本發明之外用醫藥組合物中，作為(D)成分，可自菸鹼酸之酯衍生物之中選擇1種單獨使用，又，亦可將2種以上組合使用。(D)成分之中，可較佳列舉菸鹼酸苄酯。

關於本發明之外用醫藥組合物中之(D)成分之含量，並無特別限制，例如可列舉0.002~0.2重量%，可較佳列舉0.003~0.05重量%，可更佳列舉0.008~0.015重量%。

又，於本發明之外用醫藥組合物中，(D)成分相對於(A)成分之比率係基於各成分之上述含量範圍而確定，就更有效地發揮消炎鎮痛作用之觀點而言，可列舉(A)成分每100重量份而(D)成分成為0.1~100重量份、較佳為成為0.2~10重量份、更佳為成為0.5~2重量份之範圍。

(E)薄荷醇

本發明之外用醫藥組合物亦可視需要包含薄荷醇(以下，有時亦表述為「(E)成分」)。藉由含有薄荷醇，可進一步提高消炎鎮痛作用、或可對所應用之皮膚賦予清涼感而令使用感良好。

薄荷醇可為d體、l體、dl體之任一種，可較佳列舉l體。

又，本發明之外用醫藥組合物亦可使用包含薄荷醇之精油作為(E)成分。包含薄荷醇之精油可適當選用公知者，例如可列舉：薄荷油、胡椒薄荷油、綠薄荷油等。

關於本發明之外用醫藥組合物中之(E)成分之含量，並無特別限制，例如可列舉1~15重量%，可較佳列舉2~10重量%，可更佳列舉3~7重量%。

又，於本發明之外用醫藥組合物中，(E)成分相對於(A)成分之比率係基於各成分之上述含量範圍而確定，具體而言，可列舉(A)成分每100重量份而(E)成分成為50~7500重量份、較佳為成為130~2000重量份、更佳為成為230~1000重量份、尤佳為成為300~700重量份之範圍。

其他成分

只要無損本發明之效果，本發明之外用醫藥組合物中亦可視需要包含除上述成分以外之藥理成分。關於本發明之外用醫藥組合物中能夠調配之藥理成分，並無特別限制，例如可列舉：甘草次酸、甘草酸二鉀、甘草酸銨、甘草酸硬脂酯等抗炎症劑；二苯基咪唑、苯海拉明及其藥學上容許之鹽、順丁烯二酸氯苯那敏等抗組織胺劑；利多卡因及其藥學上容許之鹽、狄布卡因及其藥學上容許之鹽、胺基苯甲酸乙酯等局部麻醉劑；類肝素等血液循環促進劑；山金車酊、黃柏萃取物、山梔子萃取物、西洋七葉樹萃取物、東莨菪萃取物、顛茄浸膏、當歸萃取物、紫根萃取物、山椒萃取物等天然藥等。

又，為了製成所需之製劑形態，本發明之外用醫藥組合物中可包含水性基劑、油性基劑等基劑。

作為上述水性基劑，例如可列舉：水；乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、第三丁醇等低級醇；及甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇等多元醇等。

作為油性基劑，可列舉非極性油、極性油等。作為非極性油，具體而言，可列舉：石蠟、異構石蠟等烴類；角鯊烷、蠟等。又，作為極性油，具體而言，可列舉：脂肪族單羧酸酯、三酸甘油脂、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧酸伸烷基二醇酯、高級脂肪酸等。

作為上述脂肪族單羧酸酯，例如可列舉：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、異壬酸異十三烷基酯、異壬酸異壬酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、異硬脂酸十六烷基酯、辛酸鯨蠟酯、異辛酸鯨蠟酯等。該等脂肪族單羧酸酯可單獨使用1種，又，亦可將2種以上組合使用。

作為上述三酸甘油脂，例如可列舉：三醯甘油、三棕櫚精、三棕櫚酸甘油酯、三異辛酸甘油酯、1-棕櫚醯基-2,3-二油醯基甘油、1,3-二油醯基-2-棕櫚醯基甘油、1-棕櫚油醯基-2-硬脂醯基-3-亞油醯基甘油、1-亞油醯基-2-棕櫚油醯基-3-硬脂醯基甘油等。該等三酸甘油脂可單獨使用1種，又，亦可將2種以上組合使用。

作為上述脂肪族二羧酸二酯，例如可列舉：癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二異丁酯、己二酸二辛酯等。該等脂肪族二羧酸二酯可單獨使用1種，又，亦可將2種以上組合使用。

作為上述脂肪族二羧酸伸烷基二醇酯，例如可列舉：二辛酸新戊二醇、二癸酸丙二醇、二油酸乙二醇、二硬脂酸乙二醇等。該等脂肪族二羧酸伸烷基二醇酯可單獨使用1種，又，亦可將2種以上組合使用。

作為上述高級脂肪酸，例如可列舉碳數12~26之脂肪酸。作為此種高級脂肪酸，具體而言，可列舉：月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萮酸、異硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸等。該等高級脂肪酸可單獨使用1種，又，亦可將2種以上組合使用。

進而，本發明之外用醫藥組合物除上述成分以外，亦可視需要包含外用醫藥組合物通常使用之其他添加劑。作為此種添加劑，例如可列舉：pH值調節劑、界面活性劑、乳化劑、助溶劑、防腐劑、保存劑、抗氧化劑、穩定劑、螯合劑、增黏劑、香料、著色料等。

關於本發明之外用醫藥組合物中能夠調配之界面活性劑，並無特別限制，例如可例示：單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油蘋果酸酯等甘油脂肪酸類；單異硬脂酸聚甘油酯、二異硬脂酸聚甘油酯等聚甘油脂肪酸類；山梨醇酐單異硬脂酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、二甘油山梨醇酐五(2-乙基己酸酯)、二甘油山梨醇酐四(2-乙基己酸酯)等山梨醇酐脂肪酸酯類；單硬脂酸丙二醇等丙二醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油80等氫化蓖麻油衍生物；聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)等聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類(聚山梨醇酯類)；此外，聚氧乙烯單椰子油脂肪酸甘油酯、甘油烷基醚、烷基葡糖苷、聚氧乙烯鯨蠟基醚、硬脂胺、油胺等。較佳為製備軟膏所使用之界面活性劑，例如可列舉：山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯等。該等界面活性劑可單獨使用1種，又，亦可將2種以上組合使用。

關於本發明之外用醫藥組合物中能夠調配之增黏劑，並無特別限制，例如可列舉：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙烯基聚合物、玻尿酸、三仙膠等。

pH值

發明之外用醫藥組合物之pH值設定為6.1以上。藉由包含上述(A)~(D)成分，且將pH值設定為6.1以上，能夠使消炎作用獲得飛躍性提高，從而發揮優異之消炎鎮痛作用。

作為發明之外用醫藥組合物之pH值，就更有效地發揮消炎鎮痛作用之觀點而言，可較佳列舉6.1~7.4，可更佳列舉6.1~7.1，可尤佳列舉6.1~6.6。

本發明之外用醫藥組合物之pH值可藉由添加鹽酸、乙酸、乳酸、檸檬酸等藥學上容許之酸或氫氧化鈉、氫氧化鉀等藥學上容許之鹼而進行調整。

製劑形態

關於本發明之外用醫藥組合物之製劑形態，以能夠經皮應用為限度，並無特別限制，例如可列舉：液劑(包含洗劑、噴劑、霧劑及乳液劑)、泡沫劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、貼附劑等。該等之中，可較佳列舉液劑或凝膠劑。該等製劑形態之製備可藉由依據日本藥典第十六修訂版製劑總則等所記載之公知方法，使用製劑形態所對應之添加劑進行製劑化而實現。

使用態樣

發明之外用醫藥組合物係藉由對需要消炎鎮痛之局部(皮膚)進行外用投予而使用。本發明之外用醫藥組合物之投予量係根據投予部位、需治療症狀之程度等而適當設定，較理想為相對於投予之局部部位每1cm²，雙氯芬酸及/或其藥學上容許之鹽之每1次之投予量成為 10~500mg左右之量。

本發明之外用醫藥組合物作為外用消炎鎮痛劑，能夠用於治療伴隨肩酸之肩痛、關節痛、腰痛、肌肉痛、腱鞘炎(手、手腕之疼痛)、肘之疼痛(網球肘等)、跌打痛、挫傷痛、骨折痛、神經痛、變形性關節症、關節炎等。

2.消炎鎮痛作用之提高方法

如上所述，藉由使包含上述(A)成分之外用醫藥組合物中含有上述(B)~(D)成分，且將pH值設定為6.1以上，可提高外用醫藥組合物之消炎鎮痛作用。因此，本發明進而提供一種消炎鎮痛作用之提高方法，其特徵在於：其係包含(A)雙氯芬酸及/或其藥學上容許之鹽之外用醫藥組合物之消炎鎮痛作用之提高方法，於該外用醫藥組合物中調配(B)類辣椒素、(C)生育酚及/或其衍生物、以及(D)菸鹼酸之酯衍生物，且將pH值設定為6.1以上。

又，如上所述，與單獨使用上述(A)成分之情形相比，包含上述(A)及(B)成分之外用醫藥組合物之消炎作用減弱，但藉由使之進而含有(C)及(D)成分且將pH值設定為6.1以上，可使消炎作用獲得飛躍性提高，從而發揮優異之消炎鎮痛作用。因此，本發明進而亦提供一種消炎鎮痛作用之提高方法，其特徵在於：其係包含(A)雙氯芬酸及/或其藥學上容許之鹽、以及(B)類辣椒素之外用醫藥組合物之消炎鎮痛作用之提高方法，於該外用醫藥組合物中調配(C)生育酚及/或其衍生物、以及(D)菸鹼酸之酯衍生物，且將pH值設定為6.1以上。

於該等消炎鎮痛作用之提高方法中，關於所使用之成分之種類或調配量、外用醫藥組合物之pH值或製劑形態等，如上述「1.外用醫藥組合物」欄所記載。

[實施例]

以下例示實施例而更具體地說明本發明，但本發明並不限定於該等。

試驗例1：各成分之組合與消炎作用之關係

製備表1所示之組成之外用醫藥組合物(液狀)。為了評價各外用醫藥組合物之消炎作用而進行以下試驗。再者，以下實施例及比較例之外用醫藥組合物之pH值之測定係於25℃之溫度條件下進行。

於大鼠(Slc：Wistar系，雄性，馴化後7週齡)之飼養馴化結束後，利用足體積測定裝置(MK-101CMP，室町機械股份有限公司)測定右後足體積，以各組之右後足體積之平均值均一之方式分成6組(每組8隻)。

於各組大鼠之右後足塗佈各外用醫藥組合物220μL，緊接著於無麻醉下對右後足蹠皮內投予1重量%角叉菜膠溶液10.0μL而引起急性炎症。於投予2、4及6小時後，利用足體積測定裝置(MK-101CMP，室町機械股份有限公司)測定右後足體積。又，作為對照，不進行外用醫藥組合物之投予，除此以外，以與上述相同之條件測定右後足體積。使用各右後足體積之測定值並根據以下之計算式對足浮腫抑制率進行評價。再者，所引起之急性炎症之程度反映為足浮腫之程度，故而足浮腫抑制率越高，意味著消炎作用越強。

[數1]足浮腫抑制率(%)={1-(Y/X)}×100

X：對照組之急性炎症引起後之右後足體積-對照組之急性炎症引起前之右後足體積

Y：外用醫藥組合物投予組之急性炎症引起後之右後足體積-外用醫藥組合物投予組之急性炎症引起前之右後足體積

將所獲得之結果示於圖1。根據該結果，與單獨包含雙氯芬酸鈉之情形(比較例1)相比，將雙氯芬酸鈉與壬酸香草醯胺併用之情形(比較例2)時消炎作用明顯減弱。又，與單獨包含雙氯芬酸鈉之情形(比較例1)相比，將雙氯芬酸鈉與菸鹼酸苄酯或乙酸生育酚酯併用之情形(比較例3及4)時亦可見消炎作用降低之傾向。另一方面，與單獨包含雙氯芬酸鈉之情形(比較例1)相比，於將雙氯芬酸鈉與壬酸香草醯胺、菸鹼酸苄酯及乙酸生育酚酯一起併用之情形(實施例1)時確認到格外高之消炎作用。

試驗例2：pH值與消炎作用之關係

製備表2所示之組成之外用醫藥組合物(液狀)。為了評價各外用醫藥組合物之消炎作用而進行以下試驗。

對確實感到肩酸之4名被試驗者之肩膀塗佈適量(重複5次左右)各外用醫藥組合物。繼而，於塗佈後6小時之期間經時性地進行將「感到肩酸」設為10分、「未感到肩酸」設為0分之VAS(Visual Analogue Scale，視覺模擬評分法)評價，將塗佈各外用醫藥組合物後之肩酸程度評分化，算出各外用醫藥組合物之肩酸程度評分之平均值。

將所獲得之結果示於圖2。根據該結果確認，與pH值為6.02之外用醫藥組合物之情形(比較例5)相比，使用pH值為6.1以上之外用醫藥組合物之情形(實施例1~5)時肩酸度明顯改善。根據以上結果明確，藉由將雙氯芬酸鈉與壬酸香草醯胺、菸鹼酸苄酯及乙酸生育酚酯一起併用且將pH值設定為6.1以上，首次獲得優異之消炎鎮痛作用。又，明確於實施例1~5之外用醫藥組合物之中，於pH值為7.1以下之情形(實施例1~4)時獲得更優異之消炎鎮痛作用。

配方例

製備表3及4所示之組成之外用醫藥組合物(液狀或凝膠狀)。關於所獲得之各外用醫藥組合物之消炎作用，以與上述試驗例2相同之方法進行試驗，結果均確認到優異之消炎作用。

Claims

一種外用醫藥組合物，其特徵在於：含有(A)雙氯芬酸及/或其藥學上容許之鹽、(B)壬酸香草醯胺、(C)生育酚及/或乙酸生育酚酯、以及(D)菸鹼酸苄酯，且pH值為6.1~7.1(但不包括含磷脂質之外用醫藥組合物)。
如請求項1之外用醫藥組合物，其中上述(C)成分為乙酸生育酚酯。
如請求項1或2之外用醫藥組合物，其進而含有薄荷醇。
一種消炎鎮痛作用之提高方法，其特徵在於：其係包含(A)雙氯芬酸及/或其藥學上容許之鹽之外用醫藥組合物(但不包括含磷脂質之外用醫藥組合物)之消炎鎮痛作用之提高方法，於上述外用醫藥組合物中調配(B)壬酸香草醯胺、(C)生育酚及/或乙酸生育酚酯、以及(D)菸鹼酸苄酯，且將pH值設定為6.1~7.1。
一種消炎鎮痛作用之提高方法，其特徵在於：其係包含(A)雙氯芬酸及/或其藥學上容許之鹽、以及(B)壬酸香草醯胺之外用醫藥組合物(但不包括含磷脂質之外用醫藥組合物)之消炎鎮痛作用之提高方法，於上述外用醫藥組合物中調配(C)生育酚及/或乙酸生育酚酯、以及(D)菸鹼酸苄酯，且將pH值設定為6.1~7.1。