RU2124340C1 - Чувствительная к давлению система трансдермальной доставки лекарства и способ ее получения - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к чувствительной к давлению системе трансдермальной доставки лекарства и способу ее получения и может использоваться для проникновения лекарственного средства из системы и через дерму. Система включает полимерный материал с введенным в него лекарством и представляет собой чувствительный к действию давления адгезив. Полимерный материал включает смесь полиакрилата и второго полимера. Второй полимер выбран из группы, состоящей из полиоилоксана и углеводородного полимера. Комбинация полиакрилата и второго полимера имеет общий параметр растворимости. Параметр растворимости модулирует скорость проникновения лекарства через кожу. Способ получения системы включает стадии гомогенизации лекарства в полимерном материале и формирования из смеси чувствительной к давлению адгезивной системы. Усовершенствованные способ и система позволяют избирательно включать лекарственное средство в дермальные системы и регулировать скорость проникновения лекарства из системы через дерму. 2 с. и 67 з.п. ф-лы, 13 табл., 15 ил.

Description

Настоящее изобретение, в основном, относится к системам трансдермальной доставки лекарственных средств и, в частности, к композиции трансдермальной доставки лекарственного средства, в которой применяется смесь полимеров для воздействия на скорость проникновения лекарства из композиции. Более подробно, множество полимеров, обладающих различными параметрами растворимости, предпочтительно не смешивающихся друг с другом, регулируют растворимость лекарственного препарата в полимерной адгезивной системе, образованной этой смесью, и модулирует проникновение лекарственного средства из композиции и через дерму.

Хорошо известно применение трансдермальных композиций, например чувствительных к двигателю адгезивов, содержащих лекарственное средство, в качестве средства контроля поступления лекарства через кожу, по существу, с постоянной скоростью. Эти известные системы доставки включают инкорпорацию медикаментов в носитель, такой как полимерный матрикс и/или чувствительный к давлению адгезивный препарат. Чувствительный к давлению адгезив должен эффективно приклеиваться к коже и допускать миграцию медикамента из носителя через кожу и в кровяное русло пациента.

На получение и оформление препаратов с поддерживаемым или контролируемым высвобождением лекарства и дермальных систем доставки, в целом, влияет множество факторов, включающих свойств лекарственного агента, оптимум скорости проникновения лекарственного агента, мишень для его воздействия, вид терапии (краткосрочная или постоянная), соблюдение больным режима и схемы лечения и т.д. Среди свойств лекарственных агентов, о которых известно, что они влияют на скорость высвобождения или проникновения или на то и другое, внутрь кожи, находятся физико-химические свойства, включающие размер, форму и объем молекул; растворимость (как в системе доставки, так и при прохождении через кожу); характеристики распределения; степень ионизации; заряд и предрасположенность к связыванию белков.

Когда лекарственный агент находится в носителе, например в чувствительном к давлению адгезиве для трансдермальной доставки, на скорость введения может воздействовать скорость высвобождения лекарства из носителя, а также скорость прохождения лекарства через кожу. От лекарства к лекарству и от носителя к носителю эти скорости варьируют. Ранее было предложено множество математических уравнений для теоретического описания принципа переноса масс при диффузии через носитель и развитии потока через такую мембрану как кожа.

Трансдермальные системы доставки лекарств можно разделить на две основные группы: контролируемые системой и контролируемые кожей средства. В случае контролируемых кожей средств практическая доставка лекарства контролируется скоростью проникновения лекарства через кожу. Контролируемые кожей системы далее подразделяются на монолитные и резервуарные средства.

В общих чертах, монолитные системы включают лекарственный препарат, диспергированный или растворенный в матриксе, содержащем гомогенный полимерный материал, например силиконовый клей, силиконовый каучук, акриловый клей, полиэтилен, полиизобутилен, поливинилхлорид, нейлон и т.д. Лекарственный препарат растворяют в полимерном матриксе до тех пор, пока не достигается его концентрация насыщения. Любое дополнительное лекарство остается в матриксе в диспергированном виде. По мере того как лекарственный агент покидает поверхность матрикса, происходить его диффузия из внутренних слоев вещества в ответ на понижение концентрации на поверхности. Таким образом, скорость высвобождения не является постоянной в течение всего времени, вместо этого она постепенно уменьшается по мере понижения концентрации лекарства.

Поток, или скорость чрезкожной абсорбции лекарственных агентов описывается первым законом диффузии Фика:
J = -D(dCm/dx).

где
J - поток в г/см²/сек,
D - коэффициент диффузии лекарственного агента через кожу в см²/сек,
dCm/dx - градиент концентрации активного агента через кожу.

Чтобы получить возможность регулировать скорость проникновения лекарственного агента из монолитной трансдермальной системы в дерму, весь предыдущий опыт в этой области сводился к выбору специфического матрикса, состоящего из одного полимера или смеси растворимых (смешиваемых) полимеров. Показательными примерами являются новые полимеры, описанные в U.S. Patent Nor. 4898920 и U.S. 4751087. В данной области существует необходимость регулирования скорости проникновения лекарства при использовании коммерчески доступных полимерных компонентов.

Другой распространенной методикой изменения скорости проникновения лекарственного агента является добавление к препарату растворителя или активатора для увеличения растворимости лекарственного агента в полимерном матриксе, например добавлением сорастворителя, такого как многоатомный спирт, или изменение проницаемости кожи, например добавлением активатора, такого как этанол. Существует также необходимость модулировать доставку лекарственного агента из полимерного матрикса без добавления растворителей или активаторов. До настоящего времени в данной области не было примеров использования простой смеси клейких полимеров для воздействия на скорость доставки лекарственного агента из монолитных клеевых трансдермальных композиций. Однако U.S. Patent N 4814168, выданный в марте (21) 1989 г., и его продолжение U.S. Patent N 4994267, публикация 19 февраля 1991 г., права на которые имеет Noven Pharmaceuticals, Inc. , Miami, Fl., описывают применение мультиполимера, в частности сополимера этилен/винилацетат, трехзвенного полимера этилен/винил ацетат/акрил, каучука и реагента, придающего клейкость, в композицию-носитель, с целью улучшения адгезивных свойств. Композиция согласно U.S. Patent N 4994267 дополнительно включает акрилат полимер в систему с целью дополнительного улучшения адгезивных свойств.

Концентрацию лекарственных агентов в монолитном трансдермальном средстве доставки можно широко варьировать в зависимости от используемых лекарственных агентов и полимеров. Например, определенные лекарства являются эффективными в низких дозах, и, следовательно, трансдермальная композиция может содержать малые концентрации, например 5 или менее вес.% медикамента в адгезиве. Другие лекарства, такие как нитроглицерин, требуют больших доз и, следовательно, трансдермальная композиция может содержать высокие концентрации лекарства, приблизительно между 5 и 40% и более (по весу) в адгезиве. Обычно малые концентрации медикамента не влияют существенно на адгезию и на свойства клейкости и устойчивости к сдвигу данного адгезива. Однако малые концентрации лекарства могут вызвать трудности в достижении приемлемой скорости проникновения вещества. С другой стороны, высокие концентрации часто воздействуют на адгезивные свойства. Разрушительное действие усиливается, в частности, лекарствами, которые действуют также как пластифицирующие растворители на полимерный адгезивный материал (например, нитроглицерин в полиакрилатах).

Существует также потребность в адгезивной композиции для трансдермальных доставочных систем, которые могут избирательно включать в себя низкие концентрации лекарства при адекватной и контролируемой скорости поступления лекарства, или включать в себя высокие концентрации лекарств при сохранении хороших адгезивных физических свойств.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание системы для трансдермальной доставки лекарственного агента, при которой возможно избирательное модулирование скорости поступления лекарственного агента из трансдермальной композиции.

Другой целью настоящего изобретения является создание системы для трансдермальной доставки лекарственного агента, при которой скорость доставки лекарственного агента из трансдермальной композиции можно избирательно модулировать путем регулирования растворимости и/или коэффициента диффузии лекарственного агента в адгезивной системе, состоящей из множества полимеров.

Целью настоящего изобретения также является создание системы для трансдермальной доставки лекарственного агента, при которой адгезивная система, состоящая из множества полимеров, легко изготавливается.

Дополнительной целью настоящего изобретения является создание системы для трансдермальной доставки лекарственного агента, при которой нагрузку множественной полимерной адгезивной системы лекарственным агентом можно избирательно изменять без какого-либо вредного воздействия на скорость доставки лекарственного агента и адгезивные свойства, такие как прилипание, клейкость и устойчивость к сдвигу.

Дополнительной целью настоящего изобретения является создание системы для трансдермальной доставки лекарственного агента, включающей новую множественную полимерную адгезивную систему, которая обладает желаемыми физическими свойствами.

Вышеупомянутые и иные цели осуществляются настоящим изобретением, создающим систему трансдермальной доставки лекарственного агента, при которой смесь по крайней мере двух полимеров с различными параметрами растворимости регулирует растворимость лекарственного агента в смеси полимеров, и, таким образом, модулирует проникновение лекарственного агента из системы и через дерму.

В соответствии с особенностью изобретения, связанной с композицией, улучшенная чувствительная к давлению адгезивная композиция этого типа, удобная в качестве матрикса для контролируемого высвобождения биологически активного агента, включает смесь, во-первых, полимерного адгезивного материала с одним параметром растворимости, во-вторых, полимерного адгезивного материала с другим параметром растворимости; причем эти параметры отличаются друг от друга. Смесь, таким образом, обладает характерным общим параметром растворимости. В практических вариантах осуществления изобретения, при которых биологически активный агент инкорпорирует в улучшенную чувствительную к давлению адгезивную композицию, типичную общую растворимость можно определять заранее с тем, чтобы регулировать концентрацию насыщения биологически активного агента в композиции, и, таким образом, контролировать его высвобождение. Концентрацию насыщения биологически активного агента можно изменять как в меньшую, так и в большую сторону, в зависимости от потребности увеличить или замедлить скорость высвобождения.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения биологически активный агент может включать лекарство. В частности, в некоторых вариантах осуществления изобретения это лекарство является стероидным гормоном, таким как эстроген или гестагенный агент, или их комбинацией. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения лекарство может быть веществом, обладающим сродством к β₂- адренергическим рецепторам, таким как альбутерол, или веществом, стимулирующим сердечную мышцу, таким как нитроглицерин. Еще в одних вариантах осуществления изобретения биологически активный агент является холинергическим агентом, таким как пилокарпин, или антипсихотиком, таким как галопериодол, или седативным препаратом, таким как альпразолам.

Чувствительная к давлению адгезивная композиция может дополнительно включать активаторы, сорастворители и наполнители, известные в данной области для применения в подобных композициях.

В предпочтительном варианте практического осуществления изобретения, касающимся улучшенной чувствительной к давлению адгезивной композиции, первым примерным адгезивным материалом является полиакрилат, а вторым - полисилоксан. Полиакриалат присутствует в чувствительной к давлению адгезивной композиции предпочтительно в количестве от 2 до 96%, а полисилоксан - в количестве от 98 до 4%. Предпочтительно отношение количеств полиакрилата и полисилоксана составляет от 2:98 до 96:4, и наиболее предпочтительно - от 2:98 до 86:14 по весу.

В дермальной адгезивной композиции настоящего изобретения множественная полимерная адгезивная система по существу состоит из смеси 2-96 вес.% полиакрилата и 98 - 4 вес.% полисилоксана; множественная полимерная адгезивная система составляет приблизительно 99-50% от веса дермальной адгезивной композиции. Эта смесь комбинируется с биологически активным агентом в количестве 0,3 - 50% от веса дермальной адгезивной композиции. Необязательные добавки, такие как сорастворители для биологически активного агента (до 30 вес. %) и активаторы (до 20 вес.%), также могут быть включены в дермальную адгезивную композицию.

В тарнсдермальном средстве доставка лекарственного агента настоящего изобретения улучшенная чувствительная к давлению адгезивная система комбинируется с лекарственным агентом. Средство трансдермальной доставки лекарственного агента может включать в некоторых вариантах осуществления изобретения монолитный адгезивный матрикс. Разумеется, средство трансдермальной доставки лекарственного агента может включать материал-основу и защитный материал, согласно известным технологиям.

Концентрация насыщения лекарственного агента в средстве трандермальной доставки этого типа с чувствительным к давлению адгезивным диффузионным матриксом, содержащим лекарственный агент, регулируется в соответствии с особенностями способа настоящего изобретения путем смешивания по крайней мере двух полимеров, различающихся по параметрам растворимости, для формирования чувствительности к давлению диффузионного адгезивного матрикса, обладающего низшим параметром растворимости, который модулирует скорость проникновения лекарственного агента из чувствительного к давлению диффузионного адгезивного матрикса и через дерму.

Фиг. 1 является схематической иллюстрацией монолитного средства трансдермальной доставки лекарственного средства настоящего изобретения.

Фиг. 2 графически представляет стационарное состояние скоростей потока нитроглицерина через кожу трупа in vitro из композиции трансдермальной доставки лекарственного агента настоящего изобретения (препарат примера 1) и двух содержащих нитроглицерин средств трансдермальной доставки промышленного производства: Transderm-Nitro® (торговая марка Ciba-Jeigy Corporation, Summit, NJ) и Nitro-Dur® (торговая марка Key Pharmaceuticals. Inc., Kenilworth, NJ).

Фиг. 3 является графическим изображением, которое суммирует результаты потока нитроглицерина через кожу трупа in vitro для полимерных систем примеров 2-5. Композиция примера 2 (полиакрилат) сравнивается с множественными полимерными композициями примеров 3, 4 и 5, в которых полиакрилат смешивался с полиэтиленвинилацетатом, полиизобутиленом и полисилоксаном соответственною.

Фиг. 4 графически представляет стационарное состояние потока нитроглицерина через кожу трупа in vitro из множественной полимерной трансдермальной адгезивной системы примера 6, содержащей различные весовые соотношения полиакрилата и полисилоксана.

Фиг. 5 графически представляет стационарное состояние потока эстрадиола через кожу трупа in vitro из ранее известных систем доставки лекарственных агентов, в частности, однополимерных адгезивов из силикона и акрила, по сравнению с множественной полимерной трансдермальной адгезивной системой (полиакрилат/полисилоксан/настоящего изобретения).

Фиг. 6 является графическим изображением среднего потока эстрадиола через кожу трупа in vitro от 0 до 22 часов и от 22 до 99 часов для множественной полимерной трансдермальной адгезивной системы, содержащей различные весовые соотношения полиаркилата и полисилоксана.

Фиг. 7 является графическим изображением стационарного состояния потока норэтиндрона ацетата через кожу трупа in vitro из ранее известных систем доставки лекарственных агентов, в частности из однополимерных адгезивов из силикона и акрила, по сравнению с множественной полимерной трансдермальной адгезивной системой настоящего изобретения (полиакрилат/полисилоксан).

Фиг. 8 графически отражает средние значения потоков экстрадиола и норэтиндрона ацетата через кожу трупа in vitro для множественной полимерной трандермальной адгезивной системы, содержащей оба лекарства и различные весовые соотношения полиакрилата и полисилоксана.

Фиг. 9 является графическим изображением соотношения среднего потока экстрадиола и норэтиндрона ацетата (потоков эстрадиола, деленный на поток ноэтиндрона ацетата) через кожу трупа in vitro для множественной полимерной трансдермальной адгезивной системой, содержащей различные весовые соотношения полиакрилата и полисилоксана.

Фиг. 10 изображает графически стационарный поток пилокарпина через кожу трупа in vitro из ранее известных систем доставки лекарственных агентов, в частности из однополимерных адгезивов из силикона и акрила, по сравнению с множественной полимерной трансдермальной адгезивной системой (полиарилат/полисилоксан) настоящего изобретения.

Фиг. 11 графически изображает стационарный поток альбутерола и нитроглицерина через кожу трупа in vitro из множественной полимерной трансдермальной адгезивной системы (полиакрилат/полисилоксан) настоящего изобретения (примеры 24-27), и Nitro-Dur® соответственно.

Фиг. 12 графически изображает стационарный поток эстрадиола через кожу трупа in vitro из двух различных множественных полимерных трансдермальных адгезивных систем полиакрилат/полисилоксан и полиакрилат/полибутилен.

Фиг. 13 и 14 изображает кривые зависимости скорости потока (J) от кажущегося коэффициента диффузии (D) и низшего параметра растворимости (SP) соответственно, для композиций 1-6 примера 6. Низший параметр растворимости, S P_act., вычисляли с помощью средних параметров растворимости каждого полимера, содержащегося в матриксе:
SP_act = φ_psSP_ps + φ_paSP_pa, V
где φ_ps - процентное содержание по весу полисилоксана и SP_ps - параметр растворимости полисилоксана. Обозначение "pa" относится к полиакрилату.

Фиг. 15 является кривой зависимости коэффициента диффузии от низшего параметра растворимости.

Особенностью настоящего изобретения является создание чувствительной к давлению адгезивной композиции, включающей смесь по крайней мере двух полимеров. Смесь по крайней мере двух полимеров далее упоминается как множественная полимерная адгезивная система. Термин "смесь", применяемый в дальнейшей, означает, что не происходит или почти не происходит химической реакции или образования поперечных связей (иных, чем простые водородные мостики) между полимерами в множественной полимерной адгезивной системе.

Другой особенностью настоящего изобретения является то, что дермальная композиция с контролируемым высвобождением включает лекарство или иной биологически активный агент в сочетании с множественной полимерной адгезивной системой. В этом смысле множественный полимерный адгезив функционирует не только как вещество-носитель для лекарственного агента, но также увеличивает скорость высвобождения лекарства и увеличивает скорость трансдермального проникновения. В некоторых вариантах осуществления изобретения, однако, множественная полимерная адгезивная система тормозит трансдермальное проникновение лекарственного агента.

Настоящему изобретению предпослано открытие, что скорость трансдермального проникновения лекарственного агента из множественной полимерной адгезивной системы можно избирательно модулировать путем изменения растворимости лекарства в препарате. Используемый в настоящем документе термин "скорость трансдермального проникновения" означает скорость прохождения лекарства через кожу, на которую, как известно, может влиять, а может и не влиять скорость высвобождения лекарства из носителя.

Полимеры, состоящие множественную полимерную адгезивную систему, являются инертными по отношению к лекарственному агенту и, предпочтительно, не смешивающимися друг с другом. В результате смешивания множества полимеров получается адгезивная система, обладающая собственным "низшим параметром растворимости", подборка которого позволяет избирательно модулировать скорость доставки лекарственного агента путем регулирования его растворимости в множественной полимерной адгезивной системе.

Параметр растворимости, упоминаемый в настоящем документе как "SP", определялся как сумма всех сил межмолекулярного притяжения, которые, в значительной степени, эмпирически относятся к взаимной растворимости многих классов химических соединений. Общее обсуждение параметров растворимости можно найти в статье Vaughan "Usirg solubility parameters in Cosmetic Formulation, J. Soc. Cosmet. Chem., том 36, стр. 319-333 (1985). Было разработано множество способов для определения параметров растворимости, от теоретических расчетов до полностью эмпирических корреляций. Наиболее удобным способом является способ Hildebrand, который вычисляет параметр растворимости с помощью значений молекулярного веса, точки кипения и плотности, которые общеизвестны для большинства веществ, и с помощью которого получаются величины, обычно находящиеся в пределах других способов вычисления: SP = (ΔE_v/V)^1/2, где V - молекулярный вес: плотность и ΔE_v - энергия испарения.

В другом написании SP = (ΔH_v/V-RT/V)^1/2, где ΔH_v - теплота парообразования, R - газовая постоянная, T - абсолютная температура, K. Для материалов, таких как высокомолекулярные полимеры, у которых давление пара слишком низкое, чтобы его определить, и следовательно, величина ΔH_v для них недоступна, было разработано несколько способов, которые используют суммирование атомных и групповых вкладов в ΔH_v: ΔH_v = Σ_iΔh_i, где Δh_i - вклад i-атома или группы в молярную теплоту парообразования. Удобный метод был предложен R.F. Fedors, Polymer Engineering and Science, том 14, стр. 147 (1974). В этом способе ΔE_v и V были получены простым допущением, что ΔE_v = Σ_iΔl_i и V = Σ_iV_i, где Δl_i и V_i являются добавочными атомными и групповыми вкладами в энергию парообразования и молярный объем соответственно.

Еще один способ вычисления параметра растворимости вещества описан Small, J. Applied Chem., том 3, стр. 71 (1953).

Таблица1A демонстрирует параметры растворимости некоторых адгезивных полимеров, которые будут полезны при практическом применении изобретения и показывает изменение параметра растворимости в зависимости от молекулярного веса, свободных -OH и -COOH групп, интенсивности поперечных связей. В таблице 1A данные приводятся в следующих единицах, в которых они вычислялись по способу Small: (грамм-калория/см³)^1/2 и (Джоуль/см³)^1/2.

Таблица 1B демонстрирует параметры растворимости, вычисленные способом; данные выражены в единицах (Дж/см³)^1/2.

В соответствии с положениями изобретения, скорость трансдермального проникновения контролируется путем варьирования полимерных компонентов множественной полимерной адгезивной системы таким образом, чтобы изменять разницу между параметром растворимости множественной полимерной адгезивной системы и таковым лекарственного агента (см. примеры 2-5, или 28 и 29, приведенные ниже). В предпочтительном варианте параметры растворимости полимерных компонентов отличаются друг от друга с инкрементом по меньшей мере 2 (Дж/см³)^1/2. Наиболее предпочтительная разница по меньшей мере 4 (Дж/см³)^1/2.

Скорость трансдермального проникновения также контролируется путем варьирования относительного содержания полимеров, составляющих множественную полимерную адгезивную систему (см. пример 6, приведенный ниже).

В предпочтительном варианте множественная полимерная адгезивная система составляется таким образом, что она является чувствительным к давлению адгезивом при комнатной температуре и обладает другими желаемыми характеристиками для адгезивов, применяемых в области трансдермальных систем доставки лекарственных агентов; подобные характеристики включают хорошее прилипание к коже, способность отшелушиваться или иным способом удаляться с кожи без нанесения существенной травмы коже, сохранение клейкости с течением времени и т. д. В целом, множественная полимерная адгезивная система должна иметь температуру стеклования (Tс), измеряемую с помощью дифференциального сканирующего калориметра, приблизительно между -70^oC и 0^oC.

По большей части выбор конкретной полимерной композиции диктуется тем лекарственным агентом, который должен быть включен в нее, а также желательной скоростью доставки этого лекарственного агента. Специалисты в данной области легко определят скорость доставки лекарственного агента из множественной полимерной трансдермальной адгезивной системы с тем, чтобы выбрать удобную комбинацию полимеров и лекарственный агент для конкретного применения. Для определения скорости доставки лекарственного агента или полимера используют различные методики. В качестве примера, скорость доставки можно определить, измеряя время перехода лекарственного агента через кожу трупа из одной емкости в другую и вычисляя с помощью полученных данных скорость доставки лекарственного агента или скорость потока.

В конкретном предпочтительном варианте осуществления изобретения множественная полимерная адгезивная система состоит из смеси акрилового чувствительного к давлению адгезива и силиконового чувствительного к давлению адгезива. Полимер на основе акрила и полимер на основе силикона в предпочтительном варианте находятся в весовом соотношении, соответственно, от приблизительно 2: 98 до 96:4, более предпочтительно - от 2:98 до 90:10, еще более предпочтительно от 2:98 до 86:14. Количество полимера на основе аркила (в дальнейшем в широком значении упоминается как полиакрилат) и полимера на основе силикона (в дальнейшем в широком значении упоминается как полисилоксан) подбирается так, чтобы регулировать концентрацию насыщения лекарственного агента в множественной полимерной адгезивной системе, с целью воздействовать на скорость доставки лекарственного агента из этой системы и через кожу.

Изменение концентрации насыщения лекарственного агента во множественной полимерной адгезивной системе можно производить как в сторону увеличения, так и уменьшения. Было обнаружено, что в случае, когда полиакрилат с параметром растворимости (SP около 21 (Дж/см³)^1/2) используется в качестве основного полимера в нитроглицериновой монолитной системе (SP около 27 (Дж/см³)^1/2), существенное увеличение скорости трансдермального проникновения нитроглицерина достигается добавлением полимера с более низким параметром растворимости, например, полисилоксана (SP около 15 Дж/см³)^1/2). Разница между параметрами растворимости нитроглицерина и множественной полимерной адгезивной системы увеличивается путем уменьшения "низшего" параметра растворимости множественной полимерной трансдермальной адгезивной системы. Это увеличение разницы между параметрами растворимости приводит к более низкой концентрации насыщения нитроглицерина и, в связи с этим, к большей термодинамической движущей силе. И наоборот, композиция множественной полимерной адгезивной системы может быть составлена таким образом, что концентрация насыщения лекарственного агента в этой системе возрастет и скорость доставки, таким образом, замедлится, как это желательно, например, при лечении скополамином.

Большим преимуществом настоящего изобретения является то, что его способ и композиция позволяют избирательно вводить лекарственный агент в систему его трансдермальной доставки. Весовая концентрация лекарственного агента в дермальной композиции предпочтительно составляет около 0,3 до 50%, более предпочтительно - от 0,5 до 40%, еще более предпочтительно - от 1,0 до 30%. Безотносительно к высокому или низкому содержанию лекарственного агента в дермальной композиции, множественная полимерная адгезивная система настоящего изобретения может составляться таким образом, чтобы сохранять приемлемые свойства сдвига, клейкости и шелушения.

Без намерения связывать себе рамками теории, в частности, в случае, когда структура композиции не подвергалась исследованию, высказаны положения о том, что полимеры с различающимися параметрами растворимости, например полисилоксан и полиакрилат, образуют гетерогенную смесь, в которой ее компоненты формируют взаимопроникающую полимерную сетчатку структуру. Другими словами, множественная полимерная адгезивная система является смесью нерастворимых существенным образом друг в друге или несмешивающихся полимеров, в отличие от ранее известных типичных систем трансдермальной доставки лекарственных агентов, полученных из какого-либо одного полимера или из раствора взаиморастворяющихся полимеров.

При практическом применении предпочтительного варианта осуществления изобретения, полимер на основе акрила может быть любым из гомополимеров, сополимеров, трехзвенных полимеров из различных акриловых кислот. В таких предпочтительных вариантах полимер на основе акрила составляет приблизительно от 2 до 95% от общего веса всей дермальной композиции, предпочтительно от 2 до 90%, еще более предпочтительно - от 2 до 85%; количество акрилового полимера при этом зависит от количества и типа используемого лекарства.

Акриловые полимеры настоящего изобретения являются полимерами из одного или более мономеров акриловых кислот и других соплимеризующихся мономеров. Акриловые полимеры также включают сополимеры из алкилакрилатов и/или метакрилатов и/или сополимеризующихся вторичных мономеров или мономеров с функциональными группами. Путем варьирования количества каждого типа добавляемого мономера известными в данной области способами, можно изменять по желанию связующие свойства получаемого акрилового полимера. В целом, акриловый полимер составляют из по крайней мере 50 вес.% из мономеров акрилата или алкилакрилата, от 0 до 20 вес.% функциональных мономеров, сополимеризующихся с акрилатом, и от 0 до 40 вес.% других мономеров.

Акриловые мономеры, которые можно применять, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат, тридецилметакрилат.

Функциональные мономеры, сополимеризующиеся с вышеперечисленными алкилакрилатами или метакрилатами, которые можно использовать, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, гидроксиэтилакрилат, гидроксипропилакрилат, акриламид, диметилакриламид, акрилонитрил, диметиламиноэтилакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, третичный бутиламиноэтилакрилат, третичный бутиламиноэтилметакрилат, метоксиэтилакрилат и метоксиэтилметакрилат.

Дополнительный подробности и примеры акриловых адгезивов, которые являются удобными для практики настоящего изобретения, описаны у Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure - Sensitive Adhesive Technology, второе издание, стр. 396-456 (D. Satas. ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Удобные акриловые адгезивы коммерчески доступны и включают полиакриловые адгезивы, которые продаются под торговыми марками Duro-Tak 80-1194, Duro-Tak 80-1196 и Duro-Tak 80-1197 National Stareh and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey.

Подходящие полисилоксаны включают силиконовые чувствительные к давлению адгезивы, которые базируются на двух главных компонентах: полимере или каучуке и связующей смоле. Полисилоксановый адгезив обычно изготавливают поперечным связыванием каучука, обычно высокомолекулярного полидиорганосилоксана со смолой, чтобы получить трехмерную силикатовую структуру посредством реакции конденсации в подходящем органическом растворителе. Соотношение смолы и полимера является наиболее важным фактором, который можно регулировать с целью изменения физических свойств полисилоксановых адгезивов. Sobieski и др., "Silicone Pressure-Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure - Sensitive Adhesive Technology, Второе издание, стр. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Дополнительные подробности и примеры силиконовых чувствительных к давлению адгезивов, которые можно использовать при практическом применении настоящего изобретения, описаны в U. S.Patents : 4591622, 4584355, 4585836, 4655767.

Подходящие силиконовые чувствительные к давлению адгезивы коммерчески доступны и включают силиконовые адгезивы, которые продаются под торговыми марками B10-PSA X7-3027, B10-PSA X7 - 4919, B10-PSA X7-2685, B10-PSA X7-3122 Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan. B10-PSA 3027 особенно подходит для применения в препаратах, содержащих аминофункциональные лекарства, такие как альбутерол.

При практическом применении предпочтительного варианта осуществления изобретения полисилоксан предпочтительно составляет приблизительно от 4 до 97% от общего веса всей дермальной композиции, предпочтительно - от 8 до 97%, еще более предпочтительно - от 14 до 97%, еще более предпочтительно - от 14 до 97%.

При практическом использовании настоящего изобретения любой биологически активный агент может быть включен в дермальную композицию. Например, биологически активный агент является лекарством. Любой лекарственный агент, способный производить фармакологическое действие, местное или системное, безотносительно от его терапевтической, диагностической или профилактической задачи, в отношении растения или животного, находится в рамках настоящего изобретения. В добавление к лекарствам, биологически активные агенты, такие как пестициды, репелленты насекомых, экранирующие инсоляцию вещества, косметические средства и т.д. также вписываются в рамки настоящего изобретения. Необходимо отметить, что биологически активные агенты можно применять по одному или в смеси двух и более агентов, в количествах, достаточных для профилактики, лечения, диагностики заболеваний, в зависимости от потребности.

Примерами активных лекарственных агентов, которые можно применять с помощью новой системы трансдермальной доставки лекарственных агентов, включают, но не исчерпываются ими, следующие:
1. Кардиотонические средства, например, органические нитраты, такие как нитроглицерин, изосорбид динитрат, изосорбид мононитраты; хинидин сульфат, прокаинамид; тиазиды, такие как бендрофлюметиазид, хлортиазид, гидрохлортиазид, нифедипин; никардипин; агенты, блокирующие адренергические синапсы, такие как тимолол и пропранолол; верапамил; дилтиазем; каптоприл; клонидин и прозозин.

2. Андрогенные стероиды, такие как тестостерон, 17-метилтестостерон и флуоксиместерон.

3. Эстрогены, такие как сопряженные экстрогены, эстерифицированные эстрогены, эстропипат, 17 β-эстрадиол, 17 β-эстрадиол валерат. Эквилин, местранол, эстрон, эстриол, 17 β-этинил эстрадиол и диэтилстилбестрол.

4. Агенты, способствующие наступлению или сохранению беременности, такие как прогестерон, 19 - норпрогестерон, норэтиндрон, норэтиндрон ацетат, меленгестрол, хлормадинон, этистерон, медроксипрогестерон ацетат, гидроксипрогестерон капроат, этинодиол диацетат, норэтинодрел, 17 -α гидроксипрогестерон, гидрогестерон, диметистерон, этинилэстренол, норгестрел, демегестон, промегестон, мегестрол ацетат.

5. Лекарства, действующие на центральную нервную систему, например, седативные, снотворные, транквилизаторы, анальгетики и анестетики, такие как хлорал, бупренорфин, налоксон, галоперидол, флюфеназин, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, кодеин, лидокаин, тетракаин, диклонин, дибукаин, кокаин, прокаин, мепивакаин, бупивакаин, этидокаин, прилокаин, бензокаин, фентанил и никотин.

6. Питательные агенты, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и незаменимые жиры.

7. Противовоспалительные агенты, такие как гидрокортизон, кортизон, дексаметазон, флюоцинолон, триамцинолон, медризон, преднизолон, флюрандренолид, преднизон, хальцинонид, метилпреднизолон, флудрокортизон, кортикостерон, параметазон, бетаметазон, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, фенбуфен, флурбипрофен, индопрофен, кетопрофен, супрофен, индометацин, пироксикам, аспирин, салициловая кислота, дифлюнизал, метилсалицилат, фенилбутазон, сулиндак, мефеновая кислота, меклофенамат натрия, толмецин и т.п.

8. Антигистаминные, такие как дифенгидрамин, дименгидринат, перфеназин, трипролидин, пириламин, хлорциклизин, прометазин, карбиноксамин, трипеленнамин, бромфенирамин, гидроксизин, циклизин, меклизин, хлорпреналин, терфенадин, хлорфенирамин.

9. Агенты, действующие на органы дыхания, такие как теофиллин; вещества, обладающие сродством к β₂- адренергическим рецепторам, такие как альбутерол, тербуталин, метапротеренол, ритодрин, карбутерол, фенотерол, хинтеренол, римитерол, сольмефамол, сотеренол и тетрохинол.

10. Симпатомиметики, такие как допамин, норэпинефрин, фенилпропаноламин, фенилефрин, псевдоэфедрин, амфетамин, пропилгекседрин, эпинефрин.

11. Миотические средства, такие как пилокарпин и подобные ему.

12. Вещества, обладающие сродством к холинергическим рецепторам, такие как холин, ацетилхолин, метахолин, карбахол, бетанехол, пилокарпин, мускарин, ареколин.

13. Антимускариновые или мускариновые холинергические блокирующие агенты, такие как атропин, скополамин, гоматропин, метскополамин, гоматропин метилбромид, метантелин, циклопентолат, тропикамид, пропантелин, анизотропин, дицикломин, эукатропин.

14. Мидриатические средства, такие как атропин, циклопентолат, гоматропин, скополамин, тропикамид, эукатропин, гидроксиамфетамин.

15. Психостимулирующие средства, такие как 3-(2-аминопропил)индол, 3-(2-аминобутил)индол и им подобные.

16. Антимикробные средства, такие как антибиотики, включая пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол, сульфацетамид, сульфаметазин, сульфадиазин, сульфамеразин, сульфаметизол, сульфизоксазол; противовирусные средства, включая идоксуридин; антибактериальные препараты, такие как эритромицин и кларитромицин; и другие антимикробные препараты, включая нитрофуразон и подобные ему.

17. Дерматологические средства, такие как витамин A и E.

18. Гуморальные агенты, такие как простагландины, натуральные и синтетические, например, PGE₁, PGE₂α, PGF₂α, PGE₁ аналог мизопростол.

19. Спазмолитики, такие как атропин, метантелин, папаверин, циннамедрин, метскополамин.

20. Антидепрессанты, такие как изокарбоксамид, фенелзин, транилципромин, имипрамин, амитриптилин, тримипрамин, доксепин, дезипрамин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, мапротилин, тразодон.

21. Антидиабетические средства, такие как инсулин; противораковые препараты, такие как тамоксифен и метотрексат.

22. Аноректические средства, такие как декстроамфетамин, метамфетамин, фенилпропаноламин, фенфлюрамин, диэтилпропион, мазиндол, фентермин.

23. Противоаллергические, такие как антазолин, метапирилен, хлорфенирамин, пириламин, фенирамин.

24. Транквилизаторы, такие как резерпин, хлорпромазин и бензодиазепины, такие как альпразолам, хлордиазепоксид, хлоразептат, галазепам, оксазепам, празепам, клоназепам, флюразепам, триазолам, лоразепам, диазепам.

25. Антипсихотические средства, такие как тиопропазат, хлорпромазин, трифлюпромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин, трифлюоперазин, хлорпратиксен, тиотиксен, галоперидол, бромперидол, локсапин, молиндон.

26. Противоотечные средства, такие как фенилефрин, эфедрин, нафазолин, тетрагидрозолин.

27. Жаропонижающие, такие как аспирин, салициламид, и т. п.

28. Средства от головной боли, такие как дигидроэрготамин и пизотилин.

29. Препараты для устранения тошноты и рвоты, такие как хлорпромазин, перфеназин, прохлорперазин, прометазин, триэтилперазин, тримепразин.

30. Противомолярийные препараты, такие как 4-аминохинолины, α-аминохинолины, хлорохин, пириметамин.

31. Противоязвенные препараты, такие как мизопростол, омепразол, энпростил.

32. Пептиды, такие как фактор роста.

33. Препараты для лечения болезни Паркинсона, мышечной спастичности, острого мышечного спазма, такие как леводопа, карбидопа, амантодин, апоморфин, бромокриптин, селегилин(депренил) тригексифенидил гидрохлорид, бензтропин мезилат, проциклидин гидрохлорид, баклофен, диазепам, дантролен.

34. Антиэстрогенные или гормональные агенты, такие как тамоксифен или хорионический гонадотропин человека.

Активные агенты могут присутствовать в композиции в различных формах, в зависимости от того, какая из них обеспечивает оптимальные характеристики доставки. Так, в случае лекарственных агентов, лекарство может быть в своей исходной форме или в форме кислоты, соли, сложного эфира или в виде любых других фармакологически приемлемых производных, или в виде компонентов молекулярных комплексов.

Количество лекарственного агента, вводимого в композицию, варьируют в зависимости от конкретного лекарства, желаемого терапевтического эффекта и промежутка времени, в течение которого средство должно производить терапевтический эффект. Для большинства лекарств их прохождение через кожу является главным ограничивающим скорость доставки фактором. Так, количество лекарства и скорость его высвобождения из композиции в типичном случае подбирают так, чтобы обеспечить трансдермальную доставку, характеризующуюся минимальной зависимостью от времени в течение длительного периода. Минимальное количество лекарства в системе подбирается на основании того количества его, которое проходит через кожу за то время, в течение которого средство должно обеспечивать терапию. Обычно количество лекарственного агента в системе можно варьировать приблизительно от 0,3 до 50 вес.% и, предпочтительно, для более низких доз, которые позволяют использовать настоящее изобретение, приблизительно от 1 до 30 вес.%.

Разумеется, композиции для трансдермальной доставки лекарственных агентов могут также содержать иные агенты, о которых известно, что они ускоряют доставку лекарства через кожу. Такие агенты, называют активаторами чрезкожного проникновения, ускорителями, адъювантами, промоторами адсорбции, и далее в настоящем документе будут упоминаться под общим названием "активаторы". Этот класс агентов, обладающих различными механизмами действия, включает вещества, которые улучшают растворимость и диффузионную способность лекарства внутри множественной полимерной системы, и те из них, которые улучшают чрезкожную адсорбцию, например, посредством изменения способности рогового слоя сохранять влагу, смягчения кожи, улучшения проницаемости кожи, действуя как помощники проникновения лекарства или открывая волосяные фолликулы или изменяя состояние кожи, включая пограничный слой. Некоторые из этих агентов обладают более чем одним механизмом действия, но, по существу, все они служат активации доставки лекарства.

Некоторыми примерами активаторов являются: многоатомные спирты, такие как дипропиленгликоль, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, которые усиливают растворимость лекарств; такие как оливковое масло, сквален и ланолин; эфиры жирного ряда, такие как цетиловый эфир и олеиновый эфир; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропил миристат, который усиливает диффузионную способность лекарств мочевина и ее производные, такие как аллантоин, который воздействует на способность кератина удерживать влагу; полярные растворители, такие как диметилдецилфосфоксид, метилоктилсульфоксид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбитол, диметилацетонид, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и диметилформамид, которые воздействуют на проницаемость кератина; салициловая кислота, которая умягчает кератин; аминокислоты, которые помогают проникновению лекарства; бензилникотинат, который открывает волосяные фолликулы; высокомолекулярные алифатические поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат, который изменяет состояние поверхностей кожи и вводимого лекарства. Другие агенты включают олеиновую и линолевую кислоты, аскорбиновую кислоту, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферилацетат, токофериллинолеат, пропилолеат, изопропилпальмитат.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пластификатор или придающий клейкость агент добавляют в композицию, чтобы улучшить ее адгезивные характеристики. Агент, придающий клейкость, полезен, в частности, в тех случаях, когда лекарство не пластифицирует полимер. Подходящие увеличивающие клейкость агенты хорошо известны специалистам и включают: 1) алифатические углеводороды, 2) смешанные алифатические и ароматические углеводороды, 3) ароматические углеводороды, 4) замещенные ароматические углеводороды, 5) гидрогенизированные сложные эфиры, 6) политерпены, и 7) гидрогенизированные древесные смолы. Применяемые склеивающие агенты предпочтительно должны быть совместимыми со смесью полимеров. В предпочтительном варианте осуществления изобретения этим агентом является жидкий кремний (например, 360 Medical Fluid, который можно приобрести в Dow Corning Corporation, Midland, MI) или нефть. Жидкий кремний полезен для смесей, включающих полисилоксан в качестве главного компонента. В других вариантах осуществления изобретения, в которых главным компонентом является полиакрилат, нефть является предпочтительным склеивающим агентом.

Некоторые лекарства, такие как нитроглицерин, действуют в композициях как пластификаторы, так как они до некоторой степени растворяются в полимерах, включающих (пропуск). Для лекарств, которые не растворяются легко в полимерной системе, можно добавить сорастворитель для лекарства и полимера. Сорастворители, такие как лецитин, ретинол и его производные, токоферол, дипропиленгликоль, триацетин, пропиленгликоль, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, нефтепродукты, жидкий кремний, спирты, бутилбензилфталат и прочие являются полезными при практическом применении настоящего изобретения, в зависимости от растворимости лекарственного агента в множественной полимерной адгезивной системе.

Можно привести следующие предпочтительные и оптимальные композиции для систем полиакрилат/полисилоксан ( см. табл.2).

В композицию настоящего изобретения можно дополнительно добавлять различные загустители, наполнители и другие добавки, обычно применяемые в дермальных композициях. Когда композиция склонна поглощать воду, например, когда в качестве сорастворителя применяют лецитин, специально используют гидрофильные наполнители. Одним типом гидрофильного наполнителя, который был успешно использован, является алюмосиликатная глина.

Особенностью настоящего изобретения, относящейся к композициям, является то, что дермальную композицию можно использовать как адгезивную часть любой системы трансдермальной доставки лекарственного агента (например, в резервуарном средстве) или оно может включаться в монолитное адгезивное средство. Разумеется, основные положения настоящего изобретения можно применять и в случаях, когда дермальная композиция не является чувствительными к давлению адгезивом и включает резервуар лекарственного агента.

Фиг. 1 демонстрирует схематическое изображение адгезивного монолитного средства настоящего изобретения 10. Дермальная композиция включает монолитное тело 11 определенной геометрической формы с защитным слоем 12 на одной стороне монолитного тела и слоем-основой 13 на другой стороне. Удаление защитного слоя 12 обнажает чувствительный к давлению множественный полимерный адгезив, который начинает действовать как матрикс-носитель лекарственного агента, а также как средство нанесения системы на кожу пациента.

Средство, или индивидуальную стандартную дозу, настоящего изобретения можно производить любым известным в данной области способом. После того, как дермальная композиция сформирована, ее наносят на основу любым известным способом. Такие технологии включают каландрование, лакирование, нанесение покрытия из расплава и т.д. Разумеется и материалы для такой основы хорошо известны и могут включать пластиковые пленки из полиэтилена, винилацетатные смолы, сополимеры этилен/винилацетат, поливинилхлорид, полиуретан и т.п., фольгу, нетканые материалы, ткани и коммерчески доступные ламинаты. Основы обычно имеют толщину от 2 до 1000 микрометров, а дермальная композиция, размещенная на этой основе, имеет толщину от 12 до 250 микрометров.

Подходящие материалы для защитных слоев также хорошо известны и включают коммерчески доступные продукты фирмы Dow Corning Corporation, обозначенные как Bio-Release® liner и Sylloff® 7610 liner. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, в которых полисилоксан является частью множественной полимерной адгезивной системы, защитный слой должен быть совмещен с силиконовым адгезивом. Примером подходящего коммерчески доступного защитного слоя является 3M's 1022 Scotch Pac.

Форма и размеры системы трансдермальной доставки настоящего изобретения может быть любой в зависимости от желания или потребности. Например, разовая стандартная доза может иметь площадь от 1 до 200 см². Предпочтительные размеры - от 5 до 60 см².

В аспекте способа настоящего изобретения смешиваются множество полимеров, обладающих различными параметрами растворимости, (но не вступающие в химические реакции друг с другом и не образующие поперечных связей), с целью получения дермальных композиций или множественной полимерной адгезивной системы с инкорпорированным лекарством или биологически активным агентом, которая контролирует проникновение инкорпорированного лекарства в и через эпидермис. В результате смешивания полимеров регулируется концентрация насыщения лекарства в полимерной системе и, следовательно, становится возможным избирательное регулирование скорости трансдермального проникновения лекарства. Термин "смешивание" включает подбор подходящих полимерных компонентов и их соотношения для достижения желаемого эффекта.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения дермальную композицию приготавливают смешиванием полиакрилата, полисилоксана, лекарства, сорастворителя (сорастворителей) и склеивающего агента, если это необходимо, в подходящем летучем растворителе (растворителях), затем формированием смеси и удалением растворителя (растворителей) выпариванием для образования пленки.

Удобные летучие растворители включают, но не ограничиваются следующими: спирты, такие как изопропанол и этанол; ароматические углеводороды, такие как ксилол и толуол; алифатические углеводороды, такие как гексан, циклогексан, гептан; сложные эфиры органических кислот и алканов, такие как этилацетат и бутилацетат.

В качестве примера общего способа приготовления можно привести следующий:
1. Подходящие количества полисилоксана и полиакрилата, растворенных в растворителе (растворителях), соединяют и тщательно перемешивают в сосуде.

2. Затем добавляют к полимерной смеси лекарство и перемешивают до тех пор, пока оно полностью не смешается с ней.

3. Если это необходимо, можно добавить сорастворители и активаторы к смеси полимеров и лекарства и тщательно перемешать.

4. Смесь затем наносят на защитную пленку при контроле необходимой толщины.

5. Покрытый пленкой продукт затем пропускают через печь (термостат), чтобы удалить все отработанные летучие растворители.

6. Высушенный продукт на защитной пленке затем соединяют с материалом-основой и скатывают в рулоны для хранения.

7. Стандартные разовые дозы подходящего размера и формы затем отрезают от рулонов и упаковывают.

Порядок технологических операций, количества ингредиентов, интенсивность и время взбалтывания при перемешивании могут варьировать, в зависимости от используемых полимеров, лекарства, сорастворителей и активаторов, взятых для приготовления смеси. Эти факторы могут изменяться специалистами для приготовления стандартного продукта с приемлемыми характеристиками адгезии и чувствительности к давлению.

Следующие примеры включены в настоящий документ, как примеры дермальных композиций и способов их приготовления, находящиеся в рамках настоящего изобретения. Эти примеры никоим образом не ограничивают возможности и рамки настоящего изобретения. В множественных полимерных адгезивных системах этих примеров использовались следующие коммерчески доступные адгезивы: Duro - Tak 80-1194, 80-1196, 80-1197 торговых марок National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey для акриловых адгезивов (полиакрилатов) в органических растворителях.

"BIO - PSA X7-3027, X7-4919, X7-2685, X7-3122" являются торговыми марками Dow Corning Corporation, Medical Products Midland, Michigan для силиконовых адгезивов (полисилоксанов) в органических растворителях. BIO-PSA-3027 особенно удобен для применения в рецептурах, содержащих аминофункциональные лекарства, такие как альбутерол и пилокарпин.

"Vistanex ZM-ZS-ZC" является торговой маркой Exxon Chemical Company, Houston, Texas, для полиизобутилена с молекулярным весом от 42600 до 46100. "Elavax 40-W" является торговой маркой Du Pont Company, Wilmington, Delaware, для сополимера полиэтилен/винилацетат (с содержанием 40% винилацетата).

Вышеупомянутые полимерные адгезивы приобретают или изготавливают в виде растворов, в которых содержание твердых веществ в весовых процентах следующие:
Ингредиент - Содержание твердого вещества
BIO-PSA X7-3027 - 50
BIO-PSA X7-3122 - 65
BIO-PSA X7-4919 - 50
BIO-PSA X7-2685 - 50
Duro -Tak 80-1194 - 45
Duro -Tak 80-1196 - 45
Duro -Tak 80-1197 - 45
Elvax 40-W - 30
Vistanex ZM-MS-ZC - 30
"360 Medical Ekuid" является торговой маркой Dow Corning Corporation для жидкого полидиметилсилоксана. В определенных вариантах практического осуществления изобретения 360 Medical Fluid добавляют в качестве загустителя для улучшения адгезивных характеристик конечного продукта.

Пример 1
Нитроглицерин-полимерная смесь была приготовлена соединением 22,0 частей нитроглицерина, 1,0 части дипропиленгликоля, 1,3 части лецитина, 0,8 частей пропиленгликоля, 2,5 частей 360 Medical Fluid 1,0 части бентонита, 63,6 частей полиакрилата (Duro -Tak 80-1194), 85,6 частей полисилоксана (BIO-PSA X7-4919); затем смесь тщательно смешивали в подходящей емкости. Нитроглицерин можно приобрести в виде раствора в таких растворителях как этанол, толуол и пропиленгликоль в ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware. В этом случае нитроглицерин добавили в виде раствора в толуоле, смешанным с полиакрилатом. Концентрации ингредиентов полученной композиции приводятся в "сухом" виде, то есть после удаления отработанных летучих растворителей, в следующей выводе:
Компонент - вес.%
Поисилоксан (Dow Corning Silicone Adhesive X7-4919) - 42,8
Полиакрилат (National Starch Acrylic Adhesive Duro-Tak 80-1194) - 28,6
Жидкий полидиметилсилолксан (Dow Corning 360 Medical Fluid) - 2,5
Лецитин - 1,3
Пропиленгликоль - 0,8
Дипропиленгликоль - 1,0
Бентонит - 1,0
Нитроглицерин - 22,0 - 100,0
Результаты потоков нитроглицерина через кожу трупа in vitro из препарата примера 1, Transderm-Nitro® (торговая марка Ciba-Jeigy Corporation, Summit, NJ) и Nitro-Dur® (торговая марка Key Pharmaceuticals, Inc., Kenilworth, NJ) суммированы на фиг. 2. Как видно из фиг.2, поток нитроглицерина из дермальной композиции примера 1 (20,8 μг /см² час) был приблизительно вдвое больше, чем из Transderm-Nitro® (9,5 μг /см² час) и приблизительно в 1,5 раза больше, чем из Nitro-Dur® (13,4 μг /см² час).

Примеры 2-5
В следующих примерах (2-5) способ примера 1 был применен с такими количествами стартовых материалов, чтобы получились композиции со следующими концентрациями ингредиентов, приведенными далее в табл. 3. Пример 2 приведен для сравнения, и его рецептура находится вне рамок настоящего изобретения. Примеры 3 и 5 являются адгезивными композициями, состоящими из смесей полиакрилата и второго полимера, выбранного таким образом, чтобы проиллюстрировать принципы изобретения. Все другие компоненты, такие как наполнители, в композиции остаются неизменными по количеству и составу в примерах от 2 до 5.

Фиг. 3 графически суммирует результаты потоков нитроглицерина через кожу трупа in vitro из дермальных композиций примеров 2-5. Как видно из фиг. 3, добавление как полиизобутилена (пример 4), так и полисилоксана (пример 5) - оба с параметром растворимости ниже, чем у полиакрилата - проводило к удвоению величины потока нитроглицерина, по сравнению с системой, содержащей только полиакрилат (пример 2). Однако добавление полиэтиленвинилацетата 35 (пример 3) - с параметрами растворимости, как у полиакрилата - мало повлияло на поток нитроглицерина, по сравнению с системой примера 2. Таким образом, рецептура примера 3 находится вне рамок настоящего изобретения.

Пример 6
Была приготовлена серия нитроглицеринсодержащих композиций (1-1), в которых соотношение полиакрилата (X7-3122) и полисилоксана (Duro-Tak 80-1194) варьировало от 100,0: 0,0 (полностью акриловая система) до 0,0-100,0 (полностью силоксановая система) по весу. Концентрация нитроглицерина для всех композиций поддерживалась на уровне 20%. Концентрации ингредиентов в этих композициях приведены ниже в табл. 4.

Для этих композиций определяли чрезкожный поток in vitro и в результаты суммировали в табл. 5 и графически привели на фиг.4
Как видно из приведенных данных, поток нитроглицерина возрастал по мере роста концентрации полисилоксана в множественной полимерной адгезивной системе до максимального значения при 80% полисилоксана; после этой концентрации увеличения потока уже не наблюдалось. Представляется, что выше определенной концентрации полисилоксана активность нитроглицерина прекращает расти (достигнут порог активности), и поток более не увеличивается. Достижение концентрации насыщения (порог активности) далее подтверждается тем фактом, что в композиции 4 нитроглицерин стал проступать, то есть поверхность адгезива была "влажной" от изгиба нитроглицерина. Разумеется, композиция 6, содержащая только полисилоксан, находится вне рамок настоящего изобретения.

Композиция из смешанных полимеров предпочтительно подбирается таким образом, чтобы скорость потока лекарственного агента из смеси была максимальной. Исследования, подобные приведенным в настоящем документе, можно выполнить с целью помочь в выборе подходящих компонентов смеси и их весовых соотношений. В альтернативных вариантах осуществления изобретения может оказаться желательным, наоборот, уменьшение скорости потока.

Примеры 7 - 9
Экстрадиол-полимерная смесь (пример 7) приготовляли соединением 2,0 частей 17 β-эстрадиола, 2,0 частей пропилиленгликоля, 3,0 частей лецитина, 5,0 частей олеиновой кислоты, 5,0 частей дипропиленгликоля, 93,3 частей полиакрилата (Duro-Tak 80-1196), 63,1 частей полисилоксана (BIO-PSA X7-3122); смесь затем тщательно перемешивали в подходящей емкости. Концентрации ингредиентов в полученной композиции, приводятся в "сухом" виде, то есть после удаления отработанных летучих растворителей, в табл. 6.

Композиции примеров 8 и 9 были приготовлены в соответствии со способом примера 7. Композиции примеров 8 и 9 содержат тот же лекарственный агент, а также добавочные компоненты, такие как сорастворители, как в примере 7, но находятся вне рамок настоящего изобретения, поскольку получающиеся адгезивные матриксы являются однополимерными системами. Примеры 8 и 9 приведены только для сравнения.

Поток экстрадиола in vitro из смеси примеров 7, 8 и 9 представлен на фиг. 5. Как следует из фиг. 5, доставка из системы настоящего изобретения, в которой был применен множественный полимерный адгезив (полиакрилат/полисилоксан), примера 7 была значительно выше, чем доставка из ранее известных систем, включающих только один полимерный адгезив (примеры 8 и 9).

Примеры 10 - 13
В следующих примерах (10-13) был применен способ примера 7 с соответствующими количествами начальных материалов для получения композиций с концентрациями ингредиентов, приведенными далее в табл. 7.

Фиг. 6 представляет поток эстрадиола из композиций примеров 10-13; среднее значение потока для каждой композиции рассчитывали от 0 до 22 часов и от 22 до 99 часов от начала эксперимента. Как следует из фиг. 6, поток эстрадиола прогрессивно увеличивался с увеличением содержания силиконового полимера в течение первых 22 часов доставки, но изменялся в значительно меньшей степени в оставшееся время эксперимента (с 22 до 99 часов). Таким образом, в результате изменения соотношения полимеров полисилоксана и полиакрилата достигалось значительное изменение скорости доставки эстрадиола в начальной стадии доставки, значительно меньший эффект наблюдался на более поздних ее стадиях. Фиг. 6 также показывает, что характеристик доставки с течение времени можно изменять с помощью подходящего подбора полимеров и их соответственных весовых соотношений. Например, препарат примера 10 доставляет лекарственный агент приблизительно с одной и той же скоростью во времени, тогда как препарат примера 13 доставляет его быстрее на ранней стадии, нежели на поздний.

Примеры 14 - 16
Смесь норэтиндрон ацетата и полимера была приготовлена соединением 0,6 части норэтиндрона ацетата, 1,0 части бутиленгликоля и 40,9 частей полиакрилата (Duro-Tak 80-1194); затем смесь тщательно перемешивали в подходящей емкости. Концентрации ингредиентов полученной композиции приведены ниже в табл. 8 в "сухом" виде, т.е. после удаления отработанных летучих растворителей. Тот же метод использования при приготовлении композиций 15 и 16 .

Поток норэтиндрона ацетата in vitro из систем примеров 14, 15 и 16 показан на фиг. 7. Как видно из фиг. 7, доставка норэтиндрона ацетата из системы полиакрилат/полисилоксан настоящего изобретения (пример 16) занимает промежуточное положение между величинами доставки из однополимерных систем, не относящихся к настоящему изобретению (примеры 14 и 15). Таким образом, смешивание полиакрилата и полисилоксана приводит к модулированию потока норэтиндрона ацетата.

Примеры 17-20
Смесь комбинации эстрадиола и норэтиндрона ацетата с полимером была приготовлена соединением 0,6 части 17 β-эстрадиола, 0,6 части норэтиндрона ацетата, 0,6 части бутиленгликоля, 0,6 части олеиновой кислоты, 1,5 частей лецитита, 4,5 частей жидкого кремния (жидкий полидиметилсилоксан, Dow Corining 360 Medical Fluid, 100 cs) и 43,2 части полисилоксана (BIO-PSA X7-4919); затем смесь тщательно перемешивали в подходящей емкости. Для получения композиций примеров 18, 19 и 20 пользовались способом примера 17 с соответствующими количествами исходных материалов. Полиакрилат примеров 18-20 представлял собой National Starch Acrylic Adhesive, Duro - Tak 80-1197. Концентрации ингредиентов полученных композиций приведены ниже в табл. 9 в "сухом" виде, т.е. после удаления отработанных летучих растворителей.

Значения потоков для композиций примеров 17-20 приведены на фиг. 8. Как видно из фиг. 8, поток как эстрадиола (E2), так и норэтиндрона ацетата (NAc) изменятся с изменением соотношения полисилоксана и полиакрилата; поток эстрадиола постепенно нарастал, а затем уменьшался, его максимум приходился на 15% полиакрилата; поток норэтиндрона ацетата постоянно уменьшался в увеличением содержания полиакрилата, как этого следовало ожидать, исходя из данных фиг. 7. Дополнительный эффект при варьировании соотношения полиакрилат/полисилоксан продемонстрирован диаграммой потока эстралиола по отношению к потоку норэтиндрона ацетата (поток эстрадиола, деленный на поток норэтиндрона ацетата), как показано на фиг. 9. Путем изменения соотношения полисилоксана и полиакрилата было возможно регулирование относительной доставки двух лекарств из систем настоящего изобретения.

Примеры 21-23
Смесь полимера и пилокарпина приготавливалась соединением 5,0 частей пилокарпина, 1,2 частей лецитина, 0,8 частей пропиленгликоля, 2,0 частей олеиновой кислоты, 2,5 частей жидкого кремния (полидиметилсилоксан, Dow Corning 360 Medical Fluid, 100 cs) и 77,0 частей полисилоксана (Dow Corning Silicone Adhesive B10-PSA X7-3027); затем смесь тщательно перемешивали в подходящей емкости. В примере 22 пилокарпин инкорпорировали в полиакрилат, включающий National Starch Acrylic Adhesive, Duro-Tak 80-1196. В примере 23 применяли смесь полисилоксана и поликарилата в соответствии с положениями настоящего изобретения. Концентрации ингредиентов полученных композиций приведены ниже в табл. 10 в "сухом" виде, т.е. после удаления отработанных летучих растворителей.

Поток пилокарпина in vitro из систем примеров 21, 22, 23 показан на фиг. 10. Как видно из фиг. 10, скорость доставки из системы настоящего изобретения, использующей множественный полимерный адгезив (полиакрилат/полисилоксан), примера 23, была промежуточной между значениями для однополимерных композиций (примеры 21 и 22), не относящихся к настоящему изобретению. В этом варианте осуществления изобретения комбинация полиакрилата и полисилоксана изменяла скорость доставки поликарпина в пределах, установленных однополимерными композициями.

Примеры 24-27
Смесь альбутерола и полимеров приготавливали соединением 10,2 частей альбутерола, 1,5 частей лецитина, 1,0 части пропиленгликоля, 4,1 части олеиновой кислоты, 2,6 частей дипропиленгликоля, 1,5 частей бутиленгликоля, 1,5 частей ацетата витамина E (токоферола ацетата), 25,5 частей полиакриалата (Duro-Tak 80-1196), 11,9 частей полисилоксана A (B10-PSA X7-3122), 20,1 части полисилоксана B (B10-PSA X7-3027) и 20,1 части изопропилового спирта; смесь затем тщательно перемешивали в подходящей емкости. Концентрации ингредиентов полученной композиции приведены ниже в табл. 11 в "сухом" виде, т. е. после удаления отработанных летучих растворителей. Для получения композиций примеров 25, 26, 27 применяли способ примера 24 с соответствующими количествами исходных материалов.

Результаты потока альбутерола через кожу трупа in vitro из композиций примеров 24, 25, 26 и 27 представлены на фиг. 11; в качестве контроля представлен поток нитроглицерина из Nitro-Dur® через тот же образец кожи. Значения потока альбутерола из композиций примеров 24-27 составляли от 17 до 22 μг /см²/час. Значение потока нитроглицерина (около 28 μг /см²/час) было немного больше значения, приводимого в литературе, для этого продукта (20 μг /см²/ час, основанного на маркировке продукта Nitro-Dur® 0,1 мг/час на 5 см² системы). Для того, чтобы внести поправку на очевидно более высокую проницаемость образца кожи, полученный поток альбутерола следует умножить на коэффициент поправки, равный 0,714 (20/28); в результате получаются значения потоков приблизительно от 12 до 16 μг /см²/час.

Терапевтическая концентрация альбутерола в плазме составляет от 4 до 8 нг/мл и получается при скоростях доставки приблизительно от 115 до 230 μг /час. Таким образом, скорости потока, полученные из композиций настоящего изобретения (от 12 до 16 μг -см²/час), обеспечивают необходимые уровни концентрации альбутерола в плазме из систем размерами приблизительно от 10 до 20 см² для лечения астмы.

Примеры 28-29
Смеси эстрадиола и полимеров были приготовлены в соответствии со способом примера 7. Пример 28 представляет множественную полимерную адгезивную систему, в которой полиакрилат смешивают с полиизобутиленом (Vistanex ZM-ZS-ZC). Концентрации ингредиентов полученных композиций приведены ниже в табл. 12 в "сухом" виде, т.е. после удаления отработанных летучих растворителей.

Поток эстрадиола in vitro из систем примеров 28 и 29 показан на фиг. 12. Как видно из фиг. 12, доставка из множественной полимерной адгезивной системы примера 28 сравнима с таковой примера 29.

Пример 30
В дополнение к измерениям потока, кажущийся коэффициент диффузии (D) вычисляли по результатам высвобождения нитроглицерина из матриксов композиций 1-6 примера 6 в поплавок. Был применен способ D.R Paul, Controlled Release Polymeric Formulations, ACS Symposium Series N 33, глава 1 (1976), при котором начальная концентрация нитроглицерина в матриксе, C_o, определялась (допуская плотность = 1,0) и соотношение высвобожденного количества, M_t, и площади матрикса A, и коэффициент диффузии определялись по формуле: M_t/A = 2C_o(Dt/π)^1/2. При составлении графика зависимости M_t/A от t^1/2 получили кривую, имеющую отклонение, m, определяемое по формуле: m = 2C_o(D/π)^1/2. Величину можно установить регрессией первой степени для приближения отклонения к идеальной кривой. Коэффициент диффузии рассчитывают по формуле:
D = π(m/2C_o)².
Результаты этих вычислений для композиций 1-6 приведены в табл. 13.

Фиг. 13 и 14 показывают зависимость скорости потока (J) от кажущегося коэффициента диффузии (D) и низшего параметра растворимости (SP), соответственно, для композиций 1-6. Низший параметр растворимости, SP_net, вычисляли с помощью средних значений параметров растворимости отдельных полимеров, составляющих матрикс: SP_net = φ_psSP_ps + φ_paSP_pa, где φ_ps - весовой процент полисилоксана и SP_ps - параметр растворимости полисилоксана. Пометка "pa" относится к полиакрилату. Фиг. 15 изображает кривую зависимости коэффициента диффузии от низшего параметра растворимости.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано для специфических вариантов осуществления и применения, специалисты в данной области могут, опираясь на эти сведения, создать дополнительные варианты, не выходя за рамки заявленного изобретения. Соответственно, необходимо понять, что фигуры и описание в настоящем раскрытии изобретения приведены для облегчения понимания изобретения и не должны истолковываться как ограничение его рамок.

Claims (69)

1. Чувствительная к давлению система трансдермальной доставки лекарства, включающая полимерный материал с введенным в него лекарством, отличающаяся тем, что полимерный материал включает смесь полиакрилата и второго полимера, выбранного из группы, состоящей из полисилоксана и углеводородного полимера, и терапевтически эффективного количества для трансдермального применения лекарства, причем система представляет собой чувствительный к действию давления адгезив и комбинация полиакрилата и второго полимера имеет общий параметр растворимости, который модулирует скорость проникновения лекарства через кожу.

2. Система по п.1, отличающаяся тем, что величина растворимости одного из полимеров превышает величину растворимости другого полимера на 2 (Дж/см³)^1/2.

3. Система по п.1, отличающаяся тем, что величина растворимости одного из полимеров превышает величину растворимости другого полимера на 4 (Дж/см³)^1/2.

4. Система по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что смесь содержит указанный полиакрилат и полисилоксан в качестве второго полимера, причем полиакрилат в количестве 2 - 96% от веса смеси, а полисилоксан в количестве 4 - 98% от веса смеси.

5. Система по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что она представляет собой резервуарное устройство с адгезивной частью, выполненной из смеси.

6. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что в качестве лекарства содержит стероид.

7. Система по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве стероида она содержит эстроген, выбранный из группы: сопряженные эстрогены, эстерифицированные эстрогены, эстропипат, 17β-эстрадиол, 17β-эстрадиолвалерат, эквилин, местранол, эстрон, эстриол, 17β-этинилэстрадиол и диэтилстилбестрол.

8. Система по п.7, отличающаяся тем, что в качестве эстрогена содержит 17β-эстрадиол в количестве 0,3 - 50 вес.%, предпочтительно 1 - 5 вес.%.

9. Система по п.6, отличающаяся тем, что в качестве стероида содержит гестагенное средство.

10. Система по п.9, отличающаяся тем, что в качестве гестагенного средства содержит средство, выбранное из группы: прогестерон, 19-норпрогестерон, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, меленгестрол, хлормадинон, этистерон, медроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, этинодиола диацетат, норэтинодрел, 17α-гидроксипрогестерон, дидрогестерон, диметистерон, этинилэстренол, норгестрел, демегестон, промегестон и мегестрола ацетат.

11. Система по п.10, отличающаяся тем, что в качестве гестагенного средства содержит норэтиндрона ацетат в количестве 1 - 5 вес.%.

12. Система по пп.1 - 5, отличающаяся тем, что в качестве лекарства содержит β₂-адренергический агонист.

13. Система по п.12, отличающаяся тем, что в качестве β₂-адренергического агониста, содержит вещество, выбранное из группы: метапротеренол, тербуталин, альбутерол, карбутерол, римитерол, сальмефамол, фенотерол, сотеренол, хинтеренол, ритодрин и тетрохинол.

14. Система по п.13, отличающаяся тем, что в качестве β₂-адренергического агониста содержит альбутерол в количестве менее чем 30 вес.%.

15. Система по пп.1 - 5, отличающаяся тем, что в качестве лекарства содержит кардиотоническое средство.

16. Система по п.15, отличающаяся тем, что в качестве кардиотонического средства она включает соединение, выбранное из группы, состоящей из нитроглицерина, динитрата изосорбида, мононитратов изосорбида, сульфата хинидина, прокаинамида, бендрофторметиазида, хлортиазида, нифедипина, никардипина, верапамила, дилтеазема, тимолола, пропранолола, каптоприла, клонидина, празозина и гидрохлортиазида.

17. Система по п.16, отличающаяся тем, что в качестве кардиотонического средства содержит нитроглицерин в количестве менее чем 25 вес.%.

18. Система по пп. 1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство содержит транквилизатор.

19. Система по п.18, отличающаяся тем, что в качестве транквилизатора содержит вещество, выбранное из группы: альпразолам, хлордиазепоксид, хлоразептат, галазепам, оксазепам, празепам, клоназепам, флюразепам, триазолам, лоразепам, диазепам, резерпин и хлорпромазин.

20. Система по п.19, отличающаяся тем, что в качестве транквилизатора содержит альпразолам.

21. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство содержит антипсихотическое средство.

22. Система по п.21, отличающаяся тем, что в качестве антипсихотического средства содержит вещество, выбранное из группы: тиопропазат, хлорпромазин, трифторпромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, фторфеназин, перфеназин, трифторперазин, хлорпратиксен, тиотиксен, галоперидол, бромперидол, локсапин и молиндон.

23. Система по п.22, отличающаяся тем, что в качестве антипсихотического средства содержит галоперидол.

24. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство содержит анестетик.

25. Система по п. 24, отличающаяся тем, что в качестве анестетика содержит вещество, выбранное из группы: лидокаин, тетракаин, диклонин, дибукаин, кокаин, прокаин, мепивакаин, бупивакаин, этидокаин, прилокаин и бензокаин.

26. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство содержит анальгетик.

27. Система по п.26, отличающаяся тем, что в качестве анальгетика содержит вещество, выбранное из группы, состоящей из фентанила, бупренорфина, кодеина.

28. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство содержит вещество, воздействующее на центральную нервную систему.

29. Система по п.28, отличающаяся тем, что лекарство представляет собой никотин.

30. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство содержит смесь по крайней мере двух лекарств.

31. Система по п.30, отличающаяся тем, что смесь содержит гестагенное средство и эстроген.

32. Система по пп.30 и 31, отличающаяся тем, что в качестве гестагенного средства содержит вещество, выбранное из группы: прогестерон, 19-норпрогестерон, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, меленгестерол, хлормадинон, этистерон, медроксопрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, этинодиола диацетат, норэтинодрел, 17α-гидроксипрогестерон, дидрогестерон, диметистерон, этинилэстренол, норгестрел, демегестон, промегестон, мегестрола ацетат; а в качестве эстрогена содержит вещество, выбранное из группы: сопряженные эстрогены, эстерифицированные эстрогены, эстропипат, 17β-эстрадиол, эквилин, местранол, эстрон, эстриол, этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол.

33. Система по п.30, отличающаяся тем, что смесь содержит местный анестетик в основной форме и местный анестетик в форме соли.

34. Система по п.33, отличающаяся тем, что в качестве местного анестетика в основной форме содержит вещество, выбранное из группы: прокаин, диклонин, лидокаин, прилокаин, мепивакаин, бензокаин, в качестве местного анестетика в форме соли содержит вещество, выбранное из группы: соль диклонина, соль прилокаина, соль тетракаина, соль бупивакаина, соль мепивакаина, соль лидокаина, соль прокаина, соль этидокаина и соль дибукаина.

35. Система по п.1. отличающаяся тем, что полимерный материал представляет собой смесь, содержащую 2 - 96 вес.% полиакрилата и 4 - 98 вес.% полисилоксана в качестве второго полимера, причем система содержит 50 - 99 вес.% от веса всей системы полимерного материала, 0,3 - 50 вес.% лекарства, эффективное количество сорастворителя лекарства до 30 вес.%, эффективное количество активатора до 20 вес.%.

36. Система по п.1 или 5, отличающаяся тем, что полимеры смеси состоят в основном из полиакрилата и второго полимера.

37. Система по п.1 или 5, отличающаяся тем, что полимеры смеси состоят в основном из полиакрилата и углеводородного полимера.

38. Система по п.1 или 5, отличающаяся тем, что углеводородный полимер выбирают из группы, состоящей из полиэтилена, полистирола, полиизобутилена, полибутадиена и сополимера полиэтилен/бутилена.

39. Система по п.1 или 5, отличающаяся тем, что второй полимер включает углеводородный полимер, который представляет собой полиизобутилен.

40. Система по п.1 или 5, отличающаяся тем, что полимеры смеси состоят в основном из полисилоксана и полиакрилата.

41. Система по п.40, отличающаяся тем, что смесь содержит в расчете на вес системы 0,3 - 50 вес.% указанного лекарства, 14 - 97 вес.% полисилоксана, 2 - 85 вес.% полиакрилата.

42. Система по п.41, отличающаяся тем, что дополнительно содержит не более 20 вес. % активаторов действия лекарства и не более 30 вес.% сорастворителей.

43. Система по любому из пп.1 - 5 и 39 - 42, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит гидрофильный наполнитель.

44. Система по п. 43, отличающаяся тем, что гидрофильный наполнитель включает алюмосиликатную глину.

45. Система по любому из пп.1 - 5 и 36 - 44, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит защитный слой, размещенный на одной из поверхностей чувствительного к действию давления адгезива, причем такой защитный слой в значительной степени непроницаемый в отношении лекарства.

46. Система по п.45, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит материал-основу, нанесенный на поверхность чувствительного к давлению адгезива, противоположную относительно указанного непроницаемого защитного слоя.

47. Система по любому из пп.1 - 5 и 36 - 46, отличающаяся тем, что лекарственное средство представляет собой холинэргический агонист.

48. Система по п.47, отличающаяся тем, что холинэргический агонист выбирают из группы, состоящей из холина, ацетилхолина, метахолина, карбахола, бетанехола, пилокарпина, мускарина и ареколина.

49. Система по любому из пп.1 - 5 и 36 - 48, отличающаяся тем, что лекарство однородно смешано со смесью.

50. Система по п. 24, отличающаяся тем, что анестезирующее средство представляет собой лидокаин.

51. Система по п.9, отличающаяся тем, что указанное гестагенное средство представляет собой норэтиндрона ацетат.

52. Система по любому из пп.1 - 5 и 36 - 40, отличающаяся тем, что она дополнительно включает присадку, выбранную из группы, состоящей из активатора, наполнителя, сорастворителя.

53. Система по п.30, отличающаяся тем, что первое лекарство представляет собой лидокаин, а второе лекарство выбирают из группы, состоящей из анальгетиков, анестезирующих лекарств, противовоспалительных средств.

54. Система по п.6, отличающаяся тем, что указанный стероид выбирают из группы, состоящей из флуоксиместерона, 17β-метилтестостерона, тестостерона.

55. Система по любому из пп. 1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство представляет собой антипаркинсоник.

56. Система по п.55, отличающаяся тем, что указанный антипаркинсоник выбирают из группы: депренил, леводопа, карбидопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, тригексилфенидила гидрохлорид, бензотропина мезилат, проциклидина гидрохлорид, баклофен, диазепам и дантролен.

57. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство представляет собой нестероидное противовосполительное средство.

58. Система по п.57, отличающаяся тем, что указанное нестероидное противовоспалительное средство выбирают из группы, состоящей из фенопрофена, ибупрофена и пироксикама.

59. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство представляет собой аноректическое средство.

60. Система по любому из пп.1 - 5 и 59, отличающаяся тем, что указанное аноректическое средство выбирают из группы, состоящей из фенфлурамина, мазиндола и фентермина.

61. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство представляет собой противоспалительное средство, выбранное из группы: кортизон, преднизолон, преднизон, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен и флудрокартизон.

62. Система по любому из пп. 1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство представляет собой противорвотное средство.

63. Система по любому из пп. 1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство представляет собой антибиотик, выбранный из группы, состоящей из тетрациклинов.

64. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство представляет собой простагландин и аналог простагландина.

65. Система по п. 64, отличающаяся тем, что указанный простагландин и аналог простагландина представляет собой мизопростол, простагландин Е1 и простагландин Е2.

66. Система по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что лекарство представляет собой антидиабетическое средство.

67. Система по п. 61, отличающаяся тем, что указанное противовоспалительное средство представляет собой флудрокортизон.

68. Способ получения чувствительной к действию давления адгезивной системы трансдермальной доставки лекарства, включающий стадии гомогенизации лекарства в полимерном материале и формирования из смеси чувствительной к давлению адгезивной системы, отличающийся тем, что полимерный материал включает полиакрилат и второй полимер, выбранный из группы, состоящей из полисилоксана и углеводородного полимера, комбинация полиакрилата и второго полимера имеет общий параметр растворимости, который модулирует скорость проникновения лекарства через кожу, причем параметр растворимости одного из полимеров превышает параметр растворимости другого полимера по крайней мере на 2 (Дж/см³)^1/2.

69. Способ по п.68, отличающийся тем, что параметр растворимости одного из полимеров превышает параметр растворимости другого полимера на 4 (Дж/см³)^1/2.

Images