KR20100047840A - 디클로페낙의 신규한 비수용성 국소 용액 및 이를 제조하는 과정 - Google Patents

디클로페낙의 신규한 비수용성 국소 용액 및 이를 제조하는 과정 Download PDF

Info

Publication number
KR20100047840A
KR20100047840A KR1020107000486A KR20107000486A KR20100047840A KR 20100047840 A KR20100047840 A KR 20100047840A KR 1020107000486 A KR1020107000486 A KR 1020107000486A KR 20107000486 A KR20107000486 A KR 20107000486A KR 20100047840 A KR20100047840 A KR 20100047840A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solution
diclofenac
composition
topical solution
aqueous
Prior art date
Application number
KR1020107000486A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101517494B1 (ko
Inventor
케탄 알. 파텔
Original Assignee
트로이카 파마슈티칼스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 트로이카 파마슈티칼스 리미티드 filed Critical 트로이카 파마슈티칼스 리미티드
Publication of KR20100047840A publication Critical patent/KR20100047840A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101517494B1 publication Critical patent/KR101517494B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 신규한 비수용성 국소 용액 조성물을 제공한다. 본 발명의 비수용성 국소 용액 조성물은 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염, 가용화제(solublizer), 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 용매, 그리고 선택적으로 보습제, 항자극제(counter irritant), 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 항산화제의 치료적으로 유효한 양을 포함하며 본 발명은 상기 비수용성 국소 용액 조성물을 제조하는 과정을 포함한다.

Description

디클로페낙의 신규한 비수용성 국소 용액 및 이를 제조하는 과정{A NOVEL NON-AQUEOUS TOPICAL SOLUTION OF DICLOFENAC AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}
전반적으로, 본 발명은 디클로페낙의 신규한 국소 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 비수용성 국소 용액 조성물 및 이를 제조하는 과정을 제공한다.
신규한 또는 개선된 투여 형태 및 치료적으로 활성있는 약물의 전달 체계의 개발은 현존하는 약물 및 새로운 약물 모두에 대한 연구 개발의 과제였고 앞으로도 그럴 것이다. 종종, 특정한 전달 체계는 실질적으로 필요한 것보다 과도한 양의 약물을 전달하며, 이것은 혈장에서 약물 농도의 상승을 유도하며 각각의 부작용의 원인이 된다. 그러한 이론적으로 과도한 투여의 이유는 많으며, 그러한 이유에는 특히, 생리학적으로 활성있는 성분들의 투여 형태가 포함된다.
경피 또는 국소의 약물 전달 체계와 관련한 최근의 조사는 증강된 생체 이용률 및 흡수를 가진 생리학적으로 활성있는 다양한 항염제 투여를 위한 상업적으로 다양한 수많은 제품들의 도출을 증가시켰다. 디클로페낙은 통증 조절에 있어서 광범위하게 사용되는 항염제 및 진통제 중 하나이다. 디클로페낙 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 주사 가능 물질, 겔 및 최신 국소용 투명한 수용액의 형태로 가장 흔하게 존재한다. 경구적으로 투여되는 디클로페낙 제제는 GI 부작용을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 연구 및 개발 작업은 다양한 국소 전달 체계를 통하여 통증의 부위에서 국소적인 작용을 제공하려는 목적으로 디클로페낙의 국소적 투여 형태에 관하여 실행되고 있다.
피부의 수화(hydration) 및 세포 사이에 있는 지방의 용매화 때문에 약학적으로 활성있는 성분의 투과성은 물이 존재할 때 증가된다는 것을 Robert, S. M 및 Wa1lker M(1993, In Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, 1-30)이 제시하였다. 수송의 촉진을 위하여 제안된 메커니즘 중의 하나는 물이 결합된 상태에서 물이 가소제로서 역할을 하는 각질층으로 물이 흡수되는 것에 의한다. 상기 이론의 관점에서, 크림, 겔, 로션 및 용액과 같은, 디클로페낙 염의 모든 국소 제제는 활성있는 약물의 투과를 돕는 목적을 가진 중요한 성분으로서 물을 사용하여 제조된다.
Minghetti, P. et.al. J. Pharm. Sci. 2007, Apr; 96(4):814-23에 의한 생체 밖(ex-vivo) 조사는, 유기 베이스와 함께 디클로페낙 염을 포함하는 수성 제제가 국소 적용에서 투과를 촉진하는 최적의 조합임을 밝혀냈다. 상기 조사에서 소듐, 포타슘, 디에틸아민 및 에폴아민(epolamine)과 같은 다른 디클로페낙 염, 그리고 물, 프로필렌 글리콜, 올레산 및 트랜스큐톨(transcutol)과 같은 용매에 대해 인간 피부를 적용시켰다.
또다른 조사에서, Nishihata, T. et al. Int. J. Pharm.; 1988; 46; 1-7은 사용된 수용액에서의 소듐 디클로페낙 농도의 증가와 함께 쥐(rat)의 등쪽 경피의 소듐 디클로페낙의 흡수가 증가하였으나, 생체 이용률은 좋지 않다는 것을 밝혀냈다. 게다가, 소듐 디클로페낙을 포함하는 수용액에 10% w/w 에탄올의 첨가는 디클로페낙의 경피 흡수를 분명히 상승시켰고 그것은 사용된 용액에 존재하는 소듐 디클로페낙 농도의 증가에 기인하였다. 게다가, Ho Ho, et. al. J. Pharm. Pharmacol. 1994; 46; 636-42는 최대 투과 속도는 물과 에탄올이 3 : 1의 비율로 포함된 운반체에서 발견된다는 것을 게시했다.
미국 특허번호 제4,353,896호는 운동 외상 또는 다른 고통스러운 피하 상태를 치료하는데 유용한 국소 의약의 투과에 대해서 설명한다. 여기서, 제형은 하이드로코르티손(hydrocortisone), DMSO, 메틸 살리실레이트 및 알코올을 포함하는 수성 투여 형태이다.
미국 특허번호 제4,933,184호는 피하 약물 전달을 증강시키는 메탄올을 포함하는 수용성 제형을 설명한다.
미국 특허번호 제4,652,557호는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 물과 함께 투과 촉진제(penetration enhancer)로서 DMSO를 포함하는 용액에서, 디클로페낙을 포함하는, 활성있는 약학적 성분을 포함하는 약학적 용액을 설명한다.
미국 특허번호 제7,026,360호는 활성있는 성분의 증강된 흡수를 갖는 디클로페낙을 포함하는 비스테로이드성 항염 약물을 포함하는 약학적 조성물을 제시한다. 포스파티딜콜린은 활성있는 성분의 흡수의 증강을 위하여 사용된다. 활성있는 성분의 흡수의 증강은 0.1 중량% 내지 20 중량%의 포스파티딜콜린의 결합에 의해 이루어진다.
미국 특허번호 제5,093,133호는 경피 전달에 대한 이부프로펜의 하이드로알코올 겔(hydroalcoholic gel)을 제조하는 방법에 관해 설명한다. 여기서, 겔은 알코올, 비휘발성 용매, 겔화제, 충분한 베이스 및 물과 함께 이부프로펜을 포함한다.
미국 특허번호 제5,318,960호 및 제5,985,860호는 이부프로펜, 메토트렉세이트, 캡사이신, 디펜히드라민, 메틸니코티네이트(methylnicotinate), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜, 아스피린, 디클로페낙 소듐, 등 및 이들을 조합한 것과 같은 고통 경감 NSAID의 경피 전달용 조성물을 설명한다. 조성물은 비수용성 상태를 만들기 위하여 적당한 양의 계면활성제와 보조-가용화제(co-solubilizer), 예를 들면 알코올을 혼합함으로써 제조된다. 그 후 투명한 오일 연속상 용액(oil continuous solution)을 형성하기 위하여 적당한 양의 증류수가 천천히 첨가된다.
미국 특허번호 제5,654,337호는 제형에 항염제를 포함하는 약학적으로 활성있는 물질의 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 피부를 통해서 급속히 흡수된다. 제형은 레시틴과 같은 극성 지질, 계면활성제, 물 및 약 pH 6 내지 8의 요소(urea)를 포함한다.
미국 특허번호 제6,054,484호는 지방산 디알킬올아미드(dialkylolamide) 및 물의 혼합물 용매에 녹아 있는 디클로페낙 소듐의 투명한 수용액에 관해 설명한다. 수용액은 고투과성을 갖는 것으로 청구항에 기재되어 있다.
미국 특허번호 제6,193,996호는 디클로페낙의 경피 전달용 압력 민감 피부 접착제(pressure sensitive skin adhesive)를 설명한다. 제형은 접착제의 혼합물에 있는 디클로페낙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효한 양과 투과 촉진제(penetration enhancer)를 결합시킨다.
WO9857624호는 충분한 양의 물과 함께 짧은 사슬 n-알킬피롤리돈을 갖는 알코올 및 긴 사슬 알킬 라디칼로 치환된 적어도 하나의 피롤리돈을 포함하는 국소용 약학적 제제에 관련된 발명을 설명한다.
미국 특허번호 제5,665,378호는 고통을 경감시키는 캡사이신과 파마브롬을 포함하는 제형의 용도를 설명한다. 수용성 제형은 팻치(patch), 또는 크림의 형태로 사용된다.
미국 특허번호 제4,704,406호는 분무가능한 액체로서 아릴알카논산(arylalkanoic acid) 또는 그의 염의 비수용성 용액 조성물을 제시한다. 상기 발명의 목적은 휘발성 및 비휘발성 용매를 포함하는 2개 성분 캐리어 시스템(two component carrier system)을 사용함으로써 달성되었고, 상기 휘발성 용매(에탄올, 이소프로필 알코올 및 프로판올)의 농도는 비휘발성 용매에 비해 높다. 따라서, 비휘발성 용매에 대한 휘발성 용매의 비율은 중량비로서 1:1 내지 20:1의 범위이다. 상기 발명의 중요한 특징은 휘발성 용매의 빠른 증발을 통하여, 적용되는 부위에서의 빠른 냉각 및 필름 형성을 제공하는 것이다.
디클로페낙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 다른 NSAID는 프로스타글란딘 합성의 저해를 통해서 항염 진통 작용을 일으킨다. 한편, 멘톨 및 메틸 살리실레이트와 같은 항자극제(counter irritant)는 조직에서의 증가된 혈액 순환 때문에 적용되는 부위의 열의 센세이션을 일으킨다. 디클로페낙 및 항자극제의 작용의 다양한 메커니즘의 관점을 유지하면서, 디클로페낙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 항자극제와의 조합은 디클로페낙 및 항자극제의 작용의 다양한 메커니즘을 이용하는 크림, 겔 및 에어로졸의 형태로 또한 제형화되어 왔다. 작용의 메커니즘은 통증 및 염증을 경감시키는 것을 돕는다. 항자극제와 함께 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 모든 이러한 제제는 제형의 필수적 성분으로서 물과 결합하는 것으로 선행 기술에 보고되었다.
더구나 하나 이상의 투과 촉진제(penetration enhancer)의 사용을 통한 투과 증강을 달성하고 그들을 크림, 겔, 에어로졸, 로션, 에멀젼, 수용액 및 비수용성 용액과 같은 상기의 하나 이상의 투여 형태로 만드는 것에 모든 발명자가 초점을 두고 있다는 것은 선행 기술로부터 자명한 사실이다. 유감스럽게도, 증강된 투과 및 생체 이용률을 갖는 국소적 전달을 통하여 디클로페낙의 염에 적합한 바람직한 투여 형태의 선택에 관하여 어떠한 선행 기술도 제시하지 못하고 있다.
대부분의 발명에 있어서, 발명가들은 주어진 경피 조성물에 대해 하나 이상의 투여 형태를 시도했고, 이때, 발명가들은 증강된 경피 투과에 필요한 투여 형태의 성질의 필요에 관하여 확신하고 그들은 단일 조성물에 대한 하나 이상의 투여 형태를 제조하기 위하여 시도한 것이 분명하다. 게다가, 단일 조성물에 대한 복합 투여 형태에 관해 제시한 발명들은 시장에 이용가능한 제품과 그러한 투여 형태를 비교함으로써, 고안된 투여 형태들 중에서 그들의 발명이 더 우수하다는 어떠한 증거도 제시하지 못하였다.
선행 기술에서 제시된 증강된 경피 흡수를 갖는 압도적으로 많은 수의 국소 용액 중에서, 대부분의 국소 용액은 각질층의 수화(hydration)를 통하여 더 나은 경피 투과를 달성하기 위한 목적으로 운반체 안에 필수적 성분의 하나로서 물을 사용한다. 더욱 상세하게, 물은 국소 용액의 용해성을 위하여 사용된다. 전형적인 크림은 물 상(aqueous phase)에서 물에 녹는 성분을 녹이고 오일 상(oily phase)에서 오일에 녹는 성분을 녹임으로써 제조된다. 두 개의 상(phase)은 크림을 형성하기 위하여 적당한 계면활성제와 함께 혼합된다. 수용액의 경우, 물은 제형 내의 물에 녹는 성분을 용해하기 위하여 코솔벤트(cosolvent) 및 계면활성제와 함께 사용되고 또한 피부를 위한 수화제(hydrating agent)로 사용되며 몇몇 경우에 있어서 물은 또한 용액의 점도를 감소시키는 것을 돕는다.
더구나, 제형의 원래 성질은 제형에서 물을 사용하는 거이 적절하지 않기 때문에 미국 특허번호 제4,704,406호에 제시된 비수용성 국소 용액은 물을 제외한다. 상기 발명의 주 목적은 분사가능한 국소 용액에 존재하는 용액의 증발을 통하여 적용되는 부위에 급속한 냉각 및 빠른 필름 형성을 제공하는 것이다.
따라서, 상기 국소 제형의 적용 부위에서 피부로 디클로페낙의 투과를 증강시키는 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 안정한, 비독성의, 낮은 점도의, 비수용성의, 기름기가 없는 국소 제형을 제형화하기 위한 필요성이 존재한다.
본 발명의 주 목적은 상기 약물의 더 높은 혈청 농도를 유발하는 증강된 경피 투과를 나타내는, 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 비수용성의, 기름지지 않은, 낮은 점도의, 비자극성 및 비탈수성 국소 용액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 증강된 투과, 흡수 및 생체 이용률을 갖는 비수용성 국소 용액을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 약학적으로 허용되는 부가제(additive)와 함께 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 비수용성 국소 용액을 제공하는 것이다.
상기의 목적 및 그외 다른 목적들은 다음의 실시예에 따라서 달성된다. 그러나, 본 발명은 이하에서 설명된 바람직한 실시예에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따라서, 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 유효한 양이 바람직하게 약 1.16% 내지 약 5% w/v의 범위 및 더욱 바람직하게 약 1.16% 내지 약 2.32% w/v의 범위로 포함되는 비수용성 국소 용액이 제공된다.
본 발명의 다른 실시예에 따라서, 약학적으로 허용되는 부가제(additive)와 함께 디클로페낙의 디에틸아민 염의 비수용성 국소 용액이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시예에 따라서, 유효한 양의 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염, 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제로서 약 10 내지 30% v/v의 저급 알코올, 프로필렌 글리콜, 글리코퓨롤 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 및 선택적으로 보습제 및 항산화제 및 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)를 포함하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물이 제공된다. 상기 저급 알코올은 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제로서 C2 내지 C5의 탄소 사슬 길이를 가지며, 상기 바람직한 저급 알코올은 약 10 내지 20% v/v의 에탄올이다.
본 발명의 또다른 실시예에 따라서, 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 유효한 양, 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제로서 약 10 내지 30% v/v의 저급 알코올, 프로필렌 글리콜, 글리코퓨롤 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매, 하나 이상의 항자극제 및 선택적으로 보습제 및 항산화제 및 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)를 포함하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물이 제공된다. 상기 저급 알코올은 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제로서 C2 내지 C5의 탄소 사슬 길이를 가지며, 상기 바람직한 저급 알코올은 약 10 내지 20% v/v의 에탄올이다.
본 발명의 또다른 실시예에 따르면 비수용성 국소 용액 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 (a) 용매에 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효한 양의 용액을 제조하는 단계, (b) 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제의 용액을 제조하는 단계, (c) 선택적으로 (b) 단계의 결과물 용액에 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)를 첨가하는 단계, (d) (c) 단계에서 얻은 용액을 계속 저으면서 (a) 단계의 용액에 첨가하는 단계, (e) 맑고 투명하며 균일한 용액을 얻기 위하여 (d) 단계의 결과물 용액에 선택적으로 보습제를 첨가하는 단계 및 (f) 100%까지 조성물의 부피를 보충하기 위하여 충분한 양의 용매를 첨가하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조된다.
본 발명의 또다른 실시예에 따라서 비수용성 국소 용액 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 (a) 용매에 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효한 양의 용액을 제조하는 단계, (b) 가용화제를 포함하는 항자극제의 용액을 제조하는 단계, (c) 선택적으로 (b) 단계에서 얻은 용액에 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 항산화제를 첨가하는 단계, (d) 맑고 투명하며 균일한 용액을 얻기 위하여 (c) 단계에서 얻은 용액을 계속 저으면서 (d) 단계의 용액에 첨가하는 단계 및 (e) 100%까지 조성물의 부피를 보충하기 위하여 충분한 양의 용매를 첨가하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조된다.
본 발명의 비수용성 국소 용액 조성물은 업계에 알려진 디클로페낙의 디에틸아민 염의 어떠한 다른 투여 형태보다 더 높은 생체 이용률을 가지고 제공되며, 본 발명에 따르는 상기 조성물은 어떠한 물(water)도 첨가되지 않고 제조된다.
본 출원은 2007년 06월 08일에 출원된 인도 가출원 제1092/MUM/2007호의 우선권 이익을 주장하며, 상기 출원의 내용들은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
발명의 상세한 설명
본 명세서는 본 발명으로 간주되는, 구체적으로 지적하고 개별적으로 청구한 청구항으로 귀결되나, 이하의 본 발명의 구체적인 설명 및 그에 포함된 실시예의 연구를 참조하여 본 발명이 더욱 쉽게 이해될 것으로 예상된다.
본 발명에 따라서, 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 비수용성 국소 용액이 제시된다. 국소 용액 조성물은 포유 동물의 피부에 적용될 때 기름지지 않고, 비자극적이며 비탈수성이다. 더구나 국소 용액은 선행 기술에 알려진 현존하는 어떠한 다른 제형보다 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 더 높은 혈장 농도를 유발하는 증강된 투과 촉진제(penetration enhancer)를 제시한다.
게다가, 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효한 양은 다양한 약학적으로 허용되는 부가제(additive)와 함께 국소 용액 조성물의 제조를 위하여 사용되며, 상기 디클로페낙의 염의 치료적으로 유효한 양은 약 1.16% 내지 약 5% w/v의 범위에 있으며 더욱 바람직하게 약 1.16% 내지 약 2.32% w/v의 범위에 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료적으로 유효한 양"은 요구되는 또는 바람직한 치료적 반응을 유도하기에 충분한 활성있는 성분의 양(amount) 또는 분량(quantity)이다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 부가제(additive)"는 본 발명의 약학적 조성물 또는 비활성화될 수 있는 사용된 부가제(additive)의 어떠한 예방적 및/또는 치료적 증강을 실질적으로 제공하는, 어떠한 물질을 나타내기 위한 것이다. 그러한 부가제(additive)는 허용되는 기계적 물성 및 증강된 생체 이용률을 갖는, 약학적 조성물을 얻을 수 있게 하기 위한 목적으로 첨가된다.
본 발명에 따라서, 디클로페낙의 염의 국소 용액을 제조하기 위하여 사용된 약학적으로 허용되는 부가제(additive)는 가용화제, 투과 촉진제(penetration enhancer), 용매, 항자극제, 보습제, 항산화제 및 기타 등등으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용되는 항자극제는 바람직하게 메틸 살리실레이트, 캡사이신, 멘톨, 동록유(oil of wintergreen), 캠퍼(camphor), 유칼립투스, 겨자 석고(mustard plaster) 및 테르펜유(turpentine oil)를 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 메틸 살리실레이트, 멘톨, 캡사이신 및 캠퍼(camphor)로부터 선택된다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로" 또는 "~와 함께 또는 ~ 없이"는 다음에 설명되는 부가제(additive) 또는 환경(circumstance)이 존재하거나 존재하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 따라서 명세서는 첨가제(excipient) 또는 환경(circumstance)이 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 예시를 포함한다.
본원에서 사용된 문구 "약학적으로 허용되는 염"은 적당한 유기 또는 무기 베이스와 유리산(free acid)을 반응시킴으로써 일반적으로 제조되거나, 적당한 산과 유리산(free acid)을 반응시킴으로써 제조되는, 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 대표적인 염은 알킬 또는 디알킬 아민 유도체, 소듐, 포타슘과 같은 알칼리 금속염과, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염을 포함한다. 디클로페낙의 염의 상기 국소 용액의 제조를 위하여 바람직하게 사용되는 디클로페낙의 염은 디클로페낙의 디에틸아민 염이다.
디클로페낙의 국소 용액의 제조를 위하여 사용되는 약학적으로 허용되는 적당한 가용화제는 C2 내지 C5의 탄소 사슬 길이를 갖는 저급 알코올을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 가용화제 에탄올은 약 10 내지 30% v/v의 범위에 있으며, 더욱 바람직하게 약 10 내지 20% v/v의 범위에 있으며, 가장 바람직하게 10% v/v이다. 상기 에탄올은 또한 디클로페낙의 디에틸아민 염의 국소 용액의 생체 이용률을 증강시키기 위한 유효한 투과 촉진제(penetration enhancer)로서 역할을 한다. 본원에서 사용되는 가용화제 또는 투과 촉진제(penetration enhancer)는 무수(free of water)이다.
본원에서 사용된 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)는 포화 및 불포화 긴 사슬 지방산 및 그의 에스테르, 헤테로고리 화합물 단독 또는 그의 조합을 포함하는 알킬 치환된 질소를 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 올레산, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), N-메틸-피롤리돈(NMP), 2-메틸-피롤리돈 또는 1-메틸피롤리돈 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 올레산과 같은 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)는 바람직하게 약 1 내지 약 5% w/v의 범위에서 사용된다.
디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 조성물에 선택적으로 첨가되는 본원에서 사용된 보습제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 폴리올, 폴리머 폴리올(polymeric polyol), 락트산, 요소 또는 그의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 글리세롤 및/또는 요소 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 보습제는 약 2 내지 5% w/v의 농도로 사용된다.
비수용성 국소 용액 조성물의 부피를 보충하기 위하여 사용된 용매는 바람직하게 폴리에틸렌 글리콜 또는 알칸 디올의 에테르 유도체를 포함하는 그룹으로부터 선택되며 더욱 바람직하게 글리코퓨롤 또는 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
더구나, 놀랍게도 본 발명의 연구를 통하여, 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 수용성 제형에 비해 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 비수용성 국소 용액은 증강된 경피 흡수 및 디클로페낙의 상승된 혈중 농도를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 어떠한 다른 종래 기술의 투여 형태에 비해 증강된 경피 흡수는 흡수된 디클로페낙의 상승된 용량과 직접적으로 관련된다.
디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 국소 용액의 증강된 생체 이용률 및 투과는 적용되는 부위에서 우수한 진통 효과에 의해 특징지어진다. 우수한 생체 이용률은 이에 제한되지 않는 AUC 및 Cmax의 상승된 수치를 포함하는 다양한 약동학(pharmacokinetic) 파라미터에 의해 평가된다.
본원에서 사용된 용어 "Cmax"는 상기 조성물의 국소 투여 후에 달성되는 혈장/혈액에서의 디클로페낙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 최대 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "AUC"(곡선 아래의 영역 : Area Under the Curve)는 미리 예정된 시간, 일반적으로 24 시간 내에 혈류에 의해 흡수되는 디클로페낙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 총 양을 나타낸다. AUC는 생체 이용률의 척도이며 시간에 관한 디클로페낙의 염의 혈장 농도를 통합하여 계산된다.
디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 전형적인 비수용성 국소 용액 조성물은 타입-I 및 타입-Ⅱ로 제시되었다. 상기 타입-I은 다음을 포함하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물이다:
(a) 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 유효한 양;
(b) 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제로서 약 10 내지 30% v/v의 저급 알코올;
(c) 프로필렌 글리콜, 글리코퓨롤 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 용매; 및
(d) 선택적으로 보습제, 항산화제 및 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer).
구별되는 타입-Ⅱ는 다음을 포함하는 비수용성 국소 용액의 또다른 신규한 조성물이다:
(a) 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 유효한 양;
(b) 최소 하나 이상의 항자극제;
(c) 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제로서 약 10 내지 30% v/v의 저급 알코올;
(d) 프로필렌 글리콜, 글리코퓨롤 또는 그의 혼합물로부터 선택된 용매; 및
(e) 선택적으로 보습제, 항산화제 및 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer).
타입-I 조성물을 제조하는 과정은 a) 용매에 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 용액을 제조하는 단계, b) 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제의 용액을 제조하는 단계, c) 선택적으로 (b) 단계의 결과물 용액에서 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)를 첨가하는 단계, d) (a) 단계의 용액에, (c) 단계에서 얻은 용액을 계속 저으면서 첨가하는 단계, e) 선택적으로 (d) 단계의 결과물 용액에 보습제를 첨가하는 단계 및 f) 100%까지 조성물의 부피를 보충하기 위하여 충분한 양의 용매를 첨가하는 단계를 포함한다.
타입-Ⅱ 조성물을 제조하는 과정은 a) 용매에 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 용액을 제조하는 단계, b) 가용화제를 사용하는 항자극제의 용액을 제조하는 단계, c) 선택적으로 (b) 단계에서 얻은 용액에 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 항산화제를 용해하는 단계, d) (a) 단계의 용액에, (c) 단계에서 얻은 용액을 계속 저으면서 첨가하는 단계 및 e) 100%까지 조성물의 부피를 보충하기 위하여 충분한 양의 용매를 첨가하는 단계를 포함한다.
타입-I 및 타입-Ⅱ 조성물의 국소 용액의 제조를 위한 전체 과정은 질소 분위기에서 실행된다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 디클로페낙의 염의 국소 용액은 (a) 계속 저으면서 프로필렌 글리콜에 디클로페낙 디에틸아민의 용액을 제조하는 단계, (b) 항자극제 멘톨을 메틸 살리실레이트와 같은 또다른 항자극제에 용해시키고, 계속 저으면서 에탄올에 상기 혼합물을 더 용해시키는 단계, (c) 맑고 투명하며 균일한 국소 용액을 제조하기 위하여, (a) 단계에서 얻은 용액에 (b) 단계에서 얻은 용액을 첨가하는 단계 및 (d) 국소 용액을 얻기 위하여 프로필렌 글리콜을 사용하여 최종 용액의 부피를 보충하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조된다. 본 발명에서 제시된 항자극제를 이용한 디클로페낙의 염의 국소 용액의 제조에 관한 전체 과정은 질소 분위기에서 실행된다.
본 발명의 또다른 실시예에 따르면, 디클로페낙의 염의 국소 용액은 (a) 계속 저으면서 프로필렌 글리콜에 디클로페낙 디에틸아민의 용액을 제조하는 단계, (b) 계속 저으면서 항자극제 멘톨을 메틸 살리실레이트와 같은 또다른 항자극제에 용해시키고, 계속 저으면서 에탄올에 상기 혼합물을 더 용해시키는 단계, (c) 에탄올에서 항자극제 및 투과 촉진제(penetration enhancer)의 용액을 얻기 위하여, (c) 단계에서 얻은 에탄올 용액에 올레산, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate) 및/또는 n-메틸 피롤리돈과 같은 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)를 용해하는 단계, (d) 맑고 투명하며 균일한 국소 용액을 제조하기 위하여, (a) 단계에서 얻은 용액에 (c) 단계에서 얻은 용액을 계속 저으면서 첨가하는 단계 및 (e) 국소 용액을 얻기 위하여 프로필렌 글리콜을 사용하여 (d) 단계에서 얻은 최종 용액의 부피를 보충하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조된다. 본원에서 제시된 항자극제를 사용하여 디클로페낙의 염의 국소 용액의 제조를 위한 전체 과정은 질소 분위기에서 실행된다.
본원에서 제시된 국소 용액 제형의 다양한 타입은 포유 동물의 피부에 균일하게 발라지는 것으로 알려져 있고, 상기 국소 용액은 각질층으로 투과되기 위하여 피부 위에 부드럽고 기름지지 않은 막을 형성한다. 프로필렌 글리콜, 그리고 글리세롤과 같은 보습제 및 요소의 적정한 용량은 적용되었을 때 피부가 탈수되지 않게 해준다. 비수용성 국소 용액 조성물로부터 알코올의 증발로 인해, 그 용액 안에 사용된 프로필렌 글리콜 용매의 많은 양의 존재에 의해 안정화되는 피부의 표면에 막이 형성된다. 이것은 포유 동물의 피부속으로 프로필렌 글리콜에 용해된 디클로페낙 염이 지속적으로 투과하게 해준다.
본 발명의 비수용성 국소 용액 조성물은 업계에 알려진 디클로페낙의 디에틸아민 염의 어떠한 다른 투여 형태보다 더 높은 생체 이용률을 가지고 제공되며, 본 발명에 따르는 상기 조성물은 어떠한 물(water)도 첨가되지 않고 제조된다.
게다가, 본 발명에 사용된 약학적으로 허용되는 첨가제/부가제(excipient/additive)는 안전하며, 약학적으로 허용되는 약물의 다양한 투여 형태로 널리 사용된다.
본 발명에 따르면, 국소용 활성있는 약물의 빠른 투과 용액(QPS : quick penetrating solution)을 갖는 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 피부를 탈수시키지 않으며 최적의 점도 및 피부 표면 위에 균일하게 퍼지는 밀착성을 갖는다.
본 발명에 따르는 국소 용액의 점도는 포유 동물의 피부 위로 국소 용액의 적용 및 접착을 원활화할 수 있을 정도로 충분히 높으며, 그 점도에 의해 경피 투과가 손상되지 않게 해준다. 점도의 범위는 약 10 내지 약 50 cps이다.
실시예 1
디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 서로 다른 제형의 경피 흡수를 평가하는 방법
연구의 목적
공복 상태에서 세 명 또는 다섯 명의 건강한 성인 남성 개체를 사용하여 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 디에틸아민 염의 국소 용액 조성물(타입 I 및 타입 Ⅱ)의 경피 흡수를 평가하기 위하여, 단일 맹검법, 이중 맹검법, 균형(balanced) 시험, 무작위 시험, 2개 치료법(two-treatment) 시험, 2개 시퀀스(two-sequence) 시험, 2개 기간(two-period) 시험, 단회 투여(single dose) 시험, 교차 생물등가 연구(crossover bioequivalence study)가 사용된다.
연구 고안
디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 평가는 18 내지 40세 사이의 3 명 또는 5 명의 건강한 남성 지원자에 대해 이루어졌다. 그들의 의학적 병력, 혈액 및 소변 검사는 임상적 시험 연구에 참여하기 전 15 일 내에 이루어졌다. 의사에 의해 필요한 의학적 보고가 자세히 조사된 후, 건강한 인간 지원자들은 의학적으로 적합하여 이번 평가 연구에 참여하게 되었다.
이 연구는 2 개의 다른 기간, 즉 기간 I 및 기간 Ⅱ로 나누어졌다. 각각의 연구에 대한 총 프로젝트는 기간 I을 체크-인(check-in)한 날부터 15 내지 20 일 내에 완료되었다. 또한, 상기 두 기간의 사이에 적어도 7 일의 갭(gap)이 있었다. 각각의 기간 동안 개체들은 임상 시설에 머무르도록 요구되었다. 각각의 기간에서, 개체들은 연구 약물의 투여 전 적어도 12 시간부터 연구 약물의 투여 후 적어도 24 시간까지 임상 시설에 머무르도록 요구되었다. 이 기간 동안에 개체들은 임상 시험 시설을 벗어날 수 없도록 제한되었고, 임상 시험 과정의 기간 및 상태를 유지하도록 요구되었다.
각각의 연구는 두 개의 다른 기간(기간 I 및 기간 Ⅱ) 내에 두 가지 제형을 투여하는 것으로 구성되었다. 두 개의 기간 모두에서, 무작위 스케쥴(randomization schedule)에 따라서, 개체들에 대하여 제형, 테스트 또는 참조(Reference) 중 어느 하나가 적용되었다. 같은 양의 활성있는 성분이 적용되도록 두 개의 제형이 적절한 용량으로 적용되었다. 두 개의 제형 모두가 인간 지원자의 등 전체에 펴발라졌고 지원자의 피부에 균일하게 펴지도록 40 초 동안 부드럽게 문질러졌다.
각각의 기간 동안에 상기 약물의 제형 또는 조성물을 적용한 후, 활성있는 성분의 존재를 평가하기 위하여 다른 시간 간격에서 혈액 샘플들이 수집되었다. 혈액 샘플들은 또한 지원자의 피부에 제형을 적용하기 전에 수거되었다. 또한, 혈액 샘플들은 각각의 기간에서 약물의 제형의 적용 후 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 14 시간 및 16 시간 후에 수거되었다.
혈액 수집의 과정이 덜 고통스럽도록, 지원자의 팔뚝의 정맥으로 삽입관이 삽입되었다. 삽입관은 각각의 샘플 수집 후에 0.5 ml의 식염수 및 0.2 ml의 헤파린을 주사함으로써 연구가 완료될 때까지 계속 유지되었다. 헤파린이 주사된 0.2 ml의 첫 번째 혈액은 뒤따르는 모든 표본추출에서 버려졌다. 삽입관의 삽입이 불가능한 곳의 혈액 샘플은 각각의 정맥 뚫기(puncture)에 의해 수집되었다.
연구하는 동안, 진료소원(medical officer)은 지원자들의 안전을 위하여 구강 온도, 좌위 혈압(sitting blood pressure) 및 요골 혈압(radial blood pressure)과 같은 활력 징후에 대하여 계속적으로 지원자들을 모니터하였다. 지원자들에 대한 모니터링은 샘플 투여의 적용 전의 체크-인(check-in) 시기 및 각각의 기간에서 샘플의 투여 후 2 시간째, 4 시간째, 8 시간째 및 12 시간째에 실행되었다. 또한, 지원자의 임상 시험은 체크-인(check-in) 시기 및 체크-아웃(check-out) 시기 및 각각의 기간 동안에 실행되었다. 모든 개체들은 임상 시험의 시기에 그들의 건강에 관하여 질문되었다.
연구의 요구에 따라 표준화된 음식은 평가에 참여하거나 또는 연구되는 기간 동안 제공되었다. 지원자들이 임상 시설에서 머무르는 동안 잡지, 신문, 텔레비젼/영화 시청, 음악 및 당구, 체스 및 카드와 같은 실내 게임이 제공되었다.
수집된 모든 샘플들은 즉시 원심분리되었고, 혈장은 플라스틱 용기(3 ml)에 수집되었고 처음에는 -20 ℃에서 저장되었고, 테스트 또는 참조(reference) 약물의 농도를 알기 위하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석될 때까지 -80 ℃에서 저장되었다.
디클로페낙 염은 액체-액체 추출 과정을 사용하여 인간 혈장의 일정부분으로부터 추출되었고 HLPC로 주입되었다. 내표준(internal standard) 방법은 디클로페낙의 정량화를 위하여 사용되었다. 테스트 또는 참조(reference) 약물의 농도를 결정하기 위하여 최소제곱 선형회귀 모델(least squares linear regression model) (Y = Ax + b, 0,0 없음)이 사용되었다.
놀랍게도 디클로페낙의 디에틸아민 염의 비수용성 용액 조성물은 디클로페낙의 디에틸아민 염의 수용액 조성물에 비하여 상당히 더 높은 경피 투과를 하는 것으로 밝혀졌다. 상기에서 설명한 대로 상기 과정에 따라서 각각의 생물등가 연구(bioequivalence study)에 비수용성 제형 No. 11(디클로페낙의 디에틸아민 염 2.32% w/v, 에탄올 10% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함) 및 수용성 제형 14(디클로페낙의 디에틸아민 염 2.32% w/v, 에탄올 10% w/v, 정제수 50% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함)를 적용시킴으로써 밝혀졌다. 상기 예비 연구(pilot study)의 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
단일 맹검법
번호 제형 11 (비수용성, 테스트) 제형 14 (수용성, 참조)
AUC ng/ml.hr Cmax ng/ml Tmax/ Hr AUC ng/ml.hr Cmax ng/ml Tmax/ hr
1. 1482.47 213.45 8 1572.66 206.39 7
2. 534.83 52.42 9 405.00 47.19 9
3. 1207.00 153.08 9 845.03 111.52 7
4. 480.74 55.90 11 366.10 35.54 9
5. 1123.35 139.44 11 707.81 81.81 7
평균 965.66 122.86 9.60 779.32 96.49 7.80
상기 연구에서 얻은 결과는 비수용성 용액 조성물이 수용성 조성물에 비해 상당히 더 높은 경피 투과를 보여준다는 것을 명확히 증명한다. 비수용성 조성물의 AUC는 대응되는 수용성 조성물의 AUC보다 약 24% 더 높다. 게다가, 비수용성 조성물의 Cmax는 비수용성 용액 조성물의 Cmax에 비해 약 28% 더 높다.
또다른 생물등가 연구(bioequivalence study)에서, 비수용성 용액 조성물은 Pennsaid(Nuvo Research Inc., Canada)의 이름으로 시장에서 판매되는 수용액 조성물에 비해 상당히 더 높은 경피 투과를 보여주는 것으로 증명되었다. 상기 수용성 국소 용액 조성물은 45% w/v의 물을 포함한다. 제시된 비수용성 용액 조성물(예를 들면, 제형 No.2)은 디클로페낙의 디에틸아민 염 2.32% w/v, 에탄올 10% w/v, 올레산 2% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함한다. 상기 연구로부터 얻은 결과는 표 2에 나타냈다.
번호 제형 No.2 (비수용성, 테스트) PENNSAID (수용성, 참조)
AUC ng/ml.hr Cmax ng/ml Tmax/ Hr AUC ng/ml.hr Cmax ng/ml Tmax/ Hr
1 312.14 75.99 7 580.55 105.39 8
2 1014.93 245.99 9 214.51 47.58 8
3 821.46 141.09 6 557.42 82.47 7
평균 716.18 154.33 7.33 450.83 78.48 7.66
또한, 생물등가 연구(bioequivalence study)는 디클로페낙의 디에틸아민 염 2.32% w/v, 에탄올 10% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함하는 본 발명에 따라서 제조된 비수용성 용액 조성물(제형 No.11)과 가수된(hydrous) 겔 제형(예를 들면, 보베란(Voveran), 노바티스(Novartis))의 경피 투과를 비교하기 위하여 수행되었다. 상기 연구로부터 얻은 결과는 표 3에 나타냈다.
번호 제형 11 (비수용성, 테스트) Voveran Gel (수용성, 참조)
AUC 마이크로그램 /ml.hr Cmax 마이크로그램 /ml Tmax/ hr AUC 마이크로그램/ml.hr Cmax 마이크로그램/ml Tmax/ Hr
1. 2622.6 438.01 5 68.95 9.88 8
2. 1254.9 173.84 6 15.63 6.54 7
3. 2570.8 410.59 6 149.68 20.85 4
4 1305.2 207.14 6 121.59 15.06 6
평균 1938.38 307.40 5.75 88.96 13.08 6.25
상기의 결과로부터, 본 발명에 제시된 비수용성 용액 조성물은 시장에서 판매되는 가수된(hydrous) 겔 조성물, 보베란 겔(Voveran Gel)에 비해 훨씬 향상된 경피 투과를 한다는 점은 자명해진다.
다른 생물등가 연구(bioequivalence study)는 비수용성 용액 조성물, 예를 들면, 디에틸아민 디클로페낙 2.32% w/v, 에탄올 10% w/v, 올레산 2% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함하는 제형 No.2와 가수된(hydrous) 겔 제형(보베란(Voveran))의 경피 투과를 비교하기 위하여 수행된다. 이 연구로부터 얻은 결과는 표 4에 나타냈다.
번호 제형 No.2 (비수용성, 테스트) Voveran Emulgel (수용성, 참조)
AUC ng/ml.hr Cmax ng/ml Tmax/ hr AUC ng/ml.hr Cmax ng/ml Tmax/ hr
1. 2100.2 341.6 6 BDL* BDL* BDL*
2. 747.3 109.99 8
3. 1833.3 278.61 7
4. 1319.9 199.58 7
5. 1245.2 207.06 6
평균 1449.18 227.36 6.8
*BDL - 감지할 수 있는 정도보다 낮음
상기 연구에서 얻은 결과들은 지원자들의 특정 그룹이 아마도 두껍거나 강한 각질층 벽(barrier)을 가졌음을 나타낸다. 여기서, 비수용성 국소 용액 조성물은 두껍거나 강한 각질층 벽(barrier)에도 불구하고 상당한 경피 투과를 보였다. 그러나 수용성 가수된(hydrous) 겔 제형(예를 들면, 보베란 겔(Voveran Gel))은 활성있는 성분 약물의 감지가능한 농도를 생성하는데 실패하였다.
그러나 또다른 생물등가 연구(bioequivalence study)는 크림(제형 No.3; 크림 베이스에 디클로페낙 디에틸아민 1.16% w/v, 메틸 살리실레이트 10% w/v, 멘톨 5% w/v을 포함함)과 비수용성 용액(제형 No.1; 디클로페낙의 디에틸아민 염 2.32% w/v, 메틸 살리실레이트 20% w/v, 멘톨 10% w/v, 에탄올 10% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함하여 본 발명에 따라서 제조된 것)의 경피 침투를 비교하기 위하여 수행되었다. 결과는 표 5에 나타냈다.
번호 제형 No.1 (비수용성, 테스트) 제형 No.3 (수용성, 참조)
AUC ng/ml/hr Cmax ng/ml Tmax/ hr AUC ng/ml/hr Cmax ng/ml Tmax/ Hr
1. 975.82 167.19 4 532.73 75.8 7
2. 1091.55 154.5 8 415.83 53.61 6
3. 2751.84 353.49 4 985.66 89.06 9
평균 1606.40 225.06 5.33 644.74 72.82 7.33
상기 연구로부터 얻은 결과는, 본 발명에 따라서 제조된 비수용성 용액에 의해 형성된 디클로페낙의 AUC는 상기 비수용성 용액 조성물에 존재하는 유사한 활성있는 성분을 갖는 종래 크림의 AUC의 약 3 배라는 것을 보여준다.
에탄올이 수용액 내의 디클로페탁과 같은 약물의 경피 흡수를 촉진하는 것으로 알려져 있더라도, 신규한 비수용성 용액에서 디클로페낙의 최적의 경피 흡수를 일으키는 유효한 에탄올 농도의 범위를 알아낼 필요가 있다.
따라서, 추가적인 생물등가 연구(bioequivalence study)는 비수용성 용액 조성물에서 상승된 에탄올 농도의 효과를 알아내기 위하여 수행되었다. 처음에, 디클로페낙의 디에틸아민 염 2.32% w/v, 에탄올 3% w/v, 올레산 2% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함하는 제형 No.4의 비수용성 용액 조성물은 디클로페낙의 디에틸아민 염 2.32% w/v, 에탄올 10% w/v, 올레산 2% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함하는 제형 No.2의 비수용성 용액 조성물과 비교되었다. 이 연구의 결과는 표 6에 나타냈다.
번호 제형 No.2 (비수용성) 제형 No.4 (비수용성)
AUC ng/ml.hr Cmax ng/ml Tmax/hr AUC ng/ml.hr Cmax ng/ml Tmax/hr
1 488.62 91.7 7 1002.42 122.35 12
2 822.44 174.76 4 491.44 66.86 6
3 736.81 199.84 4 431.96 73.95 5
4 808.99 113.51 7 963.4 128.69 8
5 1834.76 295.72 6 575.19 69.99 7
평균 938.32 175.10 5.6 692.88 92.36 7.6
상기 결과는 에탄올의 농도가 10% w/v에서 3% w/v로 감소하면 경피 투과를 상당히 감소시킨다는 것을 명확히 보여준다. 따라서, 에탄올의 농도는 상기 조성물의 경피 투과 국소 용액과 직접적으로 관련되어 있다.
게다가, 생물등가 연구(bioequivalence study)는 에탄올의 상승된 농도와 디클로페낙의 염을 포함하는 국소 용액 조성물의 경피 투과 사이의 관계를 알아내기 위한 목적으로 수행되었다. 디클로페낙 디에틸 암모늄 2.32% w/v, 에탄올 20% w/v, 올레산 2% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함하는 제형 No.9의 비수용성 국소 용액 조성물은 디클로페낙 디에틸아민 암모늄 2.32% w/v, 에탄올 10% w/v, 올레산 2% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함하는 제형 No.2의 비수용성 국소 용액 조성물과 비교되었다. 상기 생물등가 연구(bioequivalence study)의 결과는 표 7에 나타냈다.
번호 제형 No.2 (비수용성) 제형 No.9 (비수용성)
AUC ng/ml/hr Cmax ng/ml Tmax/ hr AUC ng/ml/hr Cmax ng/ml Tmax/ hr
1 1053.32 148.53 7 1429.95 260.73 7
2 3063.59 527.61 4 3702.53 767.56 4
평균 2058.45 225.38 5.5 2566.24 514.14 5.5
상기 드러난 결과는 에탄올의 농도를 10% w/v에서 20% w/v로 상승시키면 디클로페낙의 염의 국소 용액 조성물의 경피 투과를 상당히 증가된다는 것이라는 것을 명확히 보여준다.
또한 생물등가 연구(bioequivalence study)의 목적은 에탄올 농도의 추가적인 상승은 디클로페낙의 염의 경피 투과 국소 용액에 유익할지 아닐지 여부를 알아내는 것이었다. 디클로페낙 디에틸 암모늄 2.32% w/v, 에탄올 20% w/v, 올레산 2% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함하는 제형 No.9의 비수용성 국소 용액 조성물의 생물등가 연구(bioequivalence study) 결과는 디클로페낙 디에틸 암모늄 2.32% w/v, 에탄올 30% w/v, 올레산 2% w/v, 프로필렌 글리콜 적당량을 포함하는 제형 No.10의 비수용성 국소 용액 조성물의 결과와 비교되었다.
상기 생물등가 연구(bioequivalence study)로부터 얻은 결과는 에탄올의 농도를 20%로부터 30%까지 상승시켜도 국소 용액 조성물의 경피 투과가 증가되지 않는다는 것을 명확히 보여주었다. 연구의 결과는 표 8에 나타냈다.
번호 제형 No.9 (비수용성) 제형 No.10 (비수용성)
AUC ng/ml/hr Cmax ng/ml Tmax/ hr AUC ng/ml/hr Cmax ng/ml Tmax/ hr
1 1246.82 187.6 5 839.23 139.5 7
2 2046.85 373.36 4 942.72 140.88 7
3 1586.42 304.44 6 3002.02 577.72 5
4 944.0 120.02 7 827.72 129.3 8
5 669.32 99.51 6 765.25 93.04 8
평균 1298.68 216.98 5.6 1275.38 216.08 7
의심할 여지 없이, 본 발명의 수많은 변이 및 변형은 경피 약물 및 의학적 전달 체계에 친숙한 자들에게 충분히 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 묘사되고 설명된 특정한 실시예에 제한하여 해석되어서는 아니되며, 오히려 본 명세서에 첨부된 청구항에서 한정된다.

Claims (17)

  1. 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 유효한 양;
    투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제로서 약 10 내지 30% v/v의 저급 알코올;
    프로필렌 글리콜, 글리코퓨롤 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매; 및
    선택적으로 보습제 및 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)를
    포함하는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 유효한 양은 약 1.16% 내지 약 5% w/v의 범위에 있으며, 바람직하게 약 1.16% 내지 약 2.32% w/v의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염은 바람직하게 디클로페낙의 디에틸아민 염인 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 저급 알코올은 C2 내지 C5의 탄소 사슬 길이를 가지며, 바람직하게 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 저급 알코올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 저급 알코올은 바람직하게 약 10% 내지 20% v/v의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 용매는 100%까지 조성물의 부피를 보충하기 위한 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 선택적으로 항산화제를 포함하며, 바람직하게 모노티오글리세롤 및 토코페롤로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)는 포화 및 불포화 긴 사슬 지방산 및 그의 에스테르, 헤테로고리 화합물을 포함하는 알킬 치환된 질소 또는 이들의 조합으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 올레산, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), N-메틸-피롤리돈(NMP), 2-메틸-피롤리돈 또는 1-메틸-피롤리돈 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)는 약 1 내지 5% w/v의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 보습제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 폴리올, 폴리머 폴리올(polymeric polyol), 락트산, 요소 또는 이들의 조합으로부터 선택되며, 가장 바람직하게 글리세롤 및/또는 요소 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 보습제는 약 2% 내지 5% w/v의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 용액이 국소적으로 적용될 때 포유 동물의 피부를 자극시키지 않거나, 탈수시키지 않거나, 피부 위에 기름진 막을 남기지 않으면서 신체의 영향받는 부위로 디클로페낙이 유효하게 투과되는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 10 내지 50 cps의 범위의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물은
    a) 용매에 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 용액을 제조하는 단계;
    b) 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제의 용액을 제조하는 단계;
    c) 선택적으로 (b) 단계의 결과물 용액에 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer)를 첨가하는 단계;
    d) (a) 단계의 용액에, (c) 단계에서 얻어진 용액을 계속 저으면서 첨가하는 단계;
    e) 선택적으로 (d) 단계의 결과물 용액에 보습제를 첨가하는 단계; 및
    f) 100%까지 조성물의 부피를 보충하기 위하여 용매의 충분한 양을 첨가하는 단계를
    포함하는 과정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 항자극제(counter irritant)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 항자극제는 메틸 살리실레이트, 캡사이신, 멘톨, 동록유(oil of wintergreen), 캠퍼(camphor), 유칼립투스, 겨자 석고(mustard plaster) 및 테르펜유(turpentine oil)를 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 메틸 살리실레이트, 멘톨, 캡사이신 및 캠퍼(camphor) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 조성물은
    a) 용매에 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효한 양의 용액을 제조하는 단계;
    b) 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 가용화제에서 항자극제의 용액을 제조하는 단계;
    c) 선택적으로 (b) 단계에서 얻은 용액에 추가적인 투과 촉진제(penetration enhancer) 및 항산화제를 용해하는 단계;
    d) 맑고 투명하며 균질한 용액을 얻기 위하여 디클로페낙의 용액에, (c) 단계에서 얻어진 용액을 계속 저으면서 첨가하는 단계; 및
    e) 100%까지 조성물의 부피를 보충하기 위하여 용매의 충분한 양을 첨가하는 단계를
    포함하는 과정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 비수용성 국소 용액의 신규한 조성물.
KR1020107000486A 2007-06-08 2008-06-09 디클로페낙의 신규한 비수용성 국소 용액 및 이를 제조하는 과정 KR101517494B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1092MU2007 2007-06-08
IN1092/MUM/2007 2007-06-08
PCT/IN2008/000363 WO2009047785A2 (en) 2007-06-08 2008-06-09 A non-aqueous topical solution of diclofenac and process for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100047840A true KR20100047840A (ko) 2010-05-10
KR101517494B1 KR101517494B1 (ko) 2015-05-04

Family

ID=40524886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107000486A KR101517494B1 (ko) 2007-06-08 2008-06-09 디클로페낙의 신규한 비수용성 국소 용액 및 이를 제조하는 과정

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10702469B2 (ko)
EP (1) EP2211837B1 (ko)
JP (2) JP5535066B2 (ko)
KR (1) KR101517494B1 (ko)
CN (1) CN101790370B (ko)
AP (1) AP3643A (ko)
AU (1) AU2008309170B2 (ko)
BR (1) BRPI0811956A8 (ko)
CA (1) CA2697458C (ko)
CO (1) CO6270203A2 (ko)
CU (1) CU23999B1 (ko)
DK (1) DK2211837T3 (ko)
EA (1) EA018119B1 (ko)
ES (1) ES2445443T3 (ko)
HK (1) HK1147066A1 (ko)
IL (1) IL202009A (ko)
MX (1) MX2009013352A (ko)
MY (1) MY151437A (ko)
PL (1) PL2211837T3 (ko)
PT (1) PT2211837E (ko)
UA (1) UA97529C2 (ko)
WO (1) WO2009047785A2 (ko)
ZA (1) ZA200908705B (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100099766A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Novartis Ag Topical NSAID compositions having sensate component
DK2416816T3 (en) * 2009-04-10 2014-12-01 Spiracur Inc Methods and devices for use of a treatment with negative pressure in a closed incision
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US8895536B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9737500B2 (en) 2010-10-29 2017-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
ITMI20121205A1 (it) 2012-07-11 2014-01-12 Glycores 2000 Srl Composizione con attivita' antinfiammatoria ed analgesica da somministrare per uso esterno mediante vaporizzazione
JP2014152172A (ja) * 2013-02-08 2014-08-25 Daiya Seiyaku Kk 清涼感付与外用組成物、清涼感付与貼付剤、清涼感付与方法、清涼感付与外用組成物の製造方法、及び、清涼感付与貼付剤の製造方法
EP2961397A4 (en) * 2013-02-27 2016-11-02 Laurie Robert Batt TRANSDERMAL FORMULATIONS
JP6738120B2 (ja) * 2013-03-29 2020-08-12 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP6599083B2 (ja) * 2014-03-30 2019-10-30 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP6580306B2 (ja) * 2014-03-30 2019-09-25 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP6580305B2 (ja) * 2014-03-30 2019-09-25 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP2019510824A (ja) * 2016-03-31 2019-04-18 スマーテック・トピカル・インコーポレイテッドＳＭＡＲＴＥＣＨ ＴＯＰＩＣＡＬ，Ｉｎｃ． 送達システム
AU2018231842B2 (en) * 2017-03-07 2024-03-21 LYOTROPIC DELIVERY SYSTEMS Ltd Topical delivery systems for active compounds
JP2018030893A (ja) * 2017-11-14 2018-03-01 ダイヤ製薬株式会社 清涼感付与外用組成物の製造方法及び清涼感付与貼付剤の製造方法
EP4054549A4 (en) 2019-11-06 2023-12-06 Smartech Topical, Inc. TOPICAL FORMULATIONS OF CYCLO-OXYGENASE INHIBITORS AND THEIR USE
JP2022096997A (ja) * 2020-12-18 2022-06-30 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
WO2023180792A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Glycores 2000 Srl Topical pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity and uses thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4353896A (en) 1981-06-08 1982-10-12 Levy Michael A Penetrating topical medicament
US4933184A (en) * 1983-12-22 1990-06-12 American Home Products Corp. (Del) Menthol enhancement of transdermal drug delivery
CA1236029A (en) 1984-05-14 1988-05-03 Edmund Sandborn Pharmaceutical solutions comprising dimethyl sulfoxide
DE3522550A1 (de) * 1985-06-24 1987-01-02 Klinge Co Chem Pharm Fab Aufspruehbare pharmazeutische zubereitung fuer die topische anwendung
US5093133A (en) 1990-01-24 1992-03-03 Mcneil-Ppc, Inc. Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel
US5318960A (en) * 1992-06-03 1994-06-07 Frank Toppo System for transdermal delivery of pain relieving substances
US5985860A (en) * 1992-06-03 1999-11-16 Toppo; Frank System for transdermal delivery of pain relieving substances
US5665378A (en) * 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US5654337A (en) 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent
US5968542A (en) * 1995-06-07 1999-10-19 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system as a device
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
KR19990082208A (ko) * 1996-02-07 1999-11-25 오이시 고지 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액 및 이를 이용한 의약 조성물
DE19725615A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Permamed Ag Zur topischen Applikation bestimmte Diclofenac-Lösung
US5976566A (en) * 1997-08-29 1999-11-02 Macrochem Corporation Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
US6193996B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 3M Innovative Properties Company Device for the transdermal delivery of diclofenac
CH693625A5 (it) 1999-02-18 2003-11-28 Inpharma Sa Composizioni farmaceutiche contenenti composti ad attività promotrice di assorbimento di principi attivi.
EP1400240B1 (en) * 2001-05-31 2010-04-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneously absorbable patches
US20070196453A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
WO2007016766A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Nuvo Research Inc. Transdermal drug delivery formulation

Also Published As

Publication number Publication date
ES2445443T3 (es) 2014-03-03
JP5734479B2 (ja) 2015-06-17
PT2211837E (pt) 2014-02-17
DK2211837T3 (da) 2014-02-10
CO6270203A2 (es) 2011-04-20
EP2211837B1 (en) 2013-11-13
AP3643A (en) 2016-03-16
CN101790370A (zh) 2010-07-28
CA2697458A1 (en) 2009-04-16
IL202009A (en) 2015-10-29
AU2008309170A1 (en) 2009-04-16
PL2211837T3 (pl) 2014-05-30
WO2009047785A3 (en) 2009-07-02
BRPI0811956A2 (pt) 2014-11-11
JP2014098046A (ja) 2014-05-29
EP2211837A2 (en) 2010-08-04
CN101790370B (zh) 2013-06-12
CU20090206A7 (es) 2011-09-21
EA018119B1 (ru) 2013-05-30
UA97529C2 (ru) 2012-02-27
CU23999B1 (es) 2014-06-27
MY151437A (en) 2014-05-30
EA200971099A1 (ru) 2010-06-30
WO2009047785A9 (en) 2010-03-11
HK1147066A1 (en) 2011-07-29
AP2010005169A0 (en) 2010-02-28
KR101517494B1 (ko) 2015-05-04
US20100120918A1 (en) 2010-05-13
WO2009047785A2 (en) 2009-04-16
CA2697458C (en) 2016-02-09
JP2010529110A (ja) 2010-08-26
MX2009013352A (es) 2010-05-21
IL202009A0 (en) 2010-06-16
AU2008309170B2 (en) 2013-03-14
BRPI0811956A8 (pt) 2015-09-22
JP5535066B2 (ja) 2014-07-02
US10702469B2 (en) 2020-07-07
ZA200908705B (en) 2010-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101517494B1 (ko) 디클로페낙의 신규한 비수용성 국소 용액 및 이를 제조하는 과정
US20200301526A1 (en) Novel non-aqueous topical solution of diclofenac and process for preparing the same
US4933184A (en) Menthol enhancement of transdermal drug delivery
JP7324210B2 (ja) トファシチニブを含む局所製剤
US10758502B2 (en) High concentration local anesthetic formulations
US5976566A (en) Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
JP2660839B2 (ja) 局所塗布用浸透促進製薬組成物
KR20190003535A (ko) 전달 시스템
CA1238275A (en) Menthol enhancement of transdermal drug delivery
US4931283A (en) Menthol enhancement of transdermal drug delivery
AU2016271468B2 (en) Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
EP0535237A1 (en) Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same
US5128135A (en) Percutaneous or trans-mucosal absorption enhancers, preparations containing the enhancers, and a method of preparing thereof
US20130197092A1 (en) Novel Non-Aqueous Topical Solution of Diclofenac and Process for Preparing the Same
KR101998451B1 (ko) 경피 흡수형 제제
US20220265577A1 (en) Process for the preparation of anthraquinone topical formulation
WO2013111817A1 (ja) タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
WO2018116190A1 (en) Topical sprayable compositions of ketorolac tromethamine
JPH11279064A (ja) ホルモン含有外用剤組成物
ITMI972889A1 (it) Composizioni farmaceutiche per uso topico e/o transdermale

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190110

Year of fee payment: 5