CN101790370A - 一种新的双氯芬酸非水局部用溶液及其制备方法 - Google Patents

一种新的双氯芬酸非水局部用溶液及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101790370A
CN101790370A CN200880018617A CN200880018617A CN101790370A CN 101790370 A CN101790370 A CN 101790370A CN 200880018617 A CN200880018617 A CN 200880018617A CN 200880018617 A CN200880018617 A CN 200880018617A CN 101790370 A CN101790370 A CN 101790370A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diclofenac
compositions
solution
compositions described
penetration enhancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880018617A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101790370B (zh
Inventor
R·柯腾·帕特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Troikaa Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Troikaa Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Troikaa Pharmaceuticals Ltd filed Critical Troikaa Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN101790370A publication Critical patent/CN101790370A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101790370B publication Critical patent/CN101790370B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明披露了一种新的含有双氯芬酸药用盐的非水局部用溶液组合物。该非水局部用溶液组合物中包含有效量双氯芬酸药用盐、增溶剂、渗透促进剂和溶剂，并且可任选地包含润湿剂、抗刺激剂、另一种渗透促进剂和抗氧化剂，以及其制备步骤。

Description

一种新的双氯芬酸非水局部用溶液及其制备方法
发明领域
总体来说，本发明涉及一种新的双氯芬酸局部用组合物。更具体地说，本发明提供一种包含双氯芬酸药用盐的非水局部用溶液组合物及其制备步骤。
发明背景
治疗活性药物新剂型或改进剂型及给药系统的开发已成为或将继续成为现有药物和新药物的研发课题。通常情况下，一种比实际需要传输过量药物的特殊给药系统会导致血浆中药物浓度升高，引起各种副作用。这样的理论上过量的原因很多，其中包括，尤其是，对生理活性成分的给药方式。
近年来，关于经皮或局部用约物给药系统的研究增加，产生了许多具有商业价值的产品，这些产品用于不同生理活性抗炎药的施用，具有增强的生物利用度及吸收性能。双氯酚酸是被广泛用于镇痛的这些抗炎镇痛药中的一种。双氯酚酸及其药用盐绝大部分情况下是以片剂、注射剂、凝胶剂的形式存在，近来也有以局部用澄清水溶液形式存在的。已知口服的双氯酚酸制剂会引起胃肠道副作用。对双氯酚酸局部用剂型的研发工作已经开始进行，其目的是通过各种局部给药系统在疼痛部位提供局部作用。
罗伯特.S.M和沃克M(Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement，，1-30，1993)揭示了在有水存在的情况下药物活性成分渗透性的增强归因于皮肤的水合作用以及细胞间脂质的溶剂化。水能够促进传输的可能机理之一就是吸收进入角质层的水以其结合状态起了增塑剂的作用。鉴于上述理论，用水作为种必要组分制备所有的双氯芬盐局部用药剂，如乳膏剂、凝胶剂，乳液和溶液剂，其目的是增加活性药物的渗透性。
Minghetti，P等(Minghetti，P.et.al.J.Pharm.Sci.2007，Apr；96(4)：814-23)的体外研究表明：含双氯芬酸的有机碱盐的水性制剂似乎是局部施用时促进渗透的最佳组合。其中，采用人类皮肤对不同的双氯芬酸盐(钠盐、钾盐、二乙胺盐和吡咯乙醇盐)和溶剂(水、丙二醇、油酸和乙二醇单乙基醚)进行研究。
在另一项研究中，Nishihata等人(Nishihata，T.et al.Int.J.Pharm.；1988；46；1-7)揭示了：大鼠背部双氯芬钠盐的经皮吸收随着施用的水溶液中双氯芬钠盐浓度的增加而增加，但是生物利用度比较低。此外，在含双氯芬酸钠的水溶液中加入10％(w/w)乙醇，明显促进了双氯芬酸的经皮吸收，这归因于在施用的溶液中双氯芬钠盐浓度的提高。此外，还有Ho Ho等的教导。J.Pharm.Pharmacol.1994；46；636-42揭示：最大的渗透率见于含比例为3∶1的水和乙醇的运载体。
专利号为4,353,896的美国专利描述了一种用于治疗运动损伤或其它皮下疼痛的局部用药物。其中，该药物的剂型是一种含有氢化可的松、二甲基亚砜、水杨酸甲酯和酒精的水性剂型。
专利号为4,933,184的美国专利描述了一种含有能促进经皮给药的薄荷醇的水性制剂。
专利号为4,652,557的美国专利描述了含有活性药物成分的药用溶液，该药用溶液为含有双氯芬酸的溶液，且在该溶液中含有作为渗透促进剂的二甲基亚砜，以及甘油、丙二醇和水。
专利号为7,026,360的美国专利披露了活性成分吸收增加的包含非类固醇抗炎药(包括双氯芬酸)的药物组合物。卵磷脂被用于促进有效成分的吸收。有效成分吸收的增加可以通过加入重量百分比为0.1％-20％的卵磷脂来实现。
专利号为5,093,133的美国专利教导了用于经皮给药的布洛芬水性乙醇凝胶的制备方法。其中，该凝胶包含布洛芬、乙醇、不挥发溶剂、凝胶剂、足量的基质和水。专利号为5,318,960和5,985,860的美国专利描述了一种用于非类固醇抗炎止痛药的经皮给药的组合物，所述非类固醇抗炎止痛药为例如布洛芬、甲氨蝶呤、辣椒素、苯海拉明、烟酸甲酯、吲哚美辛、酮洛芬，阿司匹林和双氯芬酸钠等及其组合。这些组合物是通过将适量表面活性剂和共增溶剂如乙醇混合成一种非水相而制成的。然后，缓慢加入适量蒸馏水形成一种清澈的连续油溶液。
专利号为5,654,337的美国专利涉及一种以快速经皮吸收的剂型存在的药学有效成分(抗炎药)的组合物。该剂型中含有极性脂如卵磷脂、表面活性剂、水和尿素，其pH值约为6-8。
专利号为6,054,484的美国专利描述了溶解于脂肪酸二烷基醇酰胺和水组成的混合溶剂中的双氯芬酸钠的透明水溶液。该水溶液据称具有较高的渗透性。
专利号为6,193,996的美国专利描述了一种用于双氯芬酸经皮给药的对压力敏感的皮肤粘合剂。该制剂是由有效量双氯芬酸或其药用盐与粘合剂和渗透促进剂的混合物合并而成。
专利WO9857624中教导一项涉及用于局部给药的药物组合物的发明，该药物组合物中含有乙醇、短链n-烷基吡咯烷酮和至少一种长链烷基取代的吡咯烷酮，以及足量的水。
专利号为5,665,378的美国专利描述了含有辣椒素和帕马溴的制剂在止痛方面的应用。这些水性制剂以贴片或乳膏的形式使用。专利号为4,704,406的美国专利揭示了一种含有芳基链烷酸或其盐作为喷射液体的非水溶液组合物。这一目的通过使用一种包括挥发性和非挥发性溶剂的双组分载体系统来达到，其中挥发性溶剂(乙醇、异丙醇和丙醇)的浓度与非挥发性溶剂相比更高一些。因此，挥发性溶剂与非挥发性溶剂的重量比为1∶1到20∶1。该发明的基本特征是通过挥发性溶剂的快速蒸发在施用部位提供快速冷却和成膜作用。
双氯芬酸或其药用盐以及其它非类固醇抗炎止痛药是通过抑制前列腺素的合成来产生其抗炎止痛作用的。而另一方面，抗刺激剂，如薄荷醇和水杨酸甲酯，在施药部位产生发热的感觉是因为组织中血液循环增加。考虑到双氯芬酸和抗刺激剂的不同作用机理，双氯芬酸或其药用盐与抗刺激剂的组合也已经被制成乳膏、凝胶剂和气溶胶剂型，以利用双氯芬酸和抗刺激剂不同作用机理的优点。这种作用机理有助于减轻疼痛和炎症。现有技术中已报道的双氯芬酸药用盐和抗刺激剂的所有这些制剂中，水是配方中的必要成分。
此外，从现有技术很明显地看到，每个发明人都侧重于通过使用一种或多种渗透促进剂来达到促进渗透的目的，他们将这些渗透促进剂用于上述剂型中的一种或多种，即乳膏、凝胶剂、气溶胶、洗剂、乳液剂、水性溶液以及非水溶液。不幸的是，关于选择适合双氯芬酸盐局部给药促进渗透和生物利用度的理想剂型现有技术却无一有所揭示。在大部分这些发明中，发明人已经为一种特定的经皮组合物尝试过一种或多种剂型，其中，发明人显然对于需要促进经皮渗透性能的剂型的性质需求是确定的，因此，他/她尝试为每种组合物制备一种或多种剂型。而且，上述揭示了一种组合物多种剂型的发明中并没有揭示所设计的这些剂型与市售产品相比具有优越性能的任何证据。
现有技术所揭示的具有增强经皮吸收性能的大量局部用溶液中，大部分使用水作为赋形剂的一种必要成分，其目的在于通过角质层的水合作用以获得较高的经皮渗透作用。特别是，水因其增溶性能而被使用。典型乳膏的制备是将水溶性成分溶于水相、油溶性成分溶于油相，这两相与合适的表面活性剂混合后形成乳膏。在水性溶液的情况下，水与其它共溶剂和表面活性剂一起使用以增溶配方中的水溶性成分，也用作一种皮肤的保湿剂，在某些情况下，水还有助于降低溶液的粘度。
此外，专利号为4,704,406的美国专利中揭示的非水局部用溶液将水排除在外，因为该配方的固有性质并未证明在该配方中使用水是合理的。这些专利的主要目的是通过所揭示的局部用喷射液中溶液的蒸发作用在施用部位提供快速冷却和成膜作用。
因此，目前还需要配制一种稳定、无毒、低粘度、非水、非油腻的取氯芬酸药用盐的局部用制剂，所述局部用制剂具有在其施用部位双氯芬酸渗透入皮性能增强的作用。
发明概述
本发明的一个主要目的是提供一种含有双氯芬酸药用盐的非水、非油腻、低粘度、无刺激性和非脱水的局部用溶液，该溶液显示导致所述药物更高血浆浓度的增强的经皮渗透性能。
本发明的另一方面是提供一种具有增强的渗透、吸收和生物利用度的非水局部用溶液。
本发明更进一步的方面是提供一种含有双氯芬酸药用盐和药学上可接收的添加剂的非水局部用溶液。
按照下面的实施方案来达到上述以及其它方面的目的。然而，本发明不仅仅局限于如下所述的优选实施方案。
按照本发明的一个实施方案，提供种包含有效量双氯芬酸药用盐的非水局部用溶液，所述双氯芬酸药用盐的优选范围为约1.16％～5％(w/v)，更优选的范围为约1.16％～2.32％(w/v)。
按照本发明的另一个实施方案，提供一种双氯芬酸二甲胺盐和药学上可接受的添加剂的非水局部用溶液。
按照本发明的另一个实施方案，提供一种新的非水局部用溶液组合物，包含有效量的双氯芬酸药用盐、约10％～30％(v/v)的短链醇作为渗透促进剂和增溶剂，选自丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物的溶剂，并且可任选地包含润湿剂、抗氧化剂和渗透促进剂。其中所述的短链醇含有长度为C2-C5的碳链，作为渗透促进剂和增溶剂，而优选的短链醇是约10～20％(v/v)的乙醇。
按照本发明的再一个实施方案，提供一种新的非水局部用溶液组合物，包含有效量的双氯芬酸药用盐、约10％～30％(v/v)作为渗透促进剂和增溶剂的短链醇、一种选自丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物的溶剂和一种或多种抗刺激剂，并且可任选地包含润湿剂、抗氧化剂和渗透促进剂。其中所述的短链醇含有长度为C2-C5的碳链，作为渗透促进剂和增溶剂，而优选的短链醇是约10～20％(v/v)的乙醇。
按照本发明的再一个实施方案，提供一种非水局部用溶液组合物，所述组合物由包括如下步骤的方法制备而成：(a)制备有效量双氯酚酸药用盐溶于溶剂中的溶液，(b)制备渗透促进剂和增溶剂溶液，(c)在步骤(b)所得溶液中可任选地加入另一种渗透促进剂，(d)在持续搅拌下，将步骤(c)所得溶液加入步骤(a)所得溶液中，(e)在步骤(d)所得溶液中可任选地加入润湿剂，以得到澄清透明的均质溶液，(f)加入足量的溶剂将组合物的体积补足至100％。
按照本发明的再一个实施方案，提供一种非水局部用溶液组合物，所述组合物由包括如下步骤的方法制备而成：(a)，制备有效量双氯酚酸药用盐溶于溶剂中的溶液，(b)使用增溶剂制备抗刺激剂溶液，(c)在步骤(b)所得溶液中可任选地加入另一种渗透促进剂和抗氧化剂，(d)在持续搅拌下，将步骤(c)所得溶液加入步骤(d)所得溶液中得到澄清透明的均质溶液，(e)加入足量的溶剂将组合物的体积补足至100％。
发明详述
说明书后的权利要求特别指出并清楚地要求保护被认为是发明的技术方案，可以预料，通过阅读下面的发明详述和研究其中所包括的实施例可更易于理解本发明。
根据本发明，揭示了一种双氯芬酸药用盐的非水局部用溶液。该局部用溶液组合物在施用于哺乳动物皮肤时，是非油腻、无刺激和非脱水的。此外，该局部用溶液呈现出增强的经皮渗透性，导致双氯芬酸药用盐的血浆水平高于现有技术中任何其他已知制剂。
更进一步，采用治疗有效量的双氯芬酸药用盐和各种药学上可接受的添加剂一起制备局部用溶液组合物，其中，双氯芬酸的治疗有效量在约1.16％～约5％(w/v)的范围内，优选在1.16％～约2.32％(w/v)的范围内。
此处所用的术语“治疗有效量”是指一种活性成分足够引起要求的或希望达到的治疗反应的量。
这里使用的术语“药学上可接受的添加剂”表示能实质上提供任何增强本药物组合物预防和/或治疗作用的任何材料，或所使用的添加剂可以是惰性的。加入这种添加剂的目的是使得到一种具有可接受的技术特性与增强的生物利用度的药物组合物成为可能。根据本发明所述，用于制备双氯芬酸盐的局部用溶液的药学上可接受的添加剂选自：增溶剂、渗透促进剂、溶剂、抗刺激剂、润湿剂和抗氧化剂等。
本发明中所使用的抗刺激剂优选地选自水杨酸甲酯、辣椒素、薄荷醇、冬青油、樟脑、桉油、芥末硬膏和松节油，更优选地选自水杨酸甲酯、薄荷醇、辣椒素和樟脑。
术语“可任选的”或“可任选地”或“有或没有”意为其后所述的添加剂或情况可能存在，也可能不存在，因此这种描述包含这种赋形剂或情况可能存在或可能不存在的实例。
这里所使用的短语“药用盐”是指本发明中化合物的无毒盐，该盐一般通过游离酸与合适的有机或无机碱反应而制得，或者通过游离碱和合适的酸反应而制得。具有代表性的盐包括碱金属盐，如烷基或二烷基胺衍生物、钠盐、钾盐，及碱土金属盐，如钙盐和镁盐。优选的，用于制备所述双氯酚酸盐局部用溶液的双氯酚酸盐是双氯酚酸的二乙胺盐。被用于制备双氯酚酸局部用溶液的合适的药学上可接受的增溶剂选自具有C2-C5碳链长度的短链醇，更优选地，选自乙醇、丙醇和异丙醇。增溶剂乙醇的优选体积百分比为约10％～30％(v/v)，更优选为10％～20％(v/v)，最优选为10％(v/v)，其中乙醇还作为一种有效的渗透促进剂来提高双氯酚酸盐局部用溶液的生物利用度。这里所使用的增溶剂或渗透促进剂均为无水的。
这里所使用的另一种渗透促进剂选自饱和或不饱和长链脂肪酸或其酯类，烷基取代含氮杂环化合物或其混合物，更优选地选自油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-甲基-吡咯烷酮或1-甲基-吡咯烷酮或其混合物。另一种渗透促进剂，如油酸，其优选的工作浓度在约1～5％(w/v)的范围内。
这里所使用的，可任选地加入到双氯酚酸药用盐组合物中的润湿剂选自甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、多元醇、聚合多元醇、乳酸、尿素，甲独或其混合物，更优选地，选自甘油和/或尿素，单独或其组合。润湿剂以约2％～约5％(w/v)的浓度使用。
为了补足所述非水局部用溶液组合物体积所使用的溶剂较佳选自聚乙二醇的醚类衍生物或者烷基二醇，更优选地，选自四氢呋喃聚乙二醇醚或丙二醇，单独或其组合。
更进一步的，在我们的研究中令人惊异地发现双氯酚酸药用盐的非水局部用溶液与双氯酚酸药用盐的水性制剂相比，能促进双氯酚酸的经皮吸收，提高双氯酚酸的血液浓度。与其他常规剂型相比，这种经皮吸收的提高与双氯酚酸吸收量的增加直接相关。
双氯酚酸药用盐局部用溶液生物利用度和渗透性的提高是以施用部位优异的镇痛效果为特征的。这种优异的生物利用度是用各种药代动力学参数来评价的，它们包括但不限于AUC和Cmax值的增加。
这里所使用的术语“Cmax”是指所述组合物局部给药后达到的双氯酚酸或其药用盐在血浆/血液中的最大浓度。
这里所使用的术语“AUC”(药时曲线下面积)是指在一段预定时间内，一般为24小时内，被血流吸收的双氯酚酸或其药用盐的总量。AUC是生物利用度的度量值，是用双氯酚酸盐血浆浓度水平对时间进行积分来计算的。
双氯酚酸药用盐的非水局部用溶液组合物被揭示为类型-1和类型-2。其中，类型-1是新的非水局部用溶液组合物，包含如下成分：
(a)有效量的双氯酚酸药用盐；
(b)约10％～30％(v/v)的短链醇，作为渗透促进剂和增溶剂；
(c)一种选自丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物的溶剂；以及
(d)可任选地，润湿剂、抗氧化剂和另一种渗透促进剂。
而不同的类型-2是另一种新的非水局部用溶液组合物，包含如下成分：
(a)有效量的双氯酚酸药用盐；
(b)至少一种或多种抗刺激剂；
(c)约10％～30％(v/v)的短链醇，作为渗透促进剂和增溶剂；
(d)一种溶剂，选自丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物；以及
(e)可任选地，润湿剂、抗氧化剂和另一种渗透促进剂。
制备类型-1的组合物的方法包括如下步骤：a)制备双氯酚酸药用盐溶于溶剂中的溶液，b)制备渗透促进剂和增溶剂的溶液，c)在步骤(b)可任选地，在所得溶液中加入另一种渗透促进剂，d)在不断搅拌下，将步骤(c)所得溶液加入到步骤(a)所得溶液中，e)可任选地，在步骤(d)所得溶液中加入润湿剂，以及f)加入足量的溶剂将组合物的体积补足至100％。
制备类型-2的组合物的方法包括如下步骤：a)制备治疗有效量的双氯酚酸药用盐溶于溶剂中的溶液，b)制备抗刺激剂和增溶剂溶液，c)可任选地，在步骤(b)所得溶液中溶解另一种渗透促进剂和抗氧化剂，d)在不断搅拌下，将步骤(c)所得溶液加入到步骤(a)所得溶液中，e)加入足量的溶剂将组合物的体积补足至100％。制备类型-1和类型-2的局部用溶液组合物的整个过程均在氮气气氛下进行。
根据本发明的一个备选实施方案，双氯芬酸盐局部用溶液的制备包括如下步骤：(a)在持续的搅拌下，制备双氯芬酸二乙胺的丙二醇溶液，(b)将抗刺激剂薄荷醇溶于另一种抗刺激剂如水杨酸甲酯中，然后在恒定的搅拌下，将上述混合物溶于乙醇中，(c)将步骤(b)所得溶液加入到步骤(a)所得溶液中，制得澄清透明均质的局部用溶液，以及(d)用丙二醇补足最终溶液的体积，得到局部用溶液。这单所揭示的含有抗刺激剂的双氯芬酸盐局部用溶液的整个制备过程均在氮气气氛下进行。
根据本发明的另一备选实施方案，双氯芬酸盐局部用溶液的制备包括如下步骤：(a)在持续的搅拌下，制备双氯芬酸二乙胺的丙二醇溶液，(b)将抗刺激剂薄荷醇溶于另一种抗刺激剂如水杨酸甲酯中，然后在恒定的搅拌下，将此混合物溶于乙醇中，(c)将诸如油酸、肉豆蔻酸异丙酯和/或n-甲基吡咯烷酮的另一种渗透促进剂加入到步骤(c)所得乙醇溶液中，得到抗刺激剂和另一种渗透促进剂的乙醇溶液，(d)在持续搅拌下，将步骤(c)所得溶液加入到步骤(a)所得溶液中，制得澄清透明均质的局部用溶液，以及(e)用丙二醇补足步骤(d)所得最终溶液的体积，得到局部用溶液。这里所揭示的含有抗刺激剂的双氯芬酸盐局部用溶液的整个制备过程均在氮气气氛下进行。
这里所揭示的不同种类的局部用溶液制剂被发现在哺乳动物皮肤表面能够均匀地播散，并且这里所述的局部用溶液能够形成覆盖在皮肤上的一层无油腻的光滑薄膜并渗透至角质层。适量丙二醇和润湿剂如甘油和尿素能确保施用时皮肤不脱水。非水局部用溶液组合物中乙醇的蒸发导致皮肤表面薄膜的形成，此处使用的大量丙二醇溶剂可以保证薄膜的稳定。这也保证了溶解于丙二醇中的双氯芬酸盐能够稳定渗透进入哺乳动物的皮肤。
本发明的非水局部用溶液组合物比本领域已知的双氯芬酸二乙胺盐的任何其它剂型具有更高的生物利用度，其中所述的本发明组合物在制备过程中没有添加任何水。
此外，本发明中所使用的药学上可接受的赋形剂/添加剂是安全的，被广泛用于药学上可接受的药物的各种不同剂型中。本发明提供了一种局部使用的含有活性药物快速渗透溶液(QPS)的组合物，该组合物不会引起皮肤脱水，且具有最适宜的粘度和稠度以均匀地覆盖皮肤表面。
本发明的局部用溶液的粘度既足够高以促进该局部用溶液在哺乳动物皮肤上的施用和附着，也能保证经皮渗透不会因其粘度而受到不利影响。粘度的范围是约10～约50cps。
实施例
实施例1
评价双氯酚酸药用盐不同配方的经皮吸收的方法：
本研究的目的
用三个或五个处于空腹情况下的健康成年男性受试者来评价药学上可接受的双氯酚酸二乙胺盐的局部用溶液组合物(类型-1和类型-2)的经皮吸收，这里所说的评价是指：单盲或双盲、均衡、随机、双处理、双序贯、两阶段、单剂量和交叉生物等效性研究。
研究的设计
双氯酸酸药用盐的评价是在3或5个年龄在18到40岁之间的健康男性志愿者之间进行的。他们的病史、血液和尿液检查均在参加这项临床实验研究之前的15天内完成。在内科医生仔细检查这些必需的医学报告以后，这些健康的人类志愿者被证明其对于参加这项评价研究是合格的。
这些研究分为两个不同的研究周期，第一期和第二期。从第一期的入院日起，每项研究的总计划在15到20天之内完成。两个周期之间有至少7天的间隔。在每个周期的研究过程中，受试者被要求留在我们的临床机构中。在每个周期，受试者被要求在施用研究药物之前的至少12小时到施用研究药物之后的至少24小时这段时间内留在我们的临床机构中。在研究期间，他们被限制不能离开临床实验机构，并且被要求遵守临床实验的条款和条件。每个研究由在两个不同时期(第一期和第二期)施用两种制剂所组成。在这两个研究时期，均按照随机方案将一种制剂(受试品或对照品)施用于受试者。这两种制剂以合适的量施用以保证相等量的活性成分被施用。这两种制剂均被涂布于人类志愿者的整个背部，并轻柔地揉40秒使其均匀涂布在志愿者皮肤上。
在每一期施用所述药物的制剂或组合物后，以不同时间间隔采集血样，用于评价活性成分的存在情况。在将这些制剂施用于志愿者皮肤之前也采集血样。此外，在每一期施用药物制剂后15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时和16小时均采集血样。
为了减轻收集血样过程中的疼痛，在志愿者的前臂静脉内插一根插管。每次取样后注射0.5ml生理盐水和0.2ml肝素，该插管能够一直保留至研究结束。在后来的取样过程中，弃去起初的0.2ml含有肝素的血样。
在研究过程中，医务主任不断地监测志愿者的生命体征，如口腔温度、坐位血压和桡动脉血压，以保证志愿者的安全。在每个周期中，这种对于志愿者的监控在入院时、施用样本量前及施用样本后的2小时、4小时、8小时和12小时进行。此外，对志愿者的临床检查在入院时、出院后及每一个周期中均进行。在临床检查的时候，所有受试者均被问及他们的健康状况。
在志愿者们参与此项评价研究过程中，按照本研究的需求提供给他们标准化的饮食。同时，志愿者们待在临床机构中时，还为他们提供杂志、报纸、电视/电影、音乐以及室内游戏，如台球、象棋和扑克。
这样被采集到的所有的样品被立即离心，血浆收集在一种塑料容器(3ml)中，起先保存于-20℃，然后保存于-80℃直至用高效液相色谱法(HPLC)检测受试药物或对照药物的浓度。
用液-液萃取的步骤从一份人血浆中萃取双氯酚酸盐，然后注射进HPLC中。用内标法定量双氯酚酸。采用最小二乘线性回归模型(Y＝Ax+b，不包括0，0)来确定受试药物或对照药物的浓度。
令人吃惊地发现，与双氯酚酸二乙胺盐的水溶液组合物相比，双氯酚酸二乙胺盐的非水溶液组合物产生明显高的经皮渗透。这可以通过第11号非水制剂(包含2.32％w/v双氯酚酸二乙胺盐、10％w/v乙醇和适量丙二醇)与第14号水性制剂(包含2.32％w/v双氯酚酸二乙胺盐、10％w/v乙醇、50％w/v纯水和适量丙二醇)按照上述程序进行的各自生物等效性研究得到证明。所述的初步研究结果如表1所示。
表1单盲法研究
Figure G2008800186179D00121
上述研究得到的结果清楚地证明：与水性组合物相比，非水溶液组合物表现出显著提高的经皮渗透性。非水溶液组合物的AUC值比相应水性组合物的AUC值约高24％。而且，非水溶液组合物的Cmax值比相应水性组合物的Cmax值约高28％。
另一项生物等效性研究证明：与名为Pennsaid(购自Nuvo Research Inc.，加拿大)的市售水性溶液组合物相比，非水溶液组合物表现出显著提高的经皮渗透性。这里所说的局部用水性溶液组合物包含45％w/v水。所揭示的非水溶液(如2号配方)包含2.32％w/v双氯酚酸二乙胺盐、10％w/v乙醇及适量丙二醇。这项研究所得到的结果如表2所示。
表2
Figure G2008800186179D00131
进行更进一步的生物等效性研究，来比较水凝胶制剂(如扶他林，诺华)和依照本发明制备的包含2.32％w/v双氯芬酸二乙胺盐、10％w/v乙醇和适量丙二醇的非水溶液组合物(第11号配方)的经皮渗透性能。该研究得到的结果如表3所示。
表3
Figure G2008800186179D00132
上面得到的结果表明：与市售的水凝胶组合物如诺华的扶他林相比，本发明揭示的非水溶液组合物具有更好的经皮渗透性能。
进行另一项生物等效性研究，来比较水凝胶制剂(扶他林)与非水溶液组合物，如含有2.32％w/v双氯芬酸二乙胺盐、10％w/v乙醇、2％w/v油酸和适量丙二醇的非水溶液组合物的2号制剂，的经皮渗透性能。该研究得到的结果如表4所示。
表4
Figure G2008800186179D00142
BDL＊-可检测水平以下
上述研究得到的结果表明：这一特定的志愿者组可能具有较厚或较硬的角质屏障。其中，尽管角质屏障较厚或较硬，该非水局部用溶液组合物均显示出显著的经皮渗透性能。但是水性的水凝胶制剂(如扶他林凝胶)则无法产生可检测水平的活性成分药物。
还进行了另一种生物等效性研究，来比较一种非水溶液(根据本发明制得的1号制剂，该制剂包含2.32％w/v双氯芬酸二乙胺盐、20％w/v水杨酸甲酯、10％w/薄荷醇、10％w/v乙醇和适量丙二醇)和一种乳膏(3号制剂，在乳膏基质中包含1.16％w/v双氯芬酸二乙胺、10％w/v水杨酸甲酯、5％w/v薄荷醇)的经皮渗透性能。
表5
Figure G2008800186179D00151
上面得到的结果表明：根据本发明制备的非水溶液产生的双氯芬酸的AUC是含有与所述非水溶液组合物相同活性成分的常规乳膏的近3倍。
尽管已知乙醇能促进水溶液中药物如双氯芬酸的经皮吸收，然而必须找出能使新的非水溶液中产生双氯芬酸最适经皮吸收效果的乙醇的有效浓度范围。
因此，又进行了一些生物等效性研究来寻找非水溶液组合物中乙醇浓度升高所带来的影响。起初，将包含2.32％w/v双氯芬酸二乙胺盐、3％w/v乙醇、2％w/v油酸和适量丙二醇的4号配方的非水溶液组合物与包含2.32％w/v双氯芬酸二乙胺盐、10％w/v乙醇、2％w/v和适量丙二醇的2号配方的非水溶液组合物相对比。该研究的结果如表6所示。
表6
Figure G2008800186179D00161
研究结果清楚地表明：乙醇的浓度从10％w/v降低至3％w/v会显著降低经皮渗透。因此，乙醇浓度与所述组合物局部用溶液的经皮渗透直接相关。
此外，进行生物等效性研究，目的在于发现乙醇浓度的提高与含有双氯芬酸盐的
局部用溶液组合物的经皮渗透性能之间的关系。将包含2.32％w/v双氯芬酸二乙胺盐、20％w/v、乙醇、2％w/v油酸和适量丙二醇的9号配方的非水溶液组合物与包含2.32％w/v双氯芬酸二乙胺盐、10％w/v乙醇、2％w/v油酸和适量丙二醇的2号配方的非水溶液组合物进行比较。该生物等效性研究的结果如表7所示。
表7
Figure G2008800186179D00171
上述研究结果清楚地表明：乙醇的浓度从10％w/v提高至20％w/v将会提高双氯芬酸盐的局部用溶液组合物的经皮渗透。
生物等效性研究的进一步的目的是为了探明乙醇浓度的额外增加是否能够促进双氯芬酸盐局部用溶液的经皮渗透。将含有2.32％w/v双氯芬酸二乙胺盐、20％w/v乙醇、2％w/v油酸和适量丙二醇的9号配方的非水溶液组合物的生物等效性研究结果与含有2.32％w/v双氯芬酸二乙胺盐、30％w/v乙醇、2％w/v油酸和适量丙二醇的10号配方的非水溶液组合物进行比较。
该生物等效性研究得到的结果清楚地表明：乙醇浓度从20％提高到30％在局部用溶液组合物的经皮渗透上不再产生任何提高。该研究的结果如表8所示。
表8
Figure G2008800186179D00181
勿庸置疑，本发明的众多变化和修改对于熟悉经皮给药药物和药物输送系统的人而言会变得显而易见。因此，本发明的范围不应被解释为仅仅局限于所描述的具体实施例，而是由附后的权利要求所界定。

Claims (17)

1.一种新的非水局部用溶液组合物，该组合物包含：有效量的双氯酚酸药用盐；约10～30％的短链醇作为渗透促进剂和增溶剂；选自丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物的溶剂；以及可任选地，润湿剂和另一种渗透促进剂。
2.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的双氯酚酸药用盐的有效量在约1.16％w/v～约5％w/v范围内，较佳为约1.16％～约2.32％w/v。
3.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的双氯酚酸药用盐优选为双氯酚酸盐二乙胺盐。
4.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的短链醇具有长度为C2-C5的碳链，较佳选自乙醇、丙醇或异丙醇，更佳为乙醇。
5.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的短链醇优选在约10～约20％v/v范围内。
6.如权利要求1中所述的组合物，其中所述溶剂的用量是将该组合物的体积补足至100％的量。
7.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的组合物中可任选地含有抗氧化剂，所述抗氧化剂较佳为选自硫代甘油和维生素E。
8.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的另一种渗透促进剂选自饱和和不饱和的长链脂肪酸及其酯类、烷基取代含氮杂环化合物或其混合物，更优选地选自油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMPP)、2-甲基-吡咯烷酮或1-甲基-吡咯烷酮或其组合。
9.如权利要求8中所述的组合物，其中所述的另一种渗透促进剂的用量为约1～5％w/v。
10.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的润湿剂选自甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、多元醇、聚合多元醇、乳酸、尿素或其组合，更优选地，选自甘油和/或尿素或其组合。
11.如权利要求1中所述的组合物，其中所述润湿剂的用量为约2％～约5％w/v。
12.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的组合物的特征在于在局部施用时其中的双氯芬酸能够有效渗透进入机体的受累部位，而无刺激性，不会产生脱水，或不会在哺乳动物皮肤上残留油腻薄膜。
13.如权利要求1中所述的组合物，其中所述组合物的粘度范围是10～50cps。
14.如权利要求1中所述的组合物，其中所述组合物是通过包括如下步骤的方法制得：a)制备双氯酚酸药用盐溶于溶剂中的溶液；b)制备渗透促进剂和增溶剂的溶液；c)可任选地在步骤(b)所得溶液中加入另一种渗透促进剂；d)在不断搅拌下将步骤(c)所得溶液加入到步骤(a)所得溶液中；e)可任选地在步骤(d)所得溶液中加入润湿剂，以及f)加入足量的溶剂将组合物的体积补足至100％。
15.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的组合物还进一步含有一种或多种抗刺激剂。
16.如权利要求15中所述的组合物，其中所述的抗刺激剂选自水杨酸甲酯、辣椒素、薄荷醇、冬青油、樟脑、桉油、芥末硬膏和松节油，且最优选地选自水杨酸甲酯、薄荷醇、辣椒素和樟脑或其组合。
17.如权利要求15中所述的组合物，其中所述的组合物通过包括如下步骤的方法制得：(a)制备治疗有效量双氯酚酸药用盐溶于溶剂中的溶液；(b)用渗透促进剂和增溶剂制备抗刺激剂溶液；(c)可任选地在步骤(b)所得溶液中加入另一种渗透促进剂和抗氧化剂；(d)在持续搅拌下，将步骤(c)所得溶液加入到溶于溶剂的双氯芬酸溶液中得到澄清透明的均质溶液；以及(e)加入足量的溶剂将组合物的体积补足至100％。
CN2008800186179A 2007-06-08 2008-06-09 一种新的双氯芬酸非水局部用溶液及其制备方法 Active CN101790370B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1092MU2007 2007-06-08
IN1092/MUM/2007 2007-06-08
PCT/IN2008/000363 WO2009047785A2 (en) 2007-06-08 2008-06-09 A non-aqueous topical solution of diclofenac and process for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101790370A true CN101790370A (zh) 2010-07-28
CN101790370B CN101790370B (zh) 2013-06-12

Family

ID=40524886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800186179A Active CN101790370B (zh) 2007-06-08 2008-06-09 一种新的双氯芬酸非水局部用溶液及其制备方法

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10702469B2 (zh)
EP (1) EP2211837B1 (zh)
JP (2) JP5535066B2 (zh)
KR (1) KR101517494B1 (zh)
CN (1) CN101790370B (zh)
AP (1) AP3643A (zh)
AU (1) AU2008309170B2 (zh)
BR (1) BRPI0811956A8 (zh)
CA (1) CA2697458C (zh)
CO (1) CO6270203A2 (zh)
CU (1) CU23999B1 (zh)
DK (1) DK2211837T3 (zh)
EA (1) EA018119B1 (zh)
ES (1) ES2445443T3 (zh)
HK (1) HK1147066A1 (zh)
IL (1) IL202009A (zh)
MX (1) MX2009013352A (zh)
MY (1) MY151437A (zh)
PL (1) PL2211837T3 (zh)
PT (1) PT2211837E (zh)
UA (1) UA97529C2 (zh)
WO (1) WO2009047785A2 (zh)
ZA (1) ZA200908705B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105246471A (zh) * 2013-03-29 2016-01-13 小林制药株式会社 外用药物组合物

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100099766A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Novartis Ag Topical NSAID compositions having sensate component
EP2416816B1 (en) * 2009-04-10 2014-10-15 Spiracur Inc. Methods and devices for applying closed incision negative pressure wound therapy
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US8895537B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating cardiovascular diseases
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9737500B2 (en) 2010-10-29 2017-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
ITMI20121205A1 (it) 2012-07-11 2014-01-12 Glycores 2000 Srl Composizione con attivita' antinfiammatoria ed analgesica da somministrare per uso esterno mediante vaporizzazione
JP2014152172A (ja) * 2013-02-08 2014-08-25 Daiya Seiyaku Kk 清涼感付与外用組成物、清涼感付与貼付剤、清涼感付与方法、清涼感付与外用組成物の製造方法、及び、清涼感付与貼付剤の製造方法
BR112015020707B1 (pt) * 2013-02-27 2022-09-13 Laurie Robert Batt Composição transdérmica anidra e método de fabricação da mesma
JP6599083B2 (ja) * 2014-03-30 2019-10-30 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP6580305B2 (ja) * 2014-03-30 2019-09-25 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP6580306B2 (ja) * 2014-03-30 2019-09-25 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
KR20190003535A (ko) * 2016-03-31 2019-01-09 스마테크 토피칼, 인코포레이티드 전달 시스템
JP7250689B2 (ja) * 2017-03-07 2023-04-03 イッサム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッド 活性化合物のための局所送達系
JP2018030893A (ja) * 2017-11-14 2018-03-01 ダイヤ製薬株式会社 清涼感付与外用組成物の製造方法及び清涼感付与貼付剤の製造方法
CN114615974A (zh) * 2019-11-06 2022-06-10 智能科技专题有限公司 环加氧酶抑制剂的局部制剂及其用途
JP2022096997A (ja) * 2020-12-18 2022-06-30 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
WO2023180792A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Glycores 2000 Srl Topical pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity and uses thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4353896A (en) * 1981-06-08 1982-10-12 Levy Michael A Penetrating topical medicament
US4933184A (en) 1983-12-22 1990-06-12 American Home Products Corp. (Del) Menthol enhancement of transdermal drug delivery
CA1236029A (en) * 1984-05-14 1988-05-03 Edmund Sandborn Pharmaceutical solutions comprising dimethyl sulfoxide
DE3522550A1 (de) 1985-06-24 1987-01-02 Klinge Co Chem Pharm Fab Aufspruehbare pharmazeutische zubereitung fuer die topische anwendung
US5093133A (en) * 1990-01-24 1992-03-03 Mcneil-Ppc, Inc. Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel
US5318960A (en) * 1992-06-03 1994-06-07 Frank Toppo System for transdermal delivery of pain relieving substances
US5985860A (en) 1992-06-03 1999-11-16 Toppo; Frank System for transdermal delivery of pain relieving substances
US5665378A (en) * 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US5654337A (en) * 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5968542A (en) * 1995-06-07 1999-10-19 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system as a device
WO1997028794A1 (fr) * 1996-02-07 1997-08-14 Tsumura & Co. Solution aqueuse transparente de diclofenac sodique, compositions medicinales, et utilisations
DE19725615A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Permamed Ag Zur topischen Applikation bestimmte Diclofenac-Lösung
US5976566A (en) * 1997-08-29 1999-11-02 Macrochem Corporation Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
US6193996B1 (en) * 1998-04-02 2001-02-27 3M Innovative Properties Company Device for the transdermal delivery of diclofenac
CH693625A5 (it) 1999-02-18 2003-11-28 Inpharma Sa Composizioni farmaceutiche contenenti composti ad attività promotrice di assorbimento di principi attivi.
DE60236084D1 (de) * 2001-05-31 2010-06-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co Perkutan resorbierbare pflaster
US20070196453A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
EP1909772A4 (en) * 2005-08-05 2011-07-13 Nuvo Res Inc TRANSDERMAL DRUG FORMULATION

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105246471A (zh) * 2013-03-29 2016-01-13 小林制药株式会社 外用药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200908705B (en) 2010-08-25
AP2010005169A0 (en) 2010-02-28
JP5734479B2 (ja) 2015-06-17
US20100120918A1 (en) 2010-05-13
EP2211837B1 (en) 2013-11-13
CA2697458C (en) 2016-02-09
KR101517494B1 (ko) 2015-05-04
AU2008309170A1 (en) 2009-04-16
US10702469B2 (en) 2020-07-07
BRPI0811956A8 (pt) 2015-09-22
CU20090206A7 (es) 2011-09-21
IL202009A (en) 2015-10-29
EA018119B1 (ru) 2013-05-30
EA200971099A1 (ru) 2010-06-30
PT2211837E (pt) 2014-02-17
UA97529C2 (ru) 2012-02-27
AP3643A (en) 2016-03-16
EP2211837A2 (en) 2010-08-04
DK2211837T3 (da) 2014-02-10
MY151437A (en) 2014-05-30
JP2014098046A (ja) 2014-05-29
AU2008309170B2 (en) 2013-03-14
JP2010529110A (ja) 2010-08-26
KR20100047840A (ko) 2010-05-10
CO6270203A2 (es) 2011-04-20
CA2697458A1 (en) 2009-04-16
ES2445443T3 (es) 2014-03-03
HK1147066A1 (en) 2011-07-29
PL2211837T3 (pl) 2014-05-30
IL202009A0 (en) 2010-06-16
CU23999B1 (es) 2014-06-27
WO2009047785A3 (en) 2009-07-02
JP5535066B2 (ja) 2014-07-02
BRPI0811956A2 (pt) 2014-11-11
CN101790370B (zh) 2013-06-12
WO2009047785A2 (en) 2009-04-16
WO2009047785A9 (en) 2010-03-11
MX2009013352A (es) 2010-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101790370B (zh) 一种新的双氯芬酸非水局部用溶液及其制备方法
US11666531B2 (en) Delivery system
RU2422132C2 (ru) Органогелевые составы для терапевтического применения
US20020131994A1 (en) Non-irritating formulation for the transdermal delivery of substances
US20200301526A1 (en) Novel non-aqueous topical solution of diclofenac and process for preparing the same
US7033998B2 (en) Alcohol-free transdermal insulin composition and processes for manufacture and use thereof
MX2011008095A (es) La administracion transdermica del diclofenaco, la carbamazepina y la bencidamina.
FR2548025A1 (fr) Excipient comprenant un adjuvant alcoolique et un solvant pour l'administration percutanee d'un agent a activite physiologique
CN107049932A (zh) 一种小分子药物原位相变凝胶缓释系统及其制备方法
US9289495B2 (en) Systems and methods for treatment of allergies and other indications
US7291591B2 (en) Alcohol-free transdermal insulin composition
JP5732471B2 (ja) 溶媒混合物およびビタミンｄ誘導体から成る医薬品組成物または類似体
US20130197092A1 (en) Novel Non-Aqueous Topical Solution of Diclofenac and Process for Preparing the Same
ES2436503T3 (es) Composiciones farmacéuticas tópicas de gel de flurbiprofeno, glucosamina y condroitina
RU2809702C2 (ru) Композиции напроксена для местного применения в форме геля
JP5619363B2 (ja) 経皮吸収促進剤、並びにこれを含有する皮膚処理用製剤及び経皮吸収型製剤
KR100212969B1 (ko) 진통소염 외용 액제
WO2018116190A1 (en) Topical sprayable compositions of ketorolac tromethamine
Arnold et al. The release and transdermal penetration of baclofen formulated in a poloxamer lecithin organogel
MXPA05010939A (en) Alcohol-free transdermal analgesic composition

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant