CN101756789B - 双氯芬酸钠胶浆生产工艺优选三步法 - Google Patents

双氯芬酸钠胶浆生产工艺优选三步法 Download PDF

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Abstract

本发明是通过优选三步法选定双氯芬酸钠胶浆的最优生产工艺，从而确保双氯芬酸钠胶浆有效成份含量稳定性、均一性，而且胶浆不结晶、不分层、不霉变、可长久存贮、不良反应少等特征，为制备高质量的双氯芬酸钠胶浆提供科学依据。优选三步法步骤包括初拟六种生产工艺、六种生产工艺所制取的双氯芬酸钠胶浆对比优选、防腐剂不同含量的六种胶浆进一步优选等三个步骤。

Description

双氯芬酸钠胶浆生产工艺优选三步法
技术领域
双氯芬酸钠又名双氯灭痛，属于药物类大品种抗炎、解热、镇痛药，具有疗效可靠、毒副作用小的特点，日趋受到临床重视。
背景技术
目前，已上市的双氯芬酸钠有片剂、栓剂、擦剂等。在运用各种剂型治疗疾病的同时，人们更加关注双氯芬酸钠这一药物能得到最大限度地吸收，最快速的疗效，最小的胃肠刺激，最佳的毒性控制，为此人们试图采用改变给药途径而达到上述目的，比如直肠给药这一途径就有上述优点。而双氯芬酸钠栓剂直肠给药虽然能提高该药的疗效，减轻用药不良反应，但由于双氯芬酸钠栓剂的吸收常受栓剂塞入肛门的位置深浅、直肠内体液浓度、栓剂中基质溶化崩解速度等诸多因素的影响，有时药效不够稳定，作用相对缓慢。为了使双氯芬酸钠直肠给药后显效快、疗效提高，兰州医学院第一附院制剂室将双氯芬酸钠制作成胶浆，直肠给药初试治疗肾绞痛(中国医院药学杂志1992年第7期)，取得了良好的效果，但该院未对双氯芬酸钠胶浆作深入细致研究。为了使双氯芬酸钠这一大品种、高质量、高效安全的抗炎、解热、镇痛药物产销量占医药产销量的比重明显增加，使我国的医药产业结构更趋合理，更具有市场竞争力，我们于2005年申报了徐州市科研项目：双氯芬酸钠胶浆的研究(徐州市科技发展基金X2005F417)，并申报国家专利(申请号：200510006946·X)，然而该专利仅仅公开了最终的结果，却没有公开如何对工艺、配方进行筛选和优化。
发明内容
我们经过多年研究实验，对多项技术难题进行了科学攻关，专门针对双氯芬酸钠胶浆的生产工艺设计出了一整套对比优选的方法，该方法全面覆盖了胶浆的药品含量、稳定性、均一性、结晶、分层、霉变、不良反应、有效期等重要物理指标，通过一整套优化的步骤设计，实验表明，采用本方法能够确保高效、准确的优选出双氯芬酸钠胶浆最佳的生产工艺。
具体实施方式
一、第一步：初拟六种双氯芬酸钠胶浆的生产工艺
第一种生产工艺：取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中，然后将羧甲基纤维素钠细粉末15g撒入，待其充分溶解后加蒸馏水至1000ml并搅匀，过滤后封装于无色透明的玻璃瓶中。
第二种生产工艺：取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中，然后将羧甲基纤维素钠细粉末15g撒入，待其充分溶解后，加入5％羟苯乙酯溶液5ml，最后加蒸馏水至1000ml并搅匀，过滤后封装于无色透明的玻璃瓶中。
第三种生产工艺：先取羧甲基纤维素钠细粉末15g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中，再取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml蒸馏水中并加入5％羟苯乙酯溶液5ml，将两种溶液分别过滤后合并，最后加蒸馏水至1000ml，并充分搅匀，封装于无色透明的玻璃瓶中。
第四种生产工艺：先取羧甲基纤维素钠细粉末20g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中并过滤，再取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml蒸馏水中，过滤后加入5％羟苯乙酯溶液5ml，将两种溶液合并，最后加蒸馏水至1000ml并充分搅匀，封装于无色透明的玻璃瓶中。
第五种生产工艺：先取羧甲基纤维素钠细粉末30g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中并过滤，再取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml蒸馏水中，过滤后加入5％羟苯乙酯溶液5ml，将两种溶液合并，最后加蒸馏水至1000ml并充分搅匀，封装于无色透明的玻璃瓶中。
第六种生产工艺：先取羧甲基纤维素钠细粉末40g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中并过滤，再取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml蒸馏水中，过滤后加入5％羟苯乙酯溶液5ml，将两种溶液合并，最后加蒸馏水至1000ml并充分搅匀，封装于无色透明的玻璃瓶中。
二、第二步：六种生产工艺所制取的双氯芬酸钠胶浆分别采用留样观察法对比优选
我们将上述六种生产工艺所制取的双氯芬酸钠的胶浆分别采用留样观察法(放置20～25℃室内3个月)分别观察其颜色、性状、流动性、均一性、有无结晶析出、有无分层、有无霉变，并进行双氯芬酸钠含量测定，其结果见下表。
  工艺分类   颜色   性状   流动性   均一性   结晶   分层   霉变   药物含量
  第一种   微黄色   混悬液   流动   差   ++   ++   ++   4.17mg/ml
  第二种   无色   混悬液   流动   差   ++   ++   -   4.21mg/ml
  第三种   无色   混悬液   流动   稍差   +   +   -   4.96mg/ml
  第四种   无色   果浆状   半流动   好   -   -   -   4.97mg/ml
  第五种   无色   果浆状   半流动   好   -   -   -   4.96mg/ml
  第六种   无色   果浆状   差   好   -   -   -   4.95mg/ml
通过留样观察对比优选，第四种和第五种生产工艺均为我们理想的生产工艺。我们将优选出的第四种和第五种生产工艺制作的双氯芬酸钠胶浆各6种批号，放在20～25℃室温下闭光贮存12个月进一步观察，结果六种不同批号的双氯芬酸钠胶浆以上物理指标观察均无变化。经过第二步优选，确定羧甲基纤维钠在双氯芬酸钠胶浆中，配方比例20～30g范围比较适宜。
三、第三步：防腐剂不同含量的六种双氯芬酸钠胶浆优选
为了更加科学确定防腐剂5％羟苯乙酯溶液的添加量，我们在上述优选生产工艺的基础上，再将5％羟苯乙酯溶液添加量分成2ml、4ml、6ml、8ml、10ml、12ml共六组配制双氯芬酸钠胶浆，并采用直肠给药方式做小白鼠急性毒性试验，通过预试验及正式试验，最后我们分析认为5％羟苯乙酯溶液4～8ml加入至1000ml双氯芬酸钠胶浆内既起到了防腐作用，又不增加该胶浆的毒性，从而确保双氯芬酸钠胶浆的用药安全及可长时间贮存的特点。
通过以上生产工艺的三步优选，最后确定双氯芬酸钠胶浆制作最优工艺流程是：先取羧甲基纤维素钠细粉末20-30g溶于400ml 50-60℃的蒸馏水中并过滤，再取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml蒸馏水中，过滤后加入5％羟苯乙酯溶液4-8ml，将两种溶液合并，最后再加蒸馏水至1000ml并充分搅匀，封装于无色透明的玻璃瓶中。

Claims (1)

1.一种对双氯芬酸钠胶浆生产工艺进行优选的方法，包括如下三个步骤：
第一步，初拟六种双氯芬酸钠胶浆的生产工艺：
第一种生产工艺：取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中，然后将羧甲基纤维素钠细粉末15g撒入，待其充分溶解后加蒸馏水至1000ml并搅匀，过滤后封装于无色透明的玻璃瓶中；
第二种生产工艺：取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中，然后将羧甲基纤维素钠细粉末15g撒入，待其充分溶解后，加入5％羟苯乙酯溶液5ml，最后加蒸馏水至1000ml并搅匀，过滤后封装于无色透明的玻璃瓶中；
第三种生产工艺：先取羧甲基纤维素钠细粉末15g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中，再取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml蒸馏水中并加入5％羟苯乙酯溶液5ml，将两种溶液分别过滤后合并，最后加蒸馏水至1000ml，并充分搅匀，封装于无色透明的玻璃瓶中；
第四种生产工艺：先取羧甲基纤维素钠细粉末20g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中并过滤，再取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml蒸馏水中，过滤后加入5％羟苯乙酯溶液5ml，将两种溶液合并，最后加蒸馏水至1000ml并充分搅匀，封装于无色透明的玻璃瓶中；
第五种生产工艺：先取羧甲基纤维素钠细粉末30g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中并过滤，再取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml蒸馏水中，过滤后加入5％羟苯乙酯溶液5ml，将两种溶液合并，最后加蒸馏水至1000ml并充分搅匀，封装于无色透明的玻璃瓶中；
第六种生产工艺：先取羧甲基纤维素钠细粉末40g溶于400ml 50～60℃的蒸馏水中并过滤，再取双氯芬酸钠细粉末5g溶于400ml蒸馏水中，过滤后加入5％羟苯乙酯溶液5ml，将两种溶液合并，最后加蒸馏水至1000ml并充分搅匀，封装于无色透明的玻璃瓶中； 
第二步，将上述六种生产工艺所制取的双氯芬酸钠胶浆分别采用留样观察法对比优选： 
将上述六种生产工艺所制取的双氯芬酸钠的胶浆分别采用留样观察法放置20～25℃室内3个月，分别观察其颜色、性状、流动性、均一性、有无结晶析出、有无分层、有无霉变，并进行双氯芬酸钠含量测定；其结果显示第四种和第五种生产工艺所制取的双氯芬酸钠胶浆具有无色、果浆状、半流动性、均一性好、无结晶、无分层、无霉变的特点，其双氯芬酸钠药物含量接近理论计算含量，因此选取第四种和第五种生产工艺进行制作； 
将优选出的第四种和第五种生产工艺制作的双氯芬酸钠胶浆各6种不同批号，放在20～25℃室温下避光贮存12个月进一步观察，结果6种不同批号的双氯芬酸钠胶浆的7种物理指标观察均无变化，所述7种物理指标为无色、果浆状、半流动性、均一性好、无结晶、无分层、无霉变； 
经过第二步优选，确定羧甲基纤维钠在双氯芬酸钠胶浆中，羧甲基纤维素钠细粉末的配方比例为20～30g的范围； 
第三步，防腐剂不同含量的六种双氯芬酸钠胶浆优选： 
为了确定防腐剂5％羟苯乙酯溶液的添加量，在上述前两步优选生产工艺的基础上，再将5％羟苯乙酯溶液添加量分成2ml、4ml、6ml、8ml、10ml、12ml共六组配制双氯芬酸钠胶浆，通过预试验及正式试验，确定既能起到防腐作用、又不增加胶浆的毒性，使双氯芬酸钠胶浆的用药安全、可长时间贮存的5％羟苯乙酯溶液添加量为：5％羟苯乙酯溶液4～8ml加入至1000ml双氯芬酸钠胶浆内。
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