CN101322817A - 复方苦参缓释滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有清热利湿，凉血解毒，散结止痛作用，用于治疗癌性疼痛的出血等症的药物组合物，特别涉及以中药苦参、白土苓为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成的一种药物组合物缓释口服制剂。本发明的目的，在于补充现有注射及口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，服药次数少，奏效时间长，快速显效，毒副作用小，制造和医疗成本低，价格便宜，宜于家庭使用的口服复方苦参缓释滴丸。本发明所涉及的复方苦参缓释滴丸，以中药苦参、白土苓为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。

Description

复方苦参缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种复方苦参缓释滴丸及其制备方法。

技术背景

复方苦参注射液由苦参、白土苓两味中药组成，该注射液的主要化学成分为氧化苦参碱、苦参碱、槐果碱、苦参黄酮、土茯苓皂苷等。具有清热利湿，凉血解毒，散结止痛的功能。复方苦参注射液具有止血、止痛、抑制癌细胞扩散等功能，同时还可以改善造血功能、增加机体免疫力作用，为肿瘤患者康复提供了可靠手段，有效提高了患者的生存质量。该药的研制，打破了西药在强效止痛方面一统天下的历史。复方苦参注射液不仅对癌性疼痛、癌性出血、改善患者生存质量有效，还有使瘤体缩小的作用。研究证明复方苦参注射液含有的苦参类生物碱具有显著的体内外抗肿瘤作用，其抗炎镇痛作用也十分肯定。白土苓来源于百合科肖菠契属植物短柱肖菠契及华肖菠契，具有清热除湿，解毒之功能。

复方苦参注射液在临床应用中除了局部使用有轻度刺激外，由于受现有注射剂制备技术限制及中药成份复杂性的影响，还有其它不良反应发生的报道，主要的不良反应症状有头晕、便秘、恶心、过敏等，有速发型和缓发型二类，也有出现寒战、高热输液反应的。有报道注射用苦参碱滴注过快也会产生头晕、恶心等症状，同时复方苦参注射液含有的苦参碱和氧化苦参碱也不很稳定，在长期贮存过程中两成分会发生相互转化，这些也影响了复方苦参注射液的质量控制和临床应用。

根据国家部颁药品标准WS₃-B-2752-97中给出的配方和提取工艺制备而成的复方苦参注射液，是一种用于治疗癌性疼痛的出血等症的纯中药注射剂，是临床上和家庭用于治疗上述疾病的常用药物。

以下是药品标准WS₃-B-2752-97中给出的配方和提取工艺：

处方：苦参1400g、白土苓600g；

制法：以上二味，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下渗漉法(附录IO)，用1％醋酸作溶剂，浸渍48小时后进行渗漉，收集渗漉液，减压浓缩(75℃以下)至适量，药渣加水煎煮二次，每次1小时，合并漉液，浓缩至适量；与漉液合并，加乙醇使含醇量达65％，静置，滤过，回收乙醇，并减压浓缩药液，再加乙醇使含醇量为90％，静置过液，滤过，回收并除尽乙醇，加注射用水至900ml，加活性炭4g，加热微沸20分钟，放冷，滤过，用20％氢氧化钠调PH值，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，灭菌、即得。

功能主治：清热利湿，凉血解毒，散结止痛。用于癌性疼痛的出血。

另外，由于制备技术等原因，如大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多，有肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。同时，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。因此，有必要寻求更好的药物口服剂型以满足临床治疗和家庭使用的需要。

发明内容

本发明的目的，在于补充现有用于治疗前述病症注射及口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，服药次数少，奏效时间长，快速显效，毒副作用小，制造和医疗成本低，价格便宜，宜于家庭使用的口服复方苦参缓释滴丸。本发明所涉及的复方苦参缓释滴丸，以中药苦参、白土苓为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的复方苦参缓释滴丸。

[制备方法]

1.药物提取物的制备：以g或kg为单位，取苦参七份、白土苓三份，以上2味药材，粉碎成粗粉，参照2000版中华人民共和国药典一部附录IO流浸膏剂与浸膏剂项下渗漉法，用1％醋酸作溶剂，浸渍48小时后进行渗漉，收集漉液，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，滤过并与前漉液合并，加乙醇使含醇量达65％，静置24小时至48小时，滤过，回收并除尽乙醇，再减压至0.1Mpa，75℃以下浓缩至相对密度为1.30～1.35的稠膏，或在相同条件下继续使干燥，粉碎成干粉，即得；

2.基质：亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成：

2.1亲水性骨架材料：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

2.2疏水性骨架材料：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

3.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的复方苦参缓释滴丸由20-50％提取物和50-80％的基质，基质包括30-70％亲水性骨架材料和10-40％疏水性骨架材料。

4.缓释滴丸制备：按照上述组分构成所给出的比例，准确称取药物提取物及亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；

5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(-5～35)℃；

6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，冷凝剂可以是液体石蜡、二甲基硅油、植物油中的任意一种；

7.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。

[有益效果]

根据国家部颁药品标准WS₃-B-2752-97中给出的配方和提取工艺制备而成的复方苦参注射液，是一种用于治疗癌性疼痛的出血等症的纯中药注射剂，经多年临床验证，质量稳定，疗效确切，是临床上和家庭用于治疗上述疾病的常用药物。

由于受现有注射剂制备技术限制及中药成份复杂性的影响，中药注射液往往容易产生急性过敏反应或不良反应，同时还存在着操作难度大，患者痛苦大，制造和医疗成本高，运输储存不便，患者经济负担重，不宜家庭使用等缺点。

大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。

本发明所涉及的复方苦参缓释滴丸与复方苦参注射液相比，有以下有益效果：

1.本发明所涉及的复方苦参缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，与含有苦参、白土苓药物活性成分的浸膏或干粉一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质有亲水性骨架材料，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效等作用。又因基质有疏水性骨架材料，使药物具有缓释释药作用，达到长效功能。

与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。

中成药注射液类产品因生产及基础研究严重滞后，药品的标准化问题一直没有得到解决。中药材原料本身就是一个化学成分混杂的复合体，迄今还没有一种有效的质量控制方法能够全面、综合、真实地反映出产品的质量及其差异，并能有效地进行生产全过程的质量控制，造成药品质量不稳定。目前中药注射剂的不良反应时有发生，但却无法从根本上弄清是哪种成分所致，因此不能及时做出有针对性的善后处理补救措施，给医院临床用药留下隐患。另外注射液制造、运输成本高，使用不便，这既加重了患者经济负担，又增加了应用上的痛苦。与复方苦参注射液相比，口服缓释滴丸剂避免了药物直接入血，可有效地减少急性毒副作用和过敏反应的发生，使用安全方便，作用持久，应用范围广；同时制造和医疗成本大大降低，有效减轻了患者的经济负担，而且储存、运输、携带和使用都更为方便。

2.本发明所涉及的复方苦参缓释滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。

3.本发明所涉及的复方苦参缓释滴丸把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

4.本发明所涉及的复方苦参缓释滴丸，性质稳定，较之注射剂，具有不易出现过敏反应，副作用小，同时也具有较高的生物利用度等优点。

5.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。

6.制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右，且滴丸的剂量准确，从而使得患者服用计量容易控制。

具体实施方式

现以几组具体实施例，就本发明所述复方苦参缓释滴丸的制备方法作进一步说明。

第一组：

以总重量100g计，称取基质PEG600020％，PEG4000 40％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯10％，原料提取物20％；按上述制备方法制备，所使用冷凝液为二甲基硅油。

所得产品，2小时累积释放百分率为35～53％，6小时累积释放百分率为65～86％，10小时累积释放百分率为78～96％，硬度较好，圆整度较好。

第二组：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 15％，PEG4000 20％，聚乙烯吡格烷酮5％，硬脂酸20％，单硬脂酸甘油酯10％，十八烷醇5％，原料提取物25％；按上述制备方法制备，所使用冷凝液为二甲基硅油。

所得产品，2小时累积释放百分率为30％～44％，6小时累积释放百分率为53～70％，10小时累积释放百分率为74～92％，硬度较好，圆整度较好。

第三组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 25％，PEG6000 5％，微晶纤维素15％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯5％，原料提取物40％；按上述制备方法制备，所使用冷凝液为液体石蜡。

所得产品，2小时累积释放百分率为42％～62％，6小时累积释放百分率为66～7％，10小时累积释放百分率为79～98％，硬度较好，圆整度较好。

第四组：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 50％，硬脂酸17％，单硬脂酸甘油酯3％，十八烷醇5％，原料提取物25％；按上述制备方法制备，所使用冷凝液为植物油。

所得产品，2h累积释放百分率为39％～55％，6h累积释放百分率为63～82％，10h累积释放百分率为80～95％，，硬度较好，圆整度较好。

第五组：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 35％，微晶纤维素5％，硬脂酸20％，单硬脂酸甘油酯10％，原料提取物30％；按上述制备方法制备，所使用冷凝液为二甲基硅油。

所得产品，2h累积释放百分率为38％～63％，6h累积释放百分率为64～86％，10h累积释放百分率为79～93％，硬度较好，圆整度较好。

第六组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 20％，聚乙烯吡咯烷酮12％，微晶纤维素8％，硬脂酸18％，十八烷醇7％，原料提取物25％；按上述制备方法制备，所使用冷凝液为二甲基硅油。

所得产品，2h累积释放百分率为40％～64％，6h累积释放百分率为65～85％，10h累积释放百分率为83～94％，硬度较好，圆整度较好。

第七组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，聚乙烯吡咯烷酮10％，硬脂酸30％，单硬脂酸甘油酯7％，十八烷醇8％，原料提取物15％；按上述制备方法制备，所使用冷凝液为二甲基硅油。

所得产品，2h累积释放百分率为36％～64％，6h累积释放百分率为71～80％，10h累积释放百分率为77～86％，硬度较好，圆整度较好。

第八组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 20％，PEG6000 10％，聚乙烯吡咯烷酮10％，微晶纤维素5％，单硬脂酸甘油10％，硬脂酸10％，原料提取物35％；按上述制备方法制备，所使用冷凝液为二甲基硅油。

所得产品，2h累积释放百分率为42％～69％，6h累积释放百分率为78～89％，10h累积释放百分率为90～98％，硬度较好，圆整度较好。

Claims (3)

1.一种用于治疗癌性疼痛的出血等症的药物复方苦参缓释滴丸及其制备方法，以中药苦参、白土苓为原料，以亲水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合作为基质的可药用载体，与苦参和白土苓的提取物按一定比例的组分构成一起制备而成，其中：

1.1基质：由亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成：

1.1.1亲水性骨架材料：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.1.2疏水性骨架材料：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.2组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的复方苦参缓释滴丸由20-50％提取物和50-80％的基质，基质包括30-70％亲水性骨架材料和10-40％疏水性骨架材料。

2.根据权利要求1所述复方苦参缓释滴丸，其特征在于：由下列方法制备而成：

2.1提取物的制备：以g或kg为单位，取苦参七份、白土苓三份，以上2味药材，粉碎成粗粉，参照2000版中华人民共和国药典一部附录IO流浸膏剂与浸膏剂项下渗漉法，用1％醋酸作溶剂，浸渍48小时后进行渗漉，收集漉液，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，滤过并与前漉液合并，加乙醇使含醇量达65％，静置24小时至48小时，滤过，回收并除尽乙醇，再减压至0.1Mpa，75℃以下浓缩至相对密度为1.30～1.35的稠膏，或在相同条件下继续使干燥，粉碎成干粉，即得；

2.2缓释滴丸的制备：按照按着权利要求1.3所述组分构成，准确称取药物提取物及亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；

2.2.1采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(-5～35)℃；

2.2.2待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。

3.如权利要求2所述复方苦参缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝剂是甲基硅油或液体石蜡或植物油。