KR19990082208A - 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액 및 이를 이용한 의약 조성물 - Google Patents
디클로페낙 나트륨의 투명 수용액 및 이를 이용한 의약 조성물Info
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Abstract
디클로페낙 나트륨을 지방산디알키롤아미드 및 물의 혼합용매에 용해시킨 투명 수용액; 이 투명 수용액에 고급 불포화지방족 알코올을 함유시킨 것을 특징으로 하는 경피흡수성이 우수한 소염진통 조성물; 파프제 기제에 투명 수용액 및 폴리부텐 및 젤라틴을 배합시킨 자기 점착형파프제가 개시되어 있다.
[선택도] 없음
Description
디클로페낙 나트륨은 우수한 소염 진통작용을 갖는 비스테로이드계 약물이며, 동종의 약효를 갖는 인도메타신과 함께 가장 많이 사용되고 있는 약물의 하나이다. 이 디클로페낙 나트륨은 현재 경구투여용 약제 및 좌제의 제형으로만 제공되거나, 시판되고 있다. 그러나, 디클로페낙 나트륨과 인도메타신 등의 비스테로이드성 소염·진통제는 경구투여하였을 때, 그 투여량에 따라서는 위장장해와 같은 부작용을 일으키는 것이 알려져 있다. 특히, 투여하고자 하는 염증부위가 관절이나 관절의 주위와 같은 국소의 경우에도, 경구투여제제나 좌제의 투여로는 그 환부에서 유효한 약물농도를 얻기 위해서는 염증 부위 이외의 부위의 약물농도도 상승시키지 않으면 안되고, 과잉량의 비스테로이드성 소염 진통제가 투여되기 때문에, 전술한 바와 같은 부작용이 우려된다.
따라서, 비스테로이드성의 소염진통제의 국소투여형의 제제의 연구 및 개발이 행하여지고 있으며, 인도메타신, 캐토프로펜과 같은 비교적 지용성이 높은 약물에 관하여는 외용약제, 연고제, 첩부제 등의 국소경피흡수형의 제제가 이미 제공되어, 시판되고 있다. 그러나, 디클로페낙 나트륨은 기제에 안정하게 용해시키는 것이 곤란하기 때문에 아직 실용에 만족할 만한 경피흡수형제제는 제공되고 있지 않은 것이 실정이었다.
즉, 이 디클로페낙 나트륨은 그 자체를 물에 약 1.5중량%(이하, 단순히 『%』로 표시함) 정도 용해하는 것으로, 이를 외용 약제품 제제로 하기 위해, 각종 기제성분을 가하면 매우 쉽게 결정이 석출되기 때문에, 실제로는 제제화 할 수 있는 용액을 얻어지지 않는 것이 현상이었다.
현재, 디클로페낙 나트륨을 용액중에 용해시키는 방법으로는, 에탄올이나 이소프로판올 등의 저급 알코올을 사용하여 용해시켜, 제제화하는 기술이 알려져 있다. 그러나, 저급 알코올은 휘산성이 높아 제형에 제한이 있고, 또한 피부자극의 원인으로 되기 쉬운 결점을 갖고 있어서, 의약품의 제조를 위하여서는, 적절하다고 할 수 없었다.
그리하여, 저급 알코올에 의하지 않고, 또한 제제화를 위한 기제성분을 가하여도 디클로페낙 나트륨이 안정하게 물에 용해 유지될 수 있는 기술의 개발이 요망되어 왔다.
본 발명은 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액 및 이를 이용한 의약 조성물에 관한 것이다. 더 상세하게는 본 발명은 수성 의약품제제 등을 제공하기 위해 유용한 디클로페낙 나트륨이 안정적으로 용해한 투명 수용액, 이 투명 수용액의 경피흡수성의 용해성을 손상시키지 않도록 이루어진 의약조성물 및 이 수용액을 이용한 경피흡수성과 충분한 점착력을 갖는 자기점착형(自己粘着型) 파프제에 관한 것이다.
도 1은 디클로페낙 나트륨, 지방산 디알키롤아미드(코코넛 지방산 디에탄올아미드) 및 물로 이루어진 계에서, 투명한 수용액이 얻어지는 범위를 나타내는 도면으로, 도중, 각각의 점은 A(0, 0, 100), B(1.8, 0, 98.2), C(8, 8, 84), D(10, 20, 70), E(10, 40, 50) 및 F(0, 20, 80)의 각점을 나타낸다[괄호내의 숫자는 차례로서 디클로페낙 나트륨, 지방산 디알키롤아미드(상기와 동일) 및 물의 배합률(%)을 나타낸다].
본 발명들은 우선, 기제성분의 존재하에서 디클로페낙 나트륨을 물에 안정적으로 용해하는 것은 곤란하다고 생각되어 유상성분에 디클로페낙 나트륨을 용해시켜 제제화를 시도하였다. 실제 인도메타신이나 케토프로펜 등은 물에 용해되지 않기 때문에 박하유 등의 유상성분에 용해시켜 제제로 하고 있다.
그러나, 이 시도에서 디클로페낙 나트륨은 이온성 물질이기 때문에 유상성분중 용해도가 낮은 것임을 알았다.
그리하여, 다시 디클로페낙 나트륨의 용매에 대하여 검토한 바, 우연히 유상성분으로는 디클로페낙 나트륨을 용해하지 않는 코코넛 지방산 디에탄올아미드는 이를 물과 혼합액으로 하면 디클로페낙 나트륨을 고농도로, 그리고 안정하게 용해할 수 있으며, 더욱이 얻어진 디클로페낙 나트륨 수용액은 무색 투명하며, 균일한 수용액으로 되는 것을 발견하였다. 또한, 이 수용액에 고급 불포화지방족 알코올을 첨가함으로서, 경피흡수성이 향상되고, 이 수용액에 외용제의 기제성분으로서 일반적인 나트륨 폴리아크릴레이트나 소르비톨을 첨가한 경우에도 디클로페낙 나트륨은 석출하지 않고, 무색투명하며 균일한 겔상의 수용액 상태를 유지하는 것을 발견하였다.
본 발명은, 이러한 발견에 의해 완성된 것이며, 그의 제1의 목적은 디클로페낙 나트륨, 지방산 디알키롤아미드 및 물로 이루어진 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 상기 투명 수용액에 다시 고급 불포화지방족 알코올을 함유시켜 경피흡수성에 우수한 소염진통 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 기재에 상기 투명 수용액을 배합하고, 다시 폴리부텐 및 젤라틴을 첨가한 자기점착형 파프제를 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명의 제1 태양(이하, 『제1 발명』이라 함)은, 디클로페낙 나트륨, 지방산디알키롤아미드 및 물로서 이루어진 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액이다. 이 투명 수용액을 조제하기 위해서는 지방산 디알키롤아미드와 물의 혼합용액 중에 디클로페낙 나트륨을 첨가하면 좋다.
지방산 디알키롤아미드는 지방산과 디알키롤아미드를 축합시켜 얻어진 화합물로서, 그의 지방산 부분으로는, 코코넛 지방산, 팜씨유 지방산, 팔미틴산, 미리스틴산, 스테아린산, 라우린산, 올레인산, 리놀산, 이소스테아린산, 카푸린산 및 카푸릴산 등을 들 수 있고, 축합시키는 디알키롤아민으로는 디에탄올아민, 디이소프로판올아민 등의 디(저급알칸올)아민을 들 수 있다. 이들 지방산 디알키롤아미드는 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 태양의 투명 수용액으로 사용하기 위한 바람직한 지방산 디알키롤아미드로서는, 코코넛 지방산 디에탄올아미드, 팜씨유지방산 디에탄올아미드, 스테아린산 디에탄올아미드, 라우린산 디에탄올아미드, 올레인산디에탄올아미드, 리놀산디에탄올아미드 및 이소스테아린산 디에탄올아미드 등을 들 수 있고, 특히 바람직한 것으로는 코코넛 지방산 디에탄올아미드를 들 수 있다.
본 발명에서, 완전히 투명한 디클로페낙 나트륨의 수용액이 얻어지는 것은 디클로페낙 나트륨, 지방산디알키롤아미드 및 물만의 계이면, 이것이 특정 배합량 범위에 있는 경우이다.
즉, 후술하는 실시예로부터 이해될 수 있는 바와 같이, 이들의 배합량이, 3상 성분계 도에 있어서, A(0, 0, 100), B(1.8, 0, 98.2), C(8, 8, 84), D(10, 20, 70), E(10, 40, 50), 및 F(0, 20, 80)의 각점을 이어 형성되는 육각형의 영역에 있는 경우이다[괄호내의 숫자는, 디클로페낙 나트륨, 지방산디알키롤아미드 및 물 순서의 배합량(%)을 나타낸다].
또, 디클로페낙 나트륨, 지방산디알키롤아미드 및 물의 계에 대하여 별도로 용해보조제를 가함으로서, 투명한 디클로페낙 나트륨 수용액이 얻어지는 범위를 확장할 수 있다.
이를 위하여 사용될 수 있는 용해보조제로는 에탄올, 이소프로필알코올 등의 저급 알코올; 프로필렌글리콜, 1,3-부티렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 다가알코올;프로필렌글리콜 지방산에스테르, 굴리세린지방산에스테르, 소르비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화캐스터유, 폴리옥시에틸렌알킬에스테르, 플루로닉 등의 비이온성 계면활성제를 들 수 있다.
이들 용해보조제는 디클로페낙 나트륨의 의약으로서의 사용을 방해하지 않는 범위에서 임의 량으로 사용할 수 있다.
이상과 같이하여 얻은 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액은 여러 가지 디클로페낙 나트륨을 함유하는 의약, 예를 들면 외용제를 조제하기 위해 사용할 수가 있다. 이 디클로페낙 나트륨 투명 수용액은 단지 그의 외관만 투명할 뿐 아니라, 디클로페낙 나트륨을 용해하고 있기 때문에 피부에서의 흡수도 우수하다.
디클로페낙 나트륨이 완전히 용해하지 않은 상태의 수용액이어도 디클로페낙 나트륨의 피부에서 흡수에 따라, 잔존의 디클로페낙 나트륨이 지방산 디알키롤아미드계에 용해하기 때문에 외관의 점에서는 말할 것도 없고, 피부흡수성의 면에서는 우수한 효과가 얻어진다.
상기 디클로페낙 나트륨 투명용액을 이용하여 얻어진 의약의 예로서는 로션제, 유제, 현탁제, 연고제, 겔연고제, 겔크림제, 크림제, 페이스트제, 파프제 등의 외용제 외에도 경구용제, 좌제 등을 들 수 있다.
이 경우, 특히 본 발명의 효과를 손상하지 않는 한, 통상 이용되는 상기 제제를 위한 담체와 첨가제를 이용할 수가 있다.
상기 제제 중, 특히 로션제, 겔연고제, 겔크림제 등의 제형을 선택하면, 이들 제제에 투명감을 부여할 수 있고, 또한 상품가치를 높이는 것이 가능하기 때문에 바람직하다.
이상의 제1 발명에서 제공되는 투명 수용액은, 디클로페낙 나트륨의 용해성에 문제는 없으나, 의약조성물로서 유리하게 이용하기 위하여는 그의 경피흡수성을 더욱 높이고, 실용성이 우수한 조성물로 하는 것이 요구된다.
그리하여, 본 발명자들은, 투명 수용액에 배합함으로서 그의 경피흡수성을 더욱 높이고, 또한 용해성을 손상하지 않는 화합물을 탐색한 결과, 고급 불포화지방족 알코올이 이들 조건을 만족할 수 있는 것임을 발견하였다.
본 발명의 제 2의 태양(이하, 『제 2발명』이라 함)은 이러한 경로로 완성된 것으로, 디클로페낙 나트륨, 물 및 지방산 디알키롤아미드를 함유하는 디클로페낙 나트륨 투명 수용액에 고급 불포화지방산 알코올을 함유시킨 것을 특징으로 하는 경피흡수성이 우수한 소염 진통 조성물이다.
제 2발명에서 사용되는 고급불포화지방족 알코올로서는 올레일알코올, 엘라이딜 알코올, 리놀레일 알코올, 리놀레닐 알코올과 같은 탄소수 12∼24이며, 이중결합을 1개 이상 갖는 고급불포화지방족 알코올을 들 수 있다. 또한, 그의 배합량은 기제전체에 대하여 0.1∼5%가 적당하다. 고급불포화지방족 알코올의 첨가량이 많으면 다른 성분과의 상용성이 나쁘게 되어 분리가 일어나기 쉬워지며, 또한 피부자극이 일어난다. 반대로 적으면, 충분한 경피흡수촉진 효과를 얻을 수 없다.
한편, 제 2발명의 경피흡수조성물의 조제에 사용되는 투명 수용액은 전기와 같은 디클로페낙 나트륨, 물 및 지방산 디알키롤아미드로 이루어진 것이다.
이중, 지방산디알키롤아미드로는 전술한 것을 사용할 수 있으나, 본 태양에 있어서, 바람직한 디알키롤아미드로서는 코코넛 지방산 디에탄올아미드, 팜씨유지방산 디에탄올아미드, 스테아린산디에탄올아미드, 라우린산디에탄올아미드, 올레인산디에탄올아미드, 리놀산디에탄올아미드 및 이소스테아린산디에탄올아미드를 들 수 있다. 이중, 특히 바람직한 것으로는 코코넛 지방산디에탄올아미드, 라우린산디에탄올아미드, 스테아린산디에탄올아미드를 들 수 있다.
제 2발명의 경피흡수조성물중의 상기 각 성분의 바람직한 배합량은, 각각 디클로페낙 나트륨이 0.1∼5.0%정도, 물이 10∼96% 정도, 지방산 디알키롤아미드가 0.01∼10%정도이다.
제 2 발명의 경피흡수조성물은 연고제, 크림제, 로션제, 유제, 파프제, 첩부제 등의 여러 형태로 하는 것이 가능하며, 이에 따라 적당한 임의 성분을 가할 수 있다.
배합할 수 있는 임의 성분으로는, 에탄올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 등의 알로올류; 프로필렌글리콜, 1,3-부티렌글리콜, 소르비톨, 글리세린 등의 다가알코올; 팔미틴산, 스테아린산, 미리스틴산이소프로필, 아디핀산디이소프로필, 옥틸도데칸올, 중쇄지방산트리글리세라이드, 세바신산 디에틸, 올리브유, 코코넛, 라노린, 스쿠알렌, 경랍 등의 유제; 카올린, 경질무수규산, 함수 이산화규소, 무수 규산, 메타규산알루니늄마그네슘, 수산화알루미늄, 알루미늄 글리시네이트, 탈크, 산화티탄 등의 무기질 충진제; 타르타르산, 시트르산, 말산, 젖산, 염산, 인산, 아세트산, 푸말산, 말레인산, 수산화나트륨, 암모니아, 요소, 에틸렌디아민, 디이소프로판올아민, 디에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 트리메탄올아민 등의 pH 조절제 등을 들 수 있다.
더욱이, 용해성이나 피부흡수성을 손상하지 않는 범위에서 통상 사용되는 다른 성분, 예를 들면, 겔 화제 등의 고분자 화합물, 점착성 부여 성분 방부제, 산화방지제, 향료, 착색료, 계면활성제 등을 적의 첨가할 수가 있다.
제 2 발명의 경피흡수조성물을 파프제고약으로 이용할 때는 경우는, 이를 다시 예로 들면, 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리염화비닐리덴, 폴리우레탄, 폴리비닐알코올, 폴리아미드 등의 필름 또는 시트, 부직포, 면포 또는 이들의 적층 필름이나 시트 등의 지지체에 도포하고, 다시 고약 표면에 박리지 등을 붙임으로서 파프제가 얻어진다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 파프제는, 유효성분인 디클로페낙 나트륨이 고체 중에 용해하고 있어, 피부에 의한 흡수가 좋아지는 것으로, 적당히 환부에 붙임으로서 간단히 소염 진통효과가 얻어진다.
제 1 발명 혹은 제 2 발명에 의하여 구성된 파프제에서, 경피흡수성이 우수하고, 약효면에서 우수한 것이 얻어지나, 이것은 사용성의 면에서 만족할 것이라고 하기 어려웠다.
즉, 제 1 발명의 투명 수용액으로 디클로페낙 나트륨의 결정화는 막을 수 있으나, 디클로페낙 나트륨은 일반적으로 사용되는 점착성 기제의 점착능을 저해하여 파프제 기제의 초기 고정, 지속적인 점착성을 불충분하게 하기 때문에, 사용면에서는 아직도 실용적으로 만족할만한 파프제가 얻어졌다고 하기가 어려웠다.
본 발명의 제 3태양(이하, 『제 3발명』라 함)은, 이러한 과제를 해결하기 위하여 이루어진 것으로, 디클로페낙 나트륨, 물 및 지방산 디알키롤아미드를 배합한 파프기제에 다시 폴리부텐과 젤라틴을 배합한 자기점착형 파프제이다.
제 3발명을 실시하기 위해서는, 반드시 폴리부텐과 젤라틴 양자를 기제중에 배합하는 것이 필요하며, 어느 하나만으로는 점착성을 얻을 수 없다. 파프제 기제에 대한 이들의 배합량은, 폴리부텐이 0.5∼5%이고, 또한 젤라틴이, 0.5%∼5%이다. 폴리부텐, 젤라틴은 다같이 0.5%이하의 배합량에서는 충분한 점착성을 얻을 수 없고, 또, 5% 이상에서는 파프기제인 고체가 너무 딱딱하여 혼합, 펼침이 곤란해지고, 또 디클로페낙 나트륨의 흡수성도 저하한다.
또한, 상기의 폴리부텐은, 이소부틸렌을 주체로 하고, 일부 n-부텐이 반응한 액상 폴리머로서, 그 분자량이 400∼6,000정도의 것이 바람직하게 이용될 수 있다. 또, 젤라틴에 대해서도, 일반적으로 사용되고 있는 것을 이용할 수 있으며, 예를 들면, 분자량이 20,000∼1,000,000(평균 150,000∼200,000)정도, 젤리 강도가 80∼350 부룸(bloom) 정도의 것이 이용될 수 있다.
한편, 제 3 발명의 실시를 위해 사용되는 기제는, 통상의 파프제기제에 디클로페낙 나트륨, 물 및 지방산 디알키롤아미드를 배합한 것이다. 이 파프제기제 중의 이들 성분의 바람직한 배합량은 각각 디클로페낙 나트륨이 0.1∼5.0%정도, 물이 10∼70%정도, 지방산디알키롤아미드가 0.01∼10%정도이다.
이 파프제기제에 배합되는 지방산 디알키롤아미드는 기술한 것을 사용할 수 있으나, 본 태양에서 바람직한 지방산 디알키롤아미드로서는, 코코넛 지방산 디에탄올아미드, 팜씨유지방산디에탄올아미드, 스테아린산디에탄올아미드, 라우린산디에탄올아미드, 올레인산디에탄올아미드, 리놀산디에탄올아미드 및 이소스테아린산디에탄올아미드를 들 수 있다. 이 중, 특히 바람직한 것으로는, 코코넛 지방산 디에탄올아미드, 라우린산디에탄올아미드, 스테아린산디에탄올아미드를 들 수 있다.
상기 파프제기제에는, 상기 각 성분 이외에, 공지의 흡수촉진제, 무기질 충진제, pH조절제, 다가알코올, 수용성고분자, 기제첨가물, 안정화제, 유화제, 방부제, 용해보조제 등을 포함시킬 수 있다.
이러한 첨가제의 예로서는 예를 들면 다음과 같은 것을 들 수 있다.
흡수촉진제 :
라우릴알코올, 올레일알코올, 옥틸도데칸올, 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트, 프로필렌글리콜 카프레이트, 중쇄지방산 트리글리세리드, 스쿠알렌 등
무기충진제 :
카올린, 경질 무수규산, 함수 이산화규소, 무수 규산, 메타규산알루미늄산 마그네슘, 수산화알루미늄, 알루미늄 글리시네이트, 탈크, 산화티탄, 수산화마그네슘, 합성 규산알루미늄, 벤토나이트, 탄산칼슘, 산화아연 등.
pH 조절제 :
타르타르산, 시트르산, 말산, 젖산, 염산, 인산, 아세트산, 푸말산, 말레인산, 수산화나트륨, 암모니아, 요소, 에틸렌디아민, 디이소프로판올아민, 디에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 트리에탄올아민 등.
다가알코올 :
프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 글리세린, 만니톨 등.
수용성고분자 :
카르복시메틸셀루로오즈 및 그의 염류, 폴리아크릴산 및 그의 염류, 카르복시비닐폴리머 및 그의 염류, 알긴산 및 그의 염류, 프로필렌글리콜 알기네이트, 키토산, 히드록시프로필셀루로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리톤, N-비닐아세트아미드폴리머, 폴리비닐 메타크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜, 플루로닉, 젤라틴, 메틸 비닐 에테르-무수 말레인산 공중합체, 가용성 전분, 풀루란, 메틸 아크릴레이트와 2-에틸헥실 아크릴레이트의 공중합체 등
안정화제 :
에데테이트산 나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨, 옥시벤존, 아스코르브산, 토코페놀, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨 등.
계면활성제:
레시틴, 레시틴 유도체, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌경화캐스터유, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 플루로닉 등.
방부제 :
메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등의 파라벤류; 벤질알코올; 벤잘코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 클로로부탄올; 등.
용해보조제 :
에탄올, 이소프로필알코올 등의 저급알코올 등.
본 발명의 자기점착형 파프제는, 전기 파프제기제에 폴리부텐 및 젤라틴을 가하여 충분히 혼합한 후, 이것을 지지체에 도포하고, 그 위에 고약 표면에 박리지 등을 붙임으로서 조제된다.
파프제의 지지체는 특히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리염화비닐리덴, 폴리우레탄, 폴리비닐알코올, 폴리아미드 등의 필름 또는 시트, 부직포, 면포 또는 이들의 적층 필름이나 시트 등을 들 수 있다.
제 3발명의 실시로 얻어지는 자기점착형 파프제는 유효성분인 디클로페낙 나트륨이 고체중에 용해하고 있어, 피부에서의 흡수가 좋은 것으로서, 적의 환부에 붙이면 된다.
다음에 실시예 및 제제예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
용해성시험 (1) :
하기 표에 표시한 바와 같이 디클로페낙 나트륨, 지방산알키롤아민(코코넛 지방산 디에탄올아미드) 및 물의 성분량을 바꾼 조성물을 조제하고, 이들을 25℃에서 24시간 보존한 후의 용액의 상태를 눈으로 관측하여 조사하였다. 이 결과를 표 1 및 도 1에 나타낸다.
표 1
* 용해상태는 아래 기준으로 평가하였다.
A : 완전 용해함.
B : 조제시는 용해하나, 방치후 일부결정이 석출.
C : 용해시킬 수 없음.
실시예 1-2
용해성 시험(2) :
하기 표 2 및 표 3에 각각 나타낸 본 발명 조성물 및 비교조성물을 조제하여 이들을 25℃에서 24시간 보존한 후의 용해의 상태를 눈 관측으로 조사하였다. 이 결과를 표 4에 나타내었다.
표 2
| 배 합 성 분 | 본 발명 조성물 | 대조조성물 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 디클로페낙 나트륨 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 코코넛 지방산디에탄올아미드 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 정제수 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 93 |
| 폴리에틸렌 글리콜 | 5 | - | - | - | - | - | - | - |
| 1,3-부틸렌 글리콜 | - | 5 | - | - | - | - | - | - |
| 에탄올 | - | - | 5 | - | - | - | - | - |
| 이소프로판올 | - | - | - | 5 | - | - | - | - |
| POE 경화캐스터유1) | - | - | - | - | 5 | - | - | - |
| POE 라우릴 에테르2) | - | - | - | - | - | 5 | - | - |
| 플루로닉 F683) | - | - | - | - | - | - | 5 | - |
(주) 숫자는 배합량(%)을 나타낸다.
1) "HCO-60"(Nikko Chemicals Co., Ltd.)
2) "BL-9EX" (Nikko Chemicals Co., Ltd.)
3) Ashahi Denka Kogyo K. K. 제
표 3
| 배 합 성 분 | 비 교 조 성 물 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 디클로페낙 나트륨 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 코코넛지방산디에탄올아미드 | - | - | - | - | - | - | - |
| 정제수 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 |
| 폴리에틸렌글리콜 | 5 | - | - | - | - | - | - |
| 1,3-부틸렌글리콜 | - | 5 | - | - | - | - | - |
| 에탄올 | - | - | 5 | - | - | - | - |
| 이소프로판올 | - | - | - | 5 | - | - | - |
| POE경화캐스터유1) | - | - | - | - | 5 | - | - |
| POD라우릴 에테르2) | - | - | - | - | - | 5 | - |
| 플루로닉 F683) | - | - | - | - | - | - | 5 |
(주) 숫자는 배합량(%)을 나타낸다.
1), 2) 및 3)은 표 2에서 같다.
(결과)
표 4
| 조 성 물 | 용해상태* | 조 성 물 | 용해상태* |
| 본 발명 조성물 1 | A | 비교 조성물 1 | C |
| 본 발명 조성물 2 | A | 비교 조성물 2 | C |
| 본 발명 조성물 3 | A | 비교 조성물 3 | C |
| 본 발명 조성물 4 | A | 비교 조성물 4 | C |
| 본 발명 조성물 5 | A | 비교 조성물 5 | C |
| 본 발명 조성물 6 | A | 비교 조성물 6 | C |
| 본 발명 조성물 7 | A | 비교 조성물 7 | C |
| 대조 조성물 | B |
* 용해상태는 실시예 1-1의 표 1과 동일하게 평가하였다.
실시예 I-3
로션제:
하기 조성 및 제법에 의해 투명한 수성 로션제를 얻었다.
(처방)
배합비율(%)
디클로페낙 나트륨 2
코코넛 지방산 디에탄올아미드 2
정제수 73
올레일알코올 1
D-소르비톨 20
히드록시프로필세룰로오즈 2
(제법)
디클로페낙 나트륨, 코코넛 지방산 디에탄올아미드를 정제수에 가하여 혼합하고, 디클로페낙 나트륨이 용해한 투명한 수용액을 얻었다. 여기에 올레일알코올, D-소르비톨 및 히드록시셀루로오즈를 가하여 용해하였다. 얻어진 수성 로션제는 투명한 것이었다.
실시예 I-4
겔제:
하기 조성 및 제법에 의해 투명한 겔제를 얻었다.
(조성)
배합비율(%)
디클로페낙 나트륨 2
코코넛 지방산 디에탄올아미드 2
정제수 60
올레일알코올 1
D-소르비톨 20
나트륨 폴리아크릴레이트 5
프로필렌글리콜 10
(제법)
디클로페낙 나트륨, 코코넛 지방산 디에탄올아미드를 정제수에 가하여 혼합하여 디클로페낙 나트륨이 용해한 투명한 수용액을 얻었다. 여기에 올레일알코올, D-소르비톨을 가하여 용해하고, 다시 별도도 프로필렌 글리콜 중에 나트륨 폴리아크릴레이트를 균일하게 현탁한 용액을 가하고, 교반 혼합하여 겔제를 얻었다. 이 겔제는 디클로페낙 나트륨이 용해하고 있으며, 투명한 것이었다.
실시예 I-5
파프제:
하기 조성 및 제법에 의해 파프제를 조제하였다.
(조성)
배합비율(%)
A 디클로페낙 나트륨 2.0
코코넛 지방산 디에탄올아미드 2.0
정제수 33.65
B 젤라틴 3.0
정제수 12.0
C D-소르비톨 30.0
경질 무수규산 2.0
D 올레일알코올 1.0
프로필렌글리콜 7.0
나트륨 폴리아크릴레이트 5.0
카르복시메틸셀루로오즈 나트륨 1.0
폴리부텐 1.0
타르타르산 0.15
수산화알루미늄 0.2
(제법)
A를 혼합하여 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액을 얻었다. 다음에, 별도의 용기에 B를 가열하여 젤라틴 용액을 얻었다. A, B, C를 혼합하고, 교반하면서 D의 혼합액을 가하여 균일한 겔을 얻었다. 이 겔을 부직포상에 펼쳐 파프제를 얻었다.
실시예 II-1
피부투과성 시험(1):
하기 표 5에 나타낸 조성의 시험 조성물(연고제)를 조제했다.
위스터 계 숫컷 랫트(7주령)의 복부를 제모한 후, 직경 2.7 cm 크기의 피부를 적출하고, 이 적출한 피부를 프란츠 셀에 장착하고, 도우너측에 상기 각 제제를 2 g 넣었다. 리시버측에는 인산 완충액(pH 7.2)를 채우고, 리시버측에서 일정시간마다 약액을 샘플링하여 고속 액체 크로마토그래피에 의해 투과한 디클로로페낙 나트륨 양을 정량했다. 얻어진 데이터로부터 누적 투과량(㎍/㎠)과 투과속도(㎍/㎠/hr)를 산출했다. 그 결과를 아래 표 6에 나타낸다.
(시험 조성물)
표 5
| 배 합 성 분 | 본 발명품 8 | 본 발명품 9 | 비교예 8 |
| 디클로페낙 나트륨 | 2 | 2 | 2 |
| 코코넛 지방산 디에탄올아미드 | 2 | 2 | 2 |
| 정제수 | 70 | 60 | 71 |
| D-소르비톨 | 20 | 20 | 20 |
| 나트륨 폴리아크릴레이트 | 5 | 5 | 5 |
| 올레일 알코올 | 1 | 1 | - |
| 프로필렌 글리콜 | - | 10 | - |
(단위: 중량%)
(결과)
표 6
| 시험 조성물 | |||
| 발명품 8 | 발명품 9 | 비교품 8 | |
| 누적투과량 (㎍/㎠) | |||
| 개시시2시간 후4시간 후6시간 후8시간 후10시간 후 | 04.3235.64102.3175.7253.4 | 01.3327.0776.61154.7254.1 | 01.2215.1738.3174.16119.1 |
| 투과속도(㎍/㎠/hr) | |||
| 36.4 | 38.0 | 17.4 |
실시예 II-2
피부투과성 시험 (2) :
하기 표7에 나타낸 처방의 조성물(연고제)을 조제하고, 실시예 II-1과 동일하게 하여 디클로페낙 나트륨의 피부투과성을 조사하였다. 그 결과를 표 8에 나타냈다.
표 7
| 배합 성분 | 발명품10 | 비 교 품 | ||||||
| 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | ||
| 디클로페낙 나트륨 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 코코넛 지방산디에탄올아민 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 정제수 | 59.9 | 60.9 | 59.9 | 59.9 | 59.9 | 59.9 | 59.9 | 59.9 |
| D-소르비톨 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
| 나트륨 폴리아크릴레이트 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| 타르타르산 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| 올레일알코올 | 1.0 | - | - | - | - | - | - | - |
| 이소프로필 미리스테이트 | - | - | 1.0 | - | - | - | - | - |
| 이소프로필 아디페이트 | - | - | - | 1.0 | - | - | - | - |
| 스쿠알렌 | - | - | - | - | 1.0 | - | - | - |
| 옥틸 도데칸올 | - | - | - | - | - | 1.0 | - | - |
| 중쇄지방산트리글리세라이트 | - | - | - | - | - | - | 1.0 | - |
| 디에틸 세바케이트 | - | - | - | - | - | - | - | 1.0 |
(결과)
표 8
| 시험 조성물 | 경과 시간 (hr) | ||||||
| 0 | 2 | 4 | 5.5 | 7 | 8.5 | 10 | |
| 발명품 10 | 0 | 4.8 | 25.8 | 52.8 | 92.0 | 155.9 | 222.0 |
| 비교품 9 | 0 | 0 | 0 | 2.0 | 5.3 | 12.6 | 17.3 |
| 비교품 10 | 0 | 0 | 6.8 | 14.0 | 25.2 | 50.5 | 78.5 |
| 비교품 11 | 0 | 0 | 5.7 | 12.5 | 20.4 | 28.9 | 43.6 |
| 비교품 12 | 0 | 0 | 4.3 | 9.6 | 14.7 | 21.5 | 35.8 |
| 비교품 13 | 0 | 0 | 5.7 | 11.3 | 20.5 | 33.8 | 54.6 |
| 비교품 14 | 0 | 0 | 2.3 | 6.0 | 11.3 | 20.1 | 28.9 |
| 비교품 15 | 0 | 0 | 4.3 | 11.0 | 17.1 | 29.0 | 41.9 |
[표중, 숫자는 누적투과량(㎍/㎠)을 나타낸다]
실시예 II-3
연고제 :
하기 조성에 의해 통상의 방법에 따라 디클로페낙 나트륨을 함유하는 연고제를 조제하였다.
조성 :
(성분) 배합비율(%)
디클로페낙 나트륨 5
라우릴산 디에탄올아미드 4
정제수 61.84
올레일알코올 1
"폴리소르베이트 60" 3
세타놀 4
스테아릴알코올 5
중쇄 지방산 트리글리세라이드 6
D-소르비톨 10
부틸히드록시아니솔 0.01
메틸파라벤 0.1
프로필파라벤 0.05
실시예 II-4
로션제 :
하기 조성에 의해 통상의 방법에 따라 디클로페낙 나트륨을 함유하는 로션제를 조제하였다.
조성 :
(성분) 배합비율(%)
디클로페낙 나트륨 5
코코넛 지방산 디에탄올아미드 10
정제수 80
올레일알코올 5
실시예 II-5
로션제 :
하기 조성에 의해 통상의 방법에 따라 디클로페낙 나트륨을 함유하는 로션제를 조제하였다.
조성 :
(성분) 배합비율(%)
디클로페낙 나트륨 7
라우릴산 디에탄올아미드 5
코코넛 지방산 디에탄올아미드 5
정제수 75.8
올레일알코올 3
히드록시프로필셀루로오즈 0.5
"플루로닉 F-68" 1
프로필렌글리콜 2
옥시벤존 0.5
메틸파라벤 0.15
프로필파라벤 0.05
실시예 II-6
로션제 :
하기 조성에 의해 통상의 방법에 따라 디클로페낙 나트륨을 함유하는 로션제를 조제하였다.
조성 :
(성분) 배합비율(%)
디클로페낙 나트륨 0.5
코코넛 지방산 디에탄올아미드 2
정제수 95.3
올레일알코올 1
폴리비닐알코올 0.5
"폴리솔베이트 60" 0.5
메틸파라벤 0.15
프로필파라벤 0.05
실시예 II-7
연고제 :
하기 조성에 의해 통상의 방법에 따라 디클로페낙 나트륨을 함유하는 연고제를 조제하였다.
조성 :
(성분) 배합비율(%)
디클로페낙 나트륨 3
라우린산 디에틸아미드 4
정제수 52.3
올레일알코올 1
글리세린 5
이소프로필알코올 30
히드록시에틸셀루로오즈 2
메틸셀루로오즈 2
옥시벤존 0.5
메틸파라벤 0.15
프로필파라벤 0.05
실시예 II-8
파프제 :
하기 조성에 의해 통상의 방법에 따라 디클로페낙 나트륨을 함유하는 파프제를 조제하였다.
조성 :
(성분) 배합비율(%)
디클로페낙 나트륨 2
코코넛 지방산 트리글리세라이드 2
정제수 46.35
올레일알코올 1
1,3-부틸렌글리콜 10
D-소르비톨액(79%) 30
나트륨 폴리아크릴레이트 4
나트륨 카르복시메틸셀루로오즈 1
폴리부텐 1
무수 경질 규산 2
타르타르산 0.15
알루미늄 글리시네이트 0.5
실시예 II-9
파프제 :
하기 조성에 의해 통상의 방법에 따라 디클로페낙 나트륨을 함유하는 파프제를 조제하였다.
조성 :
(성분) 배합비율(%)
디클로페낙 나트륨 1
라우린산 디에틸아미드 4
정제수 54.75
올레일알코올 1
프로필렌글리콜 7
1,3-부틸렌글리콜 3
D-소르비톨액(79%) 20
나트륨 폴리아크릴레이트 5
히드록시프로필메틸셀루로오즈 1
젤라틴 1
무수 경질 규산 2
타르타르산 0.15
수산화알루미늄 0.1
실시예 III-1
파프제의 제조:
하기에 나타난 조성으로 각각 발명품 및 비교품의 파프제를 조제하였다. 조성중, 표 9는 발명품을, 표 10은 비교품을 각각 나타낸다.
(발명품 11)
비커에 표 9에 나타낸 배합비에 따른 양의 디클로페낙 나트륨, 코코넛 지방산 디에탄올아미드 및 정제수를 넣고 혼합하고, 디클로페낙 나트륨 용액을 얻었다(A 액).
별도의 비커에 표 9의 배합비에 따른 양의 젤라틴을 온수 또는 열수에 용해시키고, 젤라틴 용해액을 얻었다(B 액).
다른 비커에 표 9의 배합비에 따른 양의 나트륨 폴리아크릴레이트, 나트륨 카르복시메틸셀루로오즈, 타르타르산, 수산화알루미늄 겔과 폴리부텐, 올레일알코올을 프로필렌글리콜에 분산시켜 혼합액을 얻었다(C 액).
상기 A액, B액 및 D-소르비톨액 및 경질 무수 규산을 스패튤라로 교반하면서 혼합하고, 다시 C액을 서서히 가하여 균일한 고체(膏體) 1 kg을 얻었다.
얻어진 고체를 부직포상에 펼치고, 플라스틱 필름으로 덮어 파프제를 얻었다.
(발명품 12)
발명품 11의 제조에서, 코코넛 지방산디에탄올아미드 대신에 라우린산디에탄올아미드를 사용한 이외는 동일하게 조작하여 조제하였다.
(발명품 13∼15)
발명품 11의 제조에서 나트륨 폴리아크릴레이트를 3.0%로 감량하고, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀루로오즈, 또는 N-비닐아세트아미드 폴리머 1.0% 사용한 이외는 동일하게 조작하여 제조했다.
(비교품 16)
발명품 11의 제조에서, 폴리부텐을 사용하지 않고, 그에 해당하는 양 대신에 정제수를 조정한 것 이외는 동일하게 조작하여 조제하였다.
(비교품 17)
발명품 11의 제조에서, 젤라틴을 사용하지 않고, 그에 해당하는 양 대신에 정제수를 조정한 것 이외는 동일하게 조작하여 조제하였다.
(비교품 18)
발명품 11의 제조에서, 젤라틴 및 폴리부텐 대신에 일반적인 점착성 기제로 알려진 고분자 (표 10중, "Nikazol TS-620" 내지 나트륨 카제이네이트)를 사용한 것 이외는 동일하게 조작하여 조제하였다.
(처방)
표 9
| 배 합 성 분 | 발 명 품 | ||||
| 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | |
| 디클로페낙 나트륨 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 코코넛 지방산디에탄올아미드 | 2.0 | - | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 라우린산 디에탄올아미드 | - | 2.0 | - | - | - |
| 프로필렌글리콜 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| 올레일알코올 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| D-소르비톨(70%) | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 |
| 나트륨 폴리아크릴레이트 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| 나트륨 카르복시메틸셀루로오즈 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 폴리비닐 알코올 | - | - | 1.0 | - | - |
| 나트륨 히드록시프로필메틸셀루로오즈 | - | - | - | 1.0 | - |
| N-비닐아세트아미드폴리머 | - | - | - | - | 1.0 |
| 경질 무수 규산 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 타르타르산 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
| 수산화알루미늄 겔 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
| 폴리부텐 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 젤라틴 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| 정제수 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
표 10
| 배 합 성 분 | 비 교 품 | ||||||||||
| 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | |
| 디클로페낙 나트륨 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 코코넛 지방산트리글리세라이드 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 프로필렌글리콜 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| 올레일알코올 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| D-소르비톨(70%) | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 |
| 나트륨 폴리아크릴레이트 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 나트륨 카르복시메틸셀루로오즈 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 경질 무수 규산 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 타르타르산 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
| 수산화알루미늄 겔 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
| 폴리부텐 | - | 1.0 | - | - | - | - | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 젤라틴 | 3.0 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| "Nikazol TS-620" | - | - | - | 1.0 | - | - | - | - | - | - | - |
| 히드록시프로필메틸셀루로오즈 | - | - | - | - | 1.0 | - | - | - | - | - | - |
| 나트륨 알기네이트 | - | - | - | - | - | 1.0 | - | - | - | - | - |
| 스타치 아크릴레이트 | - | - | - | - | - | - | 1.0 | - | - | - | - |
| "Primal N-580 NF" | - | - | - | - | - | - | - | 3.0 | - | - | - |
| 카르복실비닐 폴리머 | - | - | - | - | - | - | - | - | 1.0 | - | - |
| N-비닐아세트아미드폴리머 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 3.0 | - |
| 나트륨 카세이네이트 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 3.0 |
| 정제수 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
* 메틸 아크릴레이트와 2-에틸헥실 아크릴레이트의 공중합 수지 에멀젼
** 메틸아크릴레이트와 n-부틸 아크릴레이트의 코폴리머
실시예 II-2
파프제의 점착성 시험 :
실시예 III-1에서 얻은 본 발명품 11∼15 및 비교품 16∼26의 파프제에 대하여 이들의 초기 고정 및 지속적인 점착성을 조사함으로서 점착성을 평가하였다. 초기 고정에 대하여는 첩부와 첩부시의 관능성을 조사했다. 그 결과를 표 11에 나타냈다.
(1) 초기 고정 평가
첩부시험 :
10×14 cm의 파프제를 팔에 붙이고, 역으로 하여 파프제가 떨어지는 것을 B, 붙어있는 것을 A로 하였다.
관능시험 :
손가락을 파프제의 고체(膏體) 상에 눌러 붙이고, 떨어질 때의 점착감을 하기 기준에 따라 평가하였다.
[평 가] [내 용]
A 손가락에 꼭 붙어 있다.
B 약하지만 점착성을 느낄 수 있다.
C 간단히 떨어진다.
(2) 지속적 점착성의 평가
10×14 cm의 파프제를 무릎에 세로로 붙이고, 8시간 이상 붙어 있는 것을 A, 도중에 떨어지는 것을 B로 하였다.
(3) 결과
표 11
| 파프제 | 초기 고정팔에 첩부시험 | 초기 고정관능시험 | 8 시간첩부시험 |
| 발명품 11 | A | A | A |
| 발명품 12 | A | A | A |
| 발명품 13 | A | A | A |
| 발명품 14 | A | A | A |
| 발명품 15 | A | A | A |
| 비교품 16 | A | B | A |
| 비교품 17 | A | A | B |
| 비교품 18 | B | C | B |
| 비교품 19 | B | C | B |
| 비교품 20 | B | C | B |
| 비교품 21 | B | C | B |
| 비교품 22 | A | A | B |
| 비교품 23 | A | A | B |
| 비교품 24 | A | A | B |
| 비교품 25 | A | A | B |
| 비교품 26 | A | A | B |
실시예 III-3
파프제의 약효시험:
랫트에 카라게닝으로 유도한 발 부종을 모델로 하여, 본 발명의 디클로페낙 나트륨 파프제 (발명품 11)과 시판 인도메타신 제제 (제품명 : "Catolep", Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. 제)의 항염증 작용을 비교하였다. 각각 조제의 첩부면적은 3×3.9 cm로 하고, 항염증작용은 카라게닌 투여후 3시간후의 부종억제율(%)로 나타냈다.
또, 대조는 파프제는 전혀 붙지 않은 것을 사용했다. 그 결과를 하기 표 12에 나타낸다.
표 12
| 발명품 11 | 비 교 품("Catlep") | 대 조 |
| 39.9 | 17.3 | 1.3 |
상기 결과로부터 명백한 바와 같이 본 발명이 자기점착형 파프제는 이미 시판되고 있는 인도메타신 제제(비교품)에 비하여 우수한 항염증 작용을 갖고 있다.
실시예 III-4
폴리부텐과 젤라틴의 비를 변경한 표 13 조성의 파프제를 조제하였다. 얻어진 파프제는 모두 우수한 자기 점착성과 경피흡수성을 갖고 있다.
표 13
| 배 합 성 분 | 발 명 품 | |||||
| 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | |
| 디클로페낙 나트륨 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 코코넛 지방산 디에탄올아미드 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 프로필렌글리콜 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| 올레인 알코올 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| D-소르비톨(70%) | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 |
| 나트륨 폴리아크릴레이트 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 나트륨 카르복시메틸셀루로오즈 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 경질 무수 규산 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 타르타르산 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
| 수산화알루미늄 겔 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
| 폴리부텐 | 0.5 | 2.0 | 5.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 젤라틴 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 0.5 | 2.0 | 5.0 |
| 정제수 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
실시예 III-5
흡수 촉진제를 올레일 알코올대신에 다른 화합물로 바꾸어 표 14의 파프제를 얻었다. 얻어진 파프제는 모두 우수한 자기 점착성과 경피흡수성을 갖고 있다.
표 14
| 배 합 성 분 | 발 명 품 | |||
| 22 | 23 | 24 | 25 | |
| 디클로페낙 나트륨 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 코코넛 지방산디에탄올아미드 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 프로필렌글리콜 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| 디이소프로필 아디페이트 | 1.0 | - | - | - |
| 이소프로필 미리스테이트 | - | 1.0 | - | - |
| 디에틸 세바케이트 | - | - | 1.0 | - |
| 옥틸도데칸올 | - | - | - | 1.0 |
| D-소르비톨 (70%) | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 |
| 나트륨 폴리아크릴레이트 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 나트륨 카르복시메틸셀루로오즈 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 경질 무수 규산 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 타르타르산 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
| 수산화알루미늄 겔 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
| 폴리부텐 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 젤라틴 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| 정제수 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
실시예 III-6
파프제:
하기 조성 및 제법으로 파프제를 조제했다.
(조성)
배합비율(%)
A 디클로페낙 나트륨 2.0
코코넛 지방산 디에탄올아미드 2.0
정제수 33.65
B 젤라틴 3.0
정제수 12.0
C D-소르비톨 30.0
경질 무수규산 2.0
D 올레일알코올 1.0
프로필렌글리콜 7.0
나트륨 폴리아크릴레이트 5.0
카르복시메틸셀루로오즈 나트륨 1.0
폴리부텐 1.0
타르타르산 0.15
수산화알루미늄 0.2
(제법)
A를 혼합하여 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액을 얻었다. 다음에, 별도의 용기에 B를 가열하여 젤라틴 용액을 얻었다. A, B, C를 혼합하고, 교반하면서 D의 혼합액을 가하여 균일한 겔을 얻었다. 이 겔을 부직포상에 펼쳐 파프제를 얻었다.
실시예 III-7
파프제:
하기 조성 및 제법으로 파프제를 조제했다.
(조성)
배합비율(%)
A 디클로페낙 나트륨 1.5
코코넛 지방산 디에탄올아미드 1.5
정제수 34.65
B 젤라틴 3.0
정제수 12.0
C D-소르비톨 30.0
경질 무수규산 2.0
D 올레일알코올 1.0
1,3-부틸렌글리콜 7.0
나트륨 폴리아크릴레이트 5.0
카르복시메틸셀루로오즈 나트륨 1.0
폴리부텐 1.0
타르타르산 0.15
수산화알루미늄 0.2
(제법)
A를 혼합하여 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액을 얻었다. 다음에, 별도의 용기에 B를 가열하여 젤라틴 용액을 얻었다. A, B, C를 혼합하고, 교반하면서 D의 혼합액을 가하여 균일한 겔을 얻었다. 이 겔을 부직포상에 펼쳐 파프제를 얻었다.
실시예 III-8
파프제:
하기 조성 및 제법으로 파프제를 조제했다.
(조성)
배합비율(%)
A 디클로페낙 나트륨 1.0
코코넛 지방산 디에탄올아미드 1.5
정제수 32.15
B 젤라틴 3.0
정제수 12.0
C D-소르비톨 30.0
경질 무수규산 2.0
D 올레일알코올 1.0
1,3-부틸렌글리콜 10.0
나트륨 폴리아크릴레이트 5.0
카르복시메틸셀루로오즈 나트륨 1.0
폴리부텐 1.0
타르타르산 0.15
수산화알루미늄 0.2
(제법)
A를 혼합하여 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액을 얻었다. 다음에, 별도의 용기에 B를 가열하여 젤라틴 용액을 얻었다. A, B, C를 혼합하고, 교반하면서 D의 혼합액을 가하여 균일한 겔을 얻었다. 이 겔을 부직포상에 펼쳐 파프제를 얻었다.
본원의 제 1 발명인 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액은 디클로페낙 나트륨을 안정하게 용해하고 있을 뿐만 아니라, 그의 경피흡수성도 용해하고 있지 않은 것에 비해 향상시키고 있다.
따라서, 본 발명의 투명 수용액은 그 자체로도 용제로서 외용 및 내복용제로서 이용할 수 있을 뿐 아니라, 다른 공지의 의약용 담체와 조합시켜 각종 의약으로 할 수 있다.
또한, 특히 그의 투명한 외관을 이용하여 로션제, 겔연고, 겔크림 등으로 하며, 지금까지 없었던 디클로페낙 나트륨을 배합한 투명한 제제로 할 수 있으므로, 약리효과 뿐아니라, 상품적 가치도 향상시킬 수 있다.
또한, 본원의 제 2발명인 경피흡수 조성물은 디클로페낙 나트륨이 용해하고 있고, 더욱이 경피흡수성이 향상되어 있으므로, 국소투여형의 디클로페낙 나트륨 제제, 예를 들면 연고제, 크림제, 로션제, 유제, 파프연고제, 첩부제 등의 각종 형태의 제형으로서 유리하게 사용할 수 있다.
또한, 본원의 제 3발명인 자기점착형 파프제는 디클로페낙 나트륨의 흡수가 양호하고, 또한 다른 고정 수단을 사용하지 않고도 피부에서 떨어지지 않을 정도의 점착력을 갖고 있는 것이다. 따라서 디클로페낙 나트륨의 경피 흡수제로서 극히 유리하게 사용할 수 있는 것이다.
Claims (12)
- 디클로페낙 나트륨, 지방산 디알키롤아미드 및 물로 이루어진 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액.
- 디클로페낙 나트륨, 지방산 디알키롤아미드 및 물을 도 1의 A점, B점, C점, D점, E점 및 F점을 연결하여 형성되는 6각형의 영역에 포함되는 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액.
- 디클로페낙 나트륨, 지방산 디알키롤아미드 및 물로 이루어진 액상 조성물에 다시 용해보조제를 첨가하여 이루어진 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액.
- 제 1항 내지 제 3항의 어느 한 항에 있어서, 용해보조제가 저급 알코올, 다가알코올 또는 비이온성 계면활성제인 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액.
- 제 1항 내지 제 4항의 어느 한 항에 있어서, 지방산디알키롤아미드가 코코넛 지방산디에탄올아미드인 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액.
- 제 1항 내지 제 5항의 어느 한한 기재의 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액을 이용하여 제조되는 피부외용제.
- 제 6항에 있어서, 외용제가 로션제, 유제, 현탁제, 연고제, 겔 연고제, 크림제, 페이스트제 또는 파프제인 피부외용제.
- 디클로페낙 나트륨, 지방산 디알키롤아미드 및 물을 도 1의 A점, B점, C점, D점, E점 및 F점을 연결하여 형성되는 6각형의 영역에 포함되는 배합량으로 하는 것을 특징으로 하는 디클로페낙 나트륨의 용해방법.
- 디클로페낙 나트륨, 물 및 지방산 디알키롤아미드를 함유하는 디클로페낙 나트륨 용해조성물에 고급 불포화지방족 알코올을 함유시킨 것을 특징으로 하는 경피흡수성이 우수한 소염진통 조성물.
- 제 9항에 있어서, 고급 불포화지방족 알코올이 올레인 알코올인 소염진통 조성물.
- 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 조성물이 연고제, 크림제, 유제, 파프제 및 첩부제로 이루어진 군에서 선택된 경피흡수성이 우수한 소염진통 조성물.
- 파프제 기제에 디클로페낙 나트륨, 물 및 지방산 디알키롤아미드를 배합한 파프제에 있어서, 다시 폴리부텐 및 젤라틴을 첨가한 것을 특징으로 하는 자기 점착형 파프제.
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