FI110994B - Paineherkkä sideainekoostumus käytettäväksi transdermaalisessa lääkeaineen luovutussysteemissä ja menetelmä paineherkkää sideainetta sisältävän transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi - Google Patents

Description

110994

Paineherkkä sideainekoostumus käytettäväksi transdermaali-sessa lääkeaineen luovutussysteemissä ja menetelmä paine-herkkää sideainetta sisältävän transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi 5

Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee paineherkkää sideainekoostu-musta käytettäväksi transdermaalisessa lääkeaineen luovutussysteemissä . Koostumuksessa käytetään polymeerien seosta 10 vaikuttamaan lääkeaineen vapautumisnopeuteen koostumuksesta. Lähemmin määriteltynä, lukuisat polymeerit, joiden liu-koisuusparametrit eroavat toisistaan ja jotka edullisesti ovat toisiinsa sekoittumattomia, säätävät lääkeaineen liukoisuutta seoksen muodostamassa polymeerisideainesysteemis-15 sä ja muuntavat lääkeaineen vapautumista koostumuksesta ja kulkeutumista ihon lävitse.

Keksintö koskee myös menetelmää paineherkkää sideainetta sisältävän transdermaalisen lääkeaineen luovutus-systeemin valmistamiseksi.

20 Transdermaalisen koostumuksen, esimerkiksi paine- herkän lääkeainetta sisältävän sideainesysteemin käyttö lääkeaineen ihon lävitse kulkeutumisen säätämiseksi olennaisesti vakionopeudella on tunnettua. Tällaisissa tunne-·> tuissa luovutussysteemeissä lääkeaine on sisällytetty kan- 25 taja-aineeseen kuten polymeeriperusaineeseen ja/tai paine-herkkään sideainekoostumukseen. Paineherkän sideaineen tulee tarttua tehokkaasti ihoon ja sallia lääkeaineen kulkeutuminen kantaja-aineesta ihon lävitse potilaan verivirtaan.

Hidastetusti tai säädetysti lääkeainetta vapautta-30 vien lääkeaineen luovutustuotteiden suunnitteluun ja suori- o · « tukseen ja ihon lävitse tapahtuvaan luovutussysteemiin vai-„ kuttavat yleensä monet tekijät, kuten lääkeaineen ominai- $ suudet, optimiluovutusnopeus, kohdekohta tai -kohdat, terapian tyyppi (lyhytaikainen tai pitempiaikainen), potilaan 35 mukautuminen jne. Sellaisiin lääkeaineiden ominaisuuksiin, joiden tiedetään vaikuttavan vapautumisnopeuteen tai ihoon 110994 2 tunkeutumisen nopeuteen tai molempiin, kuuluvat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, joita ovat esimerkiksi molekyylien koko, muoto ja tilavuus; liukoisuus (sekä luovutussys-teemiin että ihon lävitse); jakaantumisominaisuudet; ioni-5 saatioaste; varaus; ja sitoutumistaipumus proteiineihin.

Kun lääkeaine sisältyy kantaja-aineeseen, esimerkiksi transdermaaliseen luovutukseen tarkoitettuun paine-herkkään sideaineeseen, niin lääkeannon nopeuteen voi vaikuttaa lääkkeen vapautumisnopeus kantaja-aineesta sekä myös 10 nopeus, jolla lääke kulkee ihon lävitse. Nämä nopeudet vaihtelevat lääkkeestä ja kantaja-aineesta riippuen. Kirjallisuudessa on ehdotettu erilaisia matemaattisia yhtälöitä kuvaamaan teoreettisesti perusasioita, jotka liittyvät massan siirtymisilmiöihin massan diffundoituessa kantaja-15 aineen lävitse ja kehittäessä virtauksen kalvon, kuten ihon lävitse.

Transdermaalinen lääkeaineen luovutusysteemi voidaan jakaa kahteen yleiseen ryhmään: systeemin kontrol loimat ja ihon kontrolloimat laitteet. Ihon kontrolloimissa 20 laitteissa lääkkeen nettoluovutusta säätää nopeus, jolla lääke tunkeutuu ihon lävitse. Ihon kontrolloimat systeemit voidaan jakaa yhtenäisten (monoliittiset) laitteiden ja säiliölaitteiden alaryhmiin.

Monoliittinen systeemi sisältää tavallisesti lääke- ♦ 25 aineen dispergoituna tai liuenneena perusaineeseen, joka käsittää homogeenisen polymeerisen materiaalin, josta valaisevia esimerkkejä ovat silikonikumi, akryylisideaine, polyetyleeni-, polyisobutyleeni-, polyvinyylikloridi, nai-lon tms. Lääkeaine liuotetaan polymeeriseen perusaineeseen 30 kunnes sen kyllästyskonsentraatio on saavutettu. Sen yli * « menevä lääkeainemäärä jää dispergoituneena perusaineeseen. Kun lääkeainetta poistuu perusaineen pinnalta, niin lisää lääkeainetta diffundoituu sisäosasta korvaamaan konsentraa-tion aleneminen pinnalla. Vapautumisnopeus ei siten ole ko-35 ko ajan vakio, vaan se pienenee asteittain sitä mukaa kuin lääkeaineen konsentraatio alenee.

110994 3

Virtausta eli lääkeaineiden ihon lävitse tapahtuvaa absorptionopeutta kuvaa Fick'in ensimmäinen diffuusiolaki: J = -D(dCm/dx), 5 jossa J on virtaus g/cm2/s, D on lääkeaineen diffuusioker-roin ihon lävitse cm/s, ja dCra/dx on ihon lävitse kulkeutuneen aktiivisen aineen konsentraatiogradientti.

Vapautumisnopeuden säätämisessä monoliittisesta 10 transdermaalisesta laitteesta ja lääkeaineen siirtämiseksi ihoon on tyypillisesti aikaisemmin pyritty valitsemaan erityisesti yhdestä polymeeristä koostuva perusaine tai toisiinsa liukenevien (sekoittuvien) polymeerien seos. Valaisevia esimerkkejä ovat US-patenttijulkaisuissa 4 898 920 ja 15 4 751 087 kuvatut uudet polymeerit. On olemassa tarve va pautumisnopeuden muuntamiseen käytettäessä kaupallisesti saatavissa olevia polymeerikomponentteja.

Toisena tavallisena menetelmänä lääkeaineen vapautumisnopeuden muuntamiseksi on käytetty kuljettimen tai te-20 hostimen lisäämistä koostumukseen lääkeaineen liukoisuuden lisäämiseksi polymeeriperusaineeseen, esimerkiksi lisäliu-ottimen kuten polyhydrisen alkoholin lisäämistä, tai ihon läpäisykyvyn muuttamista esimerkiksi lisäämällä tehostinta kuten etanolia. Edelleen on olemassa tarve muuntaa lääkeai-25 neen vapautumista polymeeriperusaineesta ilman kuljettimien tai tehostimien lisäämistä.

Tekniikan taso ei tunne mitään esimerkkejä si-deainepolymeerien yksinkertaisten seosten käytöstä lääkeaineen vapautumisen säätämiseen monoliittisesta sideaineeseen 30 perustuvasta transdermaalisesta koostumuksesta. Kuitenkin • « ’ US-patenttijulkaisussa 4 814 168, myönnetty 21.03.1989, ja sen osittaisessa jatkossa US-patenttijulkaisussa 4 994 267, f julk. 19.02.1991 (molempien hakija on Noven Pharmaceuti cals, Inc., Miami, Fl) on esitetty käytettäväksi monipoly-35 meeria, erityisesti etyleeni/vinyyliasetaatti-kopolymeeria tai etyleeni/vinyyliasetaatti/akryyli-terpolymeeria, kumia 4 110994 ja tahmeuttajaa kantaja-ainekoostumuksessa sidontaominai-suuksia parantamaan. US-patenttijulkaisun 4 994 267 koostumuksen systeemiin sisältyy lisäksi akryyli-polymeeria si-dontaominaisuuksien parantamiseksi edelleen.

5 Lääkeaineen konsentraatio monoliittisessa transder- maalisessa luovutuslaitteessa voi riippuen käytetyistä lääkeaineista ja polymeereistä vaihdella laajoissa rajoissa. Esimerkiksi jotkut lääkeaineet ovat tehokkaita alhaisina annoksina ja siten transdermaalinen koostumus voi sisältää 10 niitä alhaisina konsentraatioina, esimerkiksi 5 paino-% tai vähemmän lääkeainetta sideaineen painosta. Muita lääkkeitä, kuten nitroglyseriiniä, on käytettävä suurempina annoksina, jotta ne olisivat tehokkaita, ja sen vuoksi transdermaalinen koostumus voi sisältää lääkeainetta korkeana konsent-15 raationa, noin 5-40 paino-% tai enemmän sideaineen painosta. Alhaiset lääkekonsentraatiot eivät vaikuta kriittisesti sideaineen sidonta-, tahmeus- ja leikkauskestä-vyysominaisuuksiin. Kuitenkin sideaineessa olevan alhaisen lääkeainekonsentraation seurauksena voi olla vaikeata saa-20 vuttaa lääkeaineen hyväksyttävä luovutusnopeus. Korkeat konsentraatiot toisaalta vaikuttavat usein sideaineen si-dontaominaisuuksiin. Erityisen haitallisia vaikutuksia saavat aikaan varsinkin lääkeaineet, jotka toimivat myös polymeerisen sideaineen pehmittiminä tai liuottimina (esim.

« • 25 nitroglyseriini polyakrylaateissa).

Sellaisen transdermaalisen luovutussysteemin sideaineen kehittäminen, johon voidaan valinnan mukaan sisällyttää lääkeaineita alhaisina konsentraatioina ja vapauttaa ne sopivalla ja säädetyllä nopeudella, tai sisällyttää 30 lääkeaineita korkeina konsentraatioina ja samalla säilyttää « * hyvät fysikaaliset sideaineen ominaisuudet, on tarpeen.

Siten tämän keksinnön kohteena on paineherkkä si-deainekoostumus käytettäväksi transdermaalisessa lääkeaineen luovutussysteemissä, jossa lääkeaineen vapautumista 35 transdermaalisesta koostumuksesta voidaan valitsevasti muunnella.

110994 5

Transdermaalisessa lääkeaineen luovutussysteemissä lääkeaineen vapautumista transdermaalisesta koostumuksesta voidaan valitsevasti muunnella säätämällä lääkeaineen liukoisuutta ja/tai diffundoituvuutta monipolymeerisessa si-5 deainesysteemissä.

Tämän keksinnön kohteena on myös menetelmä paine-herkkää sideainekoostumusta sisältävän transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, jossa lää-keainekuormitusta monipolymeerisessa sideainesysteemissä 10 voidaan valitsevasti vaihdella ilman haittavaikutuksia lääkeaineen vapautumisnopeuteen ja sideaineen ominaisuuksiin, kuten sidontaan, tahmeuteen ja leikkauskestävyyteen.

Transdermaalinen lääkeaineen luovutussysteemi sisältää uuden monipolymeerisen sideainesysteemin, jolla on 15 toivotut fysikaaliset ominaisuudet.

Keksinnön yhteenveto

Edellä olevat ja muut kohteet saavutetaan tässä keksinnössä esitetyllä paineherkällä sideainekoostumuksel-la, jota käytetään transdermaalisessa lääkeaineen luovutus-20 systeemissä, jossa vähintään kahden sellaisen polymeerin seos, joiden liukoisuusparametrit ovat erilaiset, säätävät lääkeaineen liukoisuutta polymeeriseokseen ja siten muuntavat lääkeaineen vapautumista systeemistä ja ihon lävitse.

Keksinnön mukainen paineherkkä sideainekoostumus, . 25 joka sopii perusaineeksi säädetysti bioaktiivista ainetta vapauttamaan, sisältää seoksena ensimmäistä polymeeristä sidemateriaalia, jolla on ensimmäinen liukoisuusparametri, ja toista polymeeristä sidemateriaalia, jolla on toinen liukoisuusparametri, jolloin ensimmäinen ja toinen liukoi-30 suusparametri ovat keskenään erilaiset. Seoksella on siten »· · tyypillinen nettoliukoisuusparametri. Toteutusmuodoissa, joissa bioaktiivista ainetta sisällytetään paineherkkään sideainekoostumukseen, luonteenomainen nettoliukoisuusparametri voidaan valita etukäteen bioaktiivisen aineen kylläs-35 tyskonsentraation säätämiseksi koostumuksessa ja siten bio-katiivisen aineen vapautumisen kontrolloimiseksi. Bioaktii- 110994 6 visen aineen kyllästyskonsentraatiota voidaan säätää joko korkeammaksi tai alemmaksi riippuen siitä halutaanko vapau-tumisnopeutta lisätä tai alentaa.

Edullisissa toteutusmuodoissa bioaktiivisena ainee-5 na voi olla lääkeaine. Erityisen edullisissa toteutusmuodoissa lääkeaine on steroidi, kuten estrogeeninen tai pro-gestatiivinen aine tai niiden yhdistelmä. Toisessa edullisessa toteutusmuodossa lääkeaine voi olla h2-adrenerginen agonisti, kuten albuteroli, tai sydänaktiivinen aine, kuten 10 nitroglyseriini. Vielä eräissä toteutusmuodoissa bioaktivi-nen aine on kolinerginen aine, kuten pilokarpiini, tai an-tipsykoottinen aine, kuten haloperidoli, tai rauhoittava aine/unilääke, kuten alpratsolaami.

Paineherkkä sideainekoostumus voi edelleen sisältää 15 sellaisia tehostimia, laimennusaineita, lisäliuottimia ja täyteaineita, joita alalla tiedetään käytettävän tällaisissa koostumuksissa.

Paineherkän sideaineen edullisessa toteutusmuodossa ensimmäinen polymeerinen sideaine on polyakrylaatti ja toi-20 nen polymeerinen sideaine on polysiloksaani. Polyakrylaat-tia on edullisesti läsnä paineherkässä sideainekoostumuk-sessa noin 2-96 paino-%:n määrä ja polysiloksaania on läsnä noin 98-4 paino-%:n määrä. Edullisesti polyakrylaa-tin ja polysiloksaanin painosuhde on noin 2:98 - noin 96:4, « 25 ja edullisemmin noin 2:98 - noin 86:14.

Keksinnön mukaisen iholle pantavan sideainekoostu-muksen toteutusmuoto käsittää monipolymeerisideainesystee-min, joka olennaisesti sisältää seoksena 2-96 paino-% ak-rylaattipolymeeria ja 98 - 4 paino-% siloksaanipolymeeria 30 ja jonka monipolymeerisideainesysteemin määrä on noin 99 -50 paino-% iholle pantavan sideainekoostumuksen painosta. Siihen on yhdistetty bioaktiivista ainetta 0,3 - 50 paino-% koko iholle pantavan sideainekoostumuksen painosta. Valinnaisia lisäaineita, kuten bioaktiivisen aineen lisäliuotin-35 ta (noin 30 paino-%:iin asti) ja tehostimia (noin 20 paino- 110994 7 %:iin asti) voidaan sisällyttää iholle pantavaan si-deainekoostumukseen.

Transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin toteutusmuodossa esillä olevan keksinnön mukainen paineherkkä 5 sideaine yhdistetään lääkeaineen kanssa. Transdermaalinen lääkeaineen luovutuslaite voi joissakin toteutusmuodoissa käsittää monoliittisen sideaineperusainelaiteen. Transder-maaliseen lääkeaineen luovutuslaitteeseen voi tietenkin sisältyä alalla tunnettu tukimateriaali ja irrotuskalvo.

10 Lääkeaineen kyllästyskonsentraatio tyypiltään sel laiseen transdermaaliseen lääkeaineluovutuslaitteeseen, jossa on lääkeainetta sisältävä paineherkkä sideainedif-fuusioperusaine, säädetään esillä olevan keksinnön menetel-mäaspektin mukaisesti sekoittamalla vähintään kaksi erilai-15 sen liukoisuusparametrin omaavaa polymeeriä keskenään muodostamaan paineherkkä sideainediffuusioperusaine, jonka nettoliukoisuusparametri muuntaa nopeutta, jolla lääkeaine vapautuu paineherkästä sideainediffuusioperusaineesta ja kulkeutuu ihon lävitse.

20 Piirrosten lyhyt kuvaus

Seuraavan yksityiskohtaisen kuvauksen lukeminen liitteenä olevien piirrosten yhteydessä helpottaa keksinnön ymmärtämistä:

Kuviossa 1 on kaavamainen piirros esillä olevan 25 keksinnön mukaisesta monoliittisesta transdermaalisesta lääkeaineen luovutuslaitteesta.

Kuviossa 2 on graafinen esitys vakaana pysyvästä nitroglyseriinin virtausnopeudesta in vitro ruumiin ihon lävitse esillä olevan keksinnön mukaisesta transdermaali-30 sesta lääkeaineen luovutuskoostumuksesta (esimerkin 1 koostumus) ja kahdesta kaupallisesti saatavasta nitroglyseriiniä sisältävästä transdermaalisesta luovutuslaiteesta: Transderm-NitroR (firman Ciba-Geigy Corporation, Summit, NJ, tavaramerkki) ja Nitro-DurR (firman Key Pharmaceuti-35 cals, Inc., Kenilworth, NJ, tavaramerkki).

110994 8

Kuvio 3 on graafinen esitys, jossa on yhteenvetona esimerkkien 2-5 polymeerisillä systeemeillä tehdyistä nitroglyseriinin virtausnopeuden mittauksista in vitro ruumiin ihon lävitse. Esimerkin 2 koostumusta (ainoana sideai-5 neena polyakrylaatti) on verrattu esimerkkien 3, 4 ja 5 mo-nipolymeerikoostumuksiin, joissa polyakrylaatti on seoksena vastaavasti polyetyleenivinyyliasetaatin, polyisobutyleenin ja polysiloksaanin kanssa.

Kuviossa 4 on graafinen esitys vakaana pysyvästä 10 nitroglyseriinin virtausnopeudesta in vitro ruumiin ihon lävitse esimerkin 6 transdermaalisista monipolymeeriside-ainesysteemeistä, jotka sisältävät erilaisina painosuhteina polyakrylaattia ja polysiloksaania.

Kuviossa 5 on graafinen esitys vakaana pysyvästä 15 estradiolin virtausnopeudesta in vitro ruumiin ihon lävitse tekniikan tasoa edustavista lääkeaineen luovutussysteemeis-tä, erityisesti yksittäisiä silikoni- ja akryylisideaineita sisältävistä systeemeistä, verrattuna esillä olevan keksinnön monipolymeerisideainesysteemiin (polyakrylaatti/poly-20 siloksaani).

Kuviossa 6 on graafinen esitys keskimääräisestä estradiolin virtausnopeudesta in vitro ruumiin ihon lävitse aikana 0:sta 22 tuntiin ja aikana 22:sta 99 tuntiin monipo-lymeerisideainesysteemistä, joka sisältää erilaisina pai- 25 nosuhteina polyakrylaattia ja polysiloksaania.

Kuviossa 7 on graafinen esitys vakaana pysyvästä noretindroniasetaatin virtausnopeudesta in vitro ruumiin ihon lävitse tekniikan tasoa edustavista lääkeaineen luovu-tussysteemeistä, erityisesti yksittäisiä silikoni- ja ak-30 ryylisideaineita sisältävistä systeemeistä, verrattuna esillä olevan keksinnön monipolymeerisideainesysteemiin (polyakrylaatti/polysiloksaani) .

Kuviossa 8 on graafinen esitys keskimääräisestä estradiolin ja noretindroniasetaatin virtausnopeudesta in 35 vitro ruumiin ihon lävitse monipolymeerisideainesysteemeis- 110994 9 « tä, jotka sisältävät sekä lääkeaineita että erilaisina painosuhteina polyakrylaattia ja polysiloksaania.

Kuviossa 9 on graafinen esitys keskimääräisestä estradiolin ja noretindroniasetaatin virtausnopeudesta 5 (estradiolin virtaus jaettuna noretidroniasetaatin virtausnopeudella) in vitro ruumiin ihon lävitse monipolymee-risideainesysteemeistä, jotka sisältävät erilaisina painosuhteina polyakrylaattia ja polysiloksaania.

Kuviossa 10 on graafinen esitys vakaana pysyvästä 10 pilokarpiinin virtausnopeudesta in vitro ruumiin ihon lävitse tekniikan tasoa edustavista lääkeaineen luovutussys-teemeistä, erityisesti yksittäisiä silikoni- ja akryy-lisideaineita sisältävistä systeemeistä, verrattuna esillä olevan keksinnön monipolymeerisideainesysteemiin (polyakry-15 laatti/polysiloksaani).

Kuviossa 11 on graafinen esitys vakaana pysyvästä albuterolin ja nitroglyseriinin virtausnopeudesta in vitro ruumiin ihon lävitse esillä olevan keksinnön mukaisista (esimerkit 24 - 27) transdermaalisista monipolymeeriside-20 ainesysteemeistä (polyakrylaatti/polysiloksaani) ja vastaavasti Nitro-DurR-laitteesta.

Kuviossa 12 on graafinen esitys keskimääräisestä estradiolin virtausnopeudesta in vitro ruumiin ihon lävitse kahdesta erilaisesta monipolymeerisideainesysteemistä, ni-' 25 mittäin polyakrylaatti/polysiloksaani- ja polyakrylaat- ti/polybutyleenisysteemistä.

Kuvioissa 13 ja 14 on graafisena esityksenä esimerkin 6 koostumuksilla I - VI mitattu virtausnopeus (J) vastaavasti diffuusiokertoimen (D) ja nettoliukoisuusparamet-30 rin (SP) funktiona. Nettoliukoisuusparametri, SPnet lasket- • ·' tiin käyttäen perusaineen muodostavien yksittäisten polymeerien liukoisuusparametrien painokeskiarvoa: SPnet = 0psSPps 0paSPpar 35 110994 10 jossa fiips on polysiloksaanin paino-% ja SPps on on po-lysiloksaanin liukoisuusparametri. Alaindeksi "pa" viittaa « polyakrylaattiin.

Kuviossa 15 on graafisena esityksenä diffuusio net-5 toliukoisuusparametrin funktiona.

Yksityiskohtainen kuvaus

Esillä oleva keksintö koskee paineherkkää sideaine-koostumusta, joka sisältää seoksena vähintään kahta polymeeriä. Vähintään kahden polymeerin muodostamasta seoksesta 10 käytetään tässä nimitystä monipolymeerisideainesysteemi,

Ilmaisua "seos" käytetään tässä tarkoittamaan, että monipo-lymeerisideainesysteemin polymeerien välillä ei ole tai olennaisesti ei ole lainkaan kemiallista reaktiota tai verkkoutumista (tai muuta yksinkertaista H-sidosta. Tarkem-15 min sanottuna keksintö koskee paineherkkää sideainekoostu-musta käytettäväksi transdermaalisessa lääkeaineen luovu-tussysteemissä, jolle on tunnusomaista, että se käsittää seoksena polyakrylaatin ja toisen polymeerin valittuna ryhmästä, joka käsittää polysiloksaanin ja hiilivetypoly-20 meerin, jolloin koostumus on paineherkkä sideainekoostumus ja polyakrylaatti ja toinen polymeeri moduloivat lääkkeen verinahan läpäisynopeutta ja jolloin polyetyleeni/vinyy-liasetaattikopolymeeri on poissuljettu koostumuksesta.

Keksintö koskee myös menetelmää paineherkkää si-25 deainekoostumusta sisältävän transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, että sekoitetaan seos polyakrylaattia ja toista polymeeriä valittuna ryhmästä, joka käsittää polysiloksaanin ja hii-livetypolymeerin ja terapeuttisesti tehokkaan määrän bio-30 aktiivista ainetta, jolloin polyakrylaatti ja toinen poly- I * * meeri moduloivat bioaktiivisen aineen verinahan läpäisynopeutta ja jolloin polyetyleeni/vinyyli-asetaatti-kopoly-meeri on poissuljettu koostumuksesta; ja muodostetaan seoksesta paineherkkä sideainekoostumus. Monipolymee-35 risideainesysteemi voi toimia lääkeaineen kantajaperusai-neena sen lisäksi, että se edistää lääkeaineen vapautumista 110994 11 ja siten transdermaalista läpäisynopeutta. Joissakin keksinnön mukaisissa toteutusmuodoissa monipolymeerisideaine-systeemi kuitenkin toimii transdermaalista läpäisynopeutta hidastavasti.

5 Keksinnön lähtökohtana on havainto, että lääkeai neen transdermaalista läpäisynopeutta monipolymeeriside-ainesysteemistä voidaan selektiivisesti muuntaa säätämällä lääkkeen liukoisuutta laitteeseen. Tässä käytettynä ilmaisu "transdermaalinen läpäisynopeus" tarkoittaa nopeutta, jolla 10 lääkeaine kulkee ihon lävitse, johon, kuten on tunnettua, voidaan vaikuttaa tai ei voida vaikuttaa lääkeaineen vapau-tumisnopeudella kantaja-aineesta.

Polymeerit, jotka muodostavat monipolymeeriside-ainesysteemin, ovat lääkeaineen suhteen inerttejä ja ovat 15 edullisesti toisiinsa sekoittumattomia. Kun useista polymeereistä muodostetaan seos, tuloksena on sideainesysteemi, jolla on tunnusomainen "nettoliukoisuusparametri", jonka valinnalla voidaan edullisesti vaikuttaa lääkeaineen vapau-tumisnopeuden muuntamiseen säätämällä lääkeaineen liukoi-20 suutta monipolymeerisideainesysteemiin.

Liukoisuusparametri, josta tässä käytetään myös nimitystä "SP", on määritelty kaikkien niiden molekyylien välisten puoleensa vetävien voimien summaksi, joiden kokemuksesta tiedetään vaikuttavan monien kemiallisten ainelajien < 25 toisiinsa liukenemisen määrään. Yleisesti liukoisuuspara- metreja on käsitellyt Vaughan artikkelissa "Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation", J. Soc. Cosmet. Chem,, vol. 36, sivut 319 - 333 (1985). Liukoisuusparamet-rien määrittämiseen on kehitetty monia menetelmiä, jotka 30 ulottuvat teoreettisista laskelmista täysin empiirisiin vastaavuussuhteisiin. Sopivin menetelmä on Hildebrand'in r ·* menetelmä, jossa liukoisuusparametri lasketaan molekyyli-painosta, kiehumispisteestä ja tiheydestä, joiden lukuarvot monille materiaaleille ovat tavallisesti helposti saatavis-35 sa, ja jolla menetelmällä saadut arvot ovat tavallisesti 110994 12 samaa suuruusluokkaa kuin muilla laskentamenetelmillä saadut arvot: SP = (deltaEv/V)1/2 5 jossa V = molekyylipaino/tiheys ja deltaEv = höyrysty-misenergia.

Vaihtoehtoinen kirjoitustapa: 10 SP = (deltaHv/V - RT/V)1/2 jossa deltaHv = höyrystymislämpö, R = kaasuvakio ja T on absoluuttinen lämpötila °K. Sellaisille materiaaleille, kuten korkeamolekyylipainoisille polymeereille, joiden höy-15 rynpaineet ovat liian alhaisia havaittaviksi ja joiden del-taHv-arvoa ei siten ole saatavissa, on kehitetty useita menetelmiä, joissa käytetään yhteenlaskettua atomi- ja ryhmä-myötävaikutusta deltaHv:hen: 20 deltaHv = Σι deltahi jossa deltahi on muiden atomien tai ryhmien vaikutus molaa-riseen höyrystymislämpöön. Erään sopivan menetelmän on ehdottanut R. F. Fedors, Polymer Engineering and Science, 25 voi. 14, s. 147 (1974). Tässä menetelmässä delta Ev ja V saadaan yksinkertaisesti olettamalla, että deltaEV = Ei deltaei ja V = Ei Vi, jossa deltaei ja Vi ovat atomien ja ryhmien lisävaikutuksia vastaavasti höy-rystymisenergiaan ja moolitilavuuteen.

30 Vielä erään menetelmän materiaalin liukoisuuspara- metrin laskemiseksi on kuvannut Small, J. Applied Chem., voi. 3 s. 71 (1953).

Seuraavassa taulukossa I-A on esitetty esimerkkeinä joidenkin sellaisten sideainepolymeerien liukoisuusparamet-35 rit, joita voitaisiin käyttää keksinnön käytäntöön soveltamisessa ja joista nähdään SP:n muuttuminen riippuvaisena 110994 13 molekyylipainosta, vapaista -OH ja -COOH ryhmistä ja verk-koutumisasteesta. Taulukossa I-A (cal/cm3)1/2 ja (J/cm3)1/2 on laskettu Smallin menetelmällä.

Taulukko IA

5 Polymeerit Liukoisuusparametri

Lisäpolymeerit: (cal/cm3)1/2 (J/cm3)1/2 tyydyttymättömät esterit

Polymetyylimetakrylaatti 9,3 19,0

Polyetyylimetakrylaatti 9,1 18,6 10 Polymetyyliakrylaatti 9,7 19,8

Polyetyyliakrylaatti 9,2 18,8

Hiilivetypolymeeri t

Polyetyleeni 8,1 16,6

Polystyreeni 9,1 18,6 15 Polyisobutyleeni 7,7 15,7

Polyisopreeni 8,1 16,6

Polybutadieeni 8,4 16,6

Polyetyleeni/butyleeni 7,9 16,2

Halogeenia sisältävät polymeerit 20 Polytetrafluorietyleeni 6,2 12,7

Polyvinyylikloridi 9,5 19,4

Polyvinylideenikloridi 12,2 24,9

Polykloropreeni 9,4 19,2

Polyakrylonitriili 12,7 26,0 f * 25 Kondensaatiopolymeerit

Nailon-6.6 13,6 27,8

Epon-hartsi 1004 (epoksi) 9,7 19,8

Polysiloksaanit

Polydimetyylisiloksaani 7,3 14,9 30 Kopolymeerit • ·«

Polybutadieeni/akrylonitriili: 9,25 18,9 75/25 - 70/30 Polybutadieeni/styreeni: 75/25 - 72/28 8,5 17,4 35 lainattu KratonR Thermoplastic Rubber Shell Chemical Co. tuote-esitteestä nro SC: 198-89 110994 14

Taulukossa I-B on nähdään liukoisuusparametrit laskettuina Fedor'in menetelmällä ja esitettynä yksikköinä (J/cm3)1/2.

Taulukko I-B

5 Komponentit Liukoisuusparametri, (J/cm3)1/2 polyetyleeni/vinyyli- asetaatti (40 % VAc) 20,9 polydimetyylisiloksaani 15,1 10 polyisobutyleeni 17,6 polyetyleeni 17,6 polyetyylimetakrylaatti 19,8 polyetyyliakrylaatti 20 polymetyyliakrylaatti 21 15 polymetyylimetakrylaatti 22,3 polstyreeni 22,5 nitroglyseriini 27,0 estradioli 24,5 noretindroniasetaatti 21,3 20 pilokarpiini 22,9 albuteroli 26,7

Keksinnön periaatteiden mukaisesti transdermaalista läpäisynopeutta säädetään vaihtelemalla monipolymeeriside-ainesysteemin polymeerikomponentteja siten, että monipoly-25 meerisideainesysteemin liukoisuusparametri muuttuu suhteessa lääkeaineen liukoisuusparametriin (katso jäljempänä olevat esimerkit 2-5 tai 28 ja 29) . Polymeerikomponenttien liukoisuusparametrit erovat toisistaan vähintään erotuksen 2 (J/cm3)1/2 verran. Edullisimmin niiden välinen erotus on 4 30 (J/cm3)1/2.

Transdermaalista läpäisynopeutta säädetään myös vaihtelemalla monipolymeerisideainesysteemin muodostamien polymeerien suhteellisia osuuksia (katso jäljempänä oleva esimerkki 6).

35 110994 15

Monipolymeerisideainesysteemi formuloidaan edullisesti siten, että se on huoneenlämpötilassa paineherkkä sideaine ja että sillä on muita sideaineiden ominaisuuksia, jotka ovat toivottuja transdermaalisen lääkeaineluovutuksen 5 alueella; tällaisiin ominaisuuksiin kuuluvat hyvä tarttuminen ihoon, mahdollisuus tulla kuorituksi tai muuten poistetuksi ilman olennaista ihovauriota, tahmeuden säilyminen vanhentuessa jne. Yleisesti monipolymeerisideainesysteemin lasimuutoslämpötilan (Tg) mitattuna differentiaalipyyh-10 käisykalorimetrillä tulisi olla noin -70 °C - 0 °C.

Polymeerikoostumuksen valinnan määrää kulloinkin suurelta osalta laitteeseen sisällytetty lääkeaine sekä haluttu lääkeaineen luovutusnopeus. Alan asiantuntijat voivat helposti määrätä lääkeaineiden luovutusnopeuden monipoly-15 meerisesta transdermaalisesta sideainesysteemistä sopivien polymeerien ja lääkeaineen valitsemiseksi kulloinkin kyseessä olevaan käyttöön. Lääkkeen luvutusnopeus polymeeristä voidaan määrittää käyttäen erilaisia menetelmiä. Esimerkiksi luovutusnopeus voidaan määrittää mittaamalla lääkeai-20 neen siirtyminen yhdestä kammiosta toiseen ruumiin ihon lävitse tietyssä ajassa ja laskemalla saaduista tuloksista lääkeaineen luovutus eli virtausnopeus.

Keksinnön erityisen edullisessa toteutusmuodossa monipolymeerisideainesysteemi sisältää seoksena paineherk-25 kää akryylisideainetta ja paineherkkää silikonisideainetta. Akryylipohjäisen polymeerin ja silikonipohjaisen polymeerin painosuhde on edullisesti vastaavasti noin 2:98 - 96:4, edullisemmin noin 2:98 - noin 90:10 ja vieläkin edullisemmin noin 2:98 - noin 86:14. Akryylipoh jäisen polymeerin 30 (tästä lähtien käytetään yleisnimitystä polyakrylaatti) ja silikonipohjaisen polymeerin (tästä lähtien käytetään yleisnimitystä polysiloksaani) määrät valitaan sellaisiksi, että saadaan muunnettua lääkeaineen kyllästyskonsentraatio-ta monipolymeerisideainesysteemissä ja vaikutettua lääkeai-35 neen luovutusnopeuteen systeemistä ihon lävitse.

110994 16 Lääkeaineen kyllästyskonsentraatiota monipolymee-risideainesysteemissä voidaan säätää joko suuremmaksi tai pienemmäksi. On havaittu, että käytettäessä polyakrylaat-tia, jonka liukoisuusparametri SP on noin 21 (J/cm ) , 5 pääasiallisena polymeerinä nitroglyseriinin (SP noin 27 (J/cm3)1/2) monoliittisessa systeemissä, niin nitroglyseriinin transdermaalista tunkeutumista voidaan merkitsevästi nopeuttaa lisäämällä polymeeriä, jonka liukoisuusparametri on alempi, esimerkiksi polysiloksaania (SP noin 15 10 (J/cm ) ) . Kun monipolymeerisideainesysteemin "netto" liu- koisuusparametriä pienennetään, niin ero nitroglyseriinin ja monipolymeerisideainesysteemin liukoisuusparametrin välillä suurenee. Tästä suurentuneesta liukoisuusparametrien erotuksesta on seurauksena alempi nitroglyseriinin kylläs-15 tyskonsentraatio, ja siten suurempi termodynaaminen ajovoi-ma. Päinvastaisessa tapauksessa monipolymeerisideainesysteemin koostumus voidaan valita siten, että systeemissä olevan lääkeaineen kyllästyskonsentraatio kasvaa, joten luovutusnopeus alenee, mikä olisi toivottua skopolamiinin 20 annostuksessa.

Esillä oleva keksinnön menetelmä ja koostumus sallivat edullisesti lääkeaineen lääkeainekuormituksen valinnan monipolymeerisideainesysteemissä. Lääkeaineen konsent-raatio iholle pantavassa koostumuksessa on edullisesti noin 25 0,3 - noin 50 paino-%, edullisemmin noin 0,5 - noin 40 pai- no-% ja vieläkin edullisemmin noin 1,0 - noin 30 paino-%. Riippumatta siitä, onko kyseessä lääkeainekuormitus iholla käytettävässä koostumuksessa korkea vai matala, esillä olevan keksinnön monipolymeerisideainesysteemi voidaan formu-30 loida sellaiseksi, että se säilyttää hyväksyttävän leikka- • · » _ uskestävyyden, tahmeuden ja että se voidaan helposti kuoria iholta.

Haluamatta sitoutua mihinkään teoriaan varsinkaan tässä tapuksessa, kun koostumuksen rakennetta ei ole analy-35 soitu, pidetään selvänä, että vaihtelevia liukoisuuspara-metreja omaavista polymeereistä, esimerkiksi polysiloksaa- 110994 17 nista ta polyakrylaatista saadaan tulokseksi heterogeeninen seos, jossa polymeerisen seoksen komponentit toimivat koostumuksessa vastavuoroisesti toisiinsa tunkeutuvana verkko- » na. Toisin sanoen monipolymeerisideainesysteemi on olennai-5 sesti toisiinsa liukenemattomien tai sekoittumattomien polymeerien seos päinvastoin kuin tyypilliset tekniikan tasoa edustavat transdermaaliset lääkeaineen luovutussysteemit, jotka on johdettu yhdestä ainoasta polymeeristä tai toisiinsa liukenevien polymeerien liuoksesta.

10 Keksinnön mukaisen edullisen muodon toteutuksessa akryylipohjäinen polymeeri voi olla mikä tahansa erilaisten akryylihappojen homopolymeeri, kopolymeeri, terpolymeeri tms. Tällaisissa edullisissa toteutusmuodoissa akryylipoh-jaisen polymeerin osuus on edullisesti noin 2 - noin 95 15 paino-% koko iholle pantavasta koostumuksesta, ja edullisesti noin 2 - noin 90 paino-%, ja edullisemmin noin 2 -noin 85 paino-%, jolloin akrylaattipolymeerin määrä riippuu käytetyn lääkeaineen määrästä ja tyypistä.

Tämän keksinnön mukaiset akrylaattipolymeerit ovat 20 akryylihappojen yhdestä tai useammasta monomeerista ja muista kopolymeroituvista monomeereista kooostuvia polymeerejä. Akrylaattipolymeerit käsittävät myös alkyyliakrylaat-tien ja/tai metakrylaattien ja/tai funktionaalisia ryhmiä sisältävien kopolymeroituvien sekundaaristen monomeerien , 25 kopolymeereja. Vaihtelemalla kunkin lisätyn monomeerityypin määrää voidaan saadun akrylaattipolymeerin kiinteysominai-suuksia muuttaa alalla tunnetulla tavalla. Yleensä akry-laattipolymeeri koostuu vähintään 50 paino-%:ista akrylaat-ti- tai alkyyliakrylaattimonomeereja, 0-20 paino-%:ista 30 akrylaatin kanssa kopolymeroituvia funktionaalisia monomee- • · · r reja ja noin 0-40 paino-%:ista muita monomeereja.

Käytettäviksi sopiviin akrylaattimonomeereihin kuuluvat akryylihappo, metakryylihappo, butyyliakrylaatti, bu-tyylimetakrylaatti, heksyyliakrylaatti, heksyylimetakry-35 laatti, 2-etyylibutyyliakrylaatti, 2-etyylibutyylimet- akrylaatti, iso-oktyyliakrylaatti, iso-oktyylimetakry- 110994 18 laatti, 2-etyyliheksyyliakrylaatti, 2-etyyliheksyylimet-akrylaatti, dekyyliakrylaatti, dekyylimetakrylaatti, dode-kyyliakrylaatti, dodekyylimetakrylaatti, tridekyyliakry-laatti, tridekyylimetakrylaatti.

5 Edellä olevien alkyyliakrylaattien tai -metakry- laattien kanssa käytettäviksi sopivia kopolymeroituvia funktionaalisia monomeereja ovat esimerkiksi akryylihappo, metakryylihappo, maleiinihappo, maleiinihappoanhydridi, hydroksietyyliakrylaatti, hydroksipropyyliakrylaatti, ak-10 ryyliamidi, dimetyyliakryyliamidi, akrylonitriili, dimetyy-liaminoetyyliakrylaatti, dimetyyliaminoetyylimetakrylaatti, tert-butyyliaminoetyyliakrylaatti, tert-butyyliaminoetyyli-metakrylaatti, metoksietyyliakrylaatti ja metoksietyylime-takrylaatti.

15 Lisää yksityiskohtia ja esimerkkejä keksinnön käy täntöön sopivista akryylisideaineista on kuvattu teoksessa: Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2. painos., sivut 396 - 456 (toim. D. Satas), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

20 Sopivia akryylisideaineita on kaupallisina tuottei na, ja niihin kuuluvat polyakrylaattisideaineet, joita myy tavaramerkeillä Duro-Tak 80-1194, Duro-Tak 80-1196 ja Duro-Tak 80-1197 National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey.

4 25 Sopviin polysiloksaaneihin kuuluu paineherkkiä si- likonisideaineita, jotka perustuvat kahteen pääkomponent-tiin: polymeeri tai kumi ja tahmeuttava hartsi. Polysilok-saanisideaine valmistetaan tavallisesti silloittamalla kumi, tyypillisesti korkeamolekyylipainoinen polydior-30 ganosiloksaani, hartsin kanssa kolmiulotteisen silikaatti-rakenteen tuottamiseksi kondensaatioreaktiossa sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Hartsin ja polymeerin suhde on tärkein tekijä, jota voidaan säätää polysiloksaanisideai-neiden fysikaalisten ominaisuuksien muuntamiseksi. Sobieski 35 et ai., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2. painos, sivut 110994 19 508 - 517 (toim. D. Satas), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Lisää yksityiskohtia ja esimerkkejä paineherkistä silikonisideaineista, joita voidaan käyttää tätä keksintöä ' 5 käytäntöön sovellettaessa, on kuvattu' seuraavissa US- patenttijulkaisuissa: 4 591 622, 4 584 355, 4 585 836 ja 4 655 767.

Sopivia paineherkkiä silikonisideaineita on kaupallisina saatavissa ja niihin kuuluvat silikonisideaineet, 10 joita myy tavaramerkeillä BIO-PSA X7-3027, BIO-PSA X7-4919, BIO-PSA X7-2685 ja BIO-PSA X7-3122 Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan. BIO-PSA X7-3027 on erityisen sopiva käytettäväksi amiinifunktioisia lääkeaineita kuten albuterolia sisältävissä koostumuksissa.

15 Keksinnön edullista toteutusmuotoa käytäntöön so vellettaessa polysiloksaanin osuus koko iholle pantavan koostumuksen painosta on edullisesti noin 4 - noin 97 pai-no-%, ja edullisesti noin 8 - noin 97 paino-% ja edullisemmin noin 14 - noin 97 paino-%.

20 Keksintöä käytäntöön sovellettaessa mikä tahansa bioaktiivinen aine voidaan sisällyttää iholle pantavaan koostumukseen. Bioaktivinen aine on esimerkiksi lääkeaine. Mitä tahansa lääkeainetta, joka kasveissa tai eläimissä pystyy tuottamaaan paikallisen tai systeemisen farmakologi-. 25 sen vasteen riippumatta siitä, onko kyseessä luonteeltaan terapeuttinen, diagnostinen tai ennaltaehkäisevä vaste, saatetaan käyttää keksinnössä. Lääkeaineiden lisäksi bioaktiivisina aineina keksinnössä voidaan mahdollisesti käyttää pestisidejä, hyönteiskarkottimia, auringonsuoja-aineita, 30 kosmeettisia aineita jne. Tulisi huomata, että biokatiivis-ta ainetta voidaan käyttää yksinään tai seoksena kahden tai muun sellaisen aineen kanssa ja sellaisina määrinä, jotka tapauksesta riippuen ovat riittäviä parantamaan, diagnoosin tekemiseen tai sairauden käsittelemiseen.

35 Valaisevia esimerkkejä aktiivisista lääkeaineista, joita voidaan annostaa tämän keksinnön mukaisella uudella 110994 20 transdermaalisella lääkeaineen luovutussysteemillä, ovat seuraavat, joihin ei kuitenkaan rajoituta: 1. Sydänaktiiviset lääkkeet, valaisevia esimerkkejä: orgaaniset nitraatit kuten nitroglyseriini, isosorbidi- 5 dinitraatti ja isosorbidimononitraatit; kinidiinisulfaatti; prokaiiniamidi; tiatsidit kuten bendroflumetiatsidi; kloro-tiatsidi ja hydroklorotiatsidi; nifedipiini; nikardipiini; adrenergiset salpaaja-aineet kuten timololi ja propranolo-li; verapamiili; diltiatseemi; kaptopriili; klonidiini ja 10 pratsotsiini.

2. Androgeeniset steroidit kuten testosteroni, me-tyylitestosteroni ja fluoksimesteroni.

3. Estrogeenit kuten konjugoidut estrogeenit, este-röidyt estrogeenit, estropipaatti, 17ft-estradioli, 17β- 15 estradiolivaleraatti, ekviliini, mestranoli, estroni, es-trioli, 175-etinyyliestradioli ja dietyylistilbestroli.

4. Progestatiiviset aineet kuten progesteroni, 19-norprogesteroni, noretindroni, noretindroniasetaatti, melengestroli, klormadioni, etisteroni, medroksiprogestero- 20 niasetaatti, hydroksiprogesteronikaproaatti, etynodiolidi-asetaatti, noretynodreli, 17-hydroksiprogesteroni, dydroge-steroni, dimetisteroni, etinyyliestrenoli, norgestreeli, demegestoni, promegestoni ja megestroliasetaatti.

5. Keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet, esi- « , 25 merkiksi sedatiivit, unilääkkeet, tuskaisuutta helpottavat aineet, kipulääkkeet ja nukutus- ja puudutusaineet, kuten kloraali, buprenorfiini, naloksoni, haloperidoli, flufenat-siini, pentobarbitaali, fenobarbitaali, sekobarbitaali, kodeiini, lidokaiini, tetrakaiini, dykloniini, dibukaiini, 30 kokaiini, prokaiini, mepivakaiini, bupivakaiini, etidokaii- ' · · ni, prilokaiini, bentsokaiini, fentanyyli ja nikotiini.

6. Ravintoaineet kuten vitamiinit, välttämättömät aminohapot ja välttämättömät rasvat.

7. Tulehduksenvastaiset aineet kuten hydrokortiso-35 ni, kortisoni, deksametasoni, fluokinoloni, triamsinoloni, medrysoni, prednisoloni, flurandrenolidi, prednisoni, hai- 110994 21 sinonidi, metylprednisoloni, fludrokortisoni, kortikostero-ni, parametasoni, betametasoni, ibuprofeeni, naprokseeni, fenoprofeeni, fenbufeeni, flurbiprofeeni, indoprofeeni, ke-toprofeeni, suprofeeni, indometasiini, piroksikaami, aspi-5 riini, salisyylihappo, diflunisaali, metyylisalisylaatti, fenylbutatsoni, sulindak, mefenamiinihappo, natriummeklo-fenamaatti, tolmetiini jne.

8. Antihistamiinit kuten difenhydramiini, dimenhyd-rinaatti, perfenatsiini, triprolidiini, pyrilamiini, klor- 10 syklitsiini, prometatsiini, karbinoksamiini, tripelennamii-ni, bromfeniramiini, hydroksytsiini, syklitsiini, meklit-siini, klorprenaliini, terfenadiini ja klorfeniramiini.

9. Hengityselimiin vaikuttavat aineet kuten teofyl-liini ja Ä2-adrenergiset agonistit kuten albuteroli, terbu- 15 taliini, metaproterenoli, ritodriini, karbuteroli, fenote-roli, kvinterenoli, rimiteroli, solmefamoli, soterenoli ja tetrokinoli.

10. Sympatomimeetit kuten dopamiini, norefinefriini, fenylpropanolamiini, fenylefriini, pseudoefedriini, am- 20 fetamiini, propylheksedriini ja epinefriini.

11. Mustuaista pienentävät aineet tms.

12. Kolinergiset agonistit kuten koliini, asetyylikoliini, metakoliini, karbokol, betanekol, pilokarpiini, muskariini ja arekoliini.

25 13. Antimuskariiniset eli muskariinikolinergiset salpaavat aineet kuten atropiini, skopolamiini, homatripii-ni, metskopolamiini, homatropiinimetylbromidi, metantelii-ni, syklopentolaatti, tropikamidi, propanteliini, anisotro-piini, disyklomiini ja eukatropiini.

30 14. Mustuaista laajentavat aineet kuten atropiini, - « « syklopentolaatti, homatropiini, skopolamiini, tropikamidi, eukatropiini ja hydroksiamfetamiini.

15. Psyykkistä energiaa lisäävät aineet kuten 3— (2 — aminopropyyli)indoli, 3-(2-aminobutyyli)indoli tms.

35 16. Infektioiden vastaiset aineet kuten antibioo tit, esim. penisilliini, tetrasykliini, kloramfenikoli, 110994 22 sulfasetamidi, sulfametatsiini, sulfadiatsiini, sulfamerat-siini, sulfametitsoli ja sulfisoksatsoli; antiviraaliset aineet, esim. idoksuridiini; antibakteeriset aineet kuten erytromysiini ja klaritromysiini; ja muut infektioiden vas-5 täiset aineet, esim. nitrofuratsoni tms.

17. Ihoon vaikuttavat aineet kuten A- ja E-vita- miinit.

18. Humoraaliset aineet kuten luonnon ja synteettiset prostaglandiinit, esimerkiksi PGEi, PGE2alfa ja PGFaalfa 10 ja PGEi:n analogi misoprostoli.

19. Kouristuksenvastaiset aineet kuten atropiini, metanteliini, papaveriini, sinnamedriini ja metskopolamii-ni.

20. Masennuksenvastaiset lääkkeet kuten isokarbok- 15 satsidi, feneltsiini, tranylsypromiini, imipramiini, ami- triptyliini, trimipramiini, doksepiini, desipramiini, nor-triptyliini, protriptyliini, amoksapiini, maprotiliini ja tratsodoni.

21. Sokeritautilääkkeet kuten insuliini ja syövän- 20 vastaiset lääkkeet kuten tamoksifen ja metotreksaatti.

22. Ruokalua vähentävät lääkkeet kuten dekstroamfe-tamiini, metamfetamiini, fenylpropanolamiini, fenfluramii-ni, dietylpropioni, matsindoli ja fentermiini.

23. Antiallergeenit kuten antatsoliini, metapyri- ♦ 25 leeni, klorfeniramiini, pyrilamiini ja feniramiini.

24. Rauhoittavat lääkkeet kuten reserpiini, klorp-romatsiini ja tuskaisuutta vähentävät bentsodiatsepiinit kuten alpratsolaami, klordiatsepoksidi, kloratseptaatti, halatsepaami, okseatsepaami, pratsepaami, klonatsepaami, 30 fluratsepaami, triatsolaami, loratsepaami ja diatsepaami.

»· · 25. Antipsykootit kuten tiopropatsaatti, klorpro-matsiini, triflupromatsiini, mesoridatsiini, piperasetat-siini, tioridatsiini, asetofenatsiini, flufenatsiini, per-fenatsiini, trifluoperatsiini, klorpratikseeni, tiotiksee- 35 ni, haloperidoli, bromperidoli, loksapiini ja molindoni.

110994 23 26. Verentungosta vähentävät aineet kuten fenyle-friini, efedriini, nafatsoliini, tetrahydrotsoliini.

27. Kuumelääkkeet kuten aspiriini, salisylamidi tms.

5 28. Migreeninvastaiset aineet kuten dihydroergota- miini ja pitsotyliini.

29. Pahoinvoinnin ja oksentelun käsittelemiseen käytettävät lääkkeet kuten klorpromatsiini, perfenatsiini, proklorperatsiini, prometatsiini, trietyylipiperatsiini, 10 troflupromatsiini ja trimepratsiini.

30. Malarianvastaiset lääkkeet kuten 4-amino-kinoliinit, alfa-aminokinoliinit, klorokiini ja pyrimeta-miini.

31. Haavaumienvastaiset aineet kuten misoprostoli, 15 omepratsoli ja enprostil.

32. Peptidit kuten kasvutekijää vapauttava aine.

33. Parkinsonin taudin, lihasjäykkyyden ja akuuttien lihaskouristusten hoitoon käytettävät lääkkeet kuten le-vodopa, karbidopa, amantadiini, apomorfiini, bromokriptii- 20 ni, selegiliini (deprenyyli), triheksyfenidyylihydroklori-di, bentstropiinimesylaatti, prosyklidiinihydrokloridi, baklofen, diatsepaami ja dantroleeni.

34. Antiestrogeenit tai hormonit kuten tamoksifen tai ihmisen koriogonatropiini.

25 Aktiivisia aineita voi koostumukseen sisältyä eri laisina muotoina riippuen siitä, millä muodolla saadaan op-timiluovutusominaisuudet. Siten lääkeaineiden tapauksessa lääkeaine voi olla vapaan emäksen tai hapon muodossa tai suolan tai esterin muodossa tai jonkin muun farmakologises-30 ti hyväksyttävän johdannaisen muodossa tai molekyylikomp- • · * leksin komponenttina.

- **r

Koostumukseen sisällytettävän lääkeaineen määrä riippuu kulloinkin kyseessä olevasta lääkeaineesta, halutusta terapeuttisesta tehosta ja aikavälistä, jona laitteen 35 tulee vaikuttaa terapeuttisesti. Useimmilla lääkkeillä luovutuksen nopeutta rajoittavana tekijänä on kulku ihon lä- 110994 24 vitse. Siten lääkeaineen määrä ja vapautuminen valitaan tyypillisesti sellaiseksi, jolla saadaan ihon lävitse kulku, jolle on ominaista nollakertaluokan aikariippuvuus pitkänä ajanjaksona. Lääkeaineen minimimäärä systeemissä vali-5 taan perustuen lääkemäärään, joka kulkee ihon lävitse sinä aikavälinä, jona laitteen tulee vaikuttaa terapeuttisesti. Normaalisti lääkeaineen määrä systeemissä voi vaihdella välillä noin 3 - noin 50 paino-%, ja edullisesti silloin kun kyseessä ovat tämän keksinnön sallimat alhaisemmat annok-10 set, noin 1,0 - noin 30 paino-%.

Tietenkin transdermaalisen lääkeaineen luovutussys-teemin koostumus voi myös sisältää aineita, joiden tiedetään nopeuttavan lääkeaineen kulkua ihon lävitse. Näistä aineista on käytetty nimityksiä ihoon tunkeutumista tehos-15 tavat aineet, kiihdyitimet, apuaineet ja sorptiopromootto-rit, ja tässä niistä käytetään yhteisnimitystä "tehosti-met". Tähän aineryhmään sisältyvät sellaiset aineet, joiden tehtävänä on parantaa lääkeaineen liukoisuutta tai dif-fuusiokykyä monipolymeeriin ja sellaiset, jotka parantavat 20 ihon kautta tapahtuvaa absorptiota, esimerkiksi muuttamalla sarveiskerroksen kykyä pidättää kosteutta, pehmentämällä ihoa, toimimalla tunkeutumista auttavina aineina tai karvan juuritupen avaajina tai muuttamalla ihon ja rajakerrosten tilaa. Joillakin näistä aineista on useampia kuin yksi vai-25 kutusmekanismi, mutta olennaista niille on, että ne toimivat lääkeaineen luovutusta edistävästi.

Joitakin esimerkkejä tehostimista ovat polyhydriset alkoholit, kuten dipropyleeniglykoli, propyleeniglykoli ja polyetyleeniglykoli, jotka edistävät lääkeaineen liukene-30 mistä; öljyt kuten oliiviöljy, skvaleeni ja lanoliini; ras- -♦ ♦ vaeetterit, kuten setyylieetteri ja oleyylieetteri; rasva-happoesterit, kuten isopropyylimyristaatti, jotka edistävät lääkeaineen diffundoitumista; urea ja ureajohdannaiset, kuten allantoiini, jotka vaikuttavat keratiinin kykyyn pidät-35 tää kosteutta; pooliset liuottimet, kuten dimetyylidekyyli-fosfoksidi, metyylioktyylisulfoksidi, dimetyylilauryyliami- 110994 25 di, dodekyylipyrrolidoni, isosorbitoli, diraetyyliasetonidi, dimetyylisulfoksidi, dekyylimetyylisulfoksidi ja dimetyyli-formamidi, jotka vaikuttavat keratiinin läpäisevyyteen; salisyylihappo, joka pehmentää keratiinia; aminohapot, jotka 5 ovat tunkeutumista auttavia aineita; bentsyylinikotinaatti, joka on karvatupen avaaja; ja korkeamolekyylipainoiset ali-faattiset pinta-aktiiviset aineet, kuten lauryylisulfaatti-suolat, jotka muuttavat ihon ja annostettujen lääkeaineiden pinnan tilaa. Muita aineita ovat esimerkiksi öljyhappo ja 10 linoleenihapot, askorboonihappo, pantenoli, butyloitu hyd-roksitolueeni, tokoferoli, tokoferyyliasetaatti, tokoferyy-lilinoleaatti, propyylioleaatti ja isopropyylipalmitaatti.

Joissakin keksinnön toteutusmuodoissa koostumukseen sisällytetään pehmennin tai tahmeuttaja parantamaan iholle 15 pantavan koostumuksen sidontaominaisuuksia. Tahmeuttaja on erityisen käyttökelpoinen niissä toteutusmuodoissa, joissa lääkeaine ei toimi polymeerin pehmentimenä. Sopivat tah-meuttajat ovat alalla tunnetuttuja, ja niihin kuuluvat; (1) alifaattiset hiilivedyt; (2) alifaattiset ja aromaattiset 20 sekahiilivedyt; (3) aromaattiset hiilivedyt; (4) substitu- « oidut aromaattiset hiilivedyt; (5) hydratut esterit; (6) polyterpeenit; ja (7) hydratut puuhartsit. Käytetyn tah-meuttajan tulee mieluiten olla polymeeriseoksen kanssa yhteensopiva. Edullisissa toteutusmuodoissa tahmeuttaja on : * 25 silikoniöljy (esim. 360 Medical Fluid, jota toimittaa Dow

Corning Corporation, Midland, MI) tai mineraaliöljy. Silikoniöljy sopii käytettäväksi seoksissa, jotka pääasiallisena komponenttina sisältävät polysiloksaania. Muissa toteutusmuodoissa, joissa esimerkiksi polyakrylaatti on pääasi-30 allinen komponentti, käytettään tahmeuttajana edullisesti

• t I

mineraaliöljyä.

Jotkut lääkeaineet kuten verisuonia laajentava nitroglyseriini, toimivat koostumuksessa pehmentiminä, koska ne ovat jossain määrin ovat liukenevia polymeereihin, jotka 35 muodostavat systeemin. Lääkeainemolekyyleille, jotka eivät ole helposti liukenevia polymeerisysteemiin, voidaan lisätä 110994 26 lääkeaineen ja polymeerin lisäliuotin. Lisäliuottimet, kuten lesitiini, retinolijohdannaiset, tokoferoli, dipropy-leeniglykoli, triasetiini, propyleeniglykoli, tyydyttyneet ja tyydyttymättömät rasvahapot, nestemäiset silikonit, al-5 koholit butyylibentsyyliftalaatti ym. ovat käyttökelpoisia esillä olevan keksinnön käytännössä riippuen lääkeaineen liukoisuudesta monipolymeerisideainesysteemiin.

Yhteenvetona voidaan esittää polyakrylaat-ti/polysiloksaani koostumusten edullisina ja optimaalisina 10 toteutusmuotoina seuraavat:

Taulukko II Painoprosentteja

Komponentti Edullinen alue Optimialue

Polysiloksaani 97-4 97-14 15 Polyakrylaatti 2-95 2-85

Lisäliuotin tai lisäliuottimet 0-30 0-20

Tehostin tai tehostimet 0-20 0-10 Lääkeaine tai lääkeaineet 0,3-50 1-30 Tähän keksinnön mukaiseen koostumukseen voidaan li-20 säksi sisällyttää erilaisia paksunnosaineita, täyteaineita ja muita iholle pantavissa koostumuksissa käytettyjä lisäaineita. Kun koostumuksella on taipumus absorboida vettä, esimerkiksi kun lesitiiniä käytetään lisäliuottimena, niin hydrofiiliset täyteaineet ovat erityisen käyttökelpoisia. 25 Eräs hydrofiilisten täyteaineiden tyyppi, jota on tuloksellisesti käytetty, on aluminiumsilikaattisavi.

Iholle pantavaa koostumusta voidaan käyttää minkä tahansa transdermaalisen lääkeaineen luovutuslaitteen (esim. varastolaite) sidontaosana, tai laite voi olla mono-30 liittinen sideainelaite. Keksinnön periaatteet koskevat > ♦ 4 edelleen kuitenkin myös toteutusmuotoja, joissa iholle pantava koostumus ei ole paineherkkä sideaine ja sisältää lääkevaraston.

Viitataan kuvioon 1, jossa nähdään kaavamainen kuva 35 keksinnön mukaisen monoliittisen sideainelaitteen toteutus-muodosta _10. Iholle pantava koostumus käsittää monoliitti- 110994 27 sen pääosan 11, jonka geometrinen muoto on määrätty ja jossa monoliittisen pääosan 11 toisella pinnalla on irrotus-kalvo 12 ja toisella pinnalla tukikerros 13. Poistamalla irrotuskalvo 12 paljastuu paineherkkä monipolymeerisideai-5 ne, joka toimii sekä lääkeainetta sisältävänä perusaineena että välineenä systeemin asettamiseksi potilaan iholle.

Laite tai yksittäinen annosyksikkö voidaan tuottaa millä tahansa alan asiantuntijan tuntemalla tavalla. Kun iholle pantava koastumus on muodostettu, se voidaan saattaa 10 kosketuksiin tukikerroksen kanssa millä tahansa alan asiantuntijan tuntemalla tavalla. Tällaisia menetelmiä ovat esimerkiksi kalanteripäällystys, päällystys kuumalla sulatteella, päällystys liuoksella jne. Tukimateriaalit ovat alalla tietenkin hyvin tunnettuja ja ne voivat käsittää po-15 lyetyleeni-, vinyyliasetaattihartseista, etyleeni/vinyyli-asetaattikopolymeereista, polyvinyyliklorideista, polyuretaaneista tms. valmistettuja muovikalvoja, tai koostua me-tallikalvoista, huovikkeesta, kankaasta ja kaupallisesti saatavista laminaateista. Tukimateriaalin paksuus on yleen-20 sä alueella 2 -1 000 pm ja iholle pantavavan koostumuksen paksuus tukimateriaalilla on yleensä alueella noin 12 - 250 pm.

Sopivat irrotuskerrokset ovat myös alalla hyvin tunnettuja ja niihin kuuluvat firman Dow Corning Corporati-25 on nimillä Bio-ReleaseR liner ja Syl-offR 7610 liner kaupallisesti saatavat tuotteet. Edullisissa toteutusmuodoissa, joissa polysiloksaani on monipolymeerisen sideainesys-teemin osana, irrotuskerroksen täytyy olla yhteensopiva si-likonisideaineen kanssa. Esimerkkinä sopivasta kaupallises-30 ti saatavasta irrotuskerroksesta on 3M:n 1022 Scotch Pak.

• ·

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu transdermaalinen luovutussysteemi voi olla ääriviivoiltaan tarvittaessa tai haluttaessa minkä tahansa muotoinen tai kokoinen. Esimerkiksi yksittäisen annosyksi-35 kön pinta-ala voi olla alueella 1 - 200 cm2. Edullisesti koko on 5 - 60 cm2.

28 110994 m

Esillä olevan keksinnön menetelmäaspektissa useampia polymeerejä, joiden liukoisuusparametrit ovat erilaiset, sekoitetaan (ne eivät kuitenkaan reagoi kemiallisesti tai verkkoudu toistensa kanssa), jolloin tulokseksi saadaan 5 iholle pantava koostumus eli monipolymeerisideainesysteemi, johon on sisällytetty lääkeainetta tai bioaktiivista ainetta ja joka säätelee sisällytetyn lääkeaineen luovutusta ja kulkua orvaskeden lävitse. Polymeerien sekoittamisen johdosta lääkeaineen kyllästyskonsentraatiota polymeerisystee-10 missä pystytään säätämään ja siten selektiivisesti muuntamaan transdermaalista lääkeaineen luovutusnopeutta. Ilmaisuun "sekoittaa" sisältyy tietenkin sopivien polymeerikom-ponenttien ja niiden suhteiden valinta siten, että saavutetaan haluttu vaikutus.

15 Keksinnön edullisessa toteutusmuodossa iholle pan tava koostumus valmistetaan sekoittamalla polyakrylaatti, polysiloksaani, lääkeaine, lisäliuotin tai lisäliuottimet ja tarvittaessa tahmeutusaine sopivaan haihtuvaan liuotti-meen tai liuotinseokseen, sitten valamalla seos ja poista-20 maila liuotin tai liuottimet haihduttamalla, jolloin saadaan kalvo.

Sopivia haihtuvia liuottimia, joihin ei kuitenkaan rajoituta, ovat alkoholit kuten isopropanoli ja etanoli; aromaattiset liuottimet kuten ksyleenit ja tolueeni; ali-25 faattiset liuottimet kuten heksaani, sykloheksaani ja hep-taani; ja alkaanihappoesterit kuten etyyliasetaatti ja bu-tyyliasetaatti.

Esimerkkinä yleisestä valmistusmenetelmästä on seuraa va : 30 1. Sopivat määrät polysiloksaania ja polyakrylaat- *« ‘ tia liuotettuina liuottimeen tai liuottimiin yhdistetään astiassa ja sekoitetaan hyvin yhteen.

2. Polymeeriseokseen lisätään sitten lääkeaine ja sekoittamista jatketaan kunnes lääkeaine on tasaisesti se-35 koittuneena.

110994 29 3. Lisäliuottimet ja tehostimet, mikäli niitä tarvitaan, voidaan sitten lisätä lääkeaine-polymeeriseokseen .

4 ja sekoittaa siihen perusteellisesti.

4. Koostumus siirretään sitten päällystysoperaati- ' 5 oon, jossa se kaadetaan säädetyn paksuiseksi kerrokseksi suojaavalle irrotuskalvolle.

5. Päällystetty tuote johdetaan sitten uunin lävitse kaikkien valmistuksessa käytettyjen haihtuvien aineiden poistamiseksi.

10 6. Irrotuskalvolla oleva kuivattu tuote liitetään sitten tukimateriaaliin ja kääritään rulliksi varastointia varten.

7. Rullamateriaalista leikataan meistillä sopivan kokoisia ja muotoisia annosyksiköitä, jotka sitten pakataan 15 pusseihin.

Vaiheiden järjestys, aineosien määrät ja sekoittamisen määrä ja aika ovat prosessissa vaihtelevia tekijöitä, jotka riippuvat reseptissä käytetyistä polymeereistä, lääkeaineista, lisäliuottimista ja tehostimista. Näitä teki-20 jöitä voi alan ammattihenkilö säätää siten, että saadaan tasalaatuinen tuote, jonka paineherkän sideaineen ominaisuudet ovat hyväksyttävissä.

Esimerkit

Seuraavat erityiset esimerkit esitetään keksinnön 25 mukaisten iholle pantavien koostumusten ja niiden valmistusmenetelmien valaisemiseksi. Näiden esimerkkien ei millään tavoin katsota rajoittavan keksinnön suojapiiriä.

Seuraavia kaupallisesti saatavia sideaineita käytettiin seoksissa, joista esimerkkien monipolymee-30 risideainesysteemit koostuivat: "Duro-Tak 80-1194, 80-1196 ja 80-1197" ovat firman National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey, akryylisideaineiden (poly-akrylaatit) orgaanisten liuosten tavaramerkkejä.

"BIO-PSA X7-3027, X7-4919, X7-2685 ja X7-3122" ovat 35 firman Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan, silikonisideaineiden (polysiloksaanit) orgaanis- 110994 30 ten liuosten tavaramerkkejä. BIO-PSA-3027 on erityisen sopiva käytettäväksi seuraavien esimerkkien amiini-funktioisia lääkeaineita, kuten albuterolia ja pilokarpii-nia, sisältävissä koostumuksissa.

5 "Vistanex LM-LS-LC" on firman Exxon Chemical Compa ny, Houston, Texas, polyisobutyleenipolymeerin tavaramerkki; sen Flory-molekyylipaino on 42 600 - 46 100.

"Elvax 4 0-W" on firman Du Pont Company, Wilmington, Delaware, polyetyleeni/vinyyliasetaattikopolymeerin (vinyy-10 liasetaattisisältö 40 %) tavaramerkki.

Edellä mainitut polymeerisideaineet toimitetaan liuoksina tai valmistetaan liuoksiksi, joissa kiintoaineiden paino-%:t ovat seuraavat:

Aineosa Kiintoaineet, % 15 BIO-PSA X7-3027 50 BIO-PSA X7-3122 65 BIO-PSA X7-4919 50 BIO-PSA X7-2685 50

Duro-Tak 80*1194 45

Duro-Tak 80*1196 45 20 Duro-Tak 80-1197 45

Elvax 40-W 30

Vistanex LM-MS-LC 30 "360 Medical Fluid" on firman Dow Corning Corpora-25 tion, polydimetyylisiloksaani-nesteen tavaramerkki. Joihi-kin keksinnön toteutusmuotoihin 360 Medical Fluidia lisä tään tahmeuttajaksi lopputuotteen sidontaominaisuuksien parantamiseksi .

Esimerkki 1 30 Valmistettiin nitroglyseriini-polymeeriseos yhdis- »«< tämällä 22,0 osaa nitroglyseriiniä, 1,0 osa dipropyleeni-glykolia, 1,3 osaa lesitiiniä, 0,8 osaa propyleeniglykolia, 2,5 osaa 360 Medical Fluidia (1 000 es), 1,0 osa bentoniit-tia, 63,6 osaa polyakrylaattia (Duro-Tak 80-1194) ja 85,6 35 osaa polysiloksaania (BIO-PSA X7-4919) ja sekoittamalla hyvin yhteen sopivassa astiassa. Nitroglyseriiniä on saata- 110994 31 vissa liuotettuna liuottimiin, kuten etanoliin, tolueeniin ja propyleeniglykoliin, firmasta ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware. Tässä tapauksessa nitroglyseriini lisättiin tolueeniliuoksena, joka oli sekoitettu yhteen polyak-5 rylaatin kanssa. Saadun koostumuksen aineosien konsentraa-tiot kuiva-aineina, so. haihtuvien prosessiliuottimien poistamisen jälkeen, on esitetty seuraavassa.

Komponentti Painoprosentteja

Polysiloksaani 42,8 10 (Dow Corning Silicone Adhesive X7-4919)

Polyakrylaatti 28,6 (National Starch Acrylic Adhesive,

Duro-Tak 80-1194)

Polydimetyylisiloksaani-neste 2,5 15 (Dow Corning 360 Medical Fluid)

Lesitiini 1,3

Propyleeniglykoli 0,8

Dipropyleeniglykoli 1,0

Bentoniitti 1,0 20 Nitroglyseriini 22,0 100,0

Esimerkin 1 koostumuksen, Transderm-NitroR:n (firman Ciba-Geigy Corporation, Summit, NJ, tavaramerkki) ja Nitro-DurR:n (firman Key Pharmaceuticals, Inc., Kenilworth, 25 NJ, tavaramerkki) in vitro nitroglyseriinivirtaus ruumiin ihon lävitse, on esitetty yhteenvetona kuviossa 2. Kuten kuviosta 2 nähdään esimerkin 1 iholle pantavasta koostumuk-sesta nitrogklyseriinivirtaus (20,8 pg/cm h) oli noin kaksi kertaa niin suuri kuin Transderm-NitroR: 11a saatu virtaus 30 (9,5 pg/cm2h) ja noin 1,5 kertaa niin suuri kuin Nitro-DurR:lla saatu virtaus (13,4 pg/cm2h) .

Esimerkit 2-5

Seuraavissa esimerkeissä (2 - 5) käytettiin esimerkin 1 menetelmää ja sopivia määriä lähtöaineita, jolloin 35 saatiin koostumukset, joissa on seuraavat taulukon III muodossa esitetyt aineosien konsentraatiot. Esimerkki 2 on 110994 32 esitetty vertailutarkoituksissa ja sen koostumus ei kuulu esillä olevan keksinnön alueeseen. Esimerkeissä 3 ja 5 on sideainekoostumukset, jotka sisältävät seoksina polyakry-laattia ja toista keksinnön periaatteita valaisevaa poly-5 meeria. Kaikki muut komponentit, kuten laimennnusaineet tai täyteaineet pysyvät sekä koostumukseltaan että määrältään samoina esimerkeissä 2-5.

Taulukko III

Aineosa (liukoisuusparametri, Esimerkit, (p/p-%) 10 (SP, J1/2/cm3/2) 2 3 4 5

Polyakrylaatti (21) 73,2 33,1 33,1 33,1

Polyetyleenivinyyli- asetaatti (21) - 40,1

Polyisobutyleeni (17) - - 40,1 15 Polysiloksaani (15) - 40,1

Nitroglyseriini (27) 20,8 20,8 20,8 20,8 Öljyhappo 2,0 2,0 2,0 2,0

Propyleeniglykoli 0,8 0,8 0,8 0,8

Lesitiini 1,2 1,2 1,2 1,2 20 Dipropyleeniglykoli 1,0 1,0 1,0 1,0

Bentoniitti 1,0 1,0 1,0 1,0

Kuviossa 3 on graafisena esityksenä yhteenveto esimerkkien 2-5 koostumuksilla tehdyistä kokeista, joissa mitattiin in vitro nitroglyseriinivirtaus ruumiin ihon lä-: * 25 vitse. Kuten kuviosta 3 nähdään, lisäämällä joko polyisobu- tyleeniä (esimerkki 4) tai polysiloksaania (esimerkki 5), joiden molempien liukoisuusparametrit ovat alemmat kuin po-lyakrylaatilla, tuloksena oli nitroglyseriinivirtauksen kaksinkertaistuminen verrattuna pelkästään akrylaattia si-30 sältävään systeemiin (esimerkki 2) . Kuitenkin lisäämällä • » polyetyleenivinyyliasetaattia (esimerkki 3) , jonka liukoi-suusparametrin arvo on lähellä polyakrylaatin arvoa, saatiin verrattuna esimerkin 2 systeemiin vain vähäinen vaikutus nitroglyseriinivirtaukseen. Siten esimerkin 3 koostumus 35 ei sisälly keksinnön alueeseen.

110994 33

Esimerkki 6

Valmistettiin sarja nitroglyseriiniä sisältäviä 1 koostumuksia (I - VI), joissa polyakrylaatin (X7-3122) ja polysiloksaanin (Duro-Tak 80-1194) suhde vaihteli painosuh-5 teestä 100,0:0,0 (pelkkä akrylaatti) painosuhteeseen 0,0: 100,0 (pelkkä siloksaani). Nitroglyseriinikonsentraatio pidettiin 20 %:na kaikissa koostumuksissa. Näiden koostumusten aineosien konsentraatiot on esitetty taulikossa IV.

Taulukko IV

10 I II III IV V VI

Polysiloksaani - 14,4 28,8 43,2 57,6 72,6

Silikonineste - 1,6 3,2 4,8 6,4 8,0

Polyakrylaatti 80,0 64,0 48,0 32,8 16,0

Nitroglyseriini 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 15 Näiden koostumusten in vitro virtaus ihon lävitse määritettiin ja tulokset on koottu taulukkoon V ja esitetty graafisesti kuviossa 4.

Taulukko V

Polymeeri-% (pg/cm 2/h) (h) 20 Poly- Poly- Nitro-

Koostumus akrylaatti siloksaani glyse- Tlag rnm virtaus I 100 0 1,6 0,0 Π 81,6 18,4 3,2 1,5 m 62,5 37,5 4,2 2,0 9, IV 43,2 56,8 4,5 2,3 ^ V 21,7 78,3 5,2 2,3 VI 0 100 4,9 2,4

Nitm-Dui* — — 3,0 2,5

Kuten nähdään nitroglyseriinivirtaus lisääntyy, kun 30 polysiloksaanikonsentraatio monipolymeerisideaineperusai- V · ' neessa kasvaa aina noin 80 %:n polysiloksaanikonsentraati-oon asti, jonka jälkeen ei enää havaittu virtauksen lisääntymistä. Osoittautui, että siloksaanipolymeerin tietyn kon-sentraation jälkeen nitroglyseriinin aktiivisuus ei enää 35 lisääntynyt (yksikön aktiiviisuus on saavutettu) eikä virtaus enää kasvanut. Kyllästyskonsentraation (yksikön aktii- 110994 34 visuus) saavuttaminen todettiin lisäksi siitä tosiasiasta, että koostumuksesta esiintyi tihkumista, so. sideaineen pinta oli "märkä” ylimääräisestä nitroglyseriinistä. Koostumus VI, jossa on ainoastaan polysiloksaania, ei kuulu 5 tietenkään keksinnön piiriin.

Polymeeriseoksen koostumus valitaan edullisesti sellaiseksi, että lääkeaineen virtausnopeus seoksesta on maksimaalinen. Tässä esitettyjen tutkimusten kaltaisia tutkimuksia voidaan käyttää apuna seoksen sopivien komponentit) tien ja niiden painosuhteiden valinnassa. Vaihtoehtoisissa toteutusmuodoissa saattaa olla toivottua valita koostumus, jossa virtausnopeutta voidaan hidastaa.

Esimerkit 7-9

Valmistettiin estradioli-polymeeriseos (esimerkki 15 7) yhdistämällä 2,0 osaa 17h-estradiolia, 2,0 osaa propy- leeniglykolia, 3,0 osaa lesitiiniä, 5,0 osaa Öljyhappoa, 5,0 osaa dipropyleeniglykolia, 93,3 osaa polyakrylaattia (Duro-Tak 80-1196) ja 63,1 osaa polysiloksaania (BIO-PSA X7-3122) ja sekoittamalla hyvin sopivassa astiassa. Saadun 20 koostumuksen aineosien konsentraatiot kuiva-aineina, so. haihtuvien prosessiliuottimien poistamisen jälkeen, on esitetty taulukossa VI.

Esimerkkien 8 ja 9 koostumukset valmistettiin esimerkin 7 mukaisella menetelmällä. Esimerkkien 8 ja 9 koos-• ' 25 tumuksissa on sama lääkeaine ja samat lisäkomponentit, ku ten lisäliuottimet kuin esimerkissä 7, mutta ne eivät kuulu tämän keksinnön suojapiiriin, koska niissä muodostetut si-deaineperusaineet ovat yhden polymeerin systeemejä. Esimerkit 8 ja 9 esitetään vain vertailutarkoituksissa.

’ · · 110994 35

Taulukko VI

Esimerkit (p/p-%)

Aineosa 789

Polyakrylaatti 42,0 83,0 5 Polysiloksaani 41,0 - 83,0

Estradioli 2,0 2,0 2,0 Öljyhappo 5,0 5,0 5,0

Propyleeniglykoli 2,0 2,0 2,0

Lesitiini 3,0 3,0 3,0 10 Dipropyleeniglykoli 5,0 5,0 5,0

Esimerkkien 7, 8 ja 9 estradiolivirtaus nähdään kuviossa 5. Kuten kuviosta 5 nähdään, luovutus tämän keksinnön mukaisesta systeemistä, jossa on käytetty esimerkin 7 monipolymeerisideainetta (polyakrylaatti/polysiloksaani) 15 oli olennaisesti suurempi kuin luovutus tunnetuista systeemeistä, jotka sisälsivät yhtä ainoata polymeeriä (esimerkit 8 ja 9) .

Esimerkit 10 - 13

Seuraavissa esimerkeissä (10 - 13) käytettiin esi-20 merkin 7 menetelmää ja siinä sopivia lähtöaineiden määriä, jolloin saatiin koostumukset, joiden aineosien konsentraa-tiot on esitetty taulukossa VII.

Taulukko VII

Esimerkit (p/p-%) 25 Aineosa 10 11 12 13

Polysiloksaani 18,0 33,5 39,5 58,0

Polyakrylaatti 65,0 39,5 33,5 15,0

Estradioli 2,0 2,0 2,0 2,0 Öljyhappo 5,0 5,0 5,0 5,0 30 Propyleeniglykoli 2,0 2,0 2,0 2,0

Lesitiini 3,0 3,0 3,0 3,0

Silikonineste 5,0 15,0 15,0 15,0

Kuviossa 6 nähdään esimerkeissä 10 - 13 valmistettujen estradiolikoostumusten virtaustulokset; keskimääräi-35 nen virtaus laskettiin kullekin koostumukselle 0-22 tunnin ja 22 - 99 tunnin aikana kokeen alkamisesta. Kuten ku- 110994 36 viosta 6 nähdään, estradiolivirtaus suureni progressiivisesti silikonipolymeerin määrän kasvaessa ensimmäisten 22 tunnin aikana, mutta vaikutus oli asteeltaan paljon pienempi kokeen loppuaikana (22 - 99 tuntia). Siten muuntamalla 5 polysiloksaanin ja polyakrylaatin polymeerisuhdetta saavutettiin luovutuksen alkuvaiheen aikana merkittävää estra-diolin luovutusnopeuden säätöä, kun myöhäisemmässä luovu-tusvaiheessa vaikutus oli vähäisempää. Kuviosta 6 nähdään myös, että luovutusominaisuuksia voidaan säädellä ajan suh-10 teen sopivalla polymeerien valinnalla ja niiden painosuhteilla. Esimerkiksi esimerkin 10 koostumuksesta vapautuu lääkeainetta suunnilleen samalla nopeudella koko ajan, kun sensijaan esimerkin 13 koostumuksesta lääkeainetta vapautuu varhaisessa vaiheessa nopeammin kuin myöhemmässä vaiheessa. 15 Esimerkit 14 - 16

Noretindroniasetaatti-polymeeriseos valmistettiin yhdistämällä 0,6 osaa noretindroniasetaattia, 1,0 osa buty-leeniglykolia ja 40,9 osaa polyakrylaattia (Duro-Tak 80-1194) ja sekoittamalla hyvin sopivassa astiassa. Saadun 20 koostumuksen aineosien konsentraatiot kuiva-aineina, so. haihtuvien prosessiliuottimien poistamisen jälkeen, on esitetty seuraavassa taulukossa VIII. Samaa menetelmää käytettiin esimerkkien 15 ja 16 valmistuksessa.

Taulukko VIII

25 Esimerkit (p/p-%)

Aineosa 14 15 16

Polyakrylaatti 92,0 - 46,0

Polysiloksaani - 92,0 46,0

Noretindroniasetaatti 3,0 3,0 3,0 30 Butyleeniglykoli 5,0 5,0 5,0 i « i

Esimerkkien 14, 15 ja 16 systeemeistä noretindroni-asetaattivirtaus in vitro nähdään kuviossa 7. Kuten kuviosta 7 voidaan nähdä noretindroniasetaatin luovutus tämän keksinnön mukaisista polyakrylaatti/polysiloksaanisystee-35 meistä (esimerkki 16) oli tämän keksinnön suojapiiriin kuulumattomien yhden polymeerin systeemien (esimerkit 14 ja 110994 37 15) luovutusarvojen välissä. Siten sekoittamalla polyakry-laatti ja polysiloksaani voidaan muuntaa noretindroniase-taattivirtausta.

Esimerkit 17 - 20 5 Estradioli/noretindroniasetaatti- yhdistelmäpolymeeriseos valmistettiin yhdistämällä 0,6 osaa 17B-estradiolia, 0,6 osaa noretindroniasetaattia, 0,6 osaa butyleeniglykolia, 0,6 osaa öljyhappoa, 1,5 osaa lesitiiniä, 4,5 osaa silikoninestettä (polydimetyylisiloksaani-10 neste, Dow Corning 360 Medical Fluid, 100 es) ja 43,2 osaa polysiloksaania (BIO-PSA X7-4919) ja sekoittamalla hyvin sopivassa astiassa. Esimerkin 17 menetelmällä käyttäen sopivia lähtöaineita sopivina määrinä valmistettiin esimerkkien 18, 19 ja 20 koostumukset. Esimerkeissä 18 - 20 käy-15 tetty polyakrylaatti oli National Starch Acrylic Adhesive, Duro-Tak 80-1197. Saatujen koostumusten aineosien konsent- raatiot kuiva-aineina, so. haihtuvien prosessiliuottimien poistamisen jälkeen, on esitetty seuraavassa taulukossa IX.

Taulukko IX

20 Esimerkit (p/p-%)

Aineosa 17 18 19 20

Polysiloksaani 72,0 68,0 ' 60,0 47,0

Polyakrylaatti - 5,0 15,0 30,0

Estradioli 2,0 2,0 2,0 2,0 25 Noretindroniasetaatti 2,0 2,0 2,0 2,0 Öljyhappo 2,0 2,0 2,0 2,0

Butyleeniglykoli 2,0 2,0 2,0 2,0

Lesitiini 5,0 5,0 5,0 5,0

Silikonineste 15,0 14,0 12,0 10,0 30 Esimerkkien 17 - 20 koostumusten virtaustulokset on • « « esitetty kuviossa 8. Kuten kuviosta 8 nähdään sekä estra-diolin (E2) että noretindroniasetaatin (NAc) virtaus vaih-teli polysiloksaani- ja polyakrylaattipolymerien suhdetta säädettäessä; estradiolivirtaus kasvoi asteittain ja sitten 35 aleni saavuttaen maksimin noin 15 %:n akrylaattipitoisuu-dessa, ja noretindroniasetaatin virtaus aleni jatkuvasti 110994 38 akrylaattipitoisuuden kohotessa, kuten oli odotettavissa kuvion 7 tulosten perusteella. Polysiloksaani/polyakrylaat-tisuhteen vaihtelulla saatua toista vaikutusta esittää est-radiolin virtauksen ja noretindronasetaatin virtauksen suh-5 teen graafinen esitys (estradiolin virtaus jaettuna nore-tindroniasetaatin virtauksella) kuviossa 9. Säätämällä sinkoni- ja akrylaattipolymeerien suhdetta oli mahdollista muuntaa näiden kahden lääkeaineen (estradioli ja noretin-droliasetaatti) suhteellista luovutusta tämän keksinnön mu-10 kaisesta systeemistä.

Esimerkit 21 - 23

Pilokarpiini-polymeeriseos valmistettiin yhdistämällä 5,0 osaa pilokarpiiniemästä, 1,2 osaa lesitiiniä, 0,8 osaa propyleeniglykolia, 2,0 osaa öljyhappoa, 2,5 osaa si-15 likoninestettä (polydimetyylisiloksaani, Dow Corning 360 Medical Fluid, 100 es) ja 77,0 osaa polysiloksaania (Dow Corning Silicone Adhesive BIO-PSA X7-3027) ja sekoittamalla hyvin sopivassa astiassa. Esimerkissä 23 pilokarpiini oli sisällytetty polyakrylaattiin (National Starch Acrylic Ad-20 hesive, Duro-Tak 80-1196). Esimerkissä 23 käytettiin po-lysiloksaanin ja polyakrylaatin seosta keksinnön periaatteiden mukaisesti. Saatujen koostumusten aineosien konsent-raatiot kuiva-aineina, so. haihtuvien prosessiliuottimien poistamisen jälkeen, on esitetty seuraavassa taulukossa X. 25 Taulukko X

Esimerkit (p/p-%)

Aineosa 21 22 23

Polyakrylaatti - 82,0 41,0

Polysiloksaani 77,0 - 41,0 30 Silikonineste 5,0 -

Pilokarpiini 10,0 10,0 10,0 Öljyhappo 4,0 4,0 4,0

Propyleeniglykoli 1,6 1,6 1,6

Lesitiini 2,4 2,4 2,4 35 Pilokarpiinivirtaus esimerkkien 21, 22 ja 23 sys teemeistä on esitetty kuviossa 10. Kuten kuviosta 10 näh- 110994 39 dään tämän keksinnön esimerkin 23 mukaista monipolymee-risideainesysteemiä (polyakrylaatti/polysiloksaan) käyttävästä systeemistä luovutusnopeus oli yhtä ainoata polymeeriä käyttävien koostumusten (esimerkit 21 ja 22; eivät tä-5 män keksinnön mukaisia koostumuksia) luovutusnopeuksien välissä. Tässä keksinnön toteutusmuodossa polyakrylaatin ja polysiloksaanin yhdistelmä sääti pilokarpiinin luovutusno-peuden yhtä polymeeriä sisältävien koostumusten luovutusnopeuksien alueelle.

10 Esimerkit 24 - 27

Albuteroli-polymeeriseos valmistettiin yhdistämällä 10,2 osaa albuteroli-emästä, 1,5 osaa lesitiiniä, 1,0 osa propyleeniglykolia, 4,1 osaa öljyhappoa, 2,6 osaa dipropy-leeniglykolia, 1,5 osaa butyleeniglykolia, 1,5 osaa E-15 vitamiiniasetaattia (tokoferyyliasetaatti), 25,5 osaa poly-akrylaattia (Duro-Tak 80-1196), 11,9 osaa polysiloksaani A:ta (BIO-PSA X7-3122), 20,1 osaa polysilokaani B:tä (BIO-PSA X7-3027) ja 20,1 osaa isopropyylialkoholia ja sekoittamalla hyvin sopivassa astiassa. Saatujen koostumusten aine-20 osien konsentraatiot kuiva-aineina, so. haihtuvien proses-siliuottimien poistamisen jälkeen, on esitetty seuraavassa taulukossa XI.

Esimerkkien 25, 26 ja 27 koostumusten valmistus tapahtui esimerkin 24 valmistusmenetelmällä käyttäen sopivia 25 lähtöaineita.

Taulukko XI

Esimerkit (p/p-%)

Aineosa 24 25 26 27

Polysiloksaani A 14,0 13,8 14,0 14,0 30 Polysiloksaani B 19,6 19,2 28,0 19,6

Polyakrylaatti 22,4 22,0 20,0 22,4

Albuteroli 20,0 20,0 20,0 20,0 Öljyhappo 8,0 8,0 8,0 8,0

Propyleeniglykoli 2,0 2,0 2,0 2,0· 35 Dipropyleeniglykoli 5,0 5,0 5,0 5,0

Butyleeniglykoli 3,0 3,0 - 3,0 110994 40 E-vitamiiniasetaatti 3,0 3,0 E-vitamiini 1,0 E-vitamiinilinoleaatti - - - 3,0

Lesitiini 3,0 3,0 3,0 3,0 5 Albuterolin virtaus esimerkkien 24, 25, 26 ja 27 koostumuksista ihmisen ruumiin ihon lävitse in vitro on yhteenvetona kuviossa 11; nitroglyseriinin virtaus Nitro-DurR-tuotteesta saman ihokappaleen lävitse nähdään kontrollina. Albuterolin virtausarvot esimerkkien 24 - 27 koostu-10 muksista olivat alueella noin 17 pg/cm2/h - noin 22 pg/cm2/h. Nitroglyseriinin virtausarvo 28 pg/cm2/h oli hieman korkeampi kuin kirjallisuudessa tälle tuotteelle ilmoitettu luovutusnopeus (20 pg/cm2/h, perustuu Nitro-DurR-tuotteen etiketissä ilmoitettuun arvoon 0,1 mg/h 5 cm2:n 15 systeemistä). Ihokappaleen näennäisesti suuremman läpäisevyyden säätämiseksi albuterolin virtaustulokset voidaan kertoa säätökertoimella 0,714 (20/28); näin saadut virtausarvot olisivat noin 12 pg/cm /h - noin 16 pg/cm /h.

Albuterolin terapeuttiset plasmakonsentraatiot ovat 20 alueella noin 4-8 ng/ml, ja ne voidaan saada luovutusno-peuksilla noin 115 - 230 pg/h. Tämän keksinnön mukaisilla koostumuksilla saadut virtausnopeudet (12 - 16 pg/cm2/h) tuottaisivat siten tarvittavat plasmatasot (4-8 ng/ml) astman käsittelyyn systeemeistä, joiden koko on noin 10 -. 2 5 20 cm2.

Esimerkit 28 - 29

Esimerkin 7 menetelmällä valmistettiin estradioli-polymeeriseoksia. Esimerkki 28 on esimerkkinä monipolymee-risideainesysteemistä, jossa polyakrylaatti on sekoitettu 30 polyisobutyleenin (Vistanex LM-LS-LC) kanssa. Saatujen - · · koostumusten aineosien konsentraatiot kuiva-aineina, so. haihtuvien prosessiliuottimien poistamisen jälkeen, on esitetty seuraavassa taulukossa XII.

110994 41

Taulukko XII

Esimerkit (p/p-%)

Aineosa 28 29

Polyakrylaatti 45,0 45,0 5 Polyisobutyleeni 45,0

Polysiloksaani - 45,0

Estradioli 2,0 2,0 Öljyhappo 5,0 5,0

Lesitiini 3,0 3,0 10 Estradiolivirtaus in vitro esimerkkien 28 ja 29 systeemeistä on esitetty kuviossa 12. Kuten kuviosta 12 nähdään, luovutus esimerkin 28 monipolymeerisideainesystee-mistä on vertailukelpoinen esimerkin 29 systeemistä tapahtuvaan .

15 Esimerkki 30

Virtausmittausten lisäksi näennäinen diffuusioker-roin D laskettiin koostumuksien I - VI (esimerkki 6) perusaineista vapautuneella nitroglyseriinillä saaduista tuloksista äärettömään alentumiseen asti. Käytettiin D. R. Pau-20 Iin julkaisussa Controlled Realease Polymeric Formulations, ACS Symposium Series No. 33, luku 1 (1976) esittämää menetelmää, jossa määritettiin nitroglyseriinin alkuperäinen konsentraatio Co (olettaen, että tiheys on 1,0) perusaineessa ja vapautuneen nitroglyseriinin määrä Mi perusaineen 25 pinta-alan A suhteen, ja diffuusiokertoimen määrittelee kaava:

Mi/A = 2C0 (Dt/n)1/2 30 Graafisessa esityksessä, jossa Mi/A on t1/2:n funk- • · e tiona, käyrän jyrkkyyden m määrittelee kaava: m = 2C0 (D/n)1/2 t 110994 42 m:n arvo voidaan varmistaa lineaarisella regressiolla parhaan sopivauuskäyrän saamiseksi. Diffuusiokerroin lasketaan kaavasta: 5 D = n (m/2C0)2 Näiden laskelmien tulokset koostumuksille I - VI nähdään seuraavassa taulukossa XII.

Taulukko XII

10 Koostumus_cg (mg/cm3) m (ng/carti^yi (en*/see) D(xio’) I 241,0 0,8728 2,861 X 10*’ 2,86 II 233,3 0,9483 3,605 X 104 36,05 III 231,3 1,0834 4,786 X 104 47,86 IV 219,7 1,2502 7,065 X 104 70,65 15 V 217,0 1,5920 1,174 X ΙΟ'7 117,4 VI 215,0 2,4551 2,845 X ΙΟ'7 284,5

Hitro-Duö80,0 1,4680 3,256 X 104 32,56

Kuvioissa 13 ja 14 on esitetty koostumusten I - VI virtausnopeus (J) näennäisen diffuusiokertoimen (D) funk-20 tiona ja vastaavasti nettoliukoisuusparametrin (SP) funktiona. Nettoliukoisuusparametri SPnet laskettiin yksittäisten perusaineeseen sisältyvien polymeerien liukoisuuspara-metrien painokeskiarvosta: 25 SPnet “ 0psSPps + 0paSPpa r jossa fiips on polysiloksaanin paino-% ja SPps on polysilok-saanin liukoisuusparametri. Alaindeksi "pa" viittaa polyak-rylaattiin. Kuviossa 15 on graafisena esityksenä dif-30 fuusiokerroin liukoisuusparametrin funktiona.

ϊ · <

Vaikka keksintöä on kuvattu erityisten toteutusmuotojen ja käyttötapojen avulla, niin alan asiantuntijat voivat tämän opetuksen avulla kehittää lisää toteutusmuotoja ilman että siten joudutaan keksinnön suojapiirin ulkopuo-35 lelle tai poiketaan keksinnön patenttivaatimusten hengestä. Näin ollen on ymmärrettävä, että tässä patenttihakemuksessa 110994 43 esitetyt piirrokset ja selitys on tarkoitettu helpottamaan keksinnön ymmärtämistä, eikä niitä tulisi pitää keksinnön suojapiiriä rajoittavina.

> · ·

Claims (75)

110994 44

1. Paineherkkä sideainekoostumus käytettäväksi transdermaalisessa lääkeaineen luovutussysteemissä, 5 tunnettu siitä, että se käsittää seoksena polyak-rylaatin ja toisen polymeerin valittuna ryhmästä, joka käsittää polysiloksaanin ja hiilivetypolymeerin, jolloin koostumus on paineherkkä sideainekoostumus ja polyakry-laatti ja toinen polymeeri moduloivat lääkkeen verinahan 10 läpäisynopeutta ja jolloin polyetyleeni/vinyyliasetaat-tikopolymeeri on poissuljettu koostumuksesta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen paineherkkä sideainekoostumus, tunnettu siitä, että polyakry-laattipolymeerillä on ensimmäinen liukoisuusparametri ja 15 toisella polymeerillä on toinen liukoisuusparametri, jolloin ensimmäinen ja toinen liukoisuusparametri eroavat toisistaan inkrementillä vähintään 4 (J/cm3)1^2,

3. Jonkin patenttivaatimuksen 1-2 mukainen paine- herkkä sideainekoostumus, tunnettu siitä, että 20 toinen polymeeri on polysiloksaani, ja että polyakrylaatin määrä koostumuksessa on alueella noin 2-96 paino-% seoksesta laskettuna ja polysiloksaanin määrä koostumuksessa on alueella noin 98-4 paino-% seoksesta laskettuna.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen paine- · : ‘ 25 herkkä sideainekoostumus, tunnettu siitä, että systeeminä on säiliöväline.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen paineherkkä si deainekoostumus käytettäväksi transdermaalisessa lääkeaineen luovutussysteemissä, tunnettu siitä, että 30 se lisäksi käsittää keraliuottimen määränä noin 30 pai- •« no-%:iin saakka transdermaalisesta lääkeaineen luovutussys-teemistä laskettuna, ja tehostusaineen määränä noin 20 paino-%: iin saakka transdermaalisesta lääkeaineen luovutussys-teemistä laskettuna. 35 110994 45

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen paineherkkä koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää seoksena: polyakrylaatin; ja toisen polymeerin valittuna ryhmästä, joka käsittää polyvinyylikloridin, polyvinyylid- 5 eenikloridin, polyklooripreenin, polyakrylonitriilin, ny-lon-6,6:n, epoksihartsin ja polybutadieeni/akrylo- nitrii-li-kopolymeerin.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että seoksen polymeerit käsittävät 10 oleellisesti polyakrylaatin ja toisen polymeerin.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että seoksen polymeerit käsittävät oleellisesti polysiloksaanin ja polyakrylaatin.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, 15 tunnettu siitä, että seos käsittää täydentävän polymeerin.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dermaalinen koostumus, tunnettu siitä, että seoksen polymeerit käsittävät oleellisesti polyakrylaatin ja hiilivetypo- 20 lymeerin.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että hiilivetypolymeeri valitaan ryhmästä, joka käsittää polyetyleenin, polystyreenin, po-lyisobutyleenin, polybutadieenin ja polyetyleeni/butylee- 25 ni-kopolymeerin.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että hiilivetypolymeeri on po-lyisobutyleeni.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, 30 tunnettu siitä, että se käsittää edelleen: *' taustakerroksen, joka on yhteydessä koostumuksen ensimmäiseen pintaan; ja vapauttavan kerroksen, joka on yhteydessä koostumuksen vastakkaiseen pintaan ja peittää sen irrotettavas-35 ti. 110994 46

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että polyakrylaatti on yhden tai kahden monomeerin polymeeri, monomeerin ollessa valittuna ryhmästä, joka käsittää akryylihapon, metakryylihapon, bu- 5 tyyliakrylaatin, butyylimetakrylaatin, heksyyliakrylaa-tin, heksyylimetakrylaatin, 2-etyylibutyyliakrylaatin, 2-etyylibutyylimetakrylaatin, iso-oktyyliakrylaatin, iso-oktyylimetakrylaatin, 2-etyyliheksyyliakrylaatin, 2-etyy-liheksyylimetakrylaatin, dekyyliakrylaatin, dekyylimeta-10 krylaatin, dodekyyliakrylaatin, dodekyylimetakrylaatin, tridekyyliakrylaatin, tridekyylimetakrylaatin, maleiiniha-pon, maleiinianhydridin, hydroksietyyli akrylaatin, hyd-roksipropyyliakrylaatin, akryyliamidin, dimetyyliakryy-liamidin, akrylonitriilin, dimetyyliaminoetyliakrylaatin, 15 dimetyyliaminoetylimetakrylaatin, tert-butyyliaminoetyyli-akrylaatin, tert-butyyliamirioetyylimetakrylaatin, metok-sietyyliakrylaatin ja metoksietyylimetakrylaatin.

15. Menetelmä paineherkkää sideainetta sisältävän transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami- 20 seksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan seos po-lyakrylaattia ja toista polymeeriä valittuna ryhmästä, joka käsittää polysiloksaanin ja hiilivetypolymeerin ja terapeuttisesti tehokkaan määrän bioaktiivista ainetta, jolloin polyakrylaatti ja toinen polymeeri moduloivat bioak-25 tiivisen aineen verinahan läpäisynopeutta ja jolloin poly-etyleeni/vinyyli-asetaatti-kopolymeeri on poissuljettu koostumuksesta; ja muodostetaan seoksesta paineherkkä si-deainekoostumus.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä 30 transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami- · · seksi, tunnettu siitä, että mainitun ensimmäisen ja toisen polymeerin muodostaman seoksen nettoliukoisuuspa-rametri säätää bioaktiivisen aineen kyllästyskonsentraation ylöspäin. 35 110994 47

17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainitun ensimmäisen ja toisen polymeerin muodostaman seoksen nettoliukoisuuspa- 5 rametri säätää bioaktiivisen aineen kyllästyskonsentraation alaspäin.

18. Jonkin patenttivaatimuksen 15 - 17 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ensimmäinen ja 10 toinen liukoisuusparametri eroavat toisistaan inkrementillä vähintään 4 (J/cm3)1/2.

19. Jonkin patenttivaatimuksen 15 - 18 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että toinen polymee- 15 ri on polysiloksaani, ja että polyakrylaattia sekoitetaan seokseen niin paljon, että sen määrä systeemissä on alueella noin 2 - noin 96 paino-% systeemistä laskettuna ja po-lysiloksaania sekoitetaan seokseen niin paljon, että sen määrä systeemissä on alueella noin 98-4 paino-% systee- 20 mistä laskettuna.

20. Jonkin patenttivaatimuksen 15 - 19 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että systeeminä on säiliöväline. * . 25 21. Jonkin patenttivaatimuksen 15 - 20 mukainen me netelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että bioaktiivisena aineena on lääkeaine.

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä 30 transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami- * » t seksi, tunnettu siitä, että lääkeaineena on steroidi .

23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutusssysteemin valmistami- 35 seksi, tunnettu siitä, että steroidi on estrogeeni valittuna ryhmästä konjugoituneet estrogeenit, esteroidyt estrogeenit, estropipaatti, 17 β-estradioli, ekviliini, 110994 48 mestranoli, estroni, estroli, etinyyliestradioli ja dietyy-listilbestroli.

24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami-5 seksi, tunnettu siitä, että estrogeeni on 17 β-estradioli, ja 17 β-estradiolia lisätään seokseen niin paljon, että sen määrä systeemissä on alueella noin 0,3 - 50 paino-% ja edullisesti noin 1-5 paino-% systeemistä laskettuna.

25. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami seksi, tunnettu siitä, että steroidi on progesta-tionaarinen aine.

26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä 15 transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että progestationaarinen aine valitaan ryhmästä progesteroni, 19-norprogesteroni, noretindroni, noretindroniasetaatti, melengestroli, kloori-madinoni, etisteroni, medroksiprogesteroniasetaatti, hyd- 20 roksiprogesteronikaproaatti, etynodiolidiasetaatti, nore- tynodreli, 17 a-hydroksiprogesteroni, dydrogesteroni, dime-tisteroni, etinyyliestrenoli, norgestreli, demegestoni, promegestoni ja megestroliasetaatti.

27. Patenttivaatimuksen 26 mukainen menetelmä 25 transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että progestationaarinen aine on noretindroniasetaatti, ja noretindroniasetaattia lisätään seokseen niin paljon, että sen määrä systeemissä on alueella noin 1-5 paino-% systeemistä laskettuna.

28. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lääkeaine on fi2-adr- energinen agonisti.

29. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä 35 transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että p2-adrenerginen ago nisti valitaan ryhmästä metaproterenoli, terbutaliini, ai- 110994 49 buteroli, karbuteroli, rimiteroli, salmefamoli, fenoteroli, soterenoli, tratokinoli ja kinterenoli.

30. Patenttivaatimuksen 29 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami- ‘ 5 seksi, tunnettu siitä, että fi2-adrenerginen ago- nisti on albuteroli ja albuterolia lisätään seokseen niin paljon, että sen määrä systeemissä on alle noin 30 paino-% systeemistä laskettuna.

31. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä 10 transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lääkeaine on kardioak-tiivinen aine.

32. Patenttivaatimuksen 31 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami- 15 seksi, tunnettu siitä, että kardioaktiivinen aine valitaan ryhmästä nitroglyseroli, isosorbididinitraatti, isosorbidi- mononitraatit, kinidiinisulfaatti, prokaiini-amidi, bentsydroflumetiatsidi, bendroflumetiatsidi, kloori-tiatsidi, nifedipiini, nikardipiini, verapamiili, diltiat- 20 seemi, timololi, propranololi, kaptopriili, klonidiini ja pratsosiini.

33. Patenttivaatimuksen 32 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kardioaktiivinen aine 25 on nitroglyseroli ja nitroglyserolia lisätään seokseen niin paljon, että sen määrä systeemissä on alle noin 25 paino-% systeemistä laskettuna.

34. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami- 30 seksi, tunnettu siitä, että lääkeaine on rauhoite. » I I

35. Patenttivaatimuksen 34 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että rauhoite valitaan ryhmästä alpratsolaami, klooridiatsepoksidi, klooriatseptaat- 35 ti, halatsepaami, oksatsepaami, pratsepaami, klonatsepaami, fluratsepaami, triatsolaami, loratsepaami ja diatsepaami. 110994 50

36. Patenttivaatimuksen 35 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että rauhoite on alpratso-laami.

37. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lääkeaine on antipsy-koottinen lääkeaine.

38. Patenttivaatimuksen 37 mukainen menetelmä 10 transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että antipsykoottinen lääkeaine valitaan ryhmästä tiopropatsaatti, klooripromatsii-ni, triflupromatsiini, mesoridatsiini, piperasetatsiini, tioridatsiini, asetofenatsiini, flufenatsiini, perfenatsii- 15 ni, trifluoperatsiini, klooriprotikseeni, tiotikseeni, ha-loperidoli, bromiperidoli, loksapiini ja molindoni.

39. Patenttivaatimuksen 38 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että antipsykoottinen lää- 20 keaine on haloperidoli.

40. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lääkeaine on anesteet-ti.

41. Patenttivaatimuksen 40 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että anesteetti valitaan ryhmästä lidokaiini, tetrakaiini, dykloniini, dibukaiini, kokaiini, prokaiini, mepivakaiini, bupivakaiini, etidokaii- 30 ni, prilokaiini ja bentsokaiini. i · «

42. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lääkeaine on analgeet-ti.

43. Patenttivaatimuksen 42 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami- 110994 51 seksi, tunnettu siitä, että analgeetti valitaan ryhmästä fentanyyli, buprenorfiini ja kodeiini.

44. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami- 5 seksi, tunnettu siitä, että lääkeaine vaikuttaa keskushermostoon.

45. Patenttivaatimuksen 44 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lääkeaine on nikotii- 10 ni.

46. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lääkeaine käsittää vähintään kahden lääkeaineen yhdistelmän.

47. Patenttivaatimuksen 46 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vähintään kahden lääkeaineen yhdistelmä käsittää progestationaarisen aineen ja estrogeenin yhdistelmän.

48. Patenttivaatimuksen 47 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että progestatiivinen aine valitaan ryhmästä, joka käsittää progesteronin, 19-nor-progesteronin, noretindronin, noretindroniasetaatin, me-lengostrolin, klormadinonin, etisteronin, medroksiproges- 25 teroniasetaatin, hydroksiprogesteronikaproaatin, etynodi-olidiasetaatin, noretynodrelin, 17a-hydroksiprogesteronin, dydrogesteronin, dimetisteronin, etinyyliestrenolin, nor-gestreelin, demegestonin, promegestonin ja megestroliase-taatin.

49. Patenttivaatimuksen 48 mukainen menetelmä, ft tunnettu siitä, että progestatiivinen aine on no-retindroni.

50. Patenttivaatimuksen 49 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että estrogeeni valitaan ryhmästä, 35 joka käsittää konjugoidut estrogeenit, esteröidyt estrogeenit, estropipaatin, 17p-estrodiolin, ekviliinin, mest- 110994 52 ranolin, estronin, estriolin, etinyyli estradiolin ja diet yylistilbestrolin.

51. Patenttivaatimuksen 50 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että estrogeeni on 17p~estradioli.

52. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääke on androgeeninen steroidi .

53. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääke on Parkinsonin tauti 10 -lääke.

54. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Parkinsonin tauti -lääke on selegiliini (deprenyyli).

55. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että lääke on tulehduksen vastainen .

56. Patenttivaatimuksen 55 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tulehduksen vastainen aine valitaan ryhmästä, joka käsittää fenoprofeenin, flurbipro- 20 feenin, ibubrofeenin, ketoprofeenin, naprokseenin, perok- sikaamin, fludrokortisonin, betametasonin, flukinolonin, flurandrenolidin, prednisolonin ja prednisonin.

57. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääke on ruokahalua vähentä- 25 vä.

58. Patenttivaatimuksen 57 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ruokahalua vähentävä lääke valitaan ryhmästä, joka käsittää fenfluramiinin, matsindo-lin ja fentermiinin.

59. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, « ·' tunnettu siitä, että lääke valitaan ryhmästä, joka käsittää misoprostolin, baklofeenin, skopolamiinin, tetra-sykliinin, albuterolin, alpratsolaamin ja haloperidolin.

60. Patenttivaatimuksen 46 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että ensimmäinen lääke on anes-tesialääke ja toinen lääke valitaan ryhmästä, joka kasit- 110994 53 tää analgeetit, anesteetit ja tulehduksen vastaiset lääkkeet .

61. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se edelleen käsittää: tausta- 5 kerroksen, joka on yhteydessä dermaalisen koostumuksen ensimmäiseen pintaan; ja vapauttavan kerroksen, joka on yhteydessä ja dermaalisen koostumuksen vastakkaiseen pintaan ja peittää sen irrotettavasti.

62. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että lääke on Parkinsonin tautiin ja edelleen käsittää keraliuottimen valittuna ryhmästä, joka käsittää polypropyleeniglykolin, tyydyttyneet rasvahapot ja tyydyttymättömät rasvahapot ja vahventimen, joka valitaan ryhmästä, joka käsittää polyhydriset alkoholit, 15 polaariset liuottimet, korkeamman molekyylipainon alifaat-tiset pinta-aktiiviset aineet ja öljyhapon.

63. Patenttivaatimuksen 62 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääke Parkinsonin tautiin on levodopa, polyhydrinen alkoholi on propyleeniglykoli ja 20 korkeamman molekyylipainon alifaattiset pinta-aktiiviset aineet ovat lauryylisulfaattisuoloja.

64. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että steroidi on androgeninen steroidi valittuna ryhmästä, joka käsittää testosteronin, me- 25 tyylitestosteronin ja fluoksimesteronin.

65. Patenttivaatimuksen 46 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää androgeenisen steroidin ja estrogeenin seoksen.

66. Patenttivaatimuksen 65 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että androgeeninen steroidi on testosteroni tai metyylitestosteroni ja estrogeeni valitaan ryhmästä, joka käsittää etinyyliestradiolin, mest-ranolin ja 17p-estradiolin.

67. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että progestationaalinen aine on yksi tai useampi noretindroni tai noretindoniasetaatti. 110994 54

68. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että estrogeeni on 17p-estradioli.

69. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että anesteetti on lidokaiini.

70. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääke on pilokarpiini, jota on läsnä koostumuksessa määränä noin 30 painoprosenttia.

71. Patenttivaatimuksen 46 mukainen menetelmä transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistami- 10 seksi, tunnettu siitä, että vähintään kahden lääkeaineen yhdistelmä käsittää emäsmuodossa olevan paikal-lisanesteet ja toisen erilaisen, happoadditiosuolan muodossa olevan paikallisanesteetin yhdistelmän.

72. Patenttivaatimuksen 71 mukainen menetelmä 15 transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ensimmäinen, emäsmuodossa oleva paikallisanesteetti valitaan ryhmästä prokaii-ni, dykloniini, lidokaiini, prilokaiini, mepivakaiini, bentsokaiini, propoksikaiini ja klooriprokaiini, ja toinen, 20 happoadditiosuolan muodossa oleva paikallisanesteetti valitaan ryhmästä dykloniinisuola, prilokaiinisuola, tetraka-iinisuola, bupivakaiinisuola, mepivakaiinisuola, lidoka-iinisuola, prokaiinisuola, etidokaiinisuola ja dibukaiini-suola.

73. Menetelmä patenttivaatimuksen 7 mukaisen paine- herkkää sideainetta sisältävän transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään noin 2-96 paino-% polyakry-laattia ja noin 98-4 paino-% polysiloksaania monesta po-30 lymeeristä muodostuvaksi sideaineeksi siten, että monesta 1 · « polymeeristä muodostuvan sideaineseoksen määrä on noin 99 - 50 paino-% transdermaalisesta lääkeaineen luovutussys-teemistä laskettuna, lääkeaine määränä noin 0,3 - 50 paino-% transdermaalisesta lääkeaineen luovutussysteemistä 35 laskettuna, tehokas määrä lääkeaineen keraliuotinta, jolloin mainittu määrä on noin 30 paino-%:iin saakka transdermaalisen lääkeaineen luovutussysteemistä laskettuna, ja te- 110994 55 hokas määrä tehostusainetta, jolloin mainittu määrä on noin 20 paino-%:iin saakka transdermaalisen lääkeaineen luovu-tussysteemistä laskettuna.

74. Patenttivaatimuksen 73 mukainen menetelmä, * 5 tunnettu siitä, että valmistetaan luovutussystee- mi, jonka sideaineseos käsittää edelleen dipropyleenigly-kolia ja johon lisätään lääke, joka on 17p~estradioli.

75. Patenttivaatimuksen 73 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan luovutussystee- 10 mi, jonka sideaineseos käsittää edelleen dipropyleenigly-kolia ja öljyhappoa ja johon lisätään lääke, joka käsittää edelleen lisälääkkeen, jolloin mainittu lääke ja apulääke valitaan ryhmästä, joka käsittää estrogeenin ja progesta-tionaarisen aineen. i « i » • · 110994 56