KR20180039622A - 경피 흡수 조성물 - Google Patents

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야스시 미와
히데토시 하마모토
나오야 아카자와
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가부시키가이샤 메드렉스
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Abstract

본 발명은 염기성 약물의 피부 투과성이 향상된, 경피 흡수 조성물 및, 염기성 약물의 경피 흡수 촉진제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 염기성 약물 또는 그 염과, 소르빈산 및/또는 소르빈산 금속염을 함유하는 경피 흡수 조성물에 의해 상기 목적을 달성할 수 있다. 소르빈산 성분의 함유량은 염기성 약물 1몰에 대해서 0.5∼2.5몰로 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 추가로, 유기 염기 화합물 및/또는 무기 염기 성분을 포함하는 것이 바람직하다.

Description

경피 흡수 조성물
본 발명은 염기성 약물을 포함하는 외용 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 소르빈산을 경피 흡수 촉진제로서 포함하는 조성물에 관한 것이다.
염기성 약물의 경피 흡수성을 향상시키는 기술로서는 염기성 약물과 유기산염과의 당 몰염을 형성시켜서, 염기성 약물의 지용성을 적절한 범위로 조정하는 기술(예를 들면, 특허문헌 1), 지방산과 유기 아민 화합물로 이루어지는 이온액체를 경피 흡수 촉진제로서 사용하는 기술(예를 들면, 특허문헌 2)이 알려져 있고, 일정한 성과를 거두고 있다. 그러나 약물의 종류에 따라서는 더 높은 피부 투과성이 요구되거나, 종래의 기술에서는 장기 안정된 제제를 제조할 수 없는 경우가 있었다.
소르빈산은 방부제로서 알려지고, 습포제 등의 습식 첩부제의 방부제로서 사용할 수 있다(예를 들면, 특허문헌 3). 그러나 소르빈산이 염기성 약물에 대해서 뛰어난 경피 흡수 촉진효과를 가지는 것은 알려져 있지 않고, 이것을 경피 흡수 촉진제로서 사용하는 것 및, 이것을 포함하는 비수계의 경피 흡수 조성물은 알려져 있지 않았다.
국제공개 제2010-016219호 팸플릿 국제공개 제2009-066457호 팸플릿 일본 공개특허공보 2014-125483호
본 발명은 염기성 약물의 피부 투과성이 향상한, 경피 흡수 조성물 및, 염기성 약물의 경피 흡수 촉진제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 소르빈산이 염기성 약물의 경피 흡수 촉진이 우수한 효과를 가지는 것, 및, 소르빈산과 염기 성분을 조합시켜서 사용하는 것에　의해, 그 효과가 추가로 증대하는 것을 찾아냈다.
즉, 본 발명에는 하기 (1)∼(5)가 포함된다.
(1) 염기성 약물 또는 그 염과, 소르빈산 및/또는 소르빈산 금속염을 함유하는 경피 흡수 조성물.
(2) 상기 (1)에서, 소르빈산 성분의 함유량이, 염기성 약물 1몰에 대해서 0.5∼2.5몰인 경피 흡수 조성물.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, 추가로, 유기 염기 화합물, 무기 염기 화합물, 강염기의 염으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 염기 성분을 포함하는 경피 흡수 조성물.
(4) 상기 (3)에서, 염기 성분의 함유량이 소르빈산 성분 1몰에 대해서, 0.4∼3.0몰인 경피 흡수 조성물.
(5) 소르빈산 및/또는 소르빈산 금속염과, 유기 염기 화합물, 무기 염기 화합물, 강염기의 염으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 염기 성분을 포함하는 염기성 약물의 경피 흡수 촉진제.
본 발명에 의하면, 염기성 약물의 피부 투과성이 우수한 경피 흡수 조성물 및, 뛰어난 경피 흡수 촉진효과를 발현하는 염기성 약물의 경피 흡수 촉진제가 제공된다.
어떤 실시형태에 있어서, 염기성 약물 또는 그 염과, 소르빈산 성분을 포함하는 경피 흡수 조성물이 제공된다. 소르빈산 성분에는 소르빈산 및/또는 소르빈산 금속염이 포함될 수 있다. 어떤 실시예에서는 본 개시의 염기성 약물의 경피 흡수 촉진제는 소르빈산 성분을 포함한다. 어떤 실시예에서는 경피 흡수 촉진제는 추가로 염기성의 것을 포함할 수 있다.
[염기성 약물]
어떤 실시형태에 있어서, 활성성분은 아미노기 등의 염기성 작용기를 갖는다. 구체적으로는 플루라제팜, 릴마자폰, 메데토미딘, 덱스메데토미딘 등의 최면ㆍ진정제; 메탐페타민, 메틸페니데이트 등의 흥분ㆍ각성제; 이미프라민, 다이아제팜, 설트랄린, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 플루옥세틴, 알프라졸람, 할로페리돌, 클로미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 아목사핀, 마프로틸린, 미르타자핀, 세팁틸린, 둘록세틴, 다이아제팜, 에티졸람 등의 정신신경용제; 리도카인, 프로카인, 테트라카인, 디부카인 등의 국소 마취제; 옥시부티닌, 탐스로신, 프로피베린, 이미다페나신, 솔리페나신, 다리페나신, 톨테로딘 등의 비뇨 기관용제; 티자니딘, 에페리손, 프리디놀, 석사메토늄 등의 골격근이완제; 리토드린, 멜루아드린 등의 생식기관용제; 카르프로늄, 네오스티그민, 베타네콜 등의 자율신경용제; 페르골라이드, 브로모크립틴, 트리헥시페니딜, 아만타딘, 로피니롤, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 로티고틴, 카버고린, 셀레길린, 라사질린 등의 항 파킨슨병제; 디하이드로에르고타민, 수마트립탄, 에르고타민, 플루나리진, 시프로헵타딘 등의 항편두통제; 클레마스틴, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 디페닐피랄린 등의 항히스타민제; 툴로부테롤, 프로카테롤, 살부타몰, 클렌부테롤, 페노테롤, 테르부탈린, 이소프레날린 등의 기관지 확장제; 데노파민 등의 강심제; 니카메테이트, 톨라졸린 등의 말초혈관 확장제; 니코틴, 바레니클린 등의 금연 보조약; 아테노롤, 비소프로롤, 메트프로롤, 카베디롤, 칼테올롤, 발사르탄, 클로니딘 등의 순환기관용제; 프로프라놀롤, 알프레놀롤, 프로카인아미드, 멕실레틴 등의 부정맥용제; 프로글루미드, 세트락세이트, 수피조푸론, 시메티딘 등의 소화성 궤양 치료제; 돔페리돈, 시사프라이드 등의 소화관운동 개선제; 케토티펜, 아젤라스틴, 에메다스틴 등의 항 알러지제; 에이사이클로비어 등의 항바이러스제; 도네페질, 타크린, 아레콜린, 갈란타민, 리바스티그민 등의 항 알츠하이머제; 온단세트론, 그라니세트론, 라모세트론, 아자세트론 등의 세라토닌 수용체 길항 제토제; 모르핀, 코데인, 펜타닐, 옥시코돈 , 하이드로몰폰 등의 오피오이드계 진통제; 테르비나핀, 부테나핀, 아모롤핀, 네티코나졸, 미코나졸, 룰리코나졸, 이트라코나졸 등의 항진균약을 예시할 수 있다.
염기성 약물은 유리 상태로 사용할 수 있지만, 안정성, 피부 자극 억제 등의 관점으로부터 그것들의 제제학적으로 허용 가능한 산부가 염으로 사용할 수도 있다. 산부가 염으로서는 염산염, 황산염, 브롬화 수소산염 등의 무기산염, 푸말산염, 말레산염, 시트르산염, 타르타르산염 등의 유기산염을 예시할 수 있다.
염기성 약물 또는 그 염은, 1종 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 염기성 약물은 티자니딘 염산염, 옥시코돈 염산염, 리도카인 염산염, 또는 그것들의 조합으로 이루어지는 그룹에서 선택할 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 염기성 약물은 티자니딘 염산염, 옥시코돈 염산염으로부터 선택되는 적어도 1종일 수 있다.
[소르빈산 성분]
소르빈산은 염기성 약물의 경피 흡수를 촉진한다. 논증되어 있지 않지만, 소르빈산은 조성물 중에서 염기성 약물에 이온적으로 결합해서 이온 액체를 형성한다고 생각된다. 어떤 실시형태에 있어서, 이온 액체는 티자니딘-소르빈산염, 옥시코돈-소르빈산염, 또는 리도카인-소르빈산염일 수 있다. 유리산 상태의 소르빈산 및, 소르빈산 나트륨, 소르빈산 칼륨, 소르빈산 칼슘 등의 소르빈산 금속염의 어느 것을 사용해도 된다. 또, 유리산 상태의 소르빈산과 소르빈산 금속염을 조합시켜서 사용할 수도 있다. 소르빈산과 소르빈산 금속염을 조합시켜서 사용한 경우에는, 『소르빈산 성분』이란 소르빈산 및 소르빈산 금속염을 총칭하는 의미이다. 이 경우, 본 명세서에 있어서 『소르빈산 성분의 함유량』이란 소르빈산의 함유량과 소르빈산 금속염의 함유량의 총합계를 의미한다. 소르빈산 또는 소르빈산 금속염을 단독으로 사용하는 경우라면, 『소르빈산 성분의 함유량』은 소르빈산의 함유량, 또는 소르빈산 금속염의 함유량을 의미한다.
소르빈산 성분의 함유량은 염기성 약물 1몰에 대해서, 예를 들면, 약 0.1∼3.0몰, 약 0.5∼2.5몰, 또는 약 0.9∼2.1몰의 범위로부터 선택 할 수 있다. 소르빈산 성분의 함유량이 염기성 약물 1몰에 대해서 0.5∼2.5몰의 범위에서는 경피 흡수 촉진효과가 현저하지만, 3몰을 넘어서 함유하면 반대로 약물의 피부 투과성이 뒤떨어질 경우가 있다.
[염기 성분]
본 개시의 조성물은 어떤 실시형태에 있어서, 추가로, 염기 성분을 포함하고 있을 수도 있다. 염기 성분에는 1종 또는 2종 이상의 유기 염기 화합물, 무기 염기 화합물, 및 강염기의 염이 포함될 수 있다. 무기 염기 화합물과 강염기의 염을 총칭해서 무기 염기 성분이라고 부르는 경우가 있다. 상술한 소르빈산 성분과 염기 성분을 조합시켜서 사용하는 것에　의해, 염기성 약물의 경피 흡수촉진 작용이 더욱 증대한다. 따라서 상기 염기 성분과 소르빈산 성분과의 조합은 우수한 경피 흡수 촉진제로서 사용할 수 있다.
어떤 실시형태에 있어서, 상기 유기 염기 화합물은 모노에탄올아민, 모노아이소프로판올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 에틸렌디아민, 트리스하이드록시메틸아미노메탄(트로메타몰) 등의 탄소수 2∼9의 알칸올아민류, 아르기닌 등의 염기성 아미노산일 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 상기 유기 염기 화합물은 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 트리스하이드록시메틸아미노메탄 등에 1분자 중에 수산기를 3개 가지는 유기 아민이다. 어떤 실시형태에 있어서, 상기 유기 염기 화합물은 트리에탄올아민이다. 유기 염기 화합물은 1종, 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다.
어떤 실시형태에 있어서, 상기 무기 염기 성분은 알칼리금속, 또는 알칼리 토금속을 포함하는 화합물을 의미한다. 무기 염기 화합물의 예에는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등의 수산화물이 포함된다. 어떤 실시형태에 있어서, 강염기의 염에는 벤조산 나트륨, 프로피온산 나트륨, 프로피온산 칼슘, 푸마르산 나트륨, 소르빈산 나트륨, 소르빈산 칼륨 등의 카복시산 금속염; 락트산 나트륨, 타르타르산 나트륨, 타르타르산 칼륨, 시트르산 나트륨 등의 하이드록시산 금속염; 아황산 나트륨; 피로아황산 나트륨 등이 포함된다. 어떤 실시형태에 있어서, 『소르빈산 성분』으로서 소르빈산 칼륨 등의 소르빈산 금속염을 채용했을 경우에는, 소르빈산 금속염은 『소르빈산 성분』뿐만 아니라 『무기 염기 성분』으로도 분류된다. 따라서 함유량의 산출에 있어서도 소르빈산 금속염, 『소르빈산 성분』 및 『무기 염기 성분』의 양쪽에 가산된다.
어떤 실시형태에 있어서, 활성성분으로서 염기성 약물의 염산염을 사용하고, 조성물에 무기 염기 성분을 배합했을 경우에는, 무기 염기 화합물 및/또는 강염기의 염을 구성하는 금속 이온은 『탈염산제』로서도 작용할 수 있다. 금속 이온은 염기성 약물에 부가한 염산을 포착해서 염화물이 되고, 염기성 약물의 유리체를 생성시킨다. 이것에 의해 약물의 피부 투과성이 향상하면 생각된다.
유기 염기 화합물 및/또는 무기 염기 성분의 함유량은 소르빈산 성분 1몰 에 대해서 약 0.4∼약 3.0몰, 약 0.5∼약 2.5몰, 약 0.5∼약 2.0몰, 또는 약 0.5∼약 1.6몰의 범위일 수 있다.
[다른 경피 흡수 촉진제]
어떤 실시형태에 있어서, 본 개시의 조성물은 추가로, 약물 및 소르빈산을 용해하고, 약물의 경피 흡수를 촉진하는 작용을 가지는 1종 또는 2종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 지방산, 알코올, 에스테르 화합물, 아미드 화합물 등이 유용하다. 본 발명의 조성물은 실질적으로 물을 함유하지 않는, 비수계의 외용제 조성물이다. 예를 들면, 상기 비수계의 조성물은 약 3.0% 미만, 또는 1.0% 미만의 물을 함유할 수 있다.
경피 흡수 촉진제로서의 상기 지방산에는 레불린산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아린산, 이소스테아린산, 올레산의 탄소 수 4∼20의 포화 또는 불포화 지방산(소르빈산을 제외한다)을 예시할 수 있다. 지방산은 1종 또는 2종 상을 선택해서 사용할 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 조성물은 적어도 1종의 불포화 방산을 추가로 포함한다. 어떤 실시형태에 있어서, 불포화 지방산은 올레산이다. 조성물에 지방산을 사용할 때는 소르빈산과 다른 지방산과의 총합계가, 염기 성분 1몰에 대해서, 약 0.8∼약 2.5몰, 또는, 약 0.8∼약 2.0몰의 범위로부터 선택할 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 소르빈산 성분 및 지방산의 총중량은 점착제층의 총중량에 대해서, 약 2.0∼약 3.0중량%, 또는 약 2.0∼약 2.5중량%일 수 있다.
어떤 실시형태에 있어서, 조성물은 또한 알코올을 포함할 수 있다. 상기 알코올로서는 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 올레일 알코올, 이소스테아릴 알코올, 헥사데실 알코올 등에 1가 알코올; 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 디이소부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 헥실렌글리콜 등에 2가 알코올; 글리세린, 헥산 트리올 등에 3가 알코올일 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 조성물은 2종이상의 알코올을 포함할 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 조성물은 올레일 알코올을 포함한다.
어떤 실시형태에 있어서, 조성물은 또한 에스테르 화합물을 포함할 수 있다. 상기 에스테르 화합물은 세바스산 디에틸, 라우린산 메틸, 아디핀산 디이소프로필, 미리스트산 이소프로필, 프로필렌 탄산, 중쇄 지방산 트리글리셀라이드 등일 수 있다. 상기 중쇄 지방산 트리글리셀라이드에는 지방산이 C6-12 지방쇄를 가지는 트리글리셀라이드가 포함된다. 어떤 실시형태에 있어서 조성물은 추가로 라우르산, 상기 아미드 화합물로서는 디에탄올아미드 등을 포함할 수 있다.
어떤 실시형태에 있어서, 조성물은 염기성 약물 또는 그 염 및 소르빈산 성분과, 염기 성분을 상술한 용매에 혼합한, 균일한 용액으로 제공될 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 조성물은 추가로 지방산, 알코올 및/또는 에스테르 화합물을 포함할 수 있다.
[매트릭스형 첩부 제제]
본 개시의 조성물은 상기 용액을 적당한 폴리머에 의해 구성된 점착제층 중에 분산시키고, 매트릭스형의 첩부 제제로 할 수 있다. 유용한 폴리머에는 아크릴계 폴리머, 고무계 폴리머, 실리콘계 폴리머, 비닐에테르계 폴리머가 포함될 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 등의 고무계 폴리머를 호적하게 사용할 수 있다. 고무계 폴리머의 함유량은 점착제층의 건조 총중량에 대해서, 약 5∼약 40중량 %, 약 10∼약 30중량%, 또는 약 5∼약 25중량%일 수 있다. 아크릴 중합체, 및 실리콘계 폴리머의 함유량은 점착제층의 건조 총중량에 대해서, 약 45∼약 95중량%, 또는 약 50∼약 90중량%일 수 있다.
어떤 실시형태에 있어서, 점착제층 중에는 추가로, 충전제를 포함할 수 있다. 충전제를 함유하면, 점착제층의 점착 특성이 개선되는 동시에, 활성성분의 방출속도가 향상한다. 충전제의 함유량은 예를 들면, 점착제층의 총중량에 대해서 약 0.5∼약 5중량%의 범위에서 선택할 수 있다. 충전제는 함수(hydrous) 실리카, 흄드 실리카(fumed silica), 탈크, 결정 셀룰로오스, 전분, 카멜로오스, 카멜로오스 금속염으로부터 선택할 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 충전제는 흄드 실리카일 수 있다. 흄드 실리카의 시판하고 있는 예로서는 Aerosil(등록상표)을 들 수 있다.
점착제층에는 추가로, 점착 부여제, 연화제, 산화방지제 등 다른 첨가제를 포함할 수도 있다. 점착 부여제로서는 예를 들면, 에스테르 고무, 수소 첨가 에스테르 고무, 말레화 로진, 지환족 포화 탄화수소 수지, 테르펜 수지, 폴리올레핀 수지 등을 들 수 있다. 연화제로서는 나프텐계 프로세스유; 동백유, 피마자유 등의 식물유; 액상 폴리부텐, 액상 이소프렌고무 등의 액상 고무; 유동 파라핀을 들 수 있다. 산화방지제로서는 디부틸하이드록시톨루엔, 아스코르브산, 갈산 프로필, 아황산 나트륨, 피로아황산 나트륨 등을 예시할 수 있다.
상술한 조성물을 매트릭스형의 첩부 제제로 할 때는, 염기성 약물의 함유량은 점착층의 총 건조중량의, 약 0.5∼약 10중량%, 또는 약 1∼약 5중량%의 범위일 수 있다. 또, 어떤 실시형태에 있어서, 올레일 알코올 등에 1가 알코올과, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등에 2가 알코올과, 글리세린 등에 3가 알코올 가운데 적어도 2종류의 알코올을 조합시켜서 사용할 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 알코올의 함유량은 점착제층의 총건조중량에 대해서, 약 15∼약 35중량 %, 약 20∼약 30중량%, 또는 약 22∼약 28중량%일 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 개시를 더 상세하게 설명하지만, 본 개시는 이것들 실시예에 의해 전혀 한정되지 않는다.
( 실시예 1)
[티자니딘 및 소르빈산을 포함하는 첩부제의 제조]
티자니딘 염산염, 소르빈산, 락트산 나트륨, 벤조산 나트륨, 트리에탄올아민, 세바스산 디에틸, 미리스트산 이소프로필, 글리세린, DiPG(디프로필렌글리콜), BG(부틸렌글리콜), 올레일 알코올, 갈산 프로필, 유동파라핀을 혼합해서 가열(약 60℃) 용해하고, 균일한 용액을 얻었다. 여기에, 톨루엔에 용해한 테르펜 수지, 톨루엔에 용해한 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS5002), 및 Aerosil 을 첨가해서 균일하게 혼합하고, 약물 함유 점착제 조성물을 얻었다. 수득된 약물 함유 점착제 조성물을, 박리 처리를 실시한 PET필름 상에 도포했다. 이어서, 톨루엔을 제거하기 위해서 80℃에서 10분간 가열 건조 하고, 티자니딘 및 소르빈산을 함유하는 첩부제를 제조했다. 각 성분의 조성(중량%)은 표 1에 나타내는 바와 같다.
( 비교예 1)
[티자니딘 및 고급지방산을 포함하고, 소르빈산을 포함하지 않는 첩부제의 제조]
실시예 1과 동일한 조작에 의해, 표 1에 나타내는 조성(중량%)의 첩부제를 제조했다.
( 실시예 2 및 비교예 2)
[옥시코돈을 포함하는 첩부제의 제조]
실시예 1과 동일한 조작에 의해, 표 1에 나타내는 조성(중량%)의, 옥시코돈을 포함하는 첩부제를 제조했다.
[in vitro 피부 투과성 시험]
Franz-cell을 사용한 피부 투과성 시험에 의해, 실시예 및 비교예에서 제조한 첩부제에 대해서, 약물의 피부 투과성을 평가했다. 각 샘플링 포인트에 있어서의 누적 피부 투과량을 표 1에 함께 나타낸다. 또, 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 티자니딘을 포함하는 첩부제에 대해서는, 헤어리스 랫트 복부 피부를, 실시예 2 및 비교예 2로 제조한 옥시코돈을 포함하는 첩부제에 대해서는, 돼지 피부를 사용해서 시험을 실시했다.
Figure pct00001
소르빈산을 포함하는 실시예 1-1의 첩부제는, 소르빈산을 포함하지 않고, 이것을 대신해서, 고급 지방산을 포함하는 비교예 1-1∼비교예 1-4의 첩부제에 비해서, 높은 피부 투과성을 나타냈다. 티자니딘으로 바꾸어 옥시코돈을 포함하는 실시예 2 및 비교예 2의 첩부제에서도 티자니딘을 포함하는 첩부제와 동일하게, 소르빈산을 포함하는 본 발명의 첩부제(실시예 2-1 및 실시예 2-2)는 소르빈산을 포함하지 않는 첩부제에 비해서 높은 피부 투과성을 나타냈다.
( 실시예 3)
[소르빈산 및 염기 성분의 최적 함유량의 검토]
표 2에 나타내는 조성(중량%)으로 첩부제를 제조했다. 수득된 첩부제에 대해서, 랫트 피부를 사용한 in vitro 피부 투과성 시험을 실시했다. 결과를 함께 표 2에 나타낸다.
Figure pct00002
소르빈산을 함유하는 실시예 3-1∼실시예 3-9의 첩부제는 모두 뛰어난 피부 투과성을 나타냈지만, 실시예 3-1의 첩부제는 염기 성분에 대한 소르빈산의 함유량이 적기 때문에 약간 피부 투과성이 떨어지고 있었다. 티자니딘에 대한 소르빈산의 함유량이 많은 실시예 3-7∼실시예 3-9의 첩부제도 피부 투과성이 약간 떨어지고 있었다.
( 실시예 4)
[최적 염기 성분의 검토]
표 3에 나타내는 조성(중량%)으로, 소르빈산 및 여러 염기 성분을 포함하는 첩부제를 제조했다. 수득된 첩부제에 대해서, 랫트 피부를 사용한 in vitro 피부 투과성 시험을 실시했다. 결과를 더불어서 표 3에 나타낸다.
Figure pct00003
실시예 4-1∼실시예 4-8의 첩부제는 모두 소르빈산을 포함하고, 약물에 대한 소르빈산의 함유 비율 및, 소르빈산에 대한 염기 성분의 함유 비율이 적절했기 때문에 뛰어난 피부 투과성을 나타냈다.
( 실시예 5)
표 4에 나타내는 조성(중량%)으로 첩부제를 제조했다. 수득된 첩부제에 대해서, 돼지 피부를 사용한 in vitro 피부 투과성 시험을 실시했다. 결과를 함께 표 4에 나타낸다.
Figure pct00004
소르빈산 성분으로서, 소르빈산 칼륨을 사용했을 경우도, 소르빈산을 사용했을 경우와 마찬가지로 높은 피부 투과성을 나타냈다.
( 실시예 6)
표5에 나타내는 조성(중량%)으로 첩부제를 제조했다. 수득된 첩부제에 대해서, 돼지 피부를 사용한 in vitro 피부 투과성 시험을 실시했다. 결과를 함께 표 5에 나타낸다.
Figure pct00005
소르빈산을 포함하는 실시예 6-1∼실시예 6-4의 첩부제는 모두 뛰어난 피부 투과성을 나타냈다.
(산업상의 이용가능성)
본 발명의 경피 흡수 조성물은 예를 들면, 티자니딘, 옥시코돈 등의 염기성 약물을 포함하는 첩부 제제로서 이용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 염기성 약물 또는 그 염과, 소르빈산 및/또는 소르빈산 금속염을 함유하는 경피 흡수 조성물.
  2. 제1 항에 있어서,
    소르빈산 성분의 함유량이 염기성 약물 1몰에 대해서 0.5∼2.5몰인 경피 흡수 조성물.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    추가로, 유기 염기 화합물, 무기 염기 화합물, 및 강염기의 염으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 염기 성분을 포함하는 경피 흡수 조성물.
  4. 제3 항에 있어서,
    염기 성분의 함유량이 소르빈산 성분 1몰 에 대해서 0.4∼3.0몰인 경피 흡수 조성물.
  5. 소르빈산 및/또는 소르빈산 금속염과, 유기 염기 화합물, 무기 염기 화합물, 및 강염기의 염으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 염기 성분을 포함하는 염기성 약물의 경피 흡수 촉진제.
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