RU2311908C2 - Трансдермальная терапевтическая система (ттс) с фентанилом в качестве действующего вещества - Google Patents

Трансдермальная терапевтическая система (ттс) с фентанилом в качестве действующего вещества Download PDF

Info

Publication number
RU2311908C2
RU2311908C2 RU2004108849/15A RU2004108849A RU2311908C2 RU 2311908 C2 RU2311908 C2 RU 2311908C2 RU 2004108849/15 A RU2004108849/15 A RU 2004108849/15A RU 2004108849 A RU2004108849 A RU 2004108849A RU 2311908 C2 RU2311908 C2 RU 2311908C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
active substance
layer
fentanyl
ttc
membrane
Prior art date
Application number
RU2004108849/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004108849A (ru
Inventor
Вальтер МЮЛЛЕР (DE)
Вальтер Мюллер
Original Assignee
Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг filed Critical Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг
Publication of RU2004108849A publication Critical patent/RU2004108849A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2311908C2 publication Critical patent/RU2311908C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и раскрывает Трансдермальную Терапевтическую Систему с фентанилом или родственными фентанилу производными в качестве действующего вещества. Для исключения случайной (ошибочной) передозировки за счет не проконтролированного высвобождения действующего вещества как следствия повреждения действующее вещество содержится в заполненных жидкостью микрорезервуарах слоя с действующим веществом. При необходимости, слой с активным веществом может быть снабжен мембраной. Данная система способствует равномерному высвобождению активного вещества. 13 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 ил.

Description

Объектом настоящего изобретения является Трансдермальная Терапевтическая Система (ТТС) с фентанилом в качестве действующего вещества.
Фентанил и родственные фентанилу производные, такие как сульфентанил, карфентанил, лофентанил и алфентанил, являются чрезвычайно активными (сильнодействующими) анальгетиками. Их незначительная дозировка и их физико-химические свойства, например такие, как коэффициент распределения в системе н-октанол - вода, точка плавления и молекулярный вес, делают возможным трансдермальное поступление этих веществ в активном количестве, а их фармакокинетические свойства, такие как быстрый метаболизм и относительно узкий терапевтический индекс, оцениваются как благоприятные для трансдермального поступления.
В действительности с некоторого времени Трансдермальная Терапевтическая Система (ТТС) с фентанилом в качестве действующего вещества находится в продаже. Эта система является так называемой резервуарной системой. Под резервуарной системой понимается Трансдермальная Терапевтическая Система, которая содержит действующее вещество в жидком или гелеобразном составе в пакете, сформированном из непроницаемой пленки и проницаемой для действующего вещества мембраны. Непроницаемая пленка служит как слой-подложка для того, чтобы препятствовать вытеканию жидкого или гелеобразного состава с действующим веществом на обращенную наружу (от кожи) сторону пакета. Мембрана служит для контроля скорости высвобождения действующего вещества из обращенной на кожу стороны пакета. На этой стороне мембрана содержит дополнительно клеевой слой для укрепления всей Трансдермальной Терапевтической Системы на коже.
В данном частном случае (Durogesic→-TTC) фентанил растворен в смеси этанола и воды. О других особенностях этой системы можно узнать из патента США US-4588580 или немецкой заявки на патент DE 3526339, которые оба содержат подробное описание.
Резервуарные системы имеют однако существенный недостаток, а именно в случае утечки жидкости (например, простое механически обусловленное повреждение, прорезь или царапина, растрескивание сварного шва и т.п.) из пакета, содержащего состав с действующим веществом, действующее вещество может войти в контакт с кожей на большой поверхности и, как следствие этого, ресорбируется из него (пакета) в слишком больших дозах. Это особенно опасно для жизни в случае фентанила и родственных ему производных, так как передозировка очень быстро приводит к подавлению (угнетению) дыхания и тем самым к смертельному исходу. Несколько таких смертельных или почти смертельных случаев описано в Clinical Pharmacokinet. 2000, 38 (1), 59-89.
Задачей настоящего изобретения является предоставление в распоряжение Трансдермальной Терапевтической Системы с фентанилом и/или родственными фентанилу производными в качестве действующего вещества, которая обеспечивает пользователю повышенную безопасность в отношении произошедшего по ошибке потребления дозы, превышающей критическую (передозировка).
Задача решается с помощью Трансдермальной Терапевтической Системы, которая включает слой-подложку, слой, содержащий действующее вещество, и защитный слой, подлежащий удалению перед использованием. Слой с действующим веществом состоит из полимера, в который введено множество жидких микрорезервуаров. Эти микрорезервуары содержат действующее вещество.
Как было показано, слой с действующим веществом - хотя в нем содержится действующее вещество в жидком составе - даже при механическом повреждении (прорезы, трещины, сдвиги под давлением и т.п.) абсолютно безопасен в случае вытекания. Тем самым пользователь не подвергается опасности в случае неконтролируемого высвобождения или передозировки по ошибке, что может явиться следствием непреднамеренного или преднамеренного повреждения слоя с действующим веществом.
Чисто внешне такая Трансдермальная Терапевтическая Система не отличается от второго типа Трансдермальной Терапевтической Системы, матричной системы.
В случае заявляемой Трансдермальной Терапевтической Системы внутреннюю структуру слоя с действующим веществом можно изучить только под микроскопом. Жидкие микрорезервуары уложены в слой с действующим веществом (предпочтительно выполненный как самоклеющийся) в форме маленьких частичек. (Частички принимают при этом приблизительно шарообразную форму). Трансдермальная Терапевтическая Система с построенным подобным образом слоем, содержащим действующее вещество, должна называться в дальнейшем "микрорезервуарной системой".
Указанные жидкие микрорезервуары имеют средний диаметр примерно 5-50 мкм. Но в каждом случае они должны быть меньше, чем толщина слоя с действующим веществом, так как в противном случае жидкость, содержащая действующее вещество, может выходить из состава. На размер микрорезервуаров может влиять выбор подходящих жидкостей и управление определенными параметрами при изготовлении.
Как и матричная система, заявляемая микрорезервуарная система в простейшем случае состоит также из трех слоев: непроницаемый для действующего вещества слой-подложка, самоклеющийся слой с микрорезервуарами, содержащий действующее вещество, и защитный слой, подлежащий удалению перед использованием. Такая система изображена на фиг.1.
Но при некоторых обстоятельствах, в случае микрорезервуарной системы может быть необходимо также ограничить количество действующего вещества, подлежащее выделению из Трансдермальной Терапевтической Системы, определенным временным периодом. Это может быть достигнуто с помощью мембраны, присоединенной к слою с действующим веществом со стороны кожи, которая для закрепления на коже может быть снабжена дополнительно клеевым слоем. Этот клеевой слой, находящийся на коже, при изготовлении может быть снабжен ограниченным количеством действующего вещества, которое после нанесения такой микрорезервуарной системы переходит неконтролируемым образом с мембраны на кожу и тем самым поступает в организм. Смысл указанного приема состоит в том, чтобы сократить время достижения терапевтического действия в плазме (так называемое время задержки). Микрорезервуарная система с мембраной изображена на фиг.2.
В качестве действующего вещества рассматриваются фентанил и/или родственные фентанилу производные, предпочтительно сульфентанил, карфентанил, лофентанил и алфентанил. Действующее вещество находится обычно в форме свободного основания; оно может быть использовано также в форме фармацевтически приемлемой соли или в виде смеси свободного основания с фармацевтически приемлемой солью этого основания. В качестве солей рассматриваются, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, цитраты, тартраты.
Как уже было упомянуто, фентанил и родственные фентанилу производные имеют узкий терапевтический индекс. Это означает, что скорость выделения действующего вещества Трансдермальной Терапевтической Системы, которая содержит фентанил или родственное фентанилу действующее вещество, должна очень точно контролироваться.
Было найдено, что полимер или смесь полимеров, который удерживает слой с активным веществом за счет своей внутренней связанности и в который встроены микрорезервуары, должен удовлетворять определенным требованиям относительно растворяющей способности для действующего вещества и смешиваемости с жидкостями, образующими микрорезервуары. Так, растворяющая способность для действующего вещества должна быть небольшой, тем самым основное количество действующего вещества находится в микрорезервуарах, а не в самом полимере. Дополнительно, полимер не должен хорошо смешиваться с жидкостями, образующими микрорезервуары. За счет указанных мер гарантируется, что, с одной стороны, образование микрорезервуаров, прежде всего, вообще возможно и что, с другой стороны, растворяющая способность полимерной фазы для действующего вещества не слишком высока.
В качестве пригодных полимеров выступают гидрофобные полимеры, которые предпочтительно являются клеящимися. К ним относятся полиизобутилены и силиконы (полисилоксаны). Особенно подходящими являются аминоустойчивые полисилоксаны. При изучении растворимости было найдено, что в таких полимерах действующее вещество обладает ничтожной растворимостью. Так, фентанил в форме основания имеет, например, растворимость в таких полимерах менее 0,5 мас.%.
Такие аминоустойчивые полимеры изготавливаются, например, фирмой Dow Corning и продаются под торговыми марками BIO-PSA. Клейкость таких полимеров простирается при этом от неклейких, среднеклейких до сильноклейких, причем подходящая клейкость может быть установлена также за счет смешения отдельных типов или за счет добавления низкомолекулярных веществ, например таких, как силиконовое масло.
Преимуществом аминоустойчивых полисилоксанов является то, что они не содержат свободных силоксанильных групп и поэтому в присутствии основных действующих веществ или солей основных действующих веществ не склонны к реакциям конденсации, которые оказывают отрицательное влияние на клейкость. К тому же, уменьшено взаимодействие с полярными группами молекул действующих веществ.
В качестве растворителей для полимеров могут использоваться слабо полярные и/или гидрофобные растворители. Аминоустойчивые полисилоксаны позволяют работать в различных системах растворителей. Для получения Трансдермальной Терапевтической Системы в рамках настоящего изобретения в качестве растворителя лучше всего пригодны н-гептан или сопоставимые углеводороды, так как жидкости, которые предусмотрены для микрорезервуаров, смешиваются с этими растворителями лишь незначительно.
Благодаря этому во время приготовления раствор действующего вещества в микрорезервуарной жидкости может быть диспергирован в растворе полисилоксана и тем самым за счет условий перемешивания уже в подлежащей наслоению массе устанавливается размер микрорезевуаров. В рамках данного описания под дисперсией следует понимать систему, которая состоит из связанной фазы (которая построена из полимера) и из не связанных друг с другом микрорезервуаров (которые состоят из частичек жидкости).
Жидкость, которая представляет собой важную составную часть микрорезервуаров, должна, по меньшей мере, частично смешиваться как с водой, так и с органическими растворителями. Она может называться поэтому также амбифильной.
Кроме того, жидкость должна обладать хорошей растворяющей способностью для действующего вещества для того, чтобы поместить необходимое количество действующего вещества в толщине слоев, содержащих действующее вещество, которые являются обычными для Трансдермальных Терапевтических Систем, при этом толщиной примерно от 30 до 300 мкм, соответственно, с поверхностной плотностью слоя 30-300 г/м2.
Особенно подходящими являются дипропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, 1,3-бутандиол, 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 2-пирролидон и N-метилпирролидон. Вместо чистых веществ, естественно, можно брать также их смеси.
Измеренные предельные растворимости (концентрации насыщенного раствора) фентанила в различных жидкостях, которые рассматриваются для микрорезервуаров, приведены в таблице 1.
Таблица 1
Предельная растворимость фентанила в различных жидкостях
Микрорезервуарная жидкость Растворимость [% г/г]
1,3-Бутандиол 10
Дипропиленгликоль 18
Транскутол * 25
Диэтиловый эфир диэтиленгликоля 26
N-Метилпирролидон 26
* Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
Тем самым растворимость фентанила в форме основания в жидкостях, предусмотренных для микрорезервуаров, примерно в 20-50 раз выше, чем в полисилоксановом полимере. Этого более чем достаточно для того, чтобы поместить необходимое количество действующего вещества в 200 мкм толщину не превосходящей этот размер микрорезервуарной матрицы и систему с приемлемым размером поверхности.
Высокая растворимость фентанила в жидкостях, предусмотренных для микрорезервуаров, и, вместе с тем, незначительная растворимость в силиконовом полимере приводят к тому, что преобладающая часть фентанила в действительности находится в микрорезервуарах, а не в полимерной фазе.
Предпочтительно перед использованием заявляемой ТТС более 50% всего действующего вещества, содержащегося в ТТС, находится в микрорезервуарах, так как в противном случае ввиду плохой растворимости в полимере получаются слишком толстые слои с действующим веществом и неудовлетворительные потребительские свойства для готовых систем.
Общая концентрация действующего вещества в слое, содержащем действующее вещество, лежит лишь между 2 и 5 мас.%, причем это соответствует в данном случае также приблизительно насыщенной концентрации действующего вещества в полимере. Это означает, что, несмотря на небольшую концентрацию, термодинамическая активность действующего вещества максимальна, т.е. составляет около 1 или ниже 1.
Доля микрорезервуаров в слое с действующим веществом может составлять до 40 мас.%, при этом, однако, предпочтительно, чтобы она не превышала 30 мас.%.
Является предпочтительным к указанным жидкостям добавлять вещество, повышающее вязкость. В данном случае речь идет о полимерах, которые способны образовывать с жидкостью гель. В качестве примера следует назвать этилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу, которые также использованы в примерах. За счет указанного приема достигают более легкой диспергируемости жидкости в растворе полимера и можно добиться также меньшего диаметра микрорезервуаров.
Для заявляемых микрорезервуарных систем, которые снабжены мембраной, могут использоваться или микропористые мембраны, или так называемые распределительные мембраны. Микропористые мембраны представляют собой пленки, в которых находятся микроскопические маленькие поры или каналы. Транспорт действующего вещества в данном случае происходит по существу через эти поры или каналы, которые поэтому должны быть заполнены средой, через которую может происходить диффузия действующего вещества (например, жидкостью, газом, гелем или той или иной массой). Количество, внутренняя поверхность, размер пор, а также физико-химические свойства наполнителя пор или каналов определяют при этом в значительной степени отдачу (выделение) действующего вещества (скорость проникания).
Распределительные мембраны не содержат никаких пор, т.е. действующее вещество должно проникать само через материал мембраны. Толщина мембраны, растворимость и коэффициент диффузии действующего вещества в материал мембраны определяют при использовании таких мембран отдачу (выделение) действующего вещества. В качестве особенно хорошо пригодных распределительных мембран используются мембраны на основе сополимеров этилена и винилацетата (ЭВА). Такие мембраны могут быть получены с различными толщинами и различного состава. Обычные толщины колеблются между 20 и 150 мкм, а содержание винилацетата (ВА-содержание) - между 2 и 25 мас.%.
Так как ВА-содержание влияет на растворимость и коэффициенты диффузии действующих веществ в ЭВА-полимеры, то при использовании мембран из этого материала оно является другим важным параметром для характеристики мембран. В примерах были использованы мембраны толщиной 50 мкм с ВА-содержанием 9 мас.%. Скорости проникания, достигаемые при использовании такой мембраны, могут повышаться за счет использования более тонких мембран или мембран с более высоким ВА-содержанием. Естественно, использование более толстых мембран и уменьшение ВА-содержания оказывает противоположное действие.
Особенно при использовании систем без мембранного управления, что обозначает количество действующего вещества, выделенного из ТТС и фактически впитанное через кожу в кровообращение, впитывание (поглощение) действующего вещества зависит также от проницаемости кожи.
Особенно внешний слой кожи, Stratum Corneum (роговой слой кожи), образует при этом основной барьер против проникающих действующих веществ. Эта барьерная функция может быть снижена за счет использования так называемых усилителей, и за счет этого повышается впитывание активного вещества. Усилители известны специалистам, например, из источника "Skin penetration enhancers cited in the technical literature", von David W. Osborne и Jilt J. Henke, ViroTex Corporation, который может быть найден в Интернете по адресу http://www.pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm и который должен послужить источником, на основании которого можно избежать полностью повторений части содержания настоящей заявки.
Особенно предпочтительно для Трансдермальных Терапевтических Систем настоящего изобретения в качестве усилителей могут быть использованы жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты или эфиры глицерина, в частности, когда в качестве действующего вещества используется фентанил.
Для получения слоя, содержащего действующее вещество, оно растворяется в жидкости, образующей микрорезервуары, и полученный раствор диспергируется в растворе полимера. Слой этой дисперсии наносится на подходящий субстрат - обычно размотанная с рулона полиэфирная пленка (скотч) - и с помощью сушки удаляется растворитель полимера. Условия сушки при этом должны быть выбраны таким образом, чтобы растворитель микрорезервуаров не удалялся или удалялся только в незначительной степени. Показано, что жидкость и растворитель предпочтительно выбираются таким образом, чтобы растворитель имел температуру кипения, которая лежит, по меньшей мере, примерно на 30°, предпочтительно, по меньшей мере, на 50°, ниже температуры кипения жидкости.
Высушенная матричная пленка, теперь уже со слоем-подложкой системы - обычно это непроницаемая для активного вещества пленка толщиной примерно 15-30 мкм - кашируется (накладываются другие необходимые слои) и из полученного таким образом общего ламината затем штампуются отдельные Трансдермальные Терапевтические Системы.
Изготовление соответствующих микрорезервуарных систем с мембранами является несколько более сложным, но относительно процессов нанесения слоев, ламинирования и каширования не отличается также от изготовления известных систем с аналогичной последовательностью слоев. В примерах подробно описано изготовление микрорезервуарных систем с мембраной и без мембраны.
С тремя Трансдермальными Терапевтическими Системами в рамках настоящего изобретения, т.е. микрорезервуарными системами с мембраной и без мембраны, были проведены эксперименты по изучению проникания с использованием человеческого эпидермиса и известных диффузионных ячеек Франца. Состав и результаты суммированы в таблицах 2-5; изготовление подробно описано в примерах исполнения.
Таблица 2
Состав микрорезервуарной системы без мембраны
  Состав [% г/г]
Состав (химический) А В С
Ингредиенты      
Фентанил основание 2,0 3,6 5,0
BIO-PSA 4301* 80,0 80,0 80,0
1,3-Бутандиол 17,46    
Дипропиленгликоль   16,07  
Транскутол**     14,4
Гидроксипропилцеллюлоза 0,54 0,33  
Этилцеллюлоза 100NF     0,6
Поверхностная плотность [г/м2] 130 85 65
Толщина матрицы примерно [мкм] 140 95 75
* Аминоустойчивый силиконовый клей с высокой клеящей способностью
** Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
Таблица 3
Результаты изучения проникания с составами А, В и С
Состав Аккумулированное проникшее количество основания фентанила [мкг/см2]* Средняя скорость отдачи мкг/см2·ч
4 ч 8 ч 24 ч 48 ч 72 ч  
А 1,2 9,5 84,4 194,0 275,0 3,82
В 1,12 8,87 75,80 191,00 283,00 3,93
С 16,20 45,20 131,00 212,00 262,00 3,64
* Среднее значение из n=3
Таблица 4
Состав системы с управляющей мембраной
  Состав [% г /г]
Состав D Е F
Ингредиенты      
Резервуарный слой      
Фентанил основание 2,0 3,6 5,0
BIO-PSA 4301* 80,0 80,0 80,0
1,3-Бутандиол 17,46    
Дипропиленгликоль   16,07  
Транскутол**     14,4
Гидроксипропилцеллюлоза 0,54 0,33  
Этилцеллюлоза 100NF     0,6
Поверхностная плотность [г/м2] 130 85 65
Управляющая мембрана ЭВА-мембрана 50 мкм, 9% ВА
Слой, контактирующий с кожей      
BIO-PSA 4301* 100 100 100
Поверхностная плотность [г/м2] 35 35 35
* Аминоустойчивый силиконовый клей с высокой клейкостью
** Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
Таблица 5
Результаты изучения проникания с составами D, Е и F
  Аккумулированное проникшее количество основания фентанила [мкг/см2]* Средняя скорость отдачи мкг/см2·ч
Состав 4 ч 8 ч 24 ч 48 ч 72 ч  
D 1,4 4,9 26,2 64,0 99,8 1,39
Е 2,7 8,1 37,0 85,0 129,0 1,79
F 0,8 4,7 45,3 114,0 166,0 2,31
* Среднее значение из n=3
При сравнении результатов проникания из микрорезервуарных систем с мембраной и без мембраны следует сделать вывод, что через 72 часа проникшее количество действующего вещества, несмотря на одинаковый состав слоев, содержащих действующее вещество, явно ниже в случае мембранных систем. Это следует объяснить управляющим действием мембраны, которая ограничивает отдачу активного вещества, независимо от состояния кожи в данном случае, до максимального значения.
Из графических изображений (фиг.3 и фиг.4) следует, что за счет использования мембраны профиль проникания проходит более линейно и тем самым впитывание активного вещества in vivo также происходит более равномерно на всем временном пространстве использования (лекарства). Особенно хорошо это можно видеть для состава С, который показывает самую высокую скорость проникания.
Имеющаяся в продаже ТТС (Durogesic→) может быть получена с 4 толщинами (в 4 вариантах) со средними скоростями отдачи 25, 50, 75 и 100 мкм/час. На основании этих данных и результатов экспериментов по изучению проникания могут быть рассчитаны просто поверхности системы. Результаты суммированы в таблице 6.
Таблица 6
Рассчитанные поверхности системы составов А-F
Скорость перехода Рассчитанные размеры поверхностей [см2]
  А В С D Е F
25 мкм/ч 6,5 6,4 6,9 18,0 14,0 11,8
50 мкм/ч 13,0 12,8 13,8 36,0 28,0 23,6
75 мкм/ч 19,5 19,2 20,7 54,0 42,0 35,4
100 мкм/ч 26,0 25,6 27,6 72,0 56,0 47,2
Рассчитанные поверхности лежат все в приемлемой (допустимой) области. Размер микрорезервуарной системы с мембраной может быть еще уменьшен за счет использования более тонких мембран или мембран с более высоким ВА-содержанием, при этом однако контроль перехода (отдачи) активного вещества через мембрану становится также менее эффективным.
Микрорезервуарные системы в рамках настоящего изобретения показывают также очень хорошие скорости проникания, которые без управляющей мембраны ведут к малым размерам поверхности и, что приятно, к хорошо переносимым ТТС. Одновременно угроза для пациентов за счет слишком сильного впитывания действующего вещества вследствие разлива абсолютно невозможна.
В случае микрорезервуарных систем с мембранами оказывается, что за счет управляющей мембраны, ограничивающей переход (отдачу) действующего вещества, получаются большие, но всегда еще допустимые размеры пластыря.
В целом, микрорезервуарные системы с фентанилом и родственными фентанилу производными относительно комфорта переносимости лекарства и безопасности пациента представляют собой тем самым значительный шаг вперед по сравнению с известным уровнем техники.
Следующие примеры получения описывают изготовление микрорезервуарных систем с мембранами и без них.
Пример 1. Микрорезервуарная система с 1,3-бутандиолом в качестве жидкости, состав А
1 г основания фентанила растворяют в 9 г 1,3-бутандиола, загущенного 3% гидроксипропилцеллюлозой. К полученному раствору добавляют 54,8 г 73%-ного раствора аминоустойчивого силиконового клея в н-гептане (BIO-PSA 4301, Dow Corning) и за счет быстрого перемешивания диспергируют раствор действующего вещества в растворе силиконового клея. На размотанную часть намотанной слоями пленки (скотч) - защитный слой (Scotchpak 1022, 3М), подлежащий удалению позднее перед употреблением - с помощью ракли наносят слой полученной дисперсии такой толщины, что после удаления н-гептана посредством 15-минутной сушки при 30°С поверхностная плотность слоя составляет 135 г/м. Высушенную пленку кашируют с непроницаемым для активного вещества слоем-подложкой (Scotchpak 1220, 3М) и из полученного общего ламината штампуют твердые Трансдермальные Терапевтические Системы.
Пример 2. Микрорезервуарная система с дипропиленгликолем в качестве жидкости, состав В
1 г основания фентанила растворяют в 4,6 г дипропиленгликоля, загущенного 2% гидроксипропилцеллюлозой. К этому раствору добавляют 30,5 г 73%-ного раствора аминоустойчивого силиконового клея в н-гептане (BIO-PSA 4301, Dow Corning) и за счет быстрого перемешивания диспергируют раствор действующего вещества в растворе силиконового клея. На размотанную часть намотанной слоями пленки (скотч) - защитный слой (Scotchpak 1022, 3М), подлежащий удалению позднее перед употреблением - с помощью ракли наносят слой дисперсии такой толщины, что после удаления н-гептана посредством 15-минутной сушки при 30°С поверхностная плотность слоя составляет 85 г/м2. Высушенную пленку кашируют с непроницаемым для действующего вещества слоем-подложкой (Scotchpak 1220, 3М) и из полученного общего ламината штампуют твердые Трансдермальные Терапевтические системы.
Пример 3. Микрорезервуарная система с траскутолом в качестве жидкости, состав С
1 г основания фентанила растворяют в 3 г транскутола, загущенного 4% этилцеллюлозой. К полученному раствору добавляют 22 г 73%-ного раствора аминоустойчивого силиконового клея в н-гептане (BIO-PSA 4301, Dow Corning) и за счет быстрого перемешивания диспергируют раствор активного вещества в растворе силиконового клея. На размотанную часть намотанной слоями пленки (скотч) - защитный слой (Scotchpak 1022, 3М), подлежащий удалению позднее перед употреблением - с помощью ракли наносят слой дисперсии такой толщины, что после удаления н-гептана посредством 15-минутной сушки при 30°С поверхностная плотность слоя составляет 65 г/м2. Высушенную пленку кашируют с непроницаемым для действующего вещества слоем-подложкой (Scotchpak 1220, 3М) и из полученного общего ламината штампуют твердые Трансдермальные Терапевтические системы.
Примеры 4-6. Микрорезервуарные системы с мембранами, составы D, E, F
На размотанную часть намотанной слоями пленки (скотч) (Scotchpak 1022, 3М) с помощью ракли наносят слой раствора аминоустойчивого силиконового клея (BIO-PSA 4301, Dow Corning) такой толщины, что после удаления н-гептана посредством 15-минутной сушки при 30°С поверхностная плотность слоя составляет 20 г/м2. Высушенную пленку кашируют с мембраной (ЭВА, 50 МКм, 9% ВА, 3М).
С ламинатов согласно примерам 1-3 удаляют защитный слой, и ламинат, состоящий из слоя, содержащего действующее вещество, и слоя-подложки, кашируют на указанную мембрану. Из полученного таким образом общего ламината (составы D, Е и F) затем штампуют твердые Транс-дермальные Терапевтические Системы.
На чертежах изображенные элементы обозначены следующим образом:
1. Слой-подложка.
2. Слой, содержащий действующее вещество с микрорезервуарами.
3. Микрорезервуары.
4. Управляющая мембрана.
5. Слой, контактирующий с кожей.
6. Защитный слой, удаляемый впоследствии.

Claims (14)

1. Трансдермальная Терапевтическая Система (ТТС) с повышенной безопасностью относительно передозировки действующего вещества при употреблении, включающая слой-подложку, не проницаемый для действующего вещества; слой, содержащий действующее вещество, причем, действующим веществом является фентанил и/или родственное фентанилу производное, выбранное из группы, включающей сульфентанил, карфентанил, лофентанил и алфентанил, и/или фармацевтически приемлемая соль фентанила и/или родственного фентанилу производного, и при этом слой, содержащий действующее вещество, включает полимер или смесь полимеров, выбранных из группы полиизобутиленов и силиконов, с диспергированными в нем микрорезервуарами; примыкающий к коже мембранный слой, состоящий из сополимера этилен-винилацетат; при необходимости, последующий клеевой слой; и заключительный защитный слой, подлежащий удалению перед употреблением.
2. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что мембранный слой состоит из сополимера этилен-винилацетат с долей винилацетата от 2 до 25 мас.% и имеет толщину между 20 и 150 мкм.
3. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что доля микрорезервуаров в слое, содержащем действующее вещество, составляет до 40 мас.%.
4. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что для случая, когда мембранный слой не обладает адгезивными свойствами, между мембранным слоем и защитным слоем находится клеевой слой.
5. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что полимер является аминоустойчивым полисилоксаном.
6. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что микрорезервуары содержат жидкость.
7. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что действующее вещество находится в микрорезрвуарах полностью растворенным.
8. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, 50% действующего вещества, содержащегося в ТТС, находится в микрорезервуарах.
9. ТТС по п.6, отличающаяся тем, что жидкость содержит дипропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, 1,3-бутан-диол, 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 2-пирролидон или N-метил-пирролидон или их комбинацию.
10. ТТС по п.9, отличающаяся тем, что жидкость содержит дополнительно вещество, повышающее вязкость, предпочтительно этилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу.
11. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что концентрация действующего вещества в слое, содержащем действующее вещество, составляет меньше 5 мас.%, предпочтительно меньше 4 мас.%.
12. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что поверхностная плотность слоя, содержащего действующее вещество, лежит между 30 и 300 г/м2.
13. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что слой, содержащий действующее вещество, содержит дополнительно вещество, улучающее скорость проникания через кожу человека (усилитель).
14. ТТС по п.13, отличающаяся тем, что вещество принадлежит к группе жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, жирных спиртов или эфиров глицерина.
RU2004108849/15A 2001-08-24 2002-07-10 Трансдермальная терапевтическая система (ттс) с фентанилом в качестве действующего вещества RU2311908C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10141651A DE10141651B4 (de) 2001-08-24 2001-08-24 Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10141651.2 2001-08-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004108849A RU2004108849A (ru) 2005-05-10
RU2311908C2 true RU2311908C2 (ru) 2007-12-10

Family

ID=7696569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004108849/15A RU2311908C2 (ru) 2001-08-24 2002-07-10 Трансдермальная терапевтическая система (ттс) с фентанилом в качестве действующего вещества

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7390500B2 (ru)
EP (1) EP1418951B1 (ru)
JP (1) JP4628673B2 (ru)
KR (1) KR100895188B1 (ru)
CN (1) CN100438859C (ru)
AT (1) ATE455541T1 (ru)
AU (1) AU2002321199B2 (ru)
BR (1) BRPI0212028B8 (ru)
CA (1) CA2457245C (ru)
CY (1) CY1109954T1 (ru)
DE (2) DE10141651B4 (ru)
DK (1) DK1418951T3 (ru)
ES (1) ES2339640T3 (ru)
HK (1) HK1069534A1 (ru)
HU (1) HU229942B1 (ru)
IL (2) IL160515A0 (ru)
MX (1) MXPA04001679A (ru)
NZ (1) NZ530795A (ru)
PL (1) PL204348B1 (ru)
PT (1) PT1418951E (ru)
RU (1) RU2311908C2 (ru)
TW (1) TW570815B (ru)
WO (1) WO2003018071A1 (ru)
ZA (1) ZA200400473B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2506948C2 (ru) * 2008-04-02 2014-02-20 Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг Саморазрушающаяся трансдермальная терапевтическая система с улучшенными функциональными показателями и эффективностью
RU2541577C2 (ru) * 2009-07-21 2015-02-20 Майлан Инк. Способ непрерывного получения трансдермального пластыря на основе полиизобутилена

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20040086551A1 (en) 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
BRPI0407323A (pt) * 2003-02-07 2006-02-21 Lohmann Therapie Syst Lts sistema terapêutico transdermal apropriado para uso térmico para acelarar a permeação de substáncias ativas e uso do mesmo
WO2004089361A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Therapeutic patch with polysiloxane matrix comprising capsaicin
US20110086086A1 (en) * 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
DE102006019293A1 (de) * 2006-04-21 2007-10-25 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum
GB0615429D0 (en) * 2006-08-03 2006-09-13 Chowdhury Dewan F H Transdermal drug delivery with temporal control
DE102006054731B4 (de) 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
DE102006054732B4 (de) * 2006-11-21 2010-12-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren
US20100221313A1 (en) * 2008-12-01 2010-09-02 Innovative Pharmaceuticals, Llc Transdermal reservoir patch
US9822088B2 (en) 2011-03-30 2017-11-21 The United States Of America As Represented By The Administrator Of Nasa Anisotropic copoly(imide oxetane) coatings and articles of manufacture, copoly(imide oxetane)s containing pendant fluorocarbon moieties, oligomers and processes therefor
DE102011080390B3 (de) * 2011-08-03 2012-07-12 Acino Ag Applikationshilfe
SG11201403162XA (en) 2011-12-12 2014-10-30 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal delivery system comprising buprenorphine
TW201431570A (zh) * 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
TN2015000493A1 (en) * 2013-06-04 2017-04-06 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Transdermal delivery system
CN105358139B (zh) 2013-07-03 2020-10-16 Lts罗曼治疗方法有限公司 具有电子元件的经皮治疗系统
CN106456566B (zh) 2014-05-20 2020-06-16 Lts勒曼治疗系统股份公司 含罗替戈汀的经皮递送系统
CA2948219C (en) 2014-05-20 2023-04-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
EP4238580A3 (en) 2014-05-20 2023-10-25 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal delivery system including an interface mediator
US9962340B2 (en) 2015-06-09 2018-05-08 Life Tech Global, Llc Device and method for the transdermal delivery of cannabidiol
US10272125B2 (en) * 2015-09-14 2019-04-30 Life Tech Global, Llc Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using
DE102017107468B4 (de) * 2017-04-06 2019-02-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur herstellung eines, insbesondere oralen, wirkstofflaminats und wirkstofflaminat, insbesondere orales wirkstofflaminat
AU2018254418B2 (en) 2017-04-18 2023-04-13 Breakthrough Technologies, LLC Sulfur production
BR112020003314A2 (pt) * 2017-09-04 2020-08-25 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag sistema de liberação transdérmico incluindo um emulsificante
JP6912122B2 (ja) * 2019-02-28 2021-07-28 日本臓器製薬株式会社 経皮投与製剤

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5310559A (en) * 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4645502A (en) * 1985-05-03 1987-02-24 Alza Corporation Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs
US6110488A (en) * 1986-08-28 2000-08-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US4822802A (en) * 1987-02-24 1989-04-18 Alza Corporation Method of fentanly administration for postoperative pain relief
US4849224A (en) * 1987-11-12 1989-07-18 Theratech Inc. Device for administering an active agent to the skin or mucosa
FR2623718B1 (fr) * 1987-11-27 1994-04-15 Fabre Medicament Pierre Dispositif therapeutique transdermique et son procede de preparation
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
DE3905051A1 (de) * 1989-02-18 1990-08-30 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutisches system zur verzoegerten und gesteuerten transdermalen oder transmucosalen verabreichung von wirkstoffen (i)
DE3910543A1 (de) * 1989-04-01 1990-10-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
JP3202777B2 (ja) * 1992-01-24 2001-08-27 リンテック株式会社 経皮吸収促進剤及びテープ製剤
ES2164286T3 (es) * 1993-04-20 2002-02-16 Hexal Ag Emplasto con sustancias activas.
CN1094972A (zh) * 1993-05-21 1994-11-16 深圳广信生物工程公司 控释透皮治疗系统及其制备与应用
JP3240496B2 (ja) * 1993-09-30 2001-12-17 タキロン株式会社 経皮吸収製剤
US5665378A (en) * 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
JP4346696B2 (ja) * 1996-05-28 2009-10-21 久光製薬株式会社 経皮治療用装置
DE19728517C2 (de) * 1997-07-04 1999-11-11 Sanol Arznei Schwarz Gmbh TTS zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung
KR19980025307A (ko) * 1998-04-11 1998-07-06 조태임 진통효과를 갖는 약물의 경피흡수제제
US6312715B1 (en) * 1998-05-01 2001-11-06 3M Innovative Properties Company Adhesive microsphere drug delivery composition
ES2194736T3 (es) * 1999-07-02 2003-12-01 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema de microdepositos sobre la base de polisiloxanos y disolvente ambifilos.
DE19958554C2 (de) * 1999-07-02 2002-06-13 Lohmann Therapie Syst Lts Mikroreservoirsystem auf Basis von Polysiloxanen und ambiphilen Lösemitteln und ihre Herstellung
US6893655B2 (en) * 2001-10-09 2005-05-17 3M Innovative Properties Co. Transdermal delivery devices

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2506948C2 (ru) * 2008-04-02 2014-02-20 Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг Саморазрушающаяся трансдермальная терапевтическая система с улучшенными функциональными показателями и эффективностью
RU2541577C2 (ru) * 2009-07-21 2015-02-20 Майлан Инк. Способ непрерывного получения трансдермального пластыря на основе полиизобутилена

Also Published As

Publication number Publication date
HK1069534A1 (ru) 2005-05-27
US20040234583A1 (en) 2004-11-25
DE10141651B4 (de) 2007-02-15
US7390500B2 (en) 2008-06-24
KR20040029021A (ko) 2004-04-03
US20080274167A1 (en) 2008-11-06
BRPI0212028B1 (pt) 2020-11-24
PL366857A1 (en) 2005-02-07
JP4628673B2 (ja) 2011-02-09
IL160515A0 (en) 2004-07-25
DE10141651A1 (de) 2003-03-13
MXPA04001679A (es) 2004-05-31
IL160515A (en) 2009-09-22
ES2339640T3 (es) 2010-05-24
ATE455541T1 (de) 2010-02-15
HUP0401512A3 (en) 2012-08-28
NZ530795A (en) 2005-08-26
EP1418951A1 (de) 2004-05-19
KR100895188B1 (ko) 2009-04-24
CN100438859C (zh) 2008-12-03
CN1545407A (zh) 2004-11-10
CA2457245C (en) 2010-09-07
PL204348B1 (pl) 2010-01-29
HUP0401512A2 (hu) 2004-12-28
EP1418951B1 (de) 2010-01-20
CA2457245A1 (en) 2003-03-06
BR0212028A (pt) 2004-08-03
CY1109954T1 (el) 2012-05-23
AU2002321199B2 (en) 2007-08-16
PT1418951E (pt) 2010-04-07
WO2003018071A1 (de) 2003-03-06
ZA200400473B (en) 2004-10-14
DE50214184D1 (de) 2010-03-11
JP2005501865A (ja) 2005-01-20
RU2004108849A (ru) 2005-05-10
DK1418951T3 (da) 2010-05-10
TW570815B (en) 2004-01-11
HU229942B1 (en) 2015-01-28
BRPI0212028B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2311908C2 (ru) Трансдермальная терапевтическая система (ттс) с фентанилом в качестве действующего вещества
US10709669B2 (en) Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents
US4031894A (en) Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4262003A (en) Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally
US10799545B2 (en) Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids
EP2570115B1 (en) Composition for enhancing transdermal absorption of a drug and patch preparation
IL147247A (en) The mikveh micro-system is based on polysiloxanes and ambiphilic solvents
US4436741A (en) Method for administering scopolamine transdermally
KR100473677B1 (ko) 물리적 특성이 향상된 폴리아크릴레이트 매트릭스를 구비한 경피 또는 국소 플래스터 시스템
KR101016914B1 (ko) 향상된 경피 송달 시스템
KR100624500B1 (ko) 레리세트론 전달용 경피치료시스템
US20070202156A1 (en) Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using same
JPH05238953A (ja) 経皮吸収剤
EP1196151B1 (en) Transdermal therapeutic system for administering a calcium antagonist