JP2014098046A - ジクロフェナクの新規な非水性外用溶液およびそれを調製するためのプロセス - Google Patents

Abstract

【課題】薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の、安定、非毒性、低粘度、非水性、非脂肪性外用処方を配合し、前記外用処方を適用する部位の皮膚の内部へのジクロフェナクの浸透性を向上させることの必要性が存在している。
【解決手段】薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の非水性外用溶液組成物が開示されている。その非水性外用溶液組成物には、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の治療有効量、可溶化剤、経皮吸収促進剤および溶媒、ならびに場合によっては湿潤剤、反対刺激薬、さらなる経皮吸収促進剤および抗酸化剤が含まれる。それを調製するためのプロセスも開示されている。
【選択図】なし

Description

本発明は一般的には、ジクロフェナクの新規な外用剤組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩を含む非水性外用溶液組成物およびそれを調製するためのプロセスを提供する。

治療活性を有する薬物の新規あるいは改良された剤型および送達系の開発は、既存薬物および新規薬物のいずれに対しても、研究開発の対象であったし、今後もそうであり続けるであろう。往々にして、特定の送達系が、実際に必要とされるよりは過剰な量の薬物を送達し、それによって、血漿中の薬物濃度が上昇して、それらそれぞれの副作用の原因となることがある。そのように理論的に過剰な投与量となる理由はいくつもあるが、とりわけ、それらの生理活性成分の投与方式が挙げられる。

経皮的または外用薬物送達システムに関する研究が最近増えてきて、その結果、バイオアベイラビリティおよび吸収性が向上した、各種の生理活性抗炎症剤を投与するための、市場で存続できる製品が数多く出てきている。ジクロフェナクは、疼痛管理において広く使用されている、そのような抗炎症鎮痛薬の一つである。ジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩は、最も一般的には、錠剤、注射剤、ゲル剤の形態、および最近では局所使用のための透明水溶液として提供されている。経口投与した場合に、ジクロフェナク製剤がＧＩ副作用を有することは公知である。各種の局所送達系によって、疼痛の部位に局所的な作用を及ぼすという観点から、ジクロフェナクの外用剤型についての研究開発が実施されてきた。

非特許文献１には、医薬有効成分の膜透過性は、水が存在すると、皮膚の水和と細胞間脂質の溶媒和とのために、向上するということが開示されている。提案された輸送が容易となるメカニズムの一つは、水が角質層の中に吸収されることによって、それがその束縛状態の中で可塑剤として機能するというものである。上述の理論の観点に立てば、ジクロフェナク塩のすべての外用製剤、たとえばクリーム剤、ゲル剤、ローション剤および溶液は、有効成分薬物の浸透を促進させる目的で、必須成分として水を用いて生産される。

非特許文献２による生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）研究では、有機基剤とともにジクロフェナク塩を含む水性配合物が、局所投与における浸透を促進する最善の組合せであると考えられることが明らかにされた。この場合、その研究は、ヒトの皮膚を用い、各種のジクロフェナク塩すなわち、ナトリウム、カリウム、ジエチルアミンおよびエポラミン塩と、溶媒すなわち、水、プロピレングリコール、オレイン酸およびトランスクトールについて実施された。

また別な一つの研究において、非特許文献３では、適用した水溶液中のジクロフェナクナトリウム濃度が高い程、ジクロフェナクナトリウムのラットの背面経皮吸収が増大するが、ただし、そのバイオアベイラビリティは低いことが明らかにされた。さらに、ジクロフェナクナトリウムを含むその水溶液に１０％（ｗ／ｗ）のエタノールを添加すると、ジクロフェナクの経皮吸収が明らかに増大したが、それは、適用した溶液中に存在するジクロフェナクナトリウムの濃度の上昇が原因であるとされた。さらに、非特許文献４では、水とエタノールを３：１の比率で含む溶媒（ビヒクル）の中で、最大浸透速度が見出されたことが開示されている。

特許文献１には、運動による損傷またはその他の有痛性皮下症状を治療するのに有用な局所用医薬品の浸透性が記述されている。この場合、その配合物は、ヒドロコルチゾン、ＤＭＳＯ、サリチル酸メチルおよびアルコールを含む水系の剤型である。

特許文献２には、経皮的薬物送達を向上させるメントールを含む水性配合物の記載がある。

特許文献３には、グリセロール、プロピレングリコールおよび水と共に経皮吸収促進剤のＤＭＳＯを含む溶液中の、ジクロフェナクを含めた有効医薬品成分を含む医薬品溶液が記載されている。

特許文献４には、有効成分の吸収性を向上させた、ジクロフェナクを含む非ステロイド系抗炎症薬物を含む医薬品組成物が開示されている。有効成分の吸収性を向上させるために、ホスファチジルコリンが使用されている。有効成分の吸収性の向上は、０．１％〜２０重量％のホスファチジルコリンを組み入れて検討されている。

特許文献５には、経皮送達のためのイブプロフェンの水アルコール性（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）ゲル剤を調製するための方法が教示されている。この場合には、そのゲル剤には、アルコール、非揮発性溶媒、ゲル化剤、十分な量の塩基および水と共にイブプロフェンが含まれている。

特許文献６および特許文献７には、鎮痛性ＮＳＡＩＤ、たとえば、イブプロフェン、メトレキセート、カプサイシン、ジフェンヒドラミン、ニコチン酸メチル、インドメタシン、ケトプロフェン、アスピリン、ジクロフェナクナトリウムなど、およびそれらの組合せを経皮送達させるための組成物についての記載がある。それらの組成物は、非水性相を確立させるために、適切な量の界面活性剤および共可溶化剤すなわち、アルコールを混合することによって生産される。その後で、適切な量の蒸留水を徐々に添加して、透明な油相連続の溶液を形成させる。

特許文献８は、皮膚を通して迅速に吸収される、配合物中に抗炎症剤を含む薬剤的に活性な物質の組成に関する。その配合物には、極性の脂質たとえばレシチン、界面活性剤、水、および尿素が含まれ、そのｐＨは約６〜８である。

特許文献９には、脂肪酸ジアルキロールアミドと水の溶媒混合物中に溶解させたジクロフェナクナトリウムの透明な水溶液についての記載がある。その水溶液は、より高い浸透性を有していると主張されている。

特許文献１０には、ジクロフェナクを経皮送達するための、感圧性皮膚粘着剤についての記載がある。その配合物には、経皮吸収促進剤と共に、粘着剤混合物中に有効量のジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩が組み入れられている。

特許文献１１には、アルコールに加えて、短鎖ｎ−アルキルピロリドンと、少なくとも１種の長鎖アルキルラジカルで置換されたピロリドンと、十分な量の水を含む、局所投与のための医薬品製剤に関する発明についての教示がある。

特許文献１２には、疼痛を緩和させるための、カプサイシンおよびパマブロムを含む配合物の使用が記述されている。その水性配合物は、パッチとして、またはクリーム剤の形態のいずれかで使用される。

特許文献１３には、スプレー可能な液体として、アリールアルカン酸またはその塩の非水溶液組成物が開示されている。この目的は、揮発性および非揮発性溶媒を含む２種の成分キャリア系を使用することによって達成されるが、ここで、その非揮発性溶媒に比較して、その揮発性溶媒（エタノール、イソプロピルアルコール、およびプロパノール）の濃度の方が高い。したがって、揮発性溶媒の非揮発性溶媒に対する比率の範囲は、重量で１：１から２０：１までの範囲である。この発明の本質的な特徴は、揮発性溶媒が急速に蒸発することによって、適用した部位を急速に冷却し、膜が形成されることにある。

ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩およびＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンの合成を阻害することにより、それらの抗炎症鎮痛作用を生み出す。その一方で、メントールおよびサリチル酸メチルのような反対刺激薬は、組織中の血液循環を増大させるために、適用部位に温熱感覚を生み出す。ジクロフェナクと反対刺激薬の逆方向の作用メカニズムを考慮に入れて、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩と反対刺激薬とを組合せて、ジクロフェナクと反対刺激薬の逆方向の作用メカニズムの利点を活用する、クリーム剤、ゲル剤およびエアゾル剤の形態で配合されてきた。この作用メカニズムは、疼痛および炎症を緩和させるのに役立つ。従来技術において報告されている、ジクロフェナクの薬学的に許容される塩と反対刺激薬とのこれら製剤はすべて、その配合物の必須成分として、水を取り入れている。

さらに、従来技術からは、すべての発明者が、１種または複数の経皮吸収促進剤を使用して浸透性を促進させることと、それらを上述の剤型すなわち、クリーム剤、ゲル剤、エアゾル剤、ローション剤、乳剤、水溶液および非水溶液の１種または複数で提供することに焦点をあてていたことは明らかである。残念ながら、向上された浸透性とバイオアベイラビリティを有する、局所送達するための、ジクロフェナクの塩に適した所望の剤型を選択することについて開示している従来技術は一つもない。

それらの発明のほとんどにおいては、発明者らは、所定の経皮剤組成物に対して１種または複数の剤型を試みているが、それら発明者らが、経皮浸透性を向上させるために必要な剤型の性質における要件について確信を抱いていて、そのために、彼らが単一組成物のための１種または複数の剤型を調製しようとしていたのは明らかである。さらに、単一組成物のための多数回投与剤型を開示しているそれらの発明では、市場で入手可能な製剤とそれらの剤型を比較することによって、設計されたそれら剤型の中でそれらが優れているという証拠は何も開示していない。

従来技術において開示された向上された経皮吸収性を有する外用剤溶液の圧倒的に多数の間では、その大部分の外用剤溶液が、角質層を水和させることによってより高い経皮浸透性を得ることを目的として、その溶媒の中の必須成分の一つとして水を使用している。さらに詳しくは、その溶解性能のために水を使用している。典型的なクリーム剤は、水相の中に水溶性成分を、そして油相の中に油溶性成分を溶解させることによって調製されている。適切な界面活性剤を加えてその２相を混合して、クリーム剤を形成させる。水溶液の場合においては、他の共溶媒および界面活性剤と共に水を使用して、配合物の水溶性成分を溶解させ、さらには皮膚のための水和剤としているが、いくつかの場合には、溶液の粘度を低下させるのにも水は役立つ。

さらに、特許文献１３に開示されている非水性外用剤溶液は、水を排除しているが、その理由は、その配合物固有の特性のために、配合物中で水を使用することが容認されないためである。これらの特許の主目的は、開示されたスプレー可能な外用溶液中に存在する溶液の蒸発を利用して、適用部位における急速な冷却と迅速な成膜性を与えることである。

米国特許第４，３５３，８９６号明細書 米国特許第４，９３３，１８４号明細書 米国特許第４，６５２，５５７号明細書 米国特許第７，０２６，３６０号明細書 米国特許第５，０９３，１３３号明細書 米国特許第５，３１８，９６０号明細書 米国特許第５，９８５，８６０号明細書 米国特許第５，６５４，３３７号明細書 米国特許第６，０５４，４８４号明細書 米国特許第６，１９３，９９６号明細書 国際公開第９８／５７６２４号パンフレット 米国特許第５，６６５，３７８号明細書 米国特許第４，７０４，４０６号明細書

ロバート・Ｓ．Ｍ．（Ｒｏｂｅｒｔ，Ｓ．Ｍ．）およびウォーカー・Ｍ．（Ｗａｌｋｅｒ Ｍ．）、『ファーマシューティカル・スキン・ペネトレーション・エンハンスメント（Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｋｉｎ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）』（１９９３）、１−３０ ミンゲッティ・Ｐ．（Ｍｉｎｇｈｅｔｔｉ，Ｐ．）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、２００７、４月、９６（４）、８１４−２３ ニシハタ・Ｔ．（Ｎｉｃｈｉｇａｔａ，Ｔ．）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．）、１９８８、４６、１−７ ホ・ホ（Ｈｏ Ｈｏ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９４、４６、６３６−４２

したがって、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の、安定、非毒性、低粘度、非水性、非脂肪性外用処方を配合し、前記外用処方を適用する部位の皮膚の内部へのジクロフェナクの浸透性を向上させることの必要性が存在している。

本発明の主たる態様は、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩を含み、高い経皮浸透性によって前記薬物の高い血漿レベルを与える、非水性、非脂肪性、低粘度の、非刺激性および非脱水性の外用溶液（ｔｏｐｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を提供することである。

本発明のまた別な態様は、高い浸透性、吸収性およびバイオアベイラビリティを有する非水性外用溶液を提供することである。

本発明のさらなる態様は、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩と薬学的に許容される添加剤との非水性外用溶液を提供することである。

上記およびその他の態様は、以下に示す実施態様に従って達成される。しかしながら、本発明は、本明細書で以下に記述する好ましい実施態様に限定されるものではない。

本発明の一つの実施態様においては、有効量の、好ましくは約１．１６％〜約５％（ｗ／ｖ）の範囲、より好ましくは約１．１６％〜約２．３２％（ｗ／ｖ）の範囲の、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩を含む非水性外用溶液が提供される。

本発明のまた別な実施態様においては、ジクロフェナクのジエチルアミン塩と薬学的に許容される添加剤との非水性外用溶液が提供される。

本発明の他の一つの実施態様においては、有効量の薬学的に許容されるジクロフェナクの塩、約１０〜３０％（ｖ／ｖ）の経皮吸収促進剤および可溶化剤としての短鎖アルコール、プロピレングリコール、グリコフロールまたはそれらの混合物から選択される溶媒、および場合によっては湿潤剤、抗酸化剤ならびにさらなる経皮吸収促進剤を含む非水性外用溶液の新規な組成物が提供される。ここで、前記短鎖アルコールは、経皮吸収促進剤および可溶化剤としては、Ｃ_２〜Ｃ_５の炭素鎖長を有し、ここで好適な短鎖アルコールは、約１０〜２０％（ｖ／ｖ）の量のエタノールである。

本発明のさらに別な実施態様においては、有効量の薬学的に許容されるジクロフェナクの塩、約１０〜３０％（ｖ／ｖ）の経皮吸収促進剤および可溶化剤としての短鎖アルコール、プロピレングリコール、グリコフロールまたはそれらの混合物から選択される溶媒、１種または複数の反対刺激薬（ｃｏｕｎｔｅｒ ｉｒｒｉｔａｎｔ）、および場合によっては湿潤剤、抗酸化剤ならびにさらなる経皮吸収促進剤を含む非水性外用溶液の新規な組成物が提供される。ここで、前記短鎖アルコールは、経皮吸収促進剤および可溶化剤としては、Ｃ_２〜Ｃ_５の炭素鎖長を有し、ここで好適な短鎖アルコールは、約１０〜２０％（ｖ／ｖ）の量のエタノールである。

本発明のさらに別な実施態様においては、非水性外用溶液組成物が提供され、前記組成物が以下のステップを含むプロセスによって調製される：
（ａ）溶媒中で治療有効量の薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の溶液を調製するステップ、
（ｂ）経皮吸収促進剤および可溶化剤の溶液を調製するステップ、
（ｃ）場合によっては、さらなる経皮吸収促進剤をステップ（ｂ）で得られた溶液の中に添加するステップ、
（ｄ）撹拌下に、ステップ（ｃ）で得られた溶液をステップ（ａ）の溶液に添加するステップ、
（ｅ）場合によっては、湿潤剤を、得られたステップ（ｄ）の溶液に添加して、濁りがなく透明な均質溶液を得るステップ、および
（ｆ）十分な量の溶媒を添加して、その組成物の容積を補って１００％とするステップ。

本発明の別な実施態様においては、非水性外用溶液組成物が提供され、前記組成物が以下のステップを含むプロセスによって調製される：
（ａ）溶媒中で治療有効量の薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の溶液を調製するステップ、
（ｂ）可溶化剤を使用して反対刺激薬の溶液を調製するステップ、
（ｃ）場合によっては、さらなる経皮吸収促進剤および抗酸化剤をステップ（ｂ）で得られた溶液の中に添加するステップ、
（ｄ）撹拌下に、ステップ（ｃ）で得られた溶液をステップ（ｄ）の溶液に添加して、濁りがなく透明な均質溶液を得るステップ、および
（ｅ）十分な量の溶媒を添加して、その組成物の容積を補って１００％とするステップ。

本明細書は、特許請求項をもって締めくくっているが、そこでは、発明とみなされることを特に指摘し、明白に特許請求しているが、以下の詳細な説明を読み、含まれている実施例を検討することにより、本発明をより容易に理解しうるであろうと予測される。

本発明においては、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の非水性外用溶液が開示される。その外用溶液組成物は、哺乳類の皮膚の上に適用した場合、非脂肪性、非刺激性、そして非脱水性である。さらに、その外用溶液は向上した経皮浸透性を示し、その結果、従来技術において公知のいかなる既存の配合物よりも高い、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の血漿レベルを与える。

さらに、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の治療有効量を、各種の薬学的に許容される添加剤と共に、外用溶液組成物の製剤のために使用しているが、ここで、ジクロフェナクの塩の治療有効量は、約１．１６％〜約５％（ｗ／ｖ）の範囲、より好ましくは約１．１６％〜約２．３２％（ｗ／ｖ）の範囲である。

本明細書で使用するとき、「治療有効量」という用語は、必要とされる、または所望の治療的レスポンスを引き起こすのに十分な有効成分の量（ａｍｏｕｎｔ ｏｒ ｑｕａｎｔｉｔｙ）である。

本明細書で使用するとき「薬学的に許容される添加物」という用語は、本発明の医薬品組成物に何らかの予防および／または治療効果の増強を実質的に与える（または採用された添加物が不活性であってもよい）各種の物質を示すことが意図されている。そのような添加物は、許容される技術的性質および向上したバイオアベイラビリティを有する医薬品組成物を得ることを可能とする目的で添加される。

本発明においては、ジクロフェナクの塩の外用溶液を調製するために採用される薬学的に許容される添加剤は、可溶化剤、経皮吸収促進剤、溶媒、反対刺激薬、湿潤剤、抗酸化剤などから選択される。

本発明において採用される反対刺激薬は、好ましくは、サリチル酸メチル、カプサイシン、メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ、からし泥、およびテレピン油からなる群より選択するのが好ましく、サリチル酸メチル、メントール、カプサイシン、およびショウノウからなる群より選択するのがより好ましい。

「任意の」または「場合によっては」または「存在下または非存在下」という用語は、それに続けて記述された添加剤または環境が、存在していても存在していなくてもよいことを意味していて、そのため、その記述には、その医薬品添加物または環境が存在している場合も、存在していない場合も含まれる。

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という表現は、本発明の化合物の非毒性の塩を指していて、それらは一般的に、遊離の酸と適切な有機もしくは無機塩基とを反応させることにより調製するか、あるいは遊離の塩基を適切な酸と反応させることにより調製する。代表的な塩としては、アルカリ金属塩たとえば、アルキルもしくはジアルキルアミン誘導体、ナトリウム、カリウムの塩、ならびにアルカリ土類塩たとえばカルシウム、マグネシウムの塩である。前記ジクロフェナクの塩の外用溶液の製剤のために採用するのに好ましい塩は、ジクロフェナクのジエチルアミン塩である。

ジクロフェナクの外用溶液の製剤のために採用される、適切な薬学的に許容される可溶化剤は、Ｃ_２〜Ｃ_５の炭素鎖長を有する短鎖アルコールを含む群から選択されるが、より好ましくは、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール含む群から選択される。好適な可溶化剤のエタノールは、約１０〜３０％（ｖ／ｖ）の範囲、より好ましくは１０〜２０％（ｖ／ｖ）の範囲、最も好ましくは１０％（ｖ／ｖ）であるが、エタノールはさらに、ジクロフェナクのジエチルアミン塩の外用溶液のバイオアベイラビリティを向上させるための効果的な経皮吸収促進剤としても寄与する。本明細書において使用される可溶化剤または経皮吸収促進剤は、水を含まない。

本明細書において使用されるさらなる経皮吸収促進剤は、飽和および不飽和の長鎖脂肪酸、それらのエステル、アルキル置換された窒素含有ヘテロサイクリック化合物の、それら単独もしくはそれらの組合せからなる群より選択され、より好ましくは、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−メチル−ピロリドンまたは１−メチルピロリドンの、それら単独もしくはそれらの組合せから選択される。追加の経皮吸収促進剤たとえばオレイン酸は、約１〜約５％（ｗ／ｖ）の範囲で採用されるのが好ましい。

薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の組成物中に場合によっては添加される本明細書において使用される湿潤剤は、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、ポリオール類、高分子量ポリオール類、乳酸、尿素、それら単独もしくはそれらの混合物からなる群より選択され、より好ましくは、グリセロールおよび／または尿素、のそれら単独もしくはそれらの組合せから選択される。湿潤剤は、約２〜約５％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。

非水性外用溶液組成物の容積を補うために採用する溶媒は、好ましくはポリエチレングリコールもしくはアルカンジオール類のエーテルからなる群より選択され、より好ましくは、グリコフロールまたはプロピレングリコール、のそれら単独もしくはそれらの組合せから選択される。

さらに、驚くべきことには、ジクロフェナクの薬学的に許容される塩の非水性外用溶液が、ジクロフェナクの薬学的に許容される塩の水性配合物に比較して、向上された経皮吸収性と、高いジクロフェナクの血中レベルを与えるということが本願発明者らの研究において見出された。経皮吸収性が向上するということは、その他の従来からの各種剤型に比較して、吸収されるジクロフェナクの量が増加していることに直接関連している。

薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の外用溶液のバイオアベイラビリティおよび浸透性が向上したことは、その適用部位における優れた鎮痛作用からも特徴づけられる。その優れたバイオアベイラビリティは、各種の薬物動態学的パラメータ、非限定的に挙げればたとえば、ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘの値が高くなることによって評価される。

本明細書で使用するとき、「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、前記組成物を局所投与した後に到達する、血漿／血液中におけるジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の最大濃度を指している。

本明細書で使用するとき、「ＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ、曲線下面積）」という用語は、所定の時間内、一般的には２４時間の内に、血流によって吸収されたジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の全量を示している。ＡＵＣは、バイオアベイラビリティの尺度であって、時間に対して、ジクロフェナクの塩の血漿中濃度のレベルを積分することによって計算される。

薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の典型的な非水性外用溶液組成物は、タイプ−Ｉおよびタイプ−ＩＩとして開示される。ここで、タイプ−Ｉは、以下のものを含む非水性外用溶液の新規な組成物である：
（ａ）有効量の薬学的に許容されるジクロフェナクの塩；
（ｂ）約１０〜３０％（ｖ／ｖ）の、経皮吸収促進剤および可溶化剤としての短鎖アルコール；
（ｃ）プロピレングリコール、グリコフロールまたはそれらの混合物から選択される溶媒；および
（ｄ）場合によっては、湿潤剤、抗酸化剤およびさらなる経皮吸収促進剤。

それとは区別されるタイプ−ＩＩは、以下のものを含む非水性外用溶液の新規な組成物である：
（ａ）有効量の薬学的に許容されるジクロフェナクの塩；
（ｂ）少なくとも１種または複数の反対刺激薬；
（ｃ）約１０〜３０％（ｖ／ｖ）の、経皮吸収促進剤および可溶化剤としての短鎖アルコール；
（ｄ）プロピレングリコール、グリコフロールまたはそれらの混合物から選択される溶媒；および
（ｅ）場合によっては、湿潤剤、抗酸化剤およびさらなる経皮吸収促進剤。

タイプ−Ｉの組成物を調製するためのプロセスには以下のステップを含む：
ａ）溶媒中で、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の溶液を調製するステップ、
ｂ）経皮吸収促進剤および可溶化剤の溶液を調製するステップ、
ｃ）場合によっては、さらなる経皮吸収促進剤をステップ（ｂ）で得られた溶液の中に添加するステップ、
ｄ）一定撹拌下に、ステップ（ｃ）で得られた溶液をステップ（ａ）の溶液に添加するステップ、
ｅ）場合によっては、湿潤剤をステップ（ｄ）で得られた溶液に添加するステップ、および
ｆ）十分な量の溶媒を添加して、その組成物の容積を補って１００％とするステップ。

タイプ−ＩＩの組成物を調製するためのプロセスには以下のステップを含む：
ａ）溶媒中で治療有効量の薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の溶液を調製するステップ、
ｂ）可溶化剤を使用して反対刺激薬の溶液を調製するステップ、
ｃ）場合によっては、さらなる経皮吸収促進剤および抗酸化剤をステップ（ｂ）で得られた溶液の中に溶解させるステップ、
ｄ）一定撹拌下に、ステップ（ｃ）で得られた溶液をステップ（ａ）の溶液に添加するステップ、および
ｅ）十分な量の溶媒を添加して、その組成物の容積を補って１００％とするステップ。

タイプ−ＩおよびＩＩの組成物の外用溶液を製剤するための全プロセスは、窒素雰囲気下で実施される。

本発明の、それらに代わる実施態様においては、ジクロフェナクの塩の外用溶液を以下のステップを含むプロセスにより調製する：
（ａ）連続的に撹拌しながら、プロピレングリコール中のジクロフェナクジエチルアミンの溶液を調製するステップ、
（ｂ）反対刺激薬のメントールを、また別な反対刺激薬たとえばサリチル酸メチルの中に溶解させ、その混合物をエタノールの中に、連続的に撹拌しながらさらに溶解させるステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液をステップ（ａ）で得られた溶液に添加して、濁りがなく透明で均質な外用溶液を製造するステップ、および
（ｄ）プロピレングリコールを用いて最終溶液の容積を補って、外用溶液を得るステップ。本明細書に開示された、反対刺激薬を用いてジクロフェナクの塩の外用溶液を製剤するための全プロセスを、窒素雰囲気下で実施する。

本発明の、さらに別なそれらに代わる実施態様においては、ジクロフェナクの塩の外用溶液を以下のステップを含むプロセスにより調製する：
（ａ）連続的に撹拌しながら、プロピレングリコール中のジクロフェナクジエチルアミンの溶液を調製するステップ、
（ｂ）反対刺激薬のメントールを、また別な反対刺激薬たとえばサリチル酸メチルの中に、連続的に撹拌しながら溶解させ、その混合物をエタノールの中に、連続的に撹拌しながらさらに溶解させるステップ、
（ｃ）ステップ（ｃ）で得られたエタノール性溶液の中に、さらなる経皮吸収促進剤たとえば、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピルおよび／またはＮ−メチルピロリドンを溶解させて、エタノール中、反対刺激薬およびさらなる経皮吸収促進剤の溶液を得るステップ、
（ｄ）ステップ（ａ）で得られた溶液の中に、連続的に撹拌しながら、ステップ（ｃ）で得られた溶液を添加して、濁りがなく透明で均質な外用溶液を製造するステップ、および
（ｅ）プロピレングリコールを用いて、ステップ（ｄ）で得られた最終溶液の容積を補って外用溶液を得るステップ。本明細書に開示された、反対刺激薬を用いてジクロフェナクの塩の外用溶液を製剤するための全プロセスを、窒素雰囲気下で実施する。

本明細書に開示された各種のタイプの外用溶液配合物が、哺乳類の皮膚の上で均質に拡がり、前記外用溶液が皮膚の上で滑らかな非脂肪性膜を形成して、角質層の上に浸透するということが見出された。十分な量のプロピレングリコールと湿潤剤たとえばグリセロールおよび尿素があれば、適用したときに皮膚が脱水されることは確実にない。その非水性外用溶液組成物からアルコールが蒸発することによって、皮膚の表面上に、その中に採用された大量のプロピレングリコール溶媒の存在により安定化された膜が形成される。このことによって、プロピレングリコールの中に溶解されたジクロフェナク塩が、哺乳類の皮膚の中に着実に浸透することが保証される。

本発明の非水性外用溶液組成物は、当業界公知のジクロフェナクのジエチルアミン塩の他の剤型のどれよりも高いバイオアベイラビリティを備えているが、ここで、本発明による前記組成物は、水をいっさい添加せずに調製している。

さらに、本発明において採用される薬学的に許容される賦形剤／添加剤は安全であり、薬学的に許容される医薬品の各種の剤型において広く使用される。

本発明においては、局所使用のための有効薬物の迅速浸透溶液（ＱＰＳ）を含む組成物を提供するが、このものは、皮膚を脱水させることなく、また皮膚表面上に均等に拡がるために最適な粘度と稠度とを有している。

本発明による外用溶液の粘度は、哺乳類の皮膚の上にその外用溶液を容易に塗布、粘着させるに十分な高さであって、しかもその粘度によって経皮浸透性が損なわれることもない。粘度の範囲は、約１０〜約５０ｃｐｓである。

＜実施例１＞
［ジクロフェナクの薬学的に許容される塩の各種配合物の経皮吸収性の評価法］
（治験の目的）
薬学的に許容されるジクロフェナクのジエチルアミン塩の外用剤溶液組成物（タイプＩおよびタイプＩＩ）の経皮吸収性を評価するために、絶食状態の３人または５人の健康なヒト男性成人被験者を採用したが、前記評価は、単純盲験または二重盲験法、均衡法（ｂａｌａｎｃｅｄ）、無作為法、２処置法（ｔｗｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、２配列法（ｔｗｏ−ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、２期間法（ｔｗｏ−ｐｅｒｉｏｄ）、単一用量法、クロスオーバー生物学的同等性試験法である。

（治験設計）
薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の評価は、年齢１８〜４０歳の間の、３人または５人の健康な男性ボランティアで実施する。彼らの病歴調査、血液検査および尿検査を、臨床試験に参加する前、１５日以内に実施した。医師がその必要とされる医学的報告書を精査してから、健康なヒトボランティアがこの評価試験に参加するのに医学的に適切である旨の証明書を発行する。

これらの治験は、二つの別な部分、第Ｉ期と第ＩＩ期に分割した。それぞれの治験プロジェクトを合わせて、第Ｉ期のチェックインの日から１５〜２０日で完了させた。さらに、これら二つの期間の間には、少なくとも７日間の間隔をとった。それぞれの期間の間、被験者には、当該臨床施設内に留まるよう要請した。それぞれの期間の間、治験薬の投与の少なくとも１２時間前から、治験薬の投与の少なくとも２４時間後まで、当該臨床施設に留まるよう被験者に要請した。この期間の間は、彼らは臨床試験施設から出ることはできず、臨床試験手続きの考慮事項および条件を守るよう要請された。

それぞれの治験は、２種の配合物を二つの異なった期間（第Ｉ期および第ＩＩ期）に投与することからなっていた。いずれの期間においても、無作為化スケジュールに従って、配合物のいずれか一方、すなわち試験薬または参照薬を、被験者に適用した。２種の配合物を、適切な量で適用して、等しい量の有効成分が適用されるようにした。両方の配合物を、ヒトボランティアの背面全体に拡げ、４０秒間穏やかにこすって、ボランティアの皮膚の上に均等に拡がるようにした。

それぞれの期間において、前記薬物の配合物または組成物を適用してから、時間間隔を変えて血液試料を採取し、有効成分の存在を評価した。ボランティアの皮膚上に配合物を適用する前にも、血液試料は採取しておいた。さらに、それぞれの期間において、薬物の配合物を適用してから１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間および１６時間後に、血液試料を採取した。

血液試料採取の過程における疼痛を減少させる目的で、ボランティアの前腕の静脈にカニューレを挿入した。それぞれの試料採取の後に、０．５ｍＬの生理食塩液と０．２ｍＬのヘパリンを注入することにより、治験が完了するまでカニューレを挿入したままにした。その後のサンプリングにおいては、最初の０．２ｍＬのヘパリン化された血液は廃棄した。カニューレの挿入が不可能な場合には、個別の静脈穿刺により血液試料を採取した。

治験の間、医師がボランティアについて、彼らのバイタルサインたとえば口中体温、座位血圧および橈骨血圧（ｒａｄｉａｌ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を絶えずモニターして、ボランティアの安全に備えた。ボランティアのモニタは、それぞれの期間において、チェックインの時、試料投与量の適用前、および試料を適用してから２時間、４時間、８時間および１２時間後に実施する。さらに、ボランティアの臨床検査を、チェックインおよびチェックアウトの時、ならびに同様にそれぞれの期間の途中に実施する。被験者全員に、臨床検査のときに、彼らの健康状態について質問した。

彼らが評価または治験に参加している間、試験の要件に合わせた標準的な食事を提供した。ボランティアには、彼らが臨床施設に滞在している間、雑誌、新聞、テレビ／映画の視聴、音楽、室内ゲームたとえばキャロム、チェス、トランプなどを提供した。

このようにして採取したすべての試料は、直ちに遠心分離にかけ、血漿をプラスチック容器（３ｍＬ）に集め、まず−２０℃、次いで−８０℃で保管しておいてから、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により分析して、試験薬物または参照薬物の濃度を調べた。

ジクロフェナク塩は、ヒト血漿のアリコートから液液抽出の手順を使用して、抽出し、ＨＰＬＣに注入した。内部標準法を使用して、ジクロフェナクの定量を行った。最小二乗線形回帰モデル（Ｙ＝Ａｘ＋ｂ、０，０を除く）を使用して、試験薬物または参照薬物の濃度を定量した。

驚くべきことには、ジクロフェナクのジエチルアミン塩の非水溶液組成物が、水溶液組成物の場合に比較して、顕著に高い経皮浸透性を与えることが見出された。そのことは、非水性配合物Ｎｏ．１１（ジクロフェナクのジエチルアミン塩２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール１０％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール十分量、を含む）および水性配合物１４（ジクロフェナクのジエチルアミン塩２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール１０％（ｗ／ｖ）、精製水５０％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール十分量、を含む）を、上述のような前記手順に従って、それぞれの生物学的同等性試験法にかけることにより、明らかとなった。前記パイロット研究の結果を表１に示す。

上述の試験によって得られた結果は、非水溶液組成物が、水性組成物に比較して、顕著に高い経皮浸透性を示すことを明らかに示している。非水性組成物のＡＵＣは、対応する水性組成物よりも約２４％高い。さらに、非水性組成物のＣｍａｘは、非水溶液組成物のそれに比較して約２８％高い。

一つのまた別な生物学的同等性試験法においては、非水溶液組成物が、ペンセッド（Ｐｅｎｎｓａｉｄ）（カナダ国（Ｃａｎａｄａ）のヌボ・リサーチ・インコーポレーテッド（Ｎｕｖｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．）製）の名称で市販されている水溶液組成物の経皮浸透性に比較して、顕著に高い経皮浸透性を示すということが示された。ここで、前記水性外用溶液組成物には、４５％（ｗ／ｖ）の水が含まれている。本明細書で開示された非水溶液組成物（すなわち、処方Ｎｏ．２）には、ジクロフェナクのジエチルアミン塩２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール１０％（ｗ／ｖ）、オレイン酸２％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール十分量が含まれている。この試験で得られた結果を表２に示す。

さらなる生物学的同等性試験を実施して、水性ゲル剤配合物（たとえば、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）製のボベラン（Ｖｏｖｅｒａｎ））と、本発明により調製した非水溶液組成物（配合物Ｎｏ．１１）（ジクロフェナクのジエチルアミン塩２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール１０％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール、十分量を含む）との経皮浸透性を比較した。この試験で得られた結果を表３に示す。

上述の試験の結果から、本発明において開示された非水溶液組成物が、市場で入手可能な水性ゲル剤組成物のボベラン（Ｖｏｖｅｒａｎ）ゲル剤に比較して、はるかに良好な経皮浸透性を有していることが明らかとなった。

また別な生物学的同等性試験法を実施して、水性ゲル剤配合物（ボベラン（Ｖｏｖｅｒａｎ））と、非水溶液組成物すなわち、配合物Ｎｏ．２（ジエチルアミンジクロフェナク２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール１０％（ｗ／ｖ）、オレイン酸２％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール十分量を含む）との経皮浸透性を比較する。この試験で得られた結果を表４に示す。

上述の試験で得られた結果は、この特定のボランティアの群は、おそらく、厚いまたは強い角質層障壁（ｃｏｒｎｅｕｍ ｂａｒｒｉｅｒ）を有していたことを示している。ここで、その非水性外用溶液組成物が、厚く強い角質層障壁にもかかわらず顕著な経皮浸透性を示した。しかし、水性ヒドロゲル剤配合物（たとえば、ボベラン（Ｖｏｖｅｒａｎ）ゲル剤）は、有効成分薬物の検出可能なレベルは作り出せなかった。

さらにまた別な生物学的同等性試験を実施して、非水溶液（配合物Ｎｏ．１；本発明により調製したもの、ジクロフェナクのジエチルアミン塩２．３２％（ｗ／ｖ）、サリチル酸メチル２０％（ｗ／ｖ）、メントール１０％（ｗ／ｖ）、エタノール１０％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール、十分量）と、クリーム剤（配合物Ｎｏ．３；クリーム剤ベース中ジクロフェナクジエチルアミン１．１６％（ｗ／ｖ）、サリチル酸メチル１０％（ｗ／ｖ）、メントール５％（ｗ／ｖ））との経皮浸透性を比較した。その結果を表５に示す。

この試験で得られた結果は、本発明に従って調製された非水溶液により得られたジクロフェナクのＡＵＣは、前記非水溶液組成物中に存在しているのと同様の有効成分を含む慣用されるクリーム剤のそれに比較して、ほぼ３倍であることを示している。

エタノールが水溶液中で、ジクロフェナクのような薬物の経皮吸収性を向上させることは公知ではあるが、新規な非水溶液中でジクロフェナクに最大経皮吸収性を発揮させるのに有効なエタノール濃度の範囲を見出す必要があった。

したがって、さらなる生物学的同等性試験を実施して、非水溶液組成物中のエタノールの濃度を高くした効果を見出した。最初に、配合物Ｎｏ．４の非水溶液組成物（ジクロフェナクのジエチルアミン塩２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール３％（ｗ／ｖ）、オレイン酸２％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール、十分量を含む）と、配合物Ｎｏ．２の非水溶液組成物（ジクロフェナクのジエチルアミン塩２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール１０％（ｗ／ｖ）、オレイン酸２％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール、十分量を含む）とを比較した。その試験の結果を表６に示す。

それらの結果は、エタノールの濃度を１０％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）まで下げると、経皮浸透性が顕著に低下することを明らかに示している。したがって、エタノールの濃度が、前記組成物の経皮浸透性外用溶液に直接関係している。

さらに、増加したエタノールの濃度とジクロフェナクの塩を含む外用溶液組成物の経皮浸透性との関係を見出す目的で、生物学的同等性試験を実施した。配合物Ｎｏ．９の非水性外用溶液組成物（ジクロフェナクジエチルアンモニウム２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール２０％（ｗ／ｖ）、オレイン酸２％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール、十分量を含む）を、配合物Ｎｏ．２の非水性外用溶液組成物（ジクロフェナクジエチルアンモニウム２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール１０％（ｗ／ｖ）、オレイン酸２％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール、十分量を含む）のそれと比較した。この生物学的同等性試験の結果を表７に示す。

上で明らかになった結果は、エタノールの濃度を１０％（ｗ／ｖ）から２０％（ｗ／ｖ）まで上げると、ジクロフェナクの塩の外用溶液組成物の経皮浸透性が向上することを確かに示している。

この生物学的同等性試験のさらなる目的は、エタノールの濃度をさら上げた場合に、ジクロフェナクの塩の経皮浸透性外用溶液のメリットがあるかどうかを見出すことであった。配合物Ｎｏ．９の非水性外用溶液組成物（ジクロフェナクジエチルアンモニウム２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール２０％（ｗ／ｖ）、オレイン酸２％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール、十分量を含む）の生物学的同等性試験の結果を、配合物Ｎｏ．１０の非水性外用溶液組成物（ジクロフェナクジエチルアンモニウム２．３２％（ｗ／ｖ）、エタノール３０％（ｗ／ｖ）、オレイン酸２％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール、十分量を含む）のそれと比較した。

この生物学的同等性試験法で得られた結果は、エタノールの濃度を２０％から３０％にまで上げても、それらの外用溶液組成物の経皮浸透性がまったく向上しないことを明らかに示していた。その試験の結果を表８に示す。

疑問の余地もないことであるが、経皮性薬物および薬物送達系に詳しい者には、本発明の各種の変更および修正が容易に明らかとなるであろう。したがって、本発明の範囲は、描写、記述された特定の例に限定されると考えてはならず、むしろ本明細書に添付された特許請求項において定義される。

Claims (17)

1. 新規な非水性外用溶液の組成物であって：
   有効量の薬学的に許容されるジクロフェナクの塩；
   約１０〜３０％（ｖ／ｖ）の、経皮吸収促進剤および可溶化剤としての短鎖アルコール；
   プロピレングリコール、グリコフロールまたはそれらの混合物から選択される溶媒；および
   場合によっては、湿潤剤およびさらなる経皮吸収促進剤；
   を含む組成物。
2. 前記薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の有効量が、約１．１６％〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約１．１６％〜約２．３２％（ｗ／ｖ）の範囲である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記薬学的に許容されるジクロフェナクの塩が、好ましくは、ジクロフェナクのジエチルアミン塩である、請求項１に記載の組成物。
4. 前記短鎖アルコールが、Ｃ_２〜Ｃ_５の炭素鎖長を有し、好ましくはエタノール、プロパノール、イソプロパノールから選択され、より好ましくはエタノールである、請求項１に記載の組成物。
5. 前記短鎖アルコールが、好ましくは、約１０％〜２０％（ｖ／ｖ）の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
6. 前記溶媒が、前記組成物の容積を１００％とするための量で使用される、請求項１に記載の組成物。
7. 前記組成物が、場合によっては、好ましくはモノチオグリセロールおよびトコフェロールから選択される抗酸化剤を含む、請求項１に記載の組成物。
8. 前記さらなる経皮吸収促進剤が、飽和および不飽和の長鎖脂肪酸、それらのエステル、アルキル置換された窒素含有ヘテロサイクリック化合物の、それら単独もしくはそれらの組合せから選択され、より好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−メチル−ピロリドンまたは１−メチル−ピロリドンの、それら単独もしくはそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の組成物。
9. 前記さらなる経皮吸収促進剤が、約１〜５％（ｗ／ｖ）の量で使用される、請求項８に記載の組成物。
10. 前記湿潤剤が、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、ポリオール、高分子量ポリオール、乳酸、尿素の、それら単独もしくはそれらの混合物からなる群より選択され、最も好ましくは、グリセロールおよび／または尿素の、それら単独もしくはそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の組成物。
11. 前記湿潤剤が、約２％〜５％（ｗ／ｖ）の量で使用される、請求項１に記載の組成物。
12. 前記組成物が、前記溶液を局所的に適用した場合に、哺乳類の皮膚の上で、刺激することなく、脱水すること無く、または脂肪性の膜を残すことなく、身体の患部の中にジクロフェナックが効果的に浸透することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
13. 前記組成物が１０〜５０ｃｐｓの範囲の粘度を有する、請求項１に記載の組成物。
14. 前記組成物が、以下の
    ａ）前記溶媒の中で、薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の溶液を調製するステップ、
    ｂ）経皮吸収促進剤および可溶化剤の溶液を調製するステップ、
    ｃ）場合によっては、さらなる経皮吸収促進剤をステップ（ｂ）で得られた溶液の中に添加するステップ、
    ｄ）一定撹拌下に、ステップ（ｃ）で得られた溶液をステップ（ａ）の溶液に添加するステップ、
    ｅ）場合によっては、湿潤剤をステップ（ｄ）で得られた溶液に添加するステップ、および
    ｆ）十分な量の溶媒を添加して、前記組成物の容積を補って１００％とするステップ、
    を含むプロセスによって調製される、請求項１に記載の組成物。
15. 前記組成物が、１種または複数の反対刺激薬をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
16. 前記反対刺激薬が、サリチル酸メチル、カプサイシン、メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ、からし泥、およびテレピン油からなる群より選択され、最も好ましくは、サリチル酸メチル、メントール、カプサイシン、およびショウノウの、それら単独もしくはそれらの組合せから選択される、請求項１５に記載の組成物。
17. 前記組成物が、以下の
    ａ）前記溶媒中で治療有効量の薬学的に許容されるジクロフェナクの塩の溶液を調製するステップ、
    ｂ）経皮吸収促進剤および可溶化剤の中で反対刺激薬の溶液を調製するステップ、
    ｃ）場合によっては、さらなる経皮吸収促進剤および抗酸化剤をステップ（ｂ）で得られた溶液の中に溶解させるステップ、
    ｄ）一定撹拌下に、ステップ（ｃ）で得られた溶液を、前記溶媒中のジクロフェナクの溶液に添加して、濁りがなく透明な均質溶液を得るステップ、および
    ｅ）十分な量の溶媒を添加して、前記組成物の容積を補って１００％とするステップ、
    を含むプロセスによって調製される、請求項１５に記載の組成物。