HU227497B1 - Press-sensitive transdermal drug delivery system and method for modulating the delivery rate of the said system - Google Patents

Press-sensitive transdermal drug delivery system and method for modulating the delivery rate of the said system Download PDF

Info

Publication number
HU227497B1
HU227497B1 HU9303752A HU9303752A HU227497B1 HU 227497 B1 HU227497 B1 HU 227497B1 HU 9303752 A HU9303752 A HU 9303752A HU 9303752 A HU9303752 A HU 9303752A HU 227497 B1 HU227497 B1 HU 227497B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
polymer
active ingredient
drug
polyacrylate
Prior art date
Application number
HU9303752A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75462A (en
Inventor
Jesus Miranda
Steven Sablotsky
Original Assignee
Noven Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24901456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227497(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Noven Pharma filed Critical Noven Pharma
Publication of HUT75462A publication Critical patent/HUT75462A/hu
Publication of HU227497B1 publication Critical patent/HU227497B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
    • A61F13/0276—Apparatus or processes for manufacturing adhesive dressings or bandages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/18—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/58—Adhesives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/58—Adhesives
    • A61L15/585—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F2013/00361—Plasters
    • A61F2013/00544—Plasters form or structure
    • A61F2013/00646—Medication patches, e.g. transcutaneous
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B26—HAND CUTTING TOOLS; CUTTING; SEVERING
    • B26F—PERFORATING; PUNCHING; CUTTING-OUT; STAMPING-OUT; SEVERING BY MEANS OTHER THAN CUTTING
    • B26F1/00—Perforating; Punching; Cutting-out; Stamping-out; Apparatus therefor
    • B26F1/38—Cutting-out; Stamping-out
    • B26F1/384—Cutting-out; Stamping-out using rotating drums

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Auxiliary Devices For Music (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

NYOMÁSRA ÉRZÉKENY TRANSZDERMÁLIS HATÓANYAGÉ E ADÓ RENDSZER ÉS ELJÁRÁS HATÓANYAGLEADÁSI SEBESSÉG VÁLTOZTATÁSÁRA ILYEN HATÓANYAGLEADŐ RENDSZERBEN
NWEN''-'PmRÁÓFÖTlÓÁLS7''''Tbb?'7--^ie^i,,....EI^....nSA
Feltalálók:
MIRANDA Jesus, Miami, FL, OS,..·-
SABLOTSKT Steven, Mian-i<Fb, US A nemzetközi bejelentés napja: 1992. OS. 22.
Elsőbbsége gYFSSl. OS. 27.
A nemzptfközi bejelentés száma; POT/US92/052S7 A pésmetkösí közzététel számax WO 93/00058 <$4öttos ítási e Xsöbbeege-r.....1994·:......
imrO^eSTRr-'B'S........'
ΦΧΦΦ
A találmány tárgya nyomásra érzékeny transzermális hatóanyagleadő rendszer és eljárás hatóanyagleadási sebesség változtatására ilyen hatóanyagleadó rendszerben.
A találmány tárgya közelebbről oldhatósági paraméteren alapuló- hatóanyagleadó rendszer és eljárás hatóanyag telítettségi koncentrációja változtatására, Találmányunk transzdermális hatóanyagleadó rendszerekre vonatkozik, közelebbről olyan, transzdermálls hatóanyagleadó készítményre, ahol egy polimer keveréket használunk a hatóanyag készítményből történő leadása sebességének változtatására. Pontosabban több különböző oldókonysági paraméterekkel rendelkező polimerrel, amelyek előnyösen egymással nem elegyednek, szabályozzuk a hatóanyag oldhatóságát a keverék által alkotott polimer adhézív rendszerben, és szabályozzuk a hatóanyag készítményből történő leadását a bőrön keresztül.
Ismeretes, Hogy egy gyógyszert, pontosabban sgy hatóanyagot tartalmazó fcranszdermálís készítményt, például sgy nyomásra érzékeny adhézív készítményt alkalmaznak a hatóanyag bőrön át, lényegében állandó sebességgel történő leadásának szabályozására, Az ilyen ismert hatóanyagleadó rendszereknél egy gyógyszert dolgoznak be egy vivőanyagba, például polimer mátrixba és/vagy egy nyomásra érzékeny adhézív készítménybe, Fontos, hogy a nyomásra érzékeny adhézív készítmény jól tapadjon a bőrhöz és lehetővé tegye a gyógyszer migrálását a hordozóanyagból a bőrön át a beteg véráramába.
Számos tényező befolyásolja a késleltetett vagy szabályozott hatóanyagleadású termékek és általában a hermá i is hatóanyagisadé- rendszerek küllemét és hatékonyságát, ilyenek például a hatóanyag tulajdonságai,· ez optimál is leadási sebesség, a megcélzott hely vagy helyek, a terápia típusa (rövidtávú > > >
vagy krónikus) , a beteg tűrőképessége, stb. Azon hatóanyagtulajdonságok kőéül, amelyekről ismert, hogy hatással vasnak a bőrbe történő hatóanyagleadás, permeáoió vagy mindkettő sebességére, megemlítjük például a fízikokémiai tulajdonságokat, így a mo'lekulaméretet, az alakot és térfogatot; az oldékonyságot (mind. a leadó rendszerben, mind pedig a bőrön át) ; a megoszlási tulajdonságokat; az ionizációé fokot; a töltést; és a fehérjemegkötő tulajdonságokat.
Amikor egy hordozóanyagban, például egy nyomásra érzékeny adhézív transsdermális hatóanyagleadásra szolgáló készítményben hatóanyag van, akkor az adagolás sebességét befolyásolhat.juk a hatóanyagnak a hordozóból történő leadási Sebességével, valamint a. hatóanyagnak a borén való áthaladási, sebességével. Ezek a. sebességek a hatóanyagról hatóanyagra és hordoz óanyagról hordozóanyagra változnak, A szakirodalomból számos matematikai egyenlet ismert, amely kísérletet tesz a tömegtranszfér jelenségek alapjainak elméleti leírására, amelynek során egy infúzió történik a hordozóm keresztül és egy áramlás képződik egy membránon, például a bőrön keresztül,
A transzdermális hatőanyagieadó rendszereket általában két fo csoportra oszthatjuk; a rendszer által szabályozott és a bőr által szabályozott eszközökre. A bor által szabályozott eszközöknél a. tiszta hatóanyagleadást a hatóanyagnak a bőrön keresztül történő permeációja sebessége szabályozza. A bor által szabályozott rendszereket további két csoportba oszthatjuk; a monolitikus eszközökre és a tartályos eszközökre..
Általában a monolitikus rendszer tartalmaz egy hatóanyagot, amely egy mátrixban diszpergálva vagy oldva van, A mátrix lehet például szilikon adhézrv anyag, szilikon gumi, akrii
ΦΦΧ
- 4 adhézív anyag, polietilén, poliizobutilén, polivinií-klorid, nylon vagy hasonló anyagból kőszült homogén polimer anyag* A hatóanyagot a polimer mátrixban oldják mindaddig, amíg elérik a telítettségi koncentrációját. & további hatóanyag a mátrixban diszpergálödva marad. Ahogy a hatóanyag a mátrix felületéről eltávozik, több hatóanyag diffundál a belsejéből kifelé, válaszul a felületen lecsókként koncentrációra. A leadási sebesség ezért nem állandó az időben, hanem fokozatosan csökken f ahogyan a hatóanyagkoncentráció is csökken.
Az áramlás vagy a hatóanyag bőrön keresztüli perkután adszorpcióé sebessége Fiók első diffúziós törvényevei írható les
J -DCdCja/dx) , ahol J jelentése az áramlási sebesség g/cm2/sec~ban, D a hatóanyag diffúziós koefficiense a bőrön keresztül cm2/sec-ban, és dC^/dx a hatóanyag koncentráció grádiense a bőrön keresztül.
Egy monolitikus transzdermális eszközről a bőrbe történő hatóanyagleadás sebességének módosítása érdekében mindezidáig olyan próbálkozások történtek, amelyek szerint egy egyedi polimer mátrixot vagy oldható (elegyedő) polimerek keverékét használták. Példaként megemlítjük azon új polimereket, amelyek a 4,898,920, vagy a 4,751,087. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. Szükség van a hatóanyagleadás sebességének olyan módosítására, amelynek során kereskedelmi forgalomban kapható polimer komponenseket használnak.
Ugyancsak szokásos eljárás a hatóanyagleadás sebességének módosítanára egy vi.vőanyag vagy segédanyag hozzáadása a készítményhez, amely megnöveli a hatóanyag oldékonyságát a polimer mátrixoxi belül. Ilyen eljárás például, ha egy segédoidőszert, például egy tőbbértékü alkoholt, adagolnak vagy megváltoztatják a bor permeabilitasát, például agy segédanyag, például etanol hozzáadásával. További igény tehát, hogy a hatóanyagnak a polimer mátrixból történő leadását vivöanyagok vagy egyéb segédanyagok hozzáadása nélkül oldjuk meg.
A szakirodalomból nem ismeretes adhéziv polimerek egyszerű keverékének alkalmazása: a hatóanyag le adás sebességének változtatására monolitikus adhezív alapú transzdermális készítményből , A 4,814,168- számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és annak Cl? 4,954,267» számú folytatásában (mindkét esetben, a szabadalmas a bőven Pharmaceutieals,
Inc. , Miami PL) leírják egy multipoiimer, pontosabban egy etíién/vinil-aoetát kopolimer vagy egy étilén/vinii-scetát/akril-terpoiimer, egy gumi és egy ragadóssá tevő alkalmazását hordozó készítményben az adhéziv tulajdonságok javítására, A 4,994,267. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett készítmény tartalmaz továbbá a rendszerben egy akrilát polimert is az adhéziv tulajdonságok további javítása érdekében.
A hatóanyag koncentráció egy monolitikus transzdermális leadó eszközben tág határok közt változhat a felhasznált hatóanyagtól es polimerektől függően. így például bizonyos hatóanyagok kis dózisokban hatékonyak, ezért a transzdermális kész ítmény kis koncentrációkat tartalmaz, például S tömegé-ot vagy ennél kevesebbbet az adhezív anyagra vonatkoztat va, Más
- 6 Φ * Φ Λ
ΦΦΦ Λ < ΧΦΦ φ Α
X X φ ΦΧΧ
ΦΦΦ' V X φ hatóanyagok esetén# például a nitroglicerin esetén nagyobb dózisokra van szükség a hatás eléréséhez# ezért a transzdermális készítmény nagy hatóanyagkoncentrációkat# például kb» 5-40 tümegá vagy ennél nagyobb koncentrációt tartalmazhat egy adhézív anyagban, áz alacsony győgyszerkoncentráoiók általában nem befolyásolják lényegesen az adhézlv anyag tapadását# ragadósságét és a nyírószilárdságát. Azonban az adhézlv anyagban az alacsony hatóanyagkoncentrácié nehézségeket okozhat a gyógyszer elfogadható leadási sebességének elérésében, Másrészről viszont a nagy koncentrációk esetén gyakran módosulnak az adhózlv anyagok adhéziós tulajdonságai» Λ káros hatások külőndnon olyan hatóanyagoknál jelentkeznek# amelyek a polimer adhézlv anyag számára lágyító oldószerként is hatnak (például a nitroglicerin poliakrilátoknál).
Szükség van tehát olyan transzdermális hatóanyagleadó rendszereknél alkalmazható adhézlv készítményekre# amelyek szükség esetén tartalmazhatnak alacsony koncentrációjú hatóanyagot# és azt mégis megfelelő és szabályozott sebességgel adják le# vagy tartalmazhatnak nagy koncentrációban hatóanyagot és közben megtartják jő fizikai adhézlv tulajdonságaikat»
Találmányunk célja tehát olyan transzdermális hatóanyagleadó rendszer előállítása# ahol a transzdermális készítményből való hatóanyag .leadás sebessége tetszés szerint változtatható »
Találmányunk másik célja olyan transzdermális hatóanyagul is készítményle-adő rendszer előállítása# ahol a tra? bői a hatóanyag leadásának a sebességét tetszés szerint változtathatjuk oly módon, hogy szabályozzuk a hatóanyag oldható* ságát és/‘vagy dif fűsivitásáfc az összetett polimer adhétiv rendszerben„
Találmányunk célja továbbá olyan transzdsrmális hatóanyagisadé rendszer előállítása, ahol az összetett polimer adheziv rendszert egyszeri előállítani.
Találmányunk további célja olyan transzdermális hatóanyagisadé rendszer előállítása, ahol az összetett polimer adházív rendszerbe a hatóanyag-betáplálást tetszés szerint változtathatjuk anélkül, hogy annak káros hatása lenne a hatóanyagleadás sebességére és az adhézív tulajdonságokra, mint amilyen például az adhézié, a ragaáésság és a nyiröszíiárdsag.
Találmányunk célja továbbá olyan transzáermálís haté anyagisadé rendszer előállítása, amelyben új összetett polimer adheziv rendszert alkalmazunk, amely rendszer rendelkezik a kívánt fizikai tulajdonságokkal.
Az említett és egyéb célokat teljesítjük a találmányunkkal, amely olyan transzáermálís hatoanyagleadé rendszerre vonatkozik, amelyben legalább két különbőzé oldhatósági paraméterekkel rendelkező polimer keveréke szabályozza a. hatóanyag oldhatóságát a polimer keverékben, és ezáltal szabályozza a hatóanyag leadását a rendszerből a boron át.
Találmányunk tárgya tehát egyrészt egy készítmény, vagyis egy javított nyomásérzekenységu adheziv rendszer, amely alkalmas arra, hogy egy bioaktiv hatóanyagot szabályozottan adjon le a mátrix, és amely két polimer adhézív anyag keveréke, aho! az első polimer adheziv anyag egy bizonyos oldhatósági paraméterekkel rendelkezik, a második polimer adheziv anyag pedig másféle oldhatósági paraméterekkel, oly módon, hogy az első és második oldhatósági paraméterek egymástól különbőznek. A rendszer szőrt jellemző oldhatósági paraméter eredővel rendelkezik. Amikor egy bizonyos bioaktív hatóanyagot bedolgozunk a készítménybe, akkor a javított nyomáserzékenységn adhéziv rendszer ezen jellemző eredő oldhatósági paramétere előre megválasztható, oly módon, hogy sza bályozható a bioaktív hatóanyag telítettségi koncentrációja a. rendszerben, és ezáltal szabályozható a bioaktív hatóanyag leadása. A bioaktív hatóanyag telítettségi koncentrációját választhatjuk felfelé vagy lefelé, attól függően, hogy a leadás sebességet növelni vagy késleltetni kívánjak-e.
A bioaktív hatóanyag egy gyógyszerhatóanyagot tartalmaz.. Találmányunk előnyős megvalósítási módja amikor a gyógyszerhatóanyag egy szteroid hatóanyag, például ósztrogén vagy öregesttoronSzármazék, vagy a kettő kombinációja. Más előnyös megvalósítási módoknál a hatóanyag lehet például SS adrenerg agonista, például alkuiéról, vagy szívre ható szer, például nitroglicerin. A hatóanyag lehet esen kívül kolinerg hatóanyag, például oiiokarpin, vagy antipszichotíkus szer, például haloperidol, vagy nyugtahő, például aiprazolam.
A nyomásra érzékeny adhéziv rendszer tartalmazhat továbbá egyéb segédanyagokat, töltőanyagokat, segédoldőszerekét és vivőanyagokat, amelyek az ilyen, készítményben általánosan használatosak.
A javított nyomásra érzékeny adhéziv rendszernél az első polimer adhéziv anyag poliakrilát, a második adhéziv anyag polisziloxán vagy szénhidrogen-polimer. A nyomásra érzékeny adhéziv rendszer políakrüátből előnyösen kh. 2-36 tőmegí-ot, xv-y poliszíloxánböl előnyösen kb, 38-4 tömeg%~ot. t artal ma a. A políakrilát tömegaránya. a polisziloxánhox előnyösen mintegy 2:98 ás mintegy 96;4 közötti, különösen előnyösen mintegy 2;93-tel mintegy 96;14 közötti.
Találmányunk vonatkozik a dermális adhéziv készítményekre,· amelyek mintegy 92-50 tömeg% összetett polimer adhéziv rendszert tartalmaznak, ahol az összetett polimer adhéziv rendszer lényegében 2-99 tömegé akrllát polimer és 98-4 tömegé szilsxán polimer keveréke, Ezt ö,3~Sö tömegé-ben kombináljuk agy foioaktív hatóanyaggal (a dermális adhéziv készítmény teljes tömegére vonatkoztatva), Adott esetben egyéb adalékokat, például a bibakt.lv .hatóanyagot oldó segédeidöszert (legfeljebb 3ö tömegk-ban) ös egyéb segédanyagokat (legfeljebb 20 tömegéban) Is adhatunk a dermális adhéziv készítményhez.
Amikor találmányunk transzdermális hafcöanysgieadö eszközre vonatkozik, akkor a találmány szerinti javított nyomásra érzékeny adhéziv rendszert hatóanyaggal kombináljuk. A transznormális batöanyagleade eszköz tartalmazhat egy monolitikus adhéziv mátrix eszközt bizonyos esetekben. Természetesen a transzdermális hatóanyag!eadö eszköz tartalmazhat egy hátlapot és egy leadöréteget is, a szakimedálomból ismert módon.
Sgy transzdermális hatöanyagleadö eszközben, amely hatóanyagot tartalmazó, nyomásra érzékeny adhéziv diffözíós mátrixból all, a hatóanyag telítettségi koncentrációi át a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk be, hogy legalább 2 olyan polimert keverünk össze, amelyek különbőzé oldhatósági paraméterekkel rendelkeznek, és Így olyan nyomásra érzékeny adhéziv diffúziós mátrixot állítunk elő, amely egy eredd oldhatósági paraméterrel rendel .kezik, amely módosítja a hatóanyag leadási sebességét a nyomásra érzékeny adhéziv diffúziós mátrixból és a bőrön át.
Találmányunkat a kővetkezőkben részletesen kifejtjük és ábrákkal is megmagyarázzuk» Az ábrák leírása a következő:
Az 1. ábra egy találmány szerinti monolitikus transzdermáila hatőanyagleaöö eszköz sematikus ábrázolása.
A 2. ábrán grafikusan ábrázoljuk nitroglicerin áramlási sebességét holttest bőrön át in vitro kisérietben egy a találmány szerinti transzdermális hatóanyagleadó készítményből (az
1. példa szerinti készítmény) és két kereskedelmi forgalomban kapható ni trogiicer in-tartalmó transzdermális hatóanyag leadó eszközbőli a Transderm-Kitro (a Ciba-Geigy cég# Summit# KJ márkaneve) és Nitro-Our (Key Pharmaceuticals# Inc., Kenilworth# KJ márkaneve).
A 3» ábrán egy grafikus ábrázolás látható# amelyben együtt ábrázoljuk az in vitro nitroglicerin áramlási sebesség eredményeket holttest bőrén át a 3-S. példa szerinti polimer rendszerekből. A 2. példa ezerinti készítményt (ahol az egyedüli adhéziv egy poliakrilát) a 3», 4. és 5. példa szerinti összetett polimer készítményekhez hasonlítjuk# ez utóbbiakban a poliakrilátot sorrendben políetilén-vinil-acetéttal, poliizobutilénnel és poiisziloxiásnál keverjük.
A 4. ébrén a nitroglicerin áramlási sebességet ábrázoljuk holttest bőrön át in vitro kísérletben a á. példa szerinti összetett polimer transzdermális adhéziv rendszerből# amely különböző tömegarányokban. tartalmaz poliakrilátot és polisz iloxánt.
>· φ •ΦΦΦ φ * &ζ δ. ábrán ösztradiol áramlási sebességét matatjuk be holttest bőrön át in vitro kísérletben az ismert hatóanyagig adó rendszerekből, amelyek egy polimer adhézív anyagot tártál™ martak, így szilikont ás akril polimert, és ereket a találmány szerinti összetett polimer transzdermális adhézív rendszerhez hasonlítjuk, amely poliakrílátot és polisziloxánt tartalmaz»
Λ β. ábrán átlagos ösztradiol áramlási sebességet ábrázolünk grafikusan holttest bőrön át ín vitro kísérletben 0-22 áráig ás 22-99 éráig összetett polimer transzdermális adhézív rendszerből, amely különböző tömegarányban tartalmaz poliakrilátót ás pol íszí loxánt ·,
A 7. ábrán noretindron-aoatát áramlási sebességét mutatjuk be holttest bőrön át ín vitro az ismert egyetlen polimerből állé adhézív anyagbél, amely szilikont, illetve akril polimert tartalmaz, ás ezeket a találmány szerinti összetett polimer transzdermális adhézív rendszerhez hasonlítjuk, amely poliakrílátot és políszíloxánt tartalmaz.
ábrán á tlagos ösztradiol és noretindron-acetát áramlási sebességet ábrázolunk holttest bőrön át in vitro összetett polimer transzdermális adhézív rendszerből, amely mindkét hatóanyagot tartalmazza és különböző tömegarányban tartalmaz poliakrílátot és polisziloxánt.
A 9. ábrán az átlagos Ösztradiol áramlási viszonyítjuk a noretindron-acetát áramlási sebességéhez (az ösztradiol áramlási sebességet elosztjuk a noretindron-acetát áramlási sebességgel) holttest bőrön át in vitro, összetett polimer transzdermális adhézív rendszer esetén, amely különböző tömegarányé poliakrílátot és polisziloxánfc tartalmaz,
A 10. ábrán pilokarpin áramlási sebességét ábrázoljuk grafikusan holttest bőrön át in vitro az ismert hatóanyagleadó rendszerek esetén, amelyek egyetlen polimer adhézív anyagot tartalmaznak, szilikont és akril polimert, és ezeket a találmány szerinti összetett polimer transzdermélis adhézív rendszerhez hasonlítjuk, amely poliakrilétot és polisziloxánt tartalmaz.
A 11* ébrén albuterol és nitroglicerín áramlási sebességét ábrázoljuk grafikusan holttest bőrén ét in vitro. A találmány szerinti Összetett polimer transzdermélis adhézív rendszerből (a 24-2?χ példa szerinti poliakrilétot és polisziloxánt tartalmazó rendszerekből) illetve Hitro-Dur-böl.
A 12. ábrán Ssztradiol áramlási sebességét ábrázoljuk grafikusan holttest bőrön át in vitro kísérletben, két különböző Összetett polimer transzdermélis adhézív rendszerből, az egyik poliakrilát-polisziloxénfeél, a másik poliekrilét-polibuti.íénből áll,
A 13. és 14. ábrán bemutatjuk az áramlási sebesség <J) és a látszólagos diffúziós koefficiens (D), illetve az oldhatósági paraméter eredő (SP) összefüggését a 5. példa szerinti 1VI. készítmények esetén. Az oldhatósági paraméter eredőt az polimerek oldhatósági paramétereinek súlyozott átlaga segítségével számoltuk ki a kővetkező egyenlettels
SP^-et a mátrixot alkotó
SP.
ahol e^a polisziluxán t őrnagya és. a polisziloxén oldhatósági paramétere. A paR index a poliakrilátra vonatkozik.
A ló. ábrán a diffúziós koefficienst ábrázoljuk az eredő *** * *
4 *44 4
4X44 4 *
4* X oldhatósági paraméter függvényében.
A következőkben részletesen bemutatjuk találmányunkat..
Találmányunk szerint kidolgoztunk egy nyomásra érzékeny adhézív készítményt, amely legalább két polimer keverékéből áll. A két vagy több polimer keverékét leírásunkban összetett polimer adhézív rendszernek nevezzük, A. keverék” kifejezés leírásunkban azt jelenti, hogy nincs vagy lényegében nincs kémiai reakció vagy térhálösodás (az egyszerű hidrogénkötesen kívül) az összetett polimer adhézív rendszerben a polimerek között.
Találmányunk tárgya szabályozott leadásű dermá.lis készítmény, amely egy hatóanyagot vagy egyéb bioaktív anyagot tartalmaz az összetett polimer adhézív rendszeren, kívül , Ebben, a vonatkozásban, az összetett polimer adhézív készítmény nemcsak hordozó mátrixként szerepel a hatóanyag szamára, hanem a hatóanyag leadási sebességét is növeli, és ezáltal, növeli a transzdermális psrmeáoi.ös sebességet is. Találmányunk vonatkozik azonban azokra az esetekre is, amikor az összetett polimer adhézív rendszernek az a szerepe, hogy lassítsa a bőrön való permeáeios, vagyis átáramlási sebességet.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy egy hatóanyag transzdermális permeáeios sebességét az összetett polimer adhézív rendszerből szelektíven szabályozhatjuk, oly módon, hogy szabályozzuk a hatóanyag oldhatóságát az eszközben, beírásunkban a fftranszdermális permeáeios sebesség kifejezésen a hatóanyagnak a bőrön át való áthaladási sebességét értjük, amely - amint az a szakirodalomból ismert - néha függ, néha nem függ a hatóanyagnak a hordozóanyagból történő' leadási sebességétől.
χ Φ*
Az összetett polimer adhézív rendszerben lévő polimerek inértek a. hatóanyaggal .szemben és előnyösen egymással nem ele gyedok. Amikor az összetett polimer keverékét előállítjuk, akkor olyan adhésív rendszert kapunk, amely rendelkezik egy eredé oldhatósági paraméter” jellemzővel, amelynek megválasz tása előnyösen lehetővé teszi a hatóanyagleadás sebesség változtatható szabályozását, oly módon, hogy szabályozzuk a ható anyag oldékonyságát az összetett polimer adhézív rendszerben.
Az oldhatósági paramétert, amelyet “SP'!~vel is jelölünk, ügy definiáljuk, mint valamennyi intermolekuláx'is' vonzó erő eredőjét, amelyek empirikusan kapcsolódnak több kémiai anyag kölcsönös oldhatósága mértékéhez. Az oldhatósági paraméterekből általános ismertetés található a Vaughan, üsing Solubiiity Parameters in Cosmetics Formulátion-, J. Soc. Cosmet. Chem., 36. kötet, 319-333 (199.3) irodalmi helyen. Számos eljárás ismeretes az oldhatósági paraméterek meghatározására az elméleti számításoktól kezdve a telje seri empirikus össze függésekig. A legalkalmasabb eljárás Hildebrand eljárása, amely az oldhatósági paramétert a molekulatömegből, forráspontból és sdrőségi adatokból számolja, ezek az adatok ugyanis általában nagyon sok anyagra megtalálhatók, és ezzel az eljárással olyan értékeket kapunk, amelyek általában az egyéb számítási eljárásokkal kapott eredményeken belül vannak:
3? ahol V ~ molekulatőmeg/sőráség, és Δ» ·~ párolgási energia.
Az összefüggést ügy is felírhatjuk, hogy SP - (ΔΚ,/ν - RT/V;h ahol « párolgási hő, R - gázállandó és T az abszolút hőV *
·> Xfr ·· < X» fr * fr mérséklet, eK. Bizonyos anyagok esetén, például amilyenek a nagy molekulatömegü polimerek, ahol a gőznyomás töl alacsony ahhoz, hogy detektálni lehessen, tehát amelyeknél a nem elérhető, néhány más eljárást is kidolgoztak, amelyek az atom és csoportos hozzájárulás összegét alkalmazzák a &Hv~hezi
M « E, &h,, ahol &h.; az ith atom vagy csoport hozzájárulása a moláris párolgási hőhöz,. Egy jól használható eljárást javasol R, F, Fedőre (lásd Folymer Engineering and Science, 14, kötet, 147, oldal, 1374) , Eszerint &Ev-t és V-t úgy kapjuk meg, hogy egy·· s z e r n e n f e 11. é t e 1 e s z ű.k, hogy
AC, = E, Zje, ás V ~ E, v,, ahol ,..e,· és v, sorrendben az atom és csoport hozzá járul-áss a párolgási exxergiához és a möltérfogathoz,
Egy anyag oldhatósági paraméterének kiszámolásához egy másik eljárást ismertetnek a Email, u. Applied Chem., 3, kötet, 71, oldal (1353) irodalmi helyen, .Az 1--A, táblázatban feltüntetjük néhány adhéziv polimer oldhatósági paramétereit, amelyek jól használhatok a találmány szerinti eljárásnál, és amelyből látható az SP alakulása a molekulatömeg, a szabad OH és COOH csoportok, a térhálösodas foka függvényében. Az T-A. táblázat (g/cnd > 4-ben és íő/cm.·5) öben adja meg az adatokat a Small eljárás szerint számolva.
ΦΦΧ ν φ χ *χ
Ι~&« táblázat ο1dhat6ság í parajétar (g/caD)^ (J/csÁ}%
Telítetlen é^z.fc^pX....aódÁg|ó.%...pg.X,XwrJ^X
pe 1 isset i 1~netekr i lát 9,3 19,5
poliefciX-natakri lát 9,1 18,8
pe 1 isiét 11 akr 1 lát 9,7 .19,8
paliét ilekr i1át 9,2 18,8
5ténh.idrpdén...pe.líner.ek
polietilén S,1 lé, 8
políartIrán 5,1 18,8
pe1I1zefeutilén 7 7 15,7
políireprón 8,1 15,8
políbutádién 8,4 18,6
pel i et í lén / Peti. lén 7,9 16,2
pe1itetra£leer-etí1én 8,2 12,7
pol ί ν i n i 1 ™k 1 or i d 5,5 19,4
polivinilidón~~kXerid 12,2 24,9
polikloreprén 5,4 1.9,2
pelíakrilenitrí1 12,7 28,0
Kendenráciéa polimerek
Nylon -5x6 13,8 27,8
kpon gyanta 1054 (epoxi) 9,7 19,8
Fóliarílexánek
pelidinét i1-aζílexán 7,3 14,9
ρο1iPetedién-akr i1~nitr χ1
75/25 ~ 70/30
9,25 peliPntadién-ertirel 75/25 ~ 72/28
Kraton Themoplastie Rubber,
Shell Chemical Co, Produefc Sreehuíre Nustber SCs 198--39 ,5
1?
Az X~B« táblázatban Fodor eljárása szerint számított oldhatósági paramétereket tüntetünk fel, ezeket (J/ca^j^ egységekben fejezzük ki.
Komponensek oldhatósági paraméter (d/em3)%
---—.......................................... -----------------------------------------------------------------------
po1ieti1én/viní1-acetát (40% VAe) 20,0
po1id inét i1-szi1oxán IS, 1
poli izobutilén 17,6
polietilén 17,6
poli etil-metakrilát 19,8
po1íeti1-akrilát 20,9
po 1 isset il-akr i 1 át 21,7
po1ime ti1-mstakr ilát 22,3
polisztirol 22,5
n 11 r og 11 cet' i n 27,0
ösztradiol 24, 5
morétindron-acetát 21,3
pileksrpin 22,8
albuterel 26,7
A találmányunk elvével összhangban a transzdermális permeáciős sebességet úgy szabályozzuk, hogy változtatjuk az összetett polimer adhezív rendszerben a polimer komponenseket és ily módon változtatjuk az összetett polimer adhéziv rendszer oldhatósági paraméterét a hatóanyag oldhatósági paramétereihez képest (lásd az alábbi 2-S. vagy 28. és 28. példát). A polimer komponensek oldhatósági paraméterei előnyösen legalább
Φ*<
φφ <»T/cm3>^-mel különböznek egymástól. Előnyösebb, ha ez a különbség legalább 4 (J/eu')K
A transzdermális permeációs sebesség ügy ís szabályozható, ha változtatjuk az összetett polimer adhézív rendszerben lévő polimerek relatív arányát (lásd az alábbi ő. példát)»
Az összetett polimer adhézív rendszert előnyösen úgy állítjuk össze, hogy szobahőmérsékleten nyomásra érzékeny adhézív legyen és rendelkezzék más olyan kívánatos tulajdonságokkal is, amelyekkel a transzdermális hatóanyagleadó termékként használt tapadóanyagok rendelkeznek; ilyen jellemzők például a jé tapadás a bőrhöz, könnyű lehűzhatöság vagy egyéb eltávoli that óság anélkül, hogy a bőrt lényegesen károsítaná, a tapadóképesség megtartása időben és hasonlók. Az Összetett polimer adhézív rendszernek általában az üveg átalakulási hőmérséklete (T$), amelyet differenciál letapogató kaloriméterrel mérünk, kb. -?ö és 0 *C közötti.
Az adott polimer készítményt nagyrészt annak függvényében választjuk ki, hogy milyen hatóanyagot kívánunk az eszközbe beépíteni, valamint annak függvényében, hogy milyen a kívánt hatöanyagleadási sebesség. Szakember könnyen meg tudja állapítani a hatóanyagok leadási sebességét az összetett polimer transzdermális adhézív rendszerből, és így meg tudja választani az adott alkalmazáshoz a legmegfelelőbb polimerek és hatóanyag kombinációját. Számos eljárás használatos a hatóanyag polimerből történő leadása sebességének meghatározására. Például a leadási sebesség meghatározható oly módon, hogy megmérjük a hatóanyag áthaladását holttest bőrén időben, egyik kamrából a másikba, és a kapott adatokból kiszámítjuk a ható anyagleadási vagy áramlási sebességet,
Találmányunk egyik különösen előnyös megvalósítási módja szerint az összetett polimer adhézív rendszer tartalmaz egy’ akri'l nyomáéra érzékeny tapadőanyagot és egy szilikon nyomásra érzékeny tapadőanyagot·♦ ás akril alapú polimer és a szilikon alapú polimer előnyösen kb« 2s98-9óϊ4 közötti, még előnyösebben kb» 2s98 és kfe« <50:10 közötti, még előnyösebben kb. 2:98 és kin 88:14 közötti tömegarányban van jelen» Az akril alapú polimer (amelyet a továbbiakban tág értelemben poliakrilátnak nevezünk) és a szilikon alapú polimer (amelyet a továbbiakban tág értelemben polisz Hexánnak nevezünk) mennyiségét úgy választjuk meg, hogy az módosítsa a hatóanyag telítettségi koncentrációját az összetett polimer tapadó rendszerben, annak érdekében, hogy befolyásolja a hatóanyagnak a rendszerből. és a bőrön át történő leadási sebességét»
A hatóanyag telítettségi koncentrációjának a beállítása az összetett polimer tapadó rendszerben lehet egy növekedés vagy egy csökkentés» Azt tapasztaltuk, hogy ha egy olyan poliakrilátot használunk fő polimerként egy nitroglicerin (SP kb» 2? (<J/cm3)^) monolit rendszerben, amelynek oldhatósági paramétere SP kb» 21 (J/cm3)%, akkor a nitroglicerin transzdermális permeáciős sebességének lényeges növekedését érhetjük el, ha olyan polimert adunk hozzá, amely kisebb oldhatósági paraméterrel rendelkezik, például egy polisz Hexánt, amelynek SP értéke kb« 15 (J/cm3)^» Ha csökkentjük az «eredő” oldhatósági paramétert az összetett polimer transzdermális adhézív rendszerben, akkor a nitroglicerin és az összetett polimer tapadd rendszer oldhatósági paramétere közötti különbség nő. Ez a
Φ X φ ·>· . * φ φφφ* φ megnővekedett oldhatósági paraméter különbség azt eredményezi, hogy kisebb lett a nítroglicerin telítettségi koncen.t ráció ja, és ezáltal nagyobb a termodinamikai hajtóerő, ás fordítva, as összetett polimer adhézlv rendszer összetételét -megválaszthatjuk úgy, hogy a hatóanyag telítettségi koncentrációja a rendszerben megnöveksdjék, és így a leadási sebesség lassabb legyen, mint ami például kívánatos szkopolatnín adagolása esetén,
A találmány szerinti eljárás és készítmény előnyösen lehetővé teszi, hogy a hatóanyagot tetszőleges koncentrációban építsük be a transzdermális hatóanyag leadó rendszerbe. A hatóanyag koxrzenéráeíőja a dermális készítményben előnyösen kb. 0,3-töl kb. 50 tömsgk, még előnyösebben kb. ö,5-től 40 tömegá, különösen előnyösen mintegy 1,0-30 tömegé. Függetlenül attól, hogy a dermális készítmény nagy vagy alacsony koncentrációban tartalmazza-e a hatóanyagot, a találmány szerinti összetett polimer tapadó rendszer úgy állítható össze, hegy az időben megtartsa az elfogadható nyírd-, ragadó- és lehúzható· adhézív tulajdonságait.
Annak ellenére, hogy nem. kívánjuk magunkat valamelyik elmélet mellett elkötelezni, annál kevésbé, mivel a készítmény szerkezetét nem analizáltuk, feltételezzük, hogy a. változó oldhatósági paraméterekkel rendelkező polimerek, például a polisz Hexán es a poliakriiát, a polimer elegy komponenseivel heterogén elegyet alkotnak, amely a. készítményben egy kölcsönösen egymásba, hatoló polimer hálózatot hoz létre, kas szavakkal az összetett polimer adhésiv rendszer lényegében, kölcsönösen oldhatatlan vagy nem elegyedő polimerek keveréke, és ez különbözteti meg a tipikus ismert transzdermális hatóanyagleadó rend21 φ φφ φφ>·* φ ί φ φ φφφ φ φφφ φ φ .«·.*' φ
Φ Φ X ΦΧ ΦΦ φ Φ ·> *
ΧΧΦ φφ Φ Φφ X szerektől, amelyek egyetlen polimerből vagy kölcsönösen oldható polimerek oldatából állnak.
k találmány szerint előnyösen az akril alapú polimer lehet különféle akrilsavak bármely homopolimerje, kopolimerje, terpolímerje vagy hasonló származéka. Ezen előnyös megvalósítási módoknál az akril alapú polimer a teljes dermálís készítmény öesztőmegének előnyösen mintegy 2-95 előnyösebben mintegy 2-90 tömeg%-át, különösen előnyösen mintegy 2-85 tÖmeg%-át alkotja, az akrilát polimer mennyisége függ az alkalmazott hatóanyag mennyiségétől és típusától.
á találmány szerinti akril polimerek egy vagy több akrilsav-monomer és egyéb kopolimerizálható monomer polimerjei. kz akrllát polimerek lehetnek alkíl-akrilátok és/vagy metakrilátok és/vagy kopolimerizálható szekunder monomerek vagy roakelőképen csoporttal rendelkező monomerek kopolimerjel. Ha változtatjuk az egyes hozzadott monomerek fajtáját, akkor a kapott akrilát polimer kohézív tulajdonságai változtathatók, amint az a szakirodalomból ismeretes. Általában az akrilát polimer legalább 50 tömeg! akrilátót vagy aikíl-ak.ri.Iát monomert, 0-20 tömeg! az akri láttál kopolimerizálható reakciőképes monomert és 0-40 tömeg! egyéb monomert tartalmaz.
A felhasználható akrilát monomerek közül példaként a következőket említjük: akrilsav, butil-akrilát, bút.i.l-metakrilát, hexil-akrilát, hexíl-metakrilát, 2-etí.l-butii-a.krilét, 2deoil-akrílát és fcridecil-metakriláfc.
etíl-hntil-metakrilát, izooktil-akrilát, ízooktil-metakrilát,
2-etil-haxíl-akrilát, 2-efcíl-hexíl-metakrilát, decil-akrilát, deoíl-metakriiát, dodeoxl-akrilát, dodeoii-metakrilát, triX* *
φ φφ φ φ φφφφ φ
Az alkalmazható# a fenti alkil-akrilátokkal vagy meta'kriIátokkal kopolimer!zálhatő reákcíőképes monomerek közül példaként a kővetkezőket említjük: akrilsav# metakrilsav# maleinsav# maleínsav-anhidrid# hidroxl-etH-akrilát# hidroxi-propilakrilát# akril-amid, dimstxl-akri 1-amxd# akril-nxtril# dímetil-amlno-eti 1-akrilát# dimetil-amino-etil-metakrllát# tércier-butil-amino-etxl-akrilát# tercier-butil-amino-etil-metakriláh# metoxi-etiX-akrilát és matoxi-aéiX-met&krílá-t.
A találmányunk szerinti eljáráshoz felhasználható akril adhézlv anyagokról további részletek és példák találhatók a kővetkező irodalmi helyen: Satas# wAcrylio Adhexives*# Handbook of Pressure-Sencltive Adhesxve Technology# 2. kiadás# 396-456» oldal (D Satas# ad)# Van hostrand Reínhcld# New York (1389)»
Megfelelő akril tapadd anyagok kereskedelmi forgalomban kaphatók# ezek közül megemlítjük a poliakrilát tapadóanyagokát# amelyek a Duro~Tak 80-1194# Duro-Tak 80-1196 es Duro-Tak 80-119? kereskedelmi néven kaphatók és a hátiénál Starch and Chemical Corporation# Sridgewater# New Jersey cég termékei»
Az alkalmazható polisz Hexánok közül megemlítjük a szilikonom nyomásra érzékeny adhézlv anyagokat# amelyek két fő komponenst tartalmaznak: polimert vagy gumit és egy ragadóssá tevő gyantát, A polisz!lován adhézlv anyagot általában úgy állítjuk elő# hogy a gumit# amely leggyakrabban egy nagy molekulatömeg# polidiorganosziloxán# a gyantával térhálósít juk# és így egy háromdimenziós szil lkát szerkezetet állítunk- elő kondenzáción reakció révén# megfelelő szerves oldószerben» A gyanta és a polimer aránya a legfontosabb tényező# amelyet beχ X *φ * φ φ· * χ χχ
Φ Α Φ X φ χ Χ** Φ χ ** φ χ X Φ φφχ* χ φ φ X
Φ*Χ· ΧΦ φ »* χ állíthatunk a polisziloxán tapadóanyagok fizikai tulajdonságainak módosítása érdekében (lásd Sobieski és munkatársai# «Silicon® Preesure Sensitive Adhesives«# Handbock of PressureSensitive Adbesive Technology# 2« kiadás# SÖ8-517. oldal# D. Satas kiadó# Van Nostrand Heinhold# Hew York# 1989) ♦
A találmányunk szerint felhasználható szilikon nyomásra érzékeny tapadó anyagokról további részlótokét és ilyenekre példákat tartalmas a 4,591,622., a 4,584,355,, a 4,585,836., és a 4,655,787. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
Az alkalmazható zzílíkonoz nyomásra érzékeny tapadó anyagok kereskedelmi forgalomban kaphatók, ezek közül megemlítjük a kővetkező márkaneveken forgalmazott szilikon tapadó anyagokat : B1O-PBA X7-3027, BiO-BBA K7-49X9, B10-PSA X7-2685 ÓS BIO™ FSA X7-3122 (a Dow Corning Corporation, Medical Products# Midland# Michigan cég terméke). A BIO-PSA 3027 különösen alkalmas olyan készítményekhez, amelyek aminosoportot tartalmazó hatóanyagot, például elhatárolt tartalmaznak.
A találmány értelmében előnyös# ha a teljes dermálís készítmény összes tömegének mintegy 4-97 tömeg$~át alkotja a polisziloxán, még előnyösebb# ha ez az arány 8-97 tömegé#· különösen előnyösen 14-97 tömegé.
A találmány megvalósítása során bármely bioaktív hatóanyag beépíthető a dermális készítménybe. A bioaktív anyag például lehet gyógyszerhatóanyag. Bármely olyan hatóanyag# amely lokalizált vagy szisztemikus# farmakológia! reakciót képes kiváltani függetlenül attól, hogy az gyógyászati, diagnosztikai vagy profilaktikus jellegü-e# növényben vagy állatban is a
Φ ΦΧ φ φφ ΦΦΑ«
W* φ φ Φ ί * * φφφ φ φ φ φ φ φ· ·$· φ φφφ* φ φφφ φφφ Φ Φ φ φ > -χ ba Iá imányunk körébe tartozik. A gyógyszerhatóanyagokon kívül egyéb bioaktív anyagok, például peszticid, rovarriasztö, napvédő vagy kozmetikai azat is találmányunk körébe tartozik» Megjegyezzük.» hogy a bioakt.lv szert alkalmazhat juk önmagában vagy kettő vagy több ilyen szar keveréke tormájában, olyan mennyiségben, amely megfelelő a betegség megelőzésére, gyógyítására, diagnosztizálására vagy kezelésére az adott eset függAzon gyógyszerhatóanyagok közti, amelyek a találmány szerinti űj transzdermális hatőanyagieadó rendszer segítségé· vei adagolhatok, példaként, de nem kizárólag a kővetkezőket
ÍSYÍi 1 ’
ΧΦ Φλα .Φ.
1» Szívre haté gyógyszerek, például szerves nitrátok, például nítroglícerin, izoszorbit-dinitrát, vagy izoszorbít mononitrátok,; kinidin-ezulfát; prokain-amid; tiaziöok, például bendroflemetiazid, kiér~tiazid vagy hidroklór-tiazid; nifedipin; níkardipin; ad.rene.rg blokkolöszerek, például timolcl vagy propranolol; verapamil; díltiazem; kaptoprll; klonidin vagy prazozin»
2» Androgén szteroidok, például tesztoszteron, metiltesztoszteron vagy fluoxímeszteron,
3« Ösztrogének, például konjugált ösztregének, észteresltett ösztrogének, ösztropipát, X?ö~osztraöiol, ilö-ösztradiol-valerát, ekvilin, mestranol, ©sátron, ösztriol, 17B~ etinil-ösztraöiol vagy dietíl-stilhösztrcl.
4» Progesztogén hatású szerek, például progeszteron, 19norpregesztoron, noretindron, noretindron-acetáfc, ne lengesztrol, klór-madinon, etiszfceron, medrori-pr ogeszteron-aoe tát,
Φ
ΦΦ
ΦΦΦ X
ΧΦΦ
Φ X φ φ ·> Φ··φ •Φ Φ Φ χ * Φ Φφ ·>··« φ Φχ hidroxi-progeazteron-kaproét, etinodiol-diacetát , noretinodrei, 17e-hidroxi-progeszteron, didrogeszfceron, dimet.isztaron, etínil-dsztrenol, norgesztrel, donegeszton, promegeszton és megesztrol-acetát,
5» Központi idegrendszerre haté gyógyszerhatóanyagok, például nyugtatószerek, hipnotikunok, nyugi&l&nságoldék, fájdalomcsillapítók és érzéstelenítók, például klónál, buprenorflr, naloxon, haloperidol, flufenazin, penioharhitál, ferobarhitál, szskoharhitál, kodein, lidokain, tetrakain, diklonin, diónkéin, kokain, prokain, mepivakain, hup1vékáin, etidokain, prilokain, Pénzekéin, fentanil ás nikotin.
6. Tápanyagok, például vitaminok, eszenoiális aminosavak és eszenciálís zsírok.
?» Gyulladásgátló szerek, például hidrokortizon, kertizen, dexametazon, fluokinolin, triamkinolon, msdrizon, prednizolon, flurandrenolid, prenizon, halcinonid, metil-pradnizoXon, flurandrenolid, prenizon, halcinonid, metil-preönizolon, fXudrokortizon, kortikoszfceron, paraoetazon, béta-metazon, ihuprofán, naproxen, fenoprofén, fenhufén, flurhiprofén, indoprofén, kotoprofán, szuproféu, indometacin, pirexikam, aszpirin, szalicilsav, diflunizál, netil-szalícilát, fenil-butazon, szulindak, mefénsav, meklofenamát-nétrium, tőimetin ás hasonlók.
8, Antihisztaminok, például difenhidramin, dimenhidranát, enazin, triprolidin, pirilamin, kiór-ciklízin, prometazin, karbinoxamin, tripslennasin, brém-feniramin, hidroxizin, ciklizin, meklÍ2in, klér-prenalin, terfenadin ás klér-feniramin. 9, Légzőszervre ható szerek, például teofillin és φΤ ♦'« Φ Φ* Φ ί * * Φ V Φ φ φ*φ Φ Α ΦΦ Φ φ φ ΦχΦΦΧφΦΦ > < Φ Φ φ Φ Φ Φ X Φ adrenerg agonisták# például albuterol# terfeutalin.# metaproterenol# ritodrin# .karbaterel# fenoterol# kvinterenol, rimiterol# nzolmefanul# szoterenol és tetrokvinol.
10« Szimpatomimetikumok# például dopamin# norepinefrin# feni1-propanol-amin# fenil-efrin, pszeudoefedrin# amfetamin# propil-hexedrln és epinefrin.
11« híutikunuk# például pilokarpin ás hasonlók.
IS. Kolinerg agonisták# példán! kulin# acetil-kolin# métákulin# karbakol# hutánkul# pilokarpin# mnszkarin vagy arekulin.
13» Ant.imuszk&rín vagy muszkarin kolinerg blokkolészerek# például atropin# szkopolamin# homatropin# metszkopolamin, homatropin~metíX~bromid# metán-telin# ciklopentolát# tropikamid# propán-telin# aniszotropin# diciklomin vagy eukatropin.
14. Pupillatágíté szerek# például atropin# ciklopentolát# homatropin# szkopolamin# tropikamid# eukatropin vagy hidroxiamfetamin.
15. Fizikai energiára haté szerek# például 3-{2~aminopropiI) -indol# 3-{2-amino-butil)-indul és hasonlók.
16. Fertőzés elleni szerek, például antibiotikumok# például penicillin# tetraciklin# klór-amfenikol# szulfacetamid# szul.fametazin# szulfadiazin# ezulfamerazin# szulfametizol vagy szültizoxazol? vírusellenes szerek# például jéd-wridín; baktériumellenes szerek# például eritromicin vagy klaritromicin? és egyéb fertőzésellenes .szerek# például nitrofurazon és hasonlók.
17. Dermatolégiai hatóanyaguk# például az A és E vitamin.
IS. Humorális szerek# például prosztaglandinok# amelyek x *x χ xx xx x x x x * » χχχ χ ψ sv χ χ * χ * χφχχ χ χχ X x.xx χχ: χ χ» x lehetnek természetesek vagy szintetikusak, például a ΡόΒχ, éGkgö, a PGkgu és a Ρ€Βχ analóg mizoprosztol.
19« Görcsoldók, például az atropin, metán-telin, papaverin, cinnamedrin vagy metszkopo lamín,
20. Depresszióellenes hatóanyagok, például izokarfeoxazid, íenelzín, tranileipromín, imipramin, anítripfIlin, trímipramin, doxepin, dezipramin, nortriptilín, protríptilin, a&oxapin, maprotilin vagy fcrazodon*
21. Antidiabetikxmok, például inzulin és rákellenes hatóanyagok, például tamorifen vagy netotrerét.
22. Étvágycsökkentő hatóanyagok, például dettroamfetaein, metamfetamin, fenil-propanol-anín, íenfluramín, díetil-prcpion, mazlndol vagy tanterein.
23. Allergiáéilenes szerek, például antazolin, metapírilén, klér-teniramin, pirilamin vagy teníramln.
24. Kyugtaték, például rezerpin, klór-pramazín, és nyugtalanságoldő henzodíazepinek, például alprazolam, klór-díazepoxid, klorazeptát, halazepam, oxazepam, prazepam, kXonazspam, flurazepam, triazola», Xorazepam és diazepam.
25. Antipsziohotikumok, például tiopropazát, klór-pronazin, trítlupromazin, mezoridazín, piperacetazin, tiorldazin, acetofenazín, tlutenazin, perfenazin, trifluoperazín, kiérpratixén, tiotixén, halopsridoX, hróm-poridol, loxapin vagy molindon.
26. Vérbőséget megszüntető szerek, például feniletrin, efedrin, nafazoiín, tetrahidrczolin.
27. Lázcsillapítók, például aszpirin, szalicilamid és hasonlók.
A V 4 X *4 .«4V*
44' X 4 X 4 4 i 4X44« A'* 4 * 4 *4W 4 4 4 X
X X 4 4 4 4 4 X 4
- 28 28. Migrénellenes hatóanyagok, például bidroergotamin vagy pizotílin.
29. Hányinger és hányás kezelésére alkalmas hatóanyagok, például kl.ór-pronasin, perfemazin, proklérperaaln, pronetazin, triefcil-perasin, triflupromazin és trimeprazin»
30- Maláriasllenes szerek, például 4-amíno-kinolínok, oamino-kinolinok, klorokin és pirimetamin.
31- Fekélyellenes szerek, például mizoprosztol, omeprazol és enprosztil.
32- Peptidek, például az növekedést kiváltó faktor.
33. Parkinson-kór, görosösség és akut izomgörcs kezelésére alkalmas hatóanyagok, például levodopa, karbidopa, amantadín, apomorfin, brőmkriptín, sze.leg.ilin (deprenil), tribexifenidil-hidroklorid, benztropín-mezílát, prociklidinhidroklorid, haklofen, diazepam és dantrolén34- Anti-ösztrogén vagy hormon hatóanyagok, például tamoxifen vagy humán korion gonadotropinA hatóanyagok különböző formában lehetnek jelen a készítményben, attól függően, hogy melyik alak eredményezi az optimális leadási tulajdonságokat. így például gyógyszerhatóanyagok esetén a hatóanyag lehet, szabad bázis vagy sav formájában vagy só, észter vagy egyéb más gyógyászatilag alkalmazható származék formájában, vagy molekuláris komplexek komponenseként , é készítménybe beépíthető hatóanyag mennyisége változó az adott hatóanyag, a kívánt, gyógybatás és azon időtartam függvényében, amelyet az eszköz segítségével át kívánunk hidalni. A legtöbb hatóanyag esetén a hatóanyagleadás sebességének határt «ΧΦΦ szabó tényező a hatóanyag bőrön, való áthaladása.. A hatóanyag mennyiségét és a leadás sebességét tehát úgy választjuk meg, hogy olyan transzdermális leadást érjünk el, amelyre G rendű időfüggés jellemed hosszú időtartamon keresztül. A rendszerben a hatóanyag minimális mennyiségét aszerint választjuk meg, hogy mekkora az a hatóanyagmennyiség, amely azon. idd alatt áthalad a bőrön, amelyet az eszköznek át keli hidalnia. Általában a hatóanyag mennyisége a rendszerben mintegy 0,3-50 tömegé közötti, előnyösen - mivel találmányunk lehetővé teszi az alacsonyabb hafcőanyagdózist - mintegy 1,0-30 tömegé közötti,
A transzdermális hatöanyagleadő rendszer összetétele tsrmeszetesen tartalmazhat olyan segédanyagokat, amelyek gyorsítják a hatóanyag bőrön át történd leadását. Ezeket az anyagokat bdrpenétráoiő fokozó anyagoknak, gyorsítóknak, segédanyagoknak es szorpoiö-promotoroknsk nevezzük, összevontan ezeket -penetráció fokozó anyagok-nak fogjuk nevezni. Szék közé különböző hat ásmeohanizmasű anyagok tartoznak, többek között olyanok, amelyek javítják a hatóanyag oldhatóságát és diffúziós képességét az összetett polimeren beiül, azon kívül olyanok, amelyek a per ka taxi abszorpciót indítják, például oly módon, hogy megváltoztatják a szaruréteg nedvességmegtartö képességét, lágyítják a bőrt, javítják a bőr permeábilitását vagy penetráció elősegítőként vagy hajtüsző nyitóként hatnak, vagy megváltoztatják a bőr állapotát, beleértve a kötőszövet! réteget is. héhány említett anyag több hatásmechanizmussal is hat, lényegében azonban ezek a hatóanyagleadást segítik éld.
A penetrációt fokozd anyagok közül példaként a következőket említjük; többérteku alkoholok, például dipropilén-giikol, φφφ
ΦΦ «ΧΦΦ Φ* φ φφφ
Φ*Φ X Φφ* φ φ * φΑ Φ ΦΦ propiién-glikoi vagy polietilén --ylikol, ezek a hatóanyag oldhatóságát javítják; olajok, például olívaolaj, szávaién vagy lanolin; zsírsav-éterek, például cetil-éter vagy oieíléter; zsírsav-észterek, például izopropil --méri sztár, amely a hatóanyag diffúziós képességet javítja; karbamid és ka.rbam.id~ származékok, például allantíon, amely a keratin nedvességmegtartö képességét befolyásolja; poláros oldószerek, például dimstil-deeil~foszforán, metil'-oktii-szulfoxid, dimetil-lauril-amid, dodecil-pirrolidon, izosxorb.it, dimet11acetoníd, dimetil-szulfoxid, decii-met ii ·· szulfoxíd vagy óimét il-foroamid, amelyek a keratin permeabilírását befolyásolják; szalicilsav, amely lágyítja a. keratint; aminosavak, amelyek elősegítik a penetrációt; be.nzi.in lkot inát., amely hej tüsző- megnyitó hatású; és nagy molekulatőmegu alifás felületaktív anyagok, például iaurii-szulfát sok, amelyek a bőr és az adagolt hatóanyagok felületi állapotát változtatják meg. Az egyéb szerek közül megemlítjük az ölein és linoieínsavat, az aszkorbinsavat, a pantenoit, butilhidroxi-toluolt, tokoferolt, tokoferil-aeetátot, tokoferiliinolátot, propil-oleátot és az izopropil -palmitátot.
Találmányunk bizonyos megvalósítási módjainál a készítménybe egy lágyító vagy ragadóssá tevő szert is adunk, annak érdekében, hogy a dermális készítmény tapadó tulajdonságait javítsuk. A ragadóssá tevő szer különösen baeznos olyan esetekben, amikor a. hatóanyag nem lágyítja a polimert, A felhasználható ragadÖesa tevő szerek, a szakirodalomból Ismert ilyen szerek, például: 1} alifás szénhidrogének; 2) vegyes alifás és aromás szénhidrogének; 3) aromás szénhidrogének; 4} szubsztiφ »φ φ φφ ΦφτΦ φφ. φ φ φ ·φ φ
tuált aromás szénhidrogének; S) hidrogénezett észterek; ö) politerpénekj és 7) hidrogénezett fagyanták» Előnyösen olyan ragadóssá tevő szert alkalmazunk, amely a polimer keverékkel kompatibilis» Ragadóssá tevő szerként előnyösen szilikon folyadékot (például 3öd kedical Fluid, amely a Do%? Corning Corporation terméke) vagy ásványi olajat használunk. A szilikon folyadék olyan keverékekhez előnyös, amelyek fő komponensként polisz Hozást tartalmaznak, Egyéb esetekben, például amikor egy poliakrilát a fő komponens, előnyösebb ragadóssá tevő szer egy ásványi olaj»
Néhány hatóanyag, például a nitroglioerin értágító, lágyítóként hat a készítményben, mivel bizonyos mértékig oldódik a rendszerben lévő polimerekben. Olyan hatóanyagmolekulák esetén, amelyek nem jól oldódnak a polimer rendszerben, adagolhatunk egy segédoldószert a hatóanyag és polimer mellé. Az ilyen segédoldőszerek, például a leoltin, a retinolszármazákok, a tokoferol, a dipropilén-glikol, a triacetin, a propilén-glikol, a telített és telítetlen zsírsavak, ásványi olajok, szilikon folyadék, alkoholok, botU-henzil-ftálát és hasonlók, jól használhatunk a találmányunk megvalósítása során a hatóanyagnak az összetett polimer adhézív rendszerben való oldhatósága függvényében.
Összefoglalva a poXiakriXát-poXisziloxán alapé készítmény előnyős és optimális összetétele a kővetkező:
komponens Előnyős tartomány Optimális tartomány
políszíloxán 07-4 tő 87-14 t%
poiiakrllát 2 -9Ϊ 2-05
segédoldőszer(ek) 0-3 0 Q ~ 2 0
penetráció fokozó anyaadók.) 0-20 0-10
hatóanyag(ok) 0,3-50 1-30
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak kúlönféle sőrítössereket, például töltőanyagokat vagy egyéb a der«válís készítményeknél szokásosan használt adalékokat is. Amikor a kosaitxnény hajlamos arra, hogy vizet abssorbeaöjon, például. amikor segédeIdőszárként leoltint használunk, akkor különösen hasznosak a. hidrofil töltőanyaok, Az egyik sikeresen használt hidrofil töltőanyag például az aluminium-szilifcát agyagAmikor találmányunk eszközre vonatkozik, a dermális készítményt alkalmazhatjuk bármely transzdermális hatoanyagleadó eszköz (például tartályos eszköz) adhéziv részeként, vagy állhat egy adhéziv monolitikus eszközből. Találmányunk elvét természetesen olyan megvalósításokra is lehet használni, amikor a dormális készítmény nem nyomásra érzékeny adhéziv anyag és hatöanyagtartályt tartalmaz.
Az 1. ábrán semikusan bemutatjuk a 10. számú adhéziv monolitikus eszközként történő megvalósítását. A öermálís ko*
Jt
Φ$3 φ·* φ φφ φφφ« e φ * « * φφφ φ φ φφ φ $ φ φφ«$ φ φ φ φ
Φ£ Φ φφ α szítmény tartalmaz egy 11 monolitikus testi zott geometriai alakú, és a 11 monolitikus test egyik oldalé hoz egy 12 védöleadő szalag, a másik oldalához egy 13 hatoldali réteg kapcsolódik. Ha a 12 leadó réteget el tévő Htjuk., akkor szabaddá válik a nyomásra érzékeny összetett polimer a hézív anyag, amely mind hatóanyaghordozó nátrlxkéot, mind pedig a rendszernek a betegre történő alkalmazási eszközeként szolgál.
A találmány szerinti eszköz vagy egyedi adagolási egység bármely szakirodalomból ennek előállításéra alkalmas ismert módszerrel előállítható. Miután a dermélis készítményt kialakítottuk, bármely ismert módszerrel felvihetjük rá a hétoldali réteget. Az erre alkalmas eljárások közül megemlítjük a kalanderem bevonást, a melegen olvasztott bevonást, az oldattal történő bevonást. A hátoldalra alkalmazható anyagok természetesen a szakirodalomból jól ismertek, lehetnek például műanyag polietilén, vinil-acetát gyanta, etilén-vinil-acetét kopolimer, polivinil-klorld, poliuretán vagy hasonló műanyagból készített fóliák, fémfóliák, nem szövött anyagból, textiltől vagy kereskedelmi forgalomban kapható laminált anyagokból készített rétegek. Ez a hátad réteg általában 2-1ÖÖÖ pm vastag.
A dermális készítményeket általában 12-250 pm vastagságú hátoldalakra viszik fel.
A leadó oldali rétegek ugyancsak jól ismertek a szakirodalomból, ilyenek például a kereskedelmi forgalomban kapható
Bio-Helease vagy a Syioff 7510 nevű rétegek, amelyek a δον
Corning Corporation termékei. Azon előnyös megvalósítási módok esetén, amikor az összetett polimer adhézív rendszer polifr. frfr fr «V frfrfrfr frfr fr $ * fr fr fr frfrfr fr φ *fr fr fr fr fr frfrfrfr fr frí fr frfrfr frfr « frfr fr eziloxánt Is tartalmaz, a leadó oldali rétegnek kompatIbilísnek kell lennie a szilikon adhéziv anyaggal« ilyen például a kereskedelmi forgalomban is kapható 1022 Scotch Fák nevő anyag, amely a 3k eég terméke»
A találmány szerinti transzdermális hatóanyagleadó rendezer készülhet bármely kívánatos vagy szükséges alakban vagy felületű» Előnyösek az SHö czd-es méretek»
A találmány szerinti eljárásban különböző oldhatósági, paraméterekkel rendelkező polimereket keverünk össze (de kémiai reakció vagy térhálósodás nem megy végbe) , ée így állítjuk elő a dermális készítményt vagy összetett polimer adhéziv rendszert, amely tartalmazza a hatóanyagot vagy más bioaktív szert és amely szabályozza a beépített hatóanyagnak az epidermiszbe ée azon keresztül történd szállítását» A polimerek összekeverése azt eredményezi, hogy szabályozzuk a hatóanyag telítettségi koncentrációját a polimer rendszerben, és ezáltal lehetővé válik a transzdermális hatóanyagleadási sebesség szelektív változtatása» A «keverés** kifejezés természetesen magában foglalja a kívánt hatás eléréséhez alkalmas polimerek és azok alkalmas arányainak megváltoztatását is<
A találmány szerinti dermális készítmény előnyösen állítható elő oly módon, hogy a poliakrilátot, a polissilovént, a hatóanyagot, a segédoldószert vagy oldószereket és a ragadóssá tevő szert szükség esetén megfeleld illékony oldószerben vagy oldószerekben összekeverjük, majd az elegyet kiöntjük és az oldószert vagy oldószereket elpárologtatva eltávol ltjuk és így filmet állítunk elő» fc fcfc fc «Γ« fcfcfcfc fcfc $ * « » fc a fcfc& Λ fc fcfct fc fc fc ί» fc<-'fcfc fc fc fc fc fcfcfc fcfc fc fc» fc
Az alkalmas illékony oldószerek közül példaként megemlítjük az alkoholokat, például az izopropanolt és az etanolt.; az aromás oldószereket, például, a .xilolokat és a toluolt; az alifás oldószereket, például a hexánt, ciklohexánt és a hsptánt; és az alkánsuv-éazferoket, például az etil-aoetátot és a bút i1-aoetátot» kz előállítási általános megfogalmazásban a
X. Megfelelő mennyiségű polisz Hexánt és políakrilátot, amelyet egy vagy több oldószerben feloldunk, összeöntünk és egy edényben gondosan elkeverünk»
2» Ezután a polimerelegykez hozzáadjuk a hatóanyagot és a keverést adóig folytatjuk, amíg a hatóanyag egyenletesen ele3» Ezután kívánt esetben segédeIdőszérókat és egyéb javítóanyagokat adagolhatunk a hatóanyag polimer elegyhez azokat gondosan bekeverve.
4» A készítményt azután kíöntjük, oly módon, hogy meghatározott szabályozott vastagságban egy védö-leadö rétegre öntjük»
5» A kiöntött terméket kemencébe visszük és ott valamennyi az eljárásban alkalmazott illékony oldószert eltávolítjuk» §« A leadó oldali rétegen lévő szárított terméket azután a hátoldallal egyesítjük és tekercsbe feltekerve tároljuk,
7» A tekercsből megfelelő méretű és alakú adagolási egyki és azokat tasakckba helyezzük.
A lépések sorrendje, a komponensek mennyisége, a keverés <· .·»* ·« Λ mértéke és időtartama olyan eljárási változó, amely az adott polimertől, hatóanyagtól, segédoldősaeraktől ás penetrációt fokozó anyagoktól függ. Ezeket a faktorokat szakember könnyen beállíthatja és olyan, egyenletes terméket tud előállítani, amelynek megfelelőek a nyomáéra érzékeny tapaddanyag tulajdonitcícKk i. a
Találmányunkat a következekben példákkal illusztráljuk.
A példákban, bemutat juk a dermális készítményeket éa az ezek előállítására szolgáló eljárásokat. Találmányunk oltalmi körét semmiképpen sem. kívánjuk a példákra korlátozni.
A példákban az Összetett polimer adhézív rendszer összetételében a következő kereskedelmi forgalomban kapható adhézív anyagokat használtuk: Duro-Tak 80-1194, 80-1158 és 80-1157, ezek a bational Staroh and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey oég kereskedelmi nevel, amelyek akril adhézív anyagokra (poliak.rí látok) vonatkoznak szerves oldatokban.
Slö-PSA X7--30S7, X7-4313, X7--2685 és X7-3122, amelyek a Dow Corning Corporation, Hedioal Products, Hidiand, Hiohigan eég terméket.!, ezek szilikon tapadóanyagok {poiisziloxánok} szerves oldatokban. Az aminoscportot tartalmazó hatóanyagot, például albufcerolfe vagy pílokarplnt tartalmazó készítményekhez különösen jól használható a BIO-pSA-3027.
Visfcanax LM-HS-nC az Exxon Chemical Company, Houston,
Texas márkaneve, pollizobutlián polimerre vonatkozik, amelynek Flory-féie molekulatömege 426Q0 és 48108 közötti.
Az Elvax 40-W a Fu Font cég öíilmington, Delaware) márkaneve, polletilén/viníl·-acélát kopolimer, amely 40 tömegé vinii-acetátct tartalmaz.
* % .. ><. χ ·* ,·. < χ v φ * φ Α Φ Φ
ΦΦ X Α V V χ * φ
Az említett polimer adhézív anyagokat oldatként vásároljuk vagy készítjük el a következő koncentrációkkal (tömegé):
Szilárd anyag
Komponens tartalom
———......—------------------------ ·———--
BIO-FSA X7-3027 S0
BIO-FSA X7-3122 65
BIO-FSA X7-4010 50
BIO-FÖA X7-2505 50
Buro-Tak 80-1194 45
Duro-Tak so-1175 45
Baro-Tak S0~1197 45
Dlvak 40-M 30
Vistanex LM-MS-LC 30
A *360 Meditál Fluid** a öem Corning cég márkaneve polidimetil-sziloxán folyadékra. A találmányunk szerint bizonyos esetekben ragadóssá tevő szerként adagoljuk a 360 Medical Fluid terméket a végtermék tapadó tulajdonságai javítására.
1. póida
Nitrogiicerin polimer elegyet állítunk elő a következő komponensek megfelelő edényben történd alapos összekeveréséveit 22,0 tőmegrész nitrogiicerin, 1,0 tömegrész dipropilénglikol, 1,3 tömegrész lecitin, 0,8 tömegrész propiién-glikoi,
2,5 tőmegrész 360 Medical. Fluid (1000 os), 1,0 tőmegrész bontom! t, 63,6 tömegrész poliakrilát (Duro-Tak SO-11/34), SS,6 •tömegrész polisziloxán (BIO-FSA X7-49X9)» A niér«glicerint az XCX-től (Americas Inc., Wilmington, Delaware) szerezzük be oldószeres, például otanoios, toluoles vagy propiién-glíkoXos oldat formájában, Esetünkben a nitrogiicerint tolnolos oldatként adagoljuk a poliakriláttál összekeverve. A kapott készítmény az illékony oldószerek eltávolítása után tehát száraz termék formájában a következő összetételé:
polIsz1torán (Dow Corning Sílloone Adhesive X7-4819) 42,8 poliakriiát (National Staroh Aorylíc Adhesive, öuro-Tak 80-1194) 28,8 po .1 íd inét i 1 ~ s z i X ox án föl yadék (Dow Corning 380 ksdioal Fluid 2,5 leoífcln 1,3 prop.1 lén-g.l íkol 0,8 diprepilén-glikol l,ó benton.it 1,0 n í trogl i oer ín .2,2..,0
180,8 összehasonlítottuk az I. példa szerinti készítmény, a Transderm-iJitro (a Ciba-Geigy cég, Semmit, kJ, márkaneve) és a Nitro-Dur (a Key Pharmaceuticals, Inc., Kenilworth, HJ márkaneve) segítségével in vitro holttest bérén át kapott nitroglieerín áramlási sebességet» Az eredményeket a 2. ábrán tüntetjük fel* A 2. ábráról látható, hogy az 1. példa szerinti dérφ * < φ φ φ >· e >
χ χ Φ Φ Φ φ. χ
ΦΦΧ φ > <
mális készítményből kapott nitroglioerín áramlási sebe (20, á gg/omlóra> kb. kétszerese a Transderm-kitro késeitmé.r nyal kapottnak (9,5 gg/om4éra) és mintegy másfélszerese a kitro-Dur készítménnyel elérhető áramlási sebességnek (13#< gg/omsóra)«
Az 1# példában leírták szerint járunk el# megfelelő mennyiségű kiindulási vegyületekből a III. táblázatban feltüntetett koncentrációjú készítményeket állítjuk elő« & 2. példa Összehasonlításul szolgál, a készítmény összetétele találmányunk oltalmi, kórén kívül esik. A 3-5, példa adhéziv készítményeket mutat be# amelyek poliakrílátót és egy a találmány elveit illusztráló második polimert tartalmaz. A többi komponens, például a hordozóanyagok vagy töltőanyagok állandó konoentráeiőval szerepelnek a 2-5« példákban.
Komponensek (SP
Példaszám (%, t/t)
poliakrílát(21) 73,2 33,1 33,1 33,1
polietilén-vinil-acetát(21) - 40,1 **
pol. i i z obut i 1 én < 1 7) 40,1
pclisz iloxán(15) - 40,1
n itroglicerin(2?) 20,8 20,8 20,8 20,8
olajsav 2,0 2,0 2,0 2,0
propilén-glikcl 0,8 0,8 0,8 0,8
leoltín 1,2 1,2 1,2 1,2
d ipropi1én-g1 ifco 1 1,0 1,0 1,0 1,0
bentonit 1,0 1,0 1,0 1,0
A 3. ábrán grafikusan összegezzük a 2-5. példa szerinti dermális készítményekkel holttest epidermiszén keresztül kapott nitroglicerin áramlási sebességeket. A 3« ábrán látható, hogy mind a poliizobutilén (4. példa), mind a polisziloxán (5. példa) - mindkettőnek a® SP értékei kisebbek, mint a pelíakrilátnál .nitroglícerin áramlási seb* tszerezte a csak akrilátót tartalmazó rendszerhez képest {2, példa)♦ A polietilén-vinil-acetát hozzáadása azonban (3» példa), amelynek S'P értéke hasonló a políakrilátéhoz csak kis mértékben hat a nitroglícerin áramlási sebességére a 2. példa szerinti rendszerhez képest. A 3
Ida szerinti Összetétel tehát nem tartozik találmányunk körébe.
φφ φ φ Φ -X X < <· φ φ
Hat ni troglloerín--tartalmú készítményt állítunk elé <I~ VI), amelyekben a peliakrilcit (X7-3122) poliszilomán (Ouro-Tak 80-1X34} tömegarányt 105:0 (tiszta akril) és 0:105 (tiszta sziloxán) között változtatjuk* k nitroglicerin koncentrációt valamennyi, készítmény esetén 20 tömeg%-bsn állapítottuk meg* A készítmények összetételét a IV, táblázatban tüntetjük fel*
I V ·>' -y ·** 'í'· i X i X Λ pclisziloxán szilikon folyadék polxakrilát n i tr og .11 oe r ί n
— 14,4 28,8
**. 1,6 3,2
80, 0 $4,0 48,0
25, 0 20,5 20,0
IV V VI
43,2 57,5 72,6
4,8 é , 4 8,0
32,8 18,0
20,0 20,0 20,0
Meghatároztuk a készítmények bürkén történő áramlási sebességét in vitro, Az eredményeket az V* táblázatban tüntet jük fel és a 4* ábrán ábrázoljuk, grafikusan*
V,.....táblázat
Polimer t% összetétel poliakrilát (ag/om 2/éra) poll- GTN áramsziloxán lási sebesség
X. 100 0 1,6 0,0
il. 81,6 18,4 3,2 1,5
III. 62,5 37,5 4,2 2,0
IV. 43,2 56,8 4,5 2,3
V. 21,7 78, 3 5,2 2,3
VI. 0 100 4,0 2,4
üitro-ünr - 3,0 2,5
Amint látható, a nitrogíicerin (GTb) áramlási sebessége nő, ha a polisziloxán koncentráció az összetett polimer adnézfv mátrixban nő, elér egy maximumot kb, 80 % polisziloxán tartalomnál, ezután az áramlási sebesség tovább nem növekszik. Ügy tűnik, hogy egy bizonyos sziloxan polimer koncentráció fölött a nitrogíicerin aktivitás már nem növekszik (eléri az egységnyi aktivitást}, és az áramlási sebesség nem. nő. A telítettségi koncentráció (egység aktivitás) elérését az is igazolja, Hogy a VI. készítménynél nitrogíicerin kiválás figyelhető meg, vagyis az adhézív anyag felülete a feleslegben lévő nitroglicerintÖi «nedves*. A VI. készítmény, amely csak pol.iezlloxánt tartalmas, természetesen nem tartozik találmányunk kóréhe A polimer keverék összetételét előnyösen ügy választjuk meg, hegy maximális legyen a keverékből a hatóanyagleadás áramlás.!, sebessége. Az ebben a példában bemutatott vizsgálatφφ '♦Μ * X Φ * <· Φ φ
Φ ΦΦΧ > y χφ <
Φ Φ X * Φ φ· V φ φ X Φ ~ 43 — hoz hasonló vizsgálat használható a keverék megfelelő komponense 1 és azok tömegarányai kiválasztásához. Más esetekben kívánatos lehet olyan készítményt megválasztani, amelyből az áramlási sebesség lassul.
ŐsztraöíoX polimer elegyet állítunk elő (?.
u ««««,,«»» alaposan összekeverjük a követ·» késő komponenseket: 2,0 tömegráez X?Ö-ösztradioX, 2,0 tömegrész propilén-glikol, 3,0 tömegrész lecitin, S,0 tömegrész olajsav, 5,0 tömegrész propilén-glikol, 93,3 tömegrésa poliakrllát (Duro-Tak 80-1196) és §3,1 tömegrész poliszí.lomén (BIO-FSA X7-3122). A kapott készítmény az illékony oldószerek eltávolítása után, vagyis szárazon a VI. táblázatban .feltüntetett összetételé.
A 8. és 9. példában a példában leírtak szerint járunk el, a 8» és 9. példa szerinti készítmény hatóanyag és adalék komponens, például segédanyag koncentrációja megegyezik a ?♦ példában leírtakkal, azonban ezek mégsem tartoznak találmányunk körébe, mivel a kapott adhézív mátrixok egyetlen polimert tartalmaznak. AB. és 9« példa tehát összehasonlító példa.
>· *
ΦΦΦ X Φ Φ * χ φφφ X X φφ φ χ Φ φφφ Αν $ Φ <· χ·
X XX ΦΦ φ νχ -Χχ.
VI. táblázat
PéIda η ζ ám (tö®ég ij
poliakrilát 42,0 03,0 >x>
poliszilokán 41,0 03,0
ösztradiol 2,5 2,0 2,0
olajsav 5,0 5,0 5,0
propilén-g1iko1 2,0 2,0 2,0
lecitin 3,0 3,0 3,0
d ipropi1én-g1iko1 5,0 5,0 5,0
A ?«, 8, ás 9. példa szerinti rendszerből meghatároztuk in vitro ez Ösztradiol áramlási sebességet. 'Ezt az 5. ábrán tüntettük fel. Az ábrán látható, hogy a találmány szerinti összetett polimer adhdz.lv rendszer (poliakrilát/poliszilorán) felhasználásával, amelyet a ?. példa szerint készítettünk el, a hatéanyagleadás lényegesen nagyobb, mint az ismert, egyetlen polimer tapadó anyagot tartalmazó rendszerekből (lásd 8. és 8.
A 10-13. példában a 7. példában leírtak szerint járunk el és megfelelő mennyisége kiindulási vegyületekből a VII. táblázatban feltüntetett összetételű készítményeket állítjuk elő.
Komponens
XG<
^éldaszám (tö
11, 12, ·< χ·* *
X χ <
* x fc$
Φ fc X >' χ. X φ
polisziloxán 1S,Ő 33,5 39,5 58,0
poliakrilát 85,0 39,5 33,5 X5,0
ösztradíol 2,0 2,0 2,0 2,0
ólajsav 5,0 5,0 5,0 5,0
propílén-g1 i ko 1 2,0 2,0 2,0 ? n
leoltIn 3,0 3,0 3,0 3,0
szilikon folyadék 5,0 15,0 15,0 15,0
A 10-13. példa szerinti készítményekkel kapott öeztradiol áramlási sebességet a 8, ábrán tüntetjük fal, Átlagos áramlási sebességet számoltunk minden egyes készítmény esetén 0-22 óra és 2-99 óra között a kísérlet kezdetétől számítva, Amint as a
é. ábrán látható, az ösztradíol áramlási sebessége fokozatosan növekedett a növekvő ezIlikém polimer tartalommal az első 22 őrá alatt, A vizsgálat hátralevő részében azonban (22-99 óra alatt) lényegesen kisebb változást tapasztalunk. Tehát a polisziloxán-pollakrilát polimer arány változtatásával a hatóanyagleadás kezdeti fázisa alatt határozott mértékben befolyásolható az ösztradíol leadás, A leadás későbbi fázisában már a hatás sokkal kisebb. A ó. ábra azt is illusztrálja, hegy a hatóanyagleadás jellemzőit időben szabályozhatjuk, ha megfelelően választjuk meg a polimereket és azok tömegarányait. Így
4*·**
4*4 például a 10. példa szerinti .készítmény közelítőleg azonos sebességgel adja le a hatóanyagot aa idő műlásával, mig a 13. példa szerinti készítmény a korai fázisban sokkal gyorsabban adja le a hatóanyagot, mint a későbbi fázisban, doretindron-aoetát polimer elegyet állítunk elő oly módon, hogy megfelelő edényben alaposan összekeverünk 0,6 tömegrész noretíndron-acetátot, 1,0 tőmegrész butilén-glikolt és
40,9 tőmegrész poliakriiátot (Duro-Tek 80-1.194). k kapott készítmény komponenseinek koncentrációját az Illékony oldószerek eltávolítása után, vagyis szárason számítva a vili. táblázatban adjuk meg, Ugyanezt az eljárást alkalmazzuk a 15. ős IS, példa szerinti készítmény előállításóhoz.
Példaszám
14. 15:
16,
políakrilát 92,0 48,0
po1xszilomén 92,0 40,0
nor et índron-eoeté t 3,0 3,0 3,0
bút £1én-g 1íkο1 5,0 5,0 5,0
A noretíndron-aoetát áramlási sebességét in vitro a 14
15. és 15. példa szerinti rendszerből a ?, ábrán tüntetj Ők
fel» Amint az az ábrán .látható, a találmány szerinti (16» példa) no 11 akrllát/polisz Hexán randa tortól a noretlndronacetát leadása a kát találmányunk körén kívül, eső, egyetlen polimert tartalmazó rendszerből (14» és 15» példa) való hatéanyagleadás kezd esik» Ebből az következik, hogyha a poliakrilátot és a polizzíloxánt összekeverjük, akkor szabályozhatjuk a neretindron-acetét áramlási sebességet»
Ösztradlol/noretlndron-aeetát kombinációs polimer elegyet állítunk elé oly módon, hogy megfelelő tartályban alaposan összekever jük a következő komponenseket: 0,6 főmegrész 17Bösztradiol, 0,6 tömegrész noretindron-aoetát, 0,6 tömegrész buti Xén-g.X.iko.l, 0,6 tömeg olajsav, 1,5 tömegrész leeitin, 4,5 tömegrész szilikon folyadék (polidimetil-sziloxán folyadék,
Dow Corning 360 Medical Fluid, 100 os), 43,1 tömegrász poliszllorán (BIO-FSA X7-49X9)» A 17» példában leírtak szerint járunk el és megfelelő mennyiségű kiindulási anyagokból állítjuk elő a IS,, .19» ée 20» példa szerinti készítményt, A 1S-2Ű. példában poliakr Hátként a hátiénál Staroh Aorylie Adhesive, Duro-Tak 60-1197 terméket használjuk. A kapott készítmények összetétele az illékony oldószerek eltávolítása után, vagyis szárazon számolva a IX. táblázatban látható.
»’ ·ν* φ φφ Φ«*-Φχ φ ·>· φ φ φ φ φ •φ φ * φ φ φ φφ φ
Φ Φ Φ· Φ-ΧΧΦ φ φ Χ· φ
ΧΧΦ ΦΦ φ Φφ νχ
Komponens Példaszám (tömeg%)
17. Iá. Iá. 20.
polisziloxán 72,0 áá,o 60,0 47,0
poiiakrllát - 5,0 15,0 30,0
ösztradiol 2,0 2,0 2,0 2,0
morét indron-aoetá t 2,0 2,0 2,0 2,0
olajsav 2,0 2,0 2,0 2,0
bút11én-g1iko1 2,0 2,0 2,0 2,0
lecitin 5,0 5,0 5,0 5,0
szilikon folyadék 15,0 14,0 12,0 10,0
A 17-20. példa szerinti készítménynél kapott áramlási sea 8, ábrán tüntetjük fel. Amint ar a S< ábrán látható, mind az össtradiol (Έ2), mind a noretinöron-aeetát (KAc) áramlási sebessége függ a. políaziioxán-pnlíakrílát polimer aránytól« Ar öertradiel áramlási sebesség fokozatosan növekszik, majd csökken és közben kb. 15 1 akrilát tartalomnál maximumot ér el, a moretindren-acetát áramlási sebessége folyamatosan csökken a növekvő akrilát tartalommal, amint az a 7« ábra adataiból vérható. A poliszlloxán/poliakrilát polimer arány változtatásának egy további hatása látható a 9. ábrán, itt az ösztradiol áramlási sebesség és a noretlndron-aoetát áramlási sebesség arányát mutatjuk (ösztradiol áramlási sebesség ; noretinöron áramlási sebességgel), A szilikon-akrilát polimer arány szabály ozásával lehetséges a két hatóanyag, φφ
Φ Α φ φ φ φ.· Φ
Φ ΦΦ-χ X φ φφ φ
Φ Φ Χ· Φφ'.φφ φ· φ φ φ
ΧΦΦ ΦΦ > χχ Λψ ϊ vagyis az ösztradiol és a noretindron-aoetát relatív hatéanyagleadását szabályozni a találmány szerinti rendszerből.
Pilokarpin polimer elegyet állítunk- elő oly médon, hogy egy megfelelő edényben alaposan összekeverjük a következő komponenseket: 5,ö tömegrész pilokarbin bázis# -l#2 tőmegrész lecitin# 0,8 tömegrész propilén-giikol# 2,0 tőmegrész olajsav,
2,S tömegrész szilikon folyadék (poXidimetíl-szIloxán# Dow Corning 360 Medical Fluid# X00 cs) és 7?#ö tömegrész polisziloxán (Dow Corning silioone Adhesxve BXO-PSA X7-3027), A 22« példában a pilokarpint poliakrilátba keverjük be (National Starch Acrylic kd.hoxivo, Durc-Tak 80-1190). A 23. példában polisziloxán és poliakrilát keveréket használunk a találmányunk érteimében# majd a kapott készítmények összetétele száraz anyag számítva# vagyis az illékony oldószerek eltávolítása után a X. táblázatból látható.
Komponens Példaszám (tömegá)
21, 22, 23.
poliakrilát - 83 #0 41 #0
polisziloxán 77 # 0 - 41# 0
szilikon folyadék s#o - -
pilokarpin 10,0 10,0 10 #ö
olajsav 4 # 0 4 # 8 4,0
propilén-glikol 1,8 1,6 1,6
lecitin 2#4 2,4 2 #4
φ
Χ-ΦΦ.Φ
- 50 φ φ· φ
X ΦΦ * •X φ φ φφφ φφ
ΦΧ *φφ·φ· X *· X χ-χ sx φ φ' φ φ
Α 21«# 22. és 23. példa szerinti rendszerből in vitro a pilokarpin áramlási sebességet a 10. ábrán tüntetjük fel.
Amint az a 10« ábrán látható# a találmány szerinti összetett polimer adhéziv rendszerből (23, példa# poliakrilét/polisziloxán) tapasztalható hatóanyagleadási sebesség a találmány körén kívül eső egyetlen polimert tartalmazó készítmények (21, és 22, példa) esetén tapasztalható hatóanyagleadási sebességek között található. á találmány ezen megvalósítási esetében a poliakrilát és polisziloxán polimer kombinálásával lehetővé válik a pilokarpin leadási sebességének az egyetlen polimert tartalmazó készítmények által meghatározott szélső értékek közé történő beállítása.
klboterol polimer elegyet állítunk elő oly módon# hogy megfelelő edényben alaposan összekeverjük a következő komponenseket: 10#2 tömegrész alkuterei bázis# 1#5 tömegrész ledtin# 1,0 tömegrész propilén-glikol# 4#1 tömegrész olaj sav# 2# 6 tömegrész öipropilém-glikol, 1#5 tömegrész butilén-glikol# i#5 tömegrész B vitamin aoetát (tokoperil-aeetái)# 2S#5 tömegrész peliakrilát (Duro-Tak Sö-1196)# 11#9 tömegrész polisziloxán A (BIO-PSA X7-3Í22)# 20#1 tömegrész polisziloxán B (BIO-PSA X7.3027)# 20,! tömegrész Izopropil-alkohol. A kapott készítmény komponenseinek koncentrációját száraz anyagban számolva# vagyis az illékony oldószerek eltávolítása után a XI. tábláük fel.
A 24« példa szerinti eljárást alkalmazzuk a 25,# 28, és
27. példánál is# megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
φφ _ * * * « * * X Φ Φ Φ φ φχ. χ
X X Φ. φφφφ Φ Φ Φ Φ Φ· Φ φ· φτ φ φ Φ φ · Φ
komponens
24, 25, 20. 2?,
polisziloxán A 14,0 13,0 14,0 14,0
po.1.1 sziloxán B 19, á 10,2 20,0 19, β
poliakriiát 22,4 22,0 20,0 22,4
albuterol 20,0 20,0 20,0 20,0
olajsav 8,0 8,0 8,0 8,0
prop í lén-~g 1 ikol 2,0 2,0 2,0 2,0
d i pr op i lé n-g 1 iko 1 5,0 5,0 5,0 5,0
bútilón~giikol 3,0 3,0 3,0
£ vitamin aoetát 3,0 3,0 -
E vitamin - 1,0 — -
£ vitamin linoleát 3,0
lecitin 3,0 3,0 3 A A V 3,0
, 25,, 26, példa szerinti készítményekből elérhető albutercl áramlási sebességeket emberi holttest bőrön át in vitro vizsgálva a 11. ábrán tüntetjük fel. összehasonlításul ugyanezen a bőrön át Nitro-Dur nítroglicerin áramlási sebességét mérjük» A 2S pg/cm*/éra körüli érték, amelyet a nítroglicerin áramlási sebességére kapunk, veiamivei magasabb, mint az erre a termékre megtaIáiható irodalmi adat (20 pg/cm*/óra a Bitro-Dur terméknél ismert o,i mg/éra 5 cm*~es rendszer esetén adat alapján számítva). Mivel a vizsgált bőr nyilvánvalóan nagyobb áteresztőképességű, az albuterol áram* * χ φ Α
Α Α*#· φ X χ.χ. *
A Α φ Φ-Χχφ φ φ φ φ ΧΦΦ ΦΦ φ φ·* Φ
- 52 iási sebesség értékeket megszorozhatjuk egy pontosító faktorral# amely 0#714 (20:20). Ekkor kb. 17 ^g/cms/óra ás kb. 16 pg/cm2/óra közötti áramlási sebesség- értékeket kapunk.
A gyógyászati albuterol plazmakoncentráció mintegy 4-á ng/ml tartományban van. kz mintegy 115-230 pg/óra leadási sebességnél érhető ©1* A találmány szerinti készítményeknél kapott áramlási sebesség (12-16 pg/cm2/óra) tehát képes arra# hogy biztosítsa az asztma kezeléséhez szükséges albuterol plazmakoncentrációt. <4~S ng/ml) 10-20 cm* körüli mérető rendszerekből biztosítsa.
Ösztradiol polimer elegyet állítunk elő a 7. példában ismertetett eljárással. A 20. példában olyan összetett polimer adhéziv rendszert matatunk he# ahol a poliakrilátot poliizobutilénnel. (Vietanex hh-LS-hC) keverjük össze, á kapott készítmény összetétele az illékony oldószerek eltávolítása után, tehát száraz anyagban számítva a kll. táblázatban látható.
XI1. táblázat
Komponens Példaszám -? β & 3$ Φ (tösegt 27.
poliakrilát 45,0 45,0
colixzohutilém 45,0 -
poliszilcxán - 45,0
ösztradiol 2,0 2,0
olajsav 5#0 5, 0
lecitin 3,0 3,0
> ΦX X Φ* ***.« *λ Φ ·> φ » Φ φ Φ Φ * φ: φ κ <· φ ψ *-ΦΦ« φ χ. φ. φ «Φ* ** Φ φφ <,
- 53 Α 28« és 29« példa szerinti rendszerből In vitro mérhető ösztradiol áramlási sebességet a 12« ábrán tüntetjük fel.
Amint a 12« ábráról látható, a 28. pólón szarinti összetett polimer adhézív rendszerből kapott hatóanyagleadás összemérhető a 29. példa szerint előállított készítménynél kapott adattal.
As áramlási sebesség méréseken kívül kiszámoltuk a D diffúziós koefficienst az X-vi, készítmény (5, példa) mátrixaiból egy végtelen nyelőbe mért nitrogiicerin leadási adatokból. A
D.R. Paul# Controlled Beleess Folymeric Formaiátlőne# ÁCS Symposíum Serles no. 33, 1. fejezet (1976) irodalmi helyen leírt eljárást alkalmaztuk, ahol 1,0 sűrűséget feltételezve meghatároztuk C$-t# vagyis a nitrogiicerin kezdeti koncentrációját a mátrixban, és az A felületű mátrix által leadott menny isi ) és a diffúziós koefficiens közötti ősszel a következő egyenlettel határozható meg:
M./A *» 2CÖ <őt/e)*
Mj/A-t ábrázoljuk t> függvényében, és így egy olyan diag· ramot kapunk, amelynek m lejtését a kővetkező egyenlet definiálja?
m « 2Ce m értékét pontosíthatjuk lineáris regresszióval# és így megkapjuk a legjobban illeszkedő görbe lejtését. A diffúziós koefficienst a következő összefüggésből számítjuk:
D ~ x (m/lCg) * κ φφ
Φ XX
X Φ * ¥
Α*Φ Φ ¥ ΦΦ φ.
* Φ $ ΑΧ φ χ φ:φ φ *·* X ΦΦ #.
A X-VX, készítményre végzett számítások eredményeit a XXIX. táblázatban tüntetjük fel.
Készítmény (ng/cm-jn (mg/omaóraH? (cm3/sec) D(xlcK
X» 241,0 0,8728 2,881 X xsr? 2, §8
XX. 233,3 0,3483 3,805 X X0's 36,05
Ύ- gf τ Λ Λ X * 231,3 1,0334 4,738 X lö·* 47,08
XV» 2X9»? 1,2502 7, 085 X XÖ* 70,65
V. 217,0 1,5220 1,174 X 10? 117,4
vx. 215,0 1,4551 2,845 X 1Ö'7 284,5
Sitro-Dur 380» Ö 1,4830 3,256 X 10'a 32,58
A 13. és 14. ábrán a (J) áramlási sebességet ábrázoljuk a látszólagos diffúziás koefficiens (ö), illetve az oldhatósági paraméter (SF) eredő függvényében az x-vx. készítményre. Az oldhatósági paraméter eredőt (8$^) a mátrixot alkotó egyes polimerek oldhatósági paramétereinek súlyozott átlagából számitjuk ki s
SA, ahol β*# a polisz!loxán tómeg%-a és SP^ a polísziloxán oldhatósági paramétere. A wpaw index a poliakrilátra vonatkozik.
A 15. ábrán a diffúziós koefficienst ábrázoljuk az oldhatósági paraméter eredője függvényében.
Bár találmányunkat bizonyos konkrét megvalósítási esetekX frfr fr frfr * ♦ fr fr fr fr fr frfrx frfr ·».«;
fr fr x frfr·frfr fr fr •frfrfr frifr v fr-χ.
fr χχ·ν re és felhasználási területekre ismertettük, szakember a kitanítás ismeretében könnyen megvalósíthatja találmányunk egyéb változatait, anélkül, hogy az igényelt oltalmi körön én találmányunk szel lemén túllépnek» Következésképpen a rajzok és a vünk könnyebb megértését szolgálják, de semmisen korlátozzák azt*

Claims (59)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Nyomásra érzékeny transzdermális hatóanyagleadó rendszer, amely egy hatóanyagot is tartalmazó, nyomásra érzékeny tapadó dermáiis készítményből, áll, azzal jellemezve, hogy a nyomásra érzékeny, tapadó dermáiis készítmény egy következőkből álló keveréket tartalmaz;
    (a) egy első oldhatósággal rendelkező poliakrálát és egy második oldhatósággal rendelkező második polimer, amely polisziionán vagy szénhidrogén polimer; és (b) gyógyászatilag hatékony mennyiségű transzdermális adagolásra alkalmas hatóanyag, ahol a poliakrilát és a második polimer szabályozza a hatóanyagnak a bőrön való áthaladási sebességét olymódon, hogy szabályozza a hatóanyagnak a rendszerben való oldhatóságát ás ahol a készítmény nem tartalmaz etilén-viní1-acetát-polimert.
    z. Rz 1. igénypont szerinti rendszer, azzal, jellemezve, hogy a keverékben a. polimerek poliakrilátböi és egy második polimerből állnak.
  2. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a keverékben a polimerek poíiakrilátbő.1 és szénhidrogén polimerből állnak.
  3. 4, Rz 1-3, igénypontok bármelyike szerinti rendszer, ezzel jellemezve, hogy a szénhidrogén polimer polietilén, polisztirol, polí-izobutilén.
    poiibutadién vagy polietilén-butilén kopolimer.
  4. 5» Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a szénhidrogén p ο 1 i me r ρο 1 i. i z ob u t ί 1 é n.
  5. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a keverékben a polimerek poiiszílexánből és poiiakriláfcbő.1 állnak.
  6. 7. A 6. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a poliakrilát koncentrációja 2 - 96 tömegé a rendszer összes tömegére vonatkoztatva, és a poiieziloxán koncentrációja 98 - 4 tömegé a rendszer összes tömegére vonatkoztatva.
  7. 8. A 6. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a rendszer összes tömegére vonatkoztatva 0,3 - 50 tömegé aihuterolt, 14 - 97 tömegé polisziloxánt, 2 - 83 tömegé pöliakrilátot, 0 - 20 tömegé penetráció fokozó anyagot és 8 - 30 tömegé segédoldcszert tartalmaz.
  8. 9. A 6. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a rendszer összes tömegére vonatkoztatva 0,3 - 50 tömegé hatóanyagot, 14 - 97 tömegé polisziloxánt, 2 - 85 tömegé pöliakrilátot, 8-20 tömegé penetráció fokozó anyagot és 0 - 30 tömegé segédeIdőssert tartalmaz.
  9. 10. Az 1. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a keverék egyéb polimereket is tar™ t alma z.
  10. 11.. Az i-10. igénypontok bármelyike szerinti
    ΛΦ ΦΦ+* rendszer, ezzel jellemezve, hegy a rendszer tartalmaz egy hidrofil töltőanyagot is.
  11. 12. A 11. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a hidrofil töltőanyagban van aIuminium-s zi1ikát agyag.
  12. 13. Az 1-12. igénypontok, bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a rendszer tartalmaz egy hátoldalí réteget is, amely a nyomásra érzékeny tapadó rendszer felületére van felülve, és amely hátoldali réteg anyaga impermeábilis a készítményben lévő hatóanyaggal szemben.
  13. 14. A 13. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy leadó oldali réteget is, amely a nyomásra érzékeny adhézív készítmény hátoldali réteggel szemben lévő felületére van £elvlve.
    13. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, ezzel jellemezve, hogy hatóanyagként szteroid vegyületet tartalmaz.
  14. 16. A 15. igénypont szerinti rendszer, ezzel jellemezve, hogy szteroidként ösztrogént, így konjugált ösztrogént, észteresltett ösztrogént, őszfcropipátok,
  15. 17B-öszt.radíoIt, ekvilint, mesztranolt, ősztront, osatrióit, etinii-Osztradiolt vagy dletilstilbösztrolt tartalmaz.
    '17. A 15. Igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy szteroidként egy progesztogén hatást szert tartalmaz.
    * ΦΦ ΧΦφΛ <♦ φ Φ X Φ Φ Φ V Φ
    Φ χ Φφφ X ΦΧΧ ΧΦ ί*·φ\ ΦΦΧΦ Φ Φ < Φ « □9 « «» . .. <·.
    '
  16. 18. Α 17. igénypont szerinti rendszer, asmaX jellemezve, hogy progesztogén hatású szerként progeszteront, 19-norprogeszteront, noretindront, nőret i. nd ion -acetátot, ®e lengne z rol t, ki ór-mád 1 non t, etiszteront# medroxi-progeszteron-acetatot, hidroxip r o g e s z t e r on - k a p r o á t o t, e t i η o d i ο 1 - d i a c e t á t o t, η o r e tinődre11, 17 a~hidróni-proges zteront, d1drogesz teront, dime tiszt eront, e tini I-ősz trónolt, demegeoztront, promegesztont vagy megesztrol-acetátot tartalmaz .
  17. 19. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy á2-adrenerg agonietát tartalmaz.
  18. 20. A 19. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy &2-adrenerg agonistaként metap.roterenolt, terbutalint, aiboterolt, karbnteroit, rimiteroit, szóimét amott, fenoteroit, szotereno.lt, tratokvinolfc vagy kvinterenoit tartalmaz,
  19. 21» Az 1-14 , igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy szívre ható szert tartalmaz,
  20. 22. A 21. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy szívre haté szerként nítrogiicerint:, izoszoroit-diniiratot vagy lzoszorbit-monon.itrátot, kinidin-ezolfátot, prokain-amíáot, benzhidro11 eme t lázi dót, bend r ο £ 1 nme ti az idő t, k.l b r -11 a. z i do t, ndfedipint, níkardipint, verapami.lt, diitiazemet, timololt, proprsnololt, kaptopriit, klonidint vagy
    Φ XXφφ ΦΦ
    80 —η ,r t prazozint tartalmaz.
  21. 23. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, assaal jellemezve, hogy hatóanyagként egy kolinerg agonistát tartalmaz.
  22. 24. A 23. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy kolinerg agonistakent kolint, acetil-kolínt, metakolint, karbakoit, betanskolt, polikarpint, moszkarint vagy arekolint tartalmaz.
  23. 25. Az 1.-24. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a keverékkel alaposan összekevert formában tartalmazza ,
  24. 26. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a poliakrilát legalább 50 tömeg! akriiát- vagy alkil-akrilátmonomert tartalmaz,
  25. 27. A 16, igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hegy öaztrogénként 17B-osztradíoit tartalmaz, amelynek koncentrációj a a rendszerben. 1 ~ 5 tömeg!.
  26. 28. A 18, igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy progesztogén hatása szerként nőretindron-acetátot tartalmaz, amelynek koncentrációja a rendszerben 1 - 5 tömeg!.
  27. 29. A 20. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy S^-adrenerg agonistakent aibnterolt tartalmaz, amelynek koncentrációja a rendszerben kisebb, mint 30 tömeg!.
  28. 30. A 22 a igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hegy szívre haté hatóanyagként ni tr ágii. cetint tartalmaz, amelynek koncentrációja a rendszerben kisebb, mint 25 tömegé.
  29. 31. A 23. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hegy kolinerg agonistaként. piiokarpint tartalmaz, amelynek koncentrációja a rendszerben kisebb, mint 30 tömeg!.
  30. 32. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, assza! jellemezve, hogy hatóanyagként nyögtetőszert tartalmaz.
  31. 33. A 32. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy nyugtatőként alprazoiamot, klórdiazepoxidot, klórazeptátot, halazepamot, oxazepa®ot, prazepamot, klenazepsmot, fi.urazepam.ot, tr.iazoiamot, iorazepamot vagy diazepamot tartalmaz.
  32. 34. A 33, igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy nyagtatőszárként aiprezoiamot tartalmaz ..
  33. 35. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, assss&l jellemezve, hogy hatóanyag kén t snti p s z i ch o:t ík omo t tartalmaz,
  34. 36. A 35. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy antipszichotikomként tiopropazátot k .1 ő r - p r oma z i n t, t r i f 1. u o p r o ma z ί n t, m e z o r i d a z i n t, piperscet azi.n t, tierídazint, acetofenazint, fiúiéra zint, perienazint, trifinoperazint, klör-pratíxént, iiotixőnt, halope.ridoit, bróm-perIdolt, loxapínt frfrfrfr frfr XX frfr frfr· frfr fr X frfr frfr fr
    Kfrfr > frfrfr X* fr fr frfrfr frfr fr X-X· frfr vagy molindont tartalmaz.
  35. 37. A 36. igénypont szerinti rendszer, aze&X jellemezve, hogy anfcipsziohotikumként baioperidolt tartalmaz.
  36. 38. Az 1---14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, aaaal jellemezve, hogy hatóanyagként anesztetikumot tartalmaz.
  37. 39. A 38, igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a anesztetikomként lidokaint, tetrakaint, dikionint, dibnksint, kokaint, proksint, mepivakaint, bupivakaint, atidokaint, priiokaint vagy benzokaínt tartalmaz.
  38. 40. A 39. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy anesztotikumként lidokaint tartalmaz .
  39. 41. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként fájdalomcsillapító szert tartalmaz.
  40. 42. A 41. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy fájda iomesillap.it óként fontani 11, burpenorzint vagy kodeint tartalmaz.
  41. 43. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a központi idegrendszerre ható szert tartalmaz,
  42. 44. A. 43. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nikotint tartalmaz.
  43. 45. Az 14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy legalább két ható444
    X 4 4 4X4 4
    444 X 444 '**
    4 4 «44
    4 χ 4 44 4 4 anyag keverékét tartalmazza.
  44. 46. A 45. igénypont szerinti rendszer, azzal jalleaaaaw# hogy a legalább két hatóanyag közül van egy progeszbogén hatású és egy ösztrogén hatóanyag,
  45. 47. A 46, igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy progasztogén hatásé szerként progeszteront, 19-norprogeszteront, noretindronfc, nőret1 n d r οn - a e e t á t o t, me 1 e ng e s z r ο 11, klór -ina di n ont, e 11s zte rοnfc, m e d r ο x 1 - p r o g e s z t e r ο n-a o s t é t o t, hidroxiprogeszteron-kaproátot, etinodioi-diacetátofc, nőre™ tinódról t, 17a-hid.roxi-progeszteront, didrogeszteront, dimetiszteront, etinil-Osztrenolt, norgesztreit, demegesztront, premegssztont vagy •regeszárol-acetétet tartalmas«
  46. 48. A 47. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy progesztogen hatásé szerként nőretindron-acetátot tartalmaz,
  47. 49. A 471 igénypont szerinti rendszer, ezeal jellemezve, hogy ösztrogénként konjngált ösztrogént, észteredtett ösztrogént, ősztropipátot, 17B-ösztradioit, ekviiint, mesztrano.it, Oszt.ront, ösztriolt, etinii-ösztradioifc vagy dietil-stilbosztrolt tartalmaz .
  48. 50- A. 4 9. igénypont szerinti rendszer, eezal jellemezve, hogy ösztrogénként !7B-ösztradioIt torta ma z,
  49. 51, Az 1-6. vagy 10-14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a készít64 φ· φφ φ * φ « φ φ φφφ φ
    Φ Φφ
    X ΧΦΦ φφ ménnyel a hatóanyagnak agy alany bőrén keresztül történő áthaladási sebessége nagyobb, mint. ami olyan rendszerrel érhető el, amely egyetlen polimerként vagy a. poliakrílátot vagy a második polimert tartalmazza.
  50. 52. Az 1-6. vagy 10-14. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a készítménnyel a. hatóanyagnak egy alany bőrén keresztül történő áthaladási sebessége kisebb, mint ami olyan rendszerrel érhető el, amely egyetlen polimerként vagy a poliakrílátot vagy a második polimert tártál™ íttSL.Z' <?-. <
  51. 53. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a készítmény tartalmaz egy adalékot is, amely penetráció fokozó anyag, töltőanyag, segédoldószer vagy vívcanyag.
  52. 54. Az 1-53, igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a poliakrilát és a második polimer nyomásra érzékeny adhézív anyagok.
  53. 55. Az 1. igénypont szerinti nyomásra érzékeny transzdermális hatóanyagreadó rendszer, azzal jellemezve, hogy a nyomásra érzékeny, bőrre tapadó rendszer a következő anyagok keverékéből áll:
    (a| két polimer, amely 2 -· 96 tömeg! poliakrilátböl és 98 - 4 tömeg! polisziloxanbői áll, és a két polimer együttes koncentrációja a rendszerben
    99 - 50 tömeg!, (tő hatóanyag, amelynek koncentrációja a rendszerben 0,3 ~ 50 tömeg!, (e) hatékony mennyiségű, a hatóanyagot oldó segédoldószer, amelynek mennyisége a rendszer össze tömegének legfeljebb 30 fcömegá-a, és (d) hatékony mennyiségű penetráció fokozó anyag, amelynek mennyisége a rendszer tömegének legfeljebb 20 tömeg!-a.
  54. 56. Az 55. igénypont szerinti rendszer, az&al jellemezve, hogy a készítmény a bőrre tapadó rendszer összes tömegére vonatkoztatva 1 - 15 tömeg!-bán töltő- és vivőanyagokat is tartalmaz.
  55. 57. Az 1. igénypont szerinti nyomásra érzékeny transzdermális hatóanyagleadö rendszer, azzal jelXe mezve, hogy a nyomásra érzékeny, bőrre tapadó rendszer a kővetkező anyagok keverőkét tartalmazza:
    (a) egy első oldhatósági paraméterrel rendelkező poliakriiát és egy második oldhatósági paraméterrel rendelkező második polimer, amely poli sziloxán vagy szénhidrogén polimer, ahol az első és második oldhatósági paraméter egymástól legalább 4 hlZczn)λ/<ί értékkel különbözik, (b) gyógyászatilag hatékony mennyisége transzdermálisan adagolható hatóanyag, ahol a poliakriiát és a második polimer szabályozza a hatóanyag boron át való permeddéjónak sebességét, es a rendszer nem tartalmaz .etilénvinil-acetát po1Ímer t<
  56. 58. Az 1. igénypont szerinti nyomásra érzékeny jf * * transzdermális hatóanyagleadó rendszer, asaal jollemezve, hogy a nyomásra érzékeny, bőrre tapadó rendszer a következőkből álló keveréket tartalmazza · (a) egy poliakrilát éa egy második polimer, ame 1. y pol. 1 te trs fi uor-e ti 1 én, pol i vini 1 -ki őri d, pol i vi ni .1 idén -ki or i d, pol i ki o r eprén, po 1 i a k ri 1. nitril, nylon-6,6, epoxigyanta vagy polibntadíénakri1-nitrií kopolimer, és (b) gyógyászatilag hatékony mennyiségű trsnszdermálisan adagolható hatóanyag, ahol a poliakrilát és a második polimer szabályozza a hatóanyag bőrön át való permeáeiés sebességét, és a rendszer nem tartalmaz etilén-vinil-acetát polimert.
  57. 59. Eljárás hatóanyag leadási sebességének szabályozására transzdermális hatöanyagleadő rendszerből, amely tartalmaz egy olyan nyomásra érzékeny tapadó rendszert, amelybe a hatóanyag bele van keverve, aszal jellemezve, hogy az eljárás az alábbi lépésekből áll:
    (al egy többszörös polimer tapadó rendszer komponenseként kiválasztunk két vagy több egymással nem elegyedő vagy egymásban oldhatatlan polimer anyagot olymódon, hogy a rendszer eredő oldhatósági paramétere azt eredményezi, hogy a hatóanyagnak .módosul az oldhatósága a rendszerben, és
    b) a két vagy több polimer anyagot összekeverjük a hatóanyaggal, és igy nyomásra érzékeny adhéziv mátrix rendszert állítunk elő# ahol a mátrix rendszer olyan hatöanyagleadási sebességet eredményez# amelyet az említett eredő oldhatósági paraméter határoz megy és amely eltér attól a leadási sebességtől# amelyet olyan, nyomásra érzékeny adhéziv mátrix rendszerrel érünk el# amely az említett legalább két polimer anyag közül egyetlen, polimerként csak az egyiket tartalmazza.
  58. 60. Az 59. igénypont szerinti eljárás# azzal jellemezve# hogy a hatóanyagot bensőségesen elkeverjük a két vagy több polimerrel a nyomásra érzékeny adhéziv mátrixban.
  59. 61. A 60. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve# hogy a kiválasztási lépés tartalmazza azt a lépést# hogy megmérjük a kiválasztott két vagy több polimer különböző tömegarányai esetén az áramlási sebességet és kiválasztjuk azt a tömegarányt# amellyel az előre kiválasztott áramlási sebesség elérhető.
HU9303752A 1991-06-27 1992-06-22 Press-sensitive transdermal drug delivery system and method for modulating the delivery rate of the said system HU227497B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/722,342 US5474783A (en) 1988-03-04 1991-06-27 Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT75462A HUT75462A (en) 1997-05-28
HU227497B1 true HU227497B1 (en) 2011-07-28

Family

ID=24901456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303752A HU227497B1 (en) 1991-06-27 1992-06-22 Press-sensitive transdermal drug delivery system and method for modulating the delivery rate of the said system

Country Status (20)

Country Link
US (4) US5474783A (hu)
EP (1) EP0591432B2 (hu)
JP (2) JP4170385B2 (hu)
KR (2) KR20030096424A (hu)
AT (1) ATE223185T1 (hu)
AU (1) AU670033B2 (hu)
BR (2) BR9206208A (hu)
CA (1) CA2110914C (hu)
DE (1) DE69232762T3 (hu)
DK (1) DK0591432T4 (hu)
ES (1) ES2180536T5 (hu)
FI (1) FI110994B (hu)
HU (1) HU227497B1 (hu)
IL (1) IL102277A (hu)
MX (1) MX9203648A (hu)
NO (1) NO314567B1 (hu)
NZ (1) NZ243200A (hu)
RU (1) RU2124340C1 (hu)
SG (1) SG49164A1 (hu)
WO (1) WO1993000058A1 (hu)

Families Citing this family (315)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
CA2115840A1 (en) * 1991-08-27 1993-03-04 Tsung-Min Hsu Transdermal formulation for administering prazosin
US6162456A (en) * 1992-09-24 2000-12-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Adhesive transdermal drug delivery matrix of a physical blend of hydrophilic and hydrophobic polymers
DE4313928C2 (de) * 1993-04-28 1996-09-19 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin an die Haut, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE4319096C1 (de) * 1993-06-08 1994-09-08 Kuhl Herbert Prof Dr Phil Nat Hormonales Mittel zur Vorbeugung und Behandlung arterieller Erkrankungen beim Mann
WO1995022970A1 (fr) * 1994-02-28 1995-08-31 Teijin Limited Timbre renfermant du dinitrate d'isosorbide et etant prepare a l'aide d'un melange adhesif
DE4407742C1 (de) * 1994-03-08 1995-06-22 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System in Form eines Pflasters mit einem Tamoxifen-Derivat
US5714162A (en) * 1994-09-16 1998-02-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Scopolamine patch
IT1278545B1 (it) * 1994-10-13 1997-11-24 Fime Fab It Motor Elett Sistema di fissaggio per l'arresto delle palette metalliche delle ventole di aspirazione centrifughe
DE4443888A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
US5605701A (en) * 1995-02-17 1997-02-25 Eli Lilly And Company Transdermal formulation
DE19517145C2 (de) * 1995-05-10 2000-02-24 Hexal Pharmaforschung Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron
US6316022B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
IL122484A0 (en) * 1995-06-07 1998-06-15 Noven Pharma Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
HU228434B1 (en) * 1995-06-07 2013-03-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Transdermal medicament for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen
US5785991A (en) * 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5730721A (en) 1996-01-25 1998-03-24 Vesture Corporation Medical applicator and method
US7094422B2 (en) 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5725876A (en) * 1996-05-17 1998-03-10 Noven Pharmaceuticals Inc., Compositions and methods for using low-swell clays in nicotine containing dermal compositions
US5837289A (en) * 1996-07-23 1998-11-17 Grasela; John C. Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers
DE19635883A1 (de) * 1996-09-04 1998-03-05 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer Östriol enthaltenden Wirkstoffkombination
US6166081A (en) * 1997-10-09 2000-12-26 Kushnir; Moshe Methods and apparatus for treatment of Parkinson's disease
US6746688B1 (en) 1996-10-13 2004-06-08 Neuroderm Ltd. Apparatus for the transdermal treatment of Parkinson's disease
IL119417A (en) * 1996-10-13 2003-02-12 Moshe Kushnir Pharmaceutical composition for transdermal administration of levodopa for parkinson's disease
US5879701A (en) * 1997-02-28 1999-03-09 Cygnus, Inc. Transdermal delivery of basic drugs using nonpolar adhesive systems and acidic solubilizing agents
US5976547A (en) * 1997-04-22 1999-11-02 Niblick Pharmaceuticals, Inc. Analgesic and antiphlogistic compositions and therapeutic wrap for topical delivery
US7150881B2 (en) * 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
GB9714650D0 (en) * 1997-07-11 1997-09-17 Strakan Ltd Block copolymer
DE69833665T2 (de) * 1997-08-08 2006-11-09 Duke University Zusammensetzungen zur vereinfachung von chirurgischen verfahren
US6711436B1 (en) 1997-08-08 2004-03-23 Duke University Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures
EP1356806A1 (en) * 1997-09-12 2003-10-29 Columbia Laboratories (Bermuda) Limited A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor
DE69819748T2 (de) * 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
US5919476A (en) * 1997-09-29 1999-07-06 Pmt Corporation Reinforced gel sheeting for scar treatment
IL136042A (en) * 1997-11-10 2005-12-18 Cellegy Pharma Inc Alcohol-containing composition for topical application
WO1999026571A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Theratech, Inc. Transdermal delivery devices containing polydiorganosiloxane polymers to regulate adhesive properties
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US6210705B1 (en) 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US5900249A (en) * 1998-02-09 1999-05-04 Smith; David J. Multicomponent pain relief topical medication
DE19814257A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
US20020188037A1 (en) * 1999-04-15 2002-12-12 Chudzik Stephen J. Method and system for providing bioactive agent release coating
AU760408B2 (en) 1998-04-27 2003-05-15 Surmodics, Inc. Bioactive agent release coating
DE19818955C2 (de) * 1998-04-28 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Zusammensetzung, enthaltend Polyacrylat, Polyterpen, Nitroglycerin und wahlweise Polyvinylacetat
DE19828273B4 (de) * 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
DE19828274C2 (de) * 1998-06-25 2002-11-28 Rottapharm Bv Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
DE19830649C2 (de) * 1998-07-09 2003-04-10 Lohmann Therapie Syst Lts Topisches Pflaster mit nichtsteroidalen Antirheumatika mit Säuregruppe
DE19830648A1 (de) * 1998-07-09 2000-01-13 Lohmann Therapie Syst Lts Glyceroltrinitrathaltige Zusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19834496B4 (de) 1998-07-31 2004-02-26 Beiersdorf Ag Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen in wirkstoffhaltigen Pflastern durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verwendung von Hilfsstoffen zur Verbesserung der Freisetzung von Ibuprofen
MXPA01001752A (es) * 1998-08-20 2002-04-08 3M Innovative Properties Co Parche en aerosol y sistema de aplicacion de medicamento.
NZ512788A (en) * 1998-12-07 2003-07-25 Elan Corp Plc Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
ATE288256T1 (de) * 1999-01-14 2005-02-15 Noven Pharma Dermale zusammensetzungen
US20030170195A1 (en) * 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6337086B1 (en) 1999-02-06 2002-01-08 Dow Corning Corporation Pressure sensitive adhesive compositions for transdermal drug delivery devices
DE19908787A1 (de) * 1999-03-01 2000-09-14 Labtec Gmbh Transdermale Applikation von ß2-Sympathomimetika zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen
DE60022174T2 (de) * 1999-04-01 2006-02-16 Alza Corp., Mountain View Transdermale vorrichtung zur arzneistoffverabreichung mit einem polyurethanwirkstoffreservoir
DE19918105C1 (de) 1999-04-22 2000-09-21 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einem stark wirksamen Neuroleptikum
US7063859B1 (en) 1999-04-28 2006-06-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Barrier film lined backing layer composition and method for topical administration of active agents
FR2793689B1 (fr) * 1999-05-19 2001-08-24 Pf Medicament Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives
US6962691B1 (en) * 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
WO2000074661A2 (en) 1999-06-05 2000-12-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use
AU6528400A (en) 1999-08-23 2001-03-19 David M. Ockert Triple drug therapy for the treatment of narcotic and alcohol withdrawal symptoms
US6264973B1 (en) 1999-08-26 2001-07-24 Fei Enterprises, Ltd. Apparatus and method for anesthetizing the cervical region of a female
US7052714B1 (en) * 1999-10-13 2006-05-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd Ophthalmic adhesive preparations for percutaneous adsorption
ATE287711T1 (de) * 1999-11-29 2005-02-15 Novosis Ag Transdermalsystem zur abgabe von clonidin
US6974588B1 (en) 1999-12-07 2005-12-13 Elan Pharma International Limited Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
US6582724B2 (en) 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6562370B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6673363B2 (en) 1999-12-16 2004-01-06 Dermatrends, Inc. Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
US6645520B2 (en) 1999-12-16 2003-11-11 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6602912B2 (en) 2000-06-30 2003-08-05 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of phenylpropanolamine
US6562368B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of oxybutynin using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6558695B2 (en) * 1999-12-16 2003-05-06 Dermatrends, Inc. Topical and transdermal administration of peptidyl drugs using hydroxide releasing agents as permeation enhancers
US6719997B2 (en) 2000-06-30 2004-04-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of pharmacologically active amines using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6586000B2 (en) 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US20030104041A1 (en) * 1999-12-16 2003-06-05 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6565879B1 (en) 1999-12-16 2003-05-20 Dermatrends, Inc. Topical and transdermal administration of peptidyl drugs with hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6562369B2 (en) * 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
WO2001052823A2 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions to effect the release profile in the transdermal administration of drugs
WO2001064149A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Jie Zhang Improved transdermal drug patch
US6905016B2 (en) * 2000-03-14 2005-06-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Packaging system for transdermal drug delivery systems
DE10012908B4 (de) * 2000-03-16 2005-03-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100452972B1 (ko) * 2000-05-16 2004-10-14 주식회사 삼양사 경피투여용 하이드로젤 조성물
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
GB0015617D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Vectura Ltd Improved preparations for dermal delivery of active substances
USRE44145E1 (en) 2000-07-07 2013-04-09 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
JP2004504585A (ja) * 2000-07-14 2004-02-12 トランスフォーム　ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド． 化合物の組織バリア輸送を最適にするためのシステムおよび方法
US20080182293A1 (en) * 2000-07-14 2008-07-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computerized control of high-throughput transdermal experimental processing and digital analysis of comparative samples
US6852526B2 (en) 2000-07-14 2005-02-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Transdermal assay with magnetic clamp
US7172859B2 (en) * 2000-07-14 2007-02-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds
EP1318843B1 (en) * 2000-09-19 2013-04-17 Henkel AG & Co. KGaA Acryl adhesive useful in transdermal drug delivery systems
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
US20020198215A1 (en) * 2000-10-23 2002-12-26 Lino Tavares Terazosin transdermal device and methods
US20040028724A1 (en) * 2000-11-07 2004-02-12 Takaaki Terahara Pharmaceutical preparation of percutaneous absorption type
WO2002045701A2 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems
EP1216699A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Transdermalsystem enthaltend ein hochpotentes Gestagen
WO2002069942A1 (fr) * 2001-03-07 2002-09-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Timbre adhesif
CZ307857B6 (cs) * 2001-03-16 2019-07-03 Alza Corporation Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
EP1875898A3 (en) 2001-03-16 2008-08-27 Alza Corporation Transdermal patch for administering fentanyl
DE10118282A1 (de) * 2001-04-12 2002-12-05 Lohmann Therapie Syst Lts Haftkleber auf Basis von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Klebharzen, für medizinische Verwendungszwecke
US8728445B2 (en) 2001-05-01 2014-05-20 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Sciences Hydrogel Compositions
US20050215727A1 (en) 2001-05-01 2005-09-29 Corium Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use
US8206738B2 (en) 2001-05-01 2012-06-26 Corium International, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
US8541021B2 (en) 2001-05-01 2013-09-24 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media
US20050113510A1 (en) 2001-05-01 2005-05-26 Feldstein Mikhail M. Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components
US8840918B2 (en) 2001-05-01 2014-09-23 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
DE60239528D1 (de) 2001-05-01 2011-05-05 Corium International Redwood City Zweiphasige, wasserabsorbierende bioadhäsive zusammenstezung
WO2002089849A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
DE60100994T2 (de) * 2001-05-08 2004-07-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Erzielung hoher Plasmaspiegel von Rotigotin in der Therapie von Morbus Parkinson
WO2002102390A1 (en) * 2001-06-18 2002-12-27 Noven Pharmaceuticals, Inc. Enhanced drug delivery in transdermal systems
AU2002329763B2 (en) * 2001-08-17 2007-11-08 Lavipharm Laboratories Inc. Composition and transdermal drug delivery device
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
WO2003022270A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of an enalapril ester
US6805878B2 (en) 2001-09-13 2004-10-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of ACE inhibitors
US8425892B2 (en) 2001-10-29 2013-04-23 Columbia Laboratories, Inc. Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers
US20030147972A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-07 Christopher W. Denver Method and composition for diminishing loss of color in flavors and fragrances
CA2478165A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfatase inhibiting progestogen-only contraceptive regimens
CN1652798A (zh) * 2002-03-11 2005-08-10 詹森药业有限公司 连续抑制硫酸酯酶的孕激素的激素替代疗法
US20030219471A1 (en) * 2002-03-11 2003-11-27 Caubel Patrick Michel Extended cycle estrogen and sulfatase inhibiting progestogen contraceptive regimens
JP2005526839A (ja) 2002-04-23 2005-09-08 アルザ・コーポレーシヨン 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム
DE10220230A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
AR033748A1 (es) * 2002-05-15 2004-01-07 Thalas Group Inc Un dispositivo para la administracion transdermica de sustancias farmacologicamente activas que comprende dos capas adhesivas superpuestas y un procedimiento para prepararlo
DE10223835A1 (de) * 2002-05-28 2003-12-11 Labtec Gmbh Pflaster, enthaltend Fentanylum
DE20321052U1 (de) * 2002-05-28 2005-09-22 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Pflaster, enthaltend Fentanylum
US7097850B2 (en) * 2002-06-18 2006-08-29 Surmodics, Inc. Bioactive agent release coating and controlled humidity method
US20030232087A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-18 Lawin Laurie R. Bioactive agent release coating with aromatic poly(meth)acrylates
JP4589721B2 (ja) * 2002-06-20 2010-12-01 アスティオン デルマトロジー エイ／エス ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の新規複合体
BRPI0312007B1 (pt) 2002-06-25 2015-04-14 Acrux Dds Pty Ltd Composição farmacêutica para administração transcutânea de testosterona ou fentanil e uso da dita composição
DE60333566D1 (de) * 2002-08-13 2010-09-09 Medtronic Inc Medizinische vorrichtung mit verbesserter haftung zwischen einem polymeren berzug und einem substrat
EP1530489A1 (en) * 2002-08-13 2005-05-18 Medtronic, Inc. Active agent delivery system including a hydrophilic polymer, medical device, and method
JP2006502135A (ja) * 2002-08-13 2006-01-19 メドトロニック・インコーポレーテッド 活性薬剤デリバリーの、システム、医学用装置、及び方法
US20040033251A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Medtronic, Inc. Active agent delivery system including a polyurethane, medical device, and method
US20040126323A1 (en) * 2002-08-20 2004-07-01 Ihor Shevchuk Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and free-base form of an adverse agent
AU2003268376A1 (en) * 2002-08-30 2004-11-26 Watson Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery systems and methods
US7040314B2 (en) * 2002-09-06 2006-05-09 Philip Morris Usa Inc. Aerosol generating devices and methods for generating aerosols suitable for forming propellant-free aerosols
US7241456B2 (en) * 2002-10-25 2007-07-10 Australian Importers Ltd. Formulations for topical delivery of bioactive substances and methods for their use
US7449307B2 (en) * 2002-10-28 2008-11-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Raised surface assay plate
US6908760B2 (en) * 2002-10-28 2005-06-21 Transform Pharmaceuticals, Inc. Raised surface assay plate
US20040086551A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
EP2218448B1 (en) 2002-12-13 2015-09-23 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
US20040147534A1 (en) * 2003-01-23 2004-07-29 Foote Mary Ann Topical composition and method for treating occlusive wounds
JP4363866B2 (ja) * 2003-03-14 2009-11-11 リンテック株式会社 皮膚貼付材用シリコーン粘着剤組成物及びこれを用いた皮膚貼付材
GB0308734D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Uptake of macromolecules
US20040208917A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-21 Wilfried Fischer Transdermal systems for the release of clonidine
US7833545B2 (en) 2003-04-29 2010-11-16 The General Hospital Corporation Methods and devices for the sustained release of multiple drugs
US20040219195A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US7182955B2 (en) * 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
ME00276B (me) 2003-04-30 2011-05-10 Purdue Pharma Lp Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva
US20040237400A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Weder Donald E. Plant package with floral wrapper with decorative portion
US7576226B2 (en) * 2003-06-30 2009-08-18 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Process of making isomers of norelgestromin and methods using the same
EP1663179A1 (en) * 2003-07-21 2006-06-07 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for controlling drug delivery from silicone adhesive blends
JP2007502281A (ja) * 2003-08-13 2007-02-08 メドトロニック・インコーポレーテッド 混和性ポリマー配合物を含む活性剤放出系、医療機器、及び方法
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
US8784874B2 (en) * 2003-09-10 2014-07-22 Noven Pharmaceuticals, Inc. Multi-layer transdermal drug delivery device
CA2542778C (en) * 2003-10-28 2012-05-29 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery composition
US8586080B1 (en) * 2003-10-28 2013-11-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting crystallization of steroidal hormones in transdermal delivery systems
KR20060120678A (ko) 2003-10-30 2006-11-27 알자 코포레이션 남용될 가능성이 감소된 경피용 진통제 시스템
AU2005210637B2 (en) 2004-01-30 2010-09-16 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Rapidly dissolving film for delivery of an active agent
AU2011203203B2 (en) * 2004-03-09 2014-04-10 Mylan Technologies, Inc Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US20050202073A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Mylan Technologies, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US9205062B2 (en) * 2004-03-09 2015-12-08 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US20060083772A1 (en) * 2004-04-06 2006-04-20 Dewitt David M Coating compositions for bioactive agents
CA2563150A1 (en) 2004-04-06 2005-10-20 Surmodics, Inc. Coating compositions for bioactive agents
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
EP1791575B1 (en) 2004-08-05 2014-10-08 Corium International, Inc. Adhesive composition
JP2008510713A (ja) * 2004-08-20 2008-04-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 半透明保護フィルムを有する経皮薬物送達デバイス
US20060078604A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device including an occlusive backing
US20060078602A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers
US8246976B2 (en) * 2004-10-08 2012-08-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of drugs based on crystal size
WO2006041907A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
US8252320B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
CN101146523B (zh) 2004-10-21 2010-12-29 杜雷科特公司 透皮给药系统
CA2589761A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Surmodics, Inc. Coatings with crystallized active agent(s) and methods
KR100810947B1 (ko) 2005-01-28 2008-03-10 롬 앤드 하아스 컴패니 에멀젼 폴리머로부터 제조된 의료용 필름 및 제품
TW200640526A (en) * 2005-02-24 2006-12-01 Alza Corp Transdermal electrotransport drug delivery systems with reduced abuse potential
ITMI20050477A1 (it) * 2005-03-23 2006-09-24 Bouty S P A Cerotto transdermico
GB0506139D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Transphase Ltd A transdermal topical composition and its uses
US20060281775A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Applied Pharmacy Services, Inc. Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain
WO2007035940A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal norelgestromin delivery system
US20070104771A1 (en) * 2005-09-23 2007-05-10 Jay Audett Transdermal galantamine delivery system
US8383149B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-26 Alza Corporation High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications
US20090130188A9 (en) 2005-09-29 2009-05-21 National Starch And Chemical Investment Holding Company Acrylic pressure sensitive adhesives
EP1774964B1 (en) 2005-10-13 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Nicotine transdermal preparation and production method thereof
US20070087055A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 David Jan Directly compressible extended release alprazolam formulation
EP1940368A2 (en) * 2005-10-25 2008-07-09 Dow Corning Corporation Transdermal drug delivery system with acrylate or methacrylate functional pressure sensitive adhesive composition
KR20070059758A (ko) * 2005-12-07 2007-06-12 에스케이케미칼주식회사 비스테로이드성 항염증제와 국소마취제를 포함하는 경피투여 조성물
US9393218B2 (en) * 2005-12-23 2016-07-19 Epinamics Gmbh Use of film-forming hair care polymers from the group of polyurethanes and pharmaceutical preparations and patches that contain these polymers
WO2007097428A1 (ja) * 2006-02-23 2007-08-30 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. （メタ）アクリル系重合体粒子、その製造方法、プラスチゾル及び物品
CA2643037C (en) * 2006-02-27 2014-08-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivery of amino-functional drugs
US20070225425A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Nash Paul L Low tack elastomer composition, part and methods
DE102006019293A1 (de) * 2006-04-21 2007-10-25 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum
US8569416B2 (en) 2006-06-06 2013-10-29 Dow Corning Corporation Single phase silicone acrylate formulation
US8614278B2 (en) 2006-06-06 2013-12-24 Dow Corning Corporation Silicone acrylate hybrid composition and method of making same
JP2009540052A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 ダウ・コーニング・コーポレイション シリコーンアクリレートハイブリッド組成物およびその製造方法
US20070287727A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Jacob Hiller Anti-Nicotine Treatment
JP2009543902A (ja) 2006-07-10 2009-12-10 メディパックス インコーポレイテッド 超弾性エポキシヒドロゲル
US8647664B2 (en) 2006-07-14 2014-02-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive preparation
MX2009004358A (es) * 2006-10-27 2009-06-17 Noven Pharma Suministro transdermico de derivados polares de cetoprofeno.
AU2007325918B2 (en) 2006-11-03 2013-10-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
DE102006054732B4 (de) * 2006-11-21 2010-12-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren
PL2120896T3 (pl) * 2007-01-11 2017-10-31 Drossapharm Ag Plaster aktywny medycznie
CN101589105B (zh) * 2007-01-23 2014-08-27 三菱丽阳株式会社 (甲基)丙烯酸系聚合物粒子、其制造方法、使用(甲基)丙烯酸系聚合物粒子的增塑溶胶组合物以及使用其的物品
WO2008097851A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Warner Chilcott Company, Inc. Tetracycline compositions for topical administration
CN101147739B (zh) * 2007-07-06 2010-12-08 北京康倍得医药技术开发有限公司 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂
EA020208B1 (ru) * 2007-07-10 2014-09-30 Эджайл Терапьютикс, Инк. Устройство доставки в кожу с изолирующим слоем in situ
AU2008289109B2 (en) * 2007-08-17 2012-02-02 Centrexion Therapeutics Corporation High concentration local anesthetic formulations
RU2499583C2 (ru) 2007-10-15 2013-11-27 Алза Корпорейшн Заместительное трансдермальное введение фентанила один раз в день
US20090098191A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-16 Anderson Christopher G Use of bases to stabilize transdermal formulations
JP2011505520A (ja) * 2007-12-03 2011-02-24 メディパックス インコーポレイテッド 流体計量供給装置
JP2011506319A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法
US9700552B2 (en) * 2008-02-28 2017-07-11 Syntropharma Limited Pharmaceutical compositions for treatment of addiction
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
WO2010014545A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Dow Corning Corporation Composite article
WO2010019953A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Arcion Therapeutics, Inc. High concentration local anesthetic formulations for treating non-neuropathic pain
JP5472756B2 (ja) 2008-10-02 2014-04-16 マイラン・インク 多層接着ラミネートの作製方法
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
CA2751884C (en) 2009-01-14 2018-09-25 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
JP5681883B2 (ja) * 2009-03-27 2015-03-11 株式会社 メドレックス 核酸を有効成分とする外用剤組成物
CN102803420B (zh) 2009-04-24 2015-06-03 汉高知识产权控股有限责任公司 基于硅氧烷丙烯酸杂化聚合物的粘合剂
US8299079B2 (en) * 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
US9795617B2 (en) 2009-06-18 2017-10-24 Baucom Institute for Longevity and Life Enhancement, Inc. Hormone delivery system and method
US8658628B2 (en) * 2009-06-18 2014-02-25 Karan Y. Baucom Hormone delivery system and method
US20110037455A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-17 Oren Navot System for measuring electrical power
CH701769A1 (de) 2009-09-08 2011-03-15 Schoeller Textil Ag Wiederbeladbare Ausrüstungen für Textilien und Formulierungen zur Beladung solcher Ausrüstungen.
WO2011032011A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Medipacs, Inc. Low profile actuator and improved method of caregiver controlled administration of therapeutics
WO2011068722A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal testosterone device and delivery
US9500186B2 (en) 2010-02-01 2016-11-22 Medipacs, Inc. High surface area polymer actuator with gas mitigating components
JP5927506B2 (ja) 2010-04-13 2016-06-01 レルマダ セラピューティクス、インク． １−メチル−２’，６’−ピペコロキシリダイドの皮膚医薬組成物および使用方法
CN102947370B (zh) 2010-04-23 2016-05-11 汉高知识产权控股有限责任公司 硅酮-丙烯酸共聚物
EP2601245A1 (en) 2010-08-05 2013-06-12 Biofilm IP, LLC Cyclosiloxane-substituted polysiloxane compounds, compositions containing the compounds and methods of use thereof
US8668675B2 (en) 2010-11-03 2014-03-11 Flugen, Inc. Wearable drug delivery device having spring drive and sliding actuation mechanism
US20120123369A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-17 David Harry Melik Elastomeric compositions that resist force loss and disintegration
US9017305B2 (en) 2010-11-12 2015-04-28 The Procter Gamble Company Elastomeric compositions that resist force loss and disintegration
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
EP2688557B1 (en) 2011-03-23 2017-08-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
DE102011114411A1 (de) * 2011-09-26 2013-03-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Pflaster mit einstellbarer Okklusion
EP2584016A1 (en) 2011-10-21 2013-04-24 Dow Corning Corporation Single phase silicone acrylate formulation
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
JP2013139554A (ja) 2011-11-29 2013-07-18 Dow Corning Corp シリコーンアクリレートハイブリッド組成物及び該組成物の製造方法
EP2847249A4 (en) 2012-03-14 2016-12-28 Medipacs Inc SMART POLYMER MATERIALS WITH EXCESSIVE REACTIVE MOLECULES
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
AR092999A1 (es) 2012-10-15 2015-05-13 Noven Pharma Composiciones y metodos para la administracion transdermica de metilfenidato
TW201431570A (zh) 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
AU2013370297A1 (en) 2012-12-28 2015-07-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Multi-polymer compositions for transdermal drug delivery
JP2016505006A (ja) 2012-12-28 2016-02-18 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム
AU2013370290A1 (en) * 2012-12-28 2015-07-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
EP2941231B1 (en) * 2013-01-02 2022-07-20 3M Innovative Properties Company A medical drape having an ultra-thin drape film and a thick adhesive coating
US20160008282A1 (en) 2013-02-22 2016-01-14 The Board Of Trustees Of The Universityof Illinois Transdermal Drug Delivery Using Amphiphilic Dendron-Coil Micelles
US11337936B2 (en) 2013-03-14 2022-05-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
AU2014233453A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
AR095259A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
AR095260A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación
BR112015032929B1 (pt) 2013-07-03 2022-08-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Sistema terapêutico transdérmico com componente eletrônico e métodos de produção de um sistema terapêutico transdérmico
EP3144328B1 (en) * 2014-05-12 2019-03-06 Mitsubishi Chemical Corporation Acrylic polymer, method for producing same, and plastisol composition including said acrylic polymer
CN106456568B (zh) 2014-05-20 2020-03-27 Lts勒曼治疗系统股份公司 包含界面调节剂的经皮递送系统
CN106456566B (zh) 2014-05-20 2020-06-16 Lts勒曼治疗系统股份公司 含罗替戈汀的经皮递送系统
JP6895755B2 (ja) 2014-05-20 2021-06-30 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 経皮送達システムにおける活性薬剤の放出を調節するための方法
JP5816881B2 (ja) * 2014-05-21 2015-11-18 株式会社 メドレックス 核酸を有効成分とする外用剤組成物
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
WO2016009279A2 (en) 2014-06-10 2016-01-21 Sabic Global Technologies B.V. Insecticide-containing coating composition and method for protecting palm trees from pests
US10238648B2 (en) 2014-07-18 2019-03-26 Buzzz Pharmaceuticals Ltd. Abuse deterrent opioid/opioid-antagonist transdermal patch
JP2017523138A (ja) 2014-07-29 2017-08-17 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 経皮クリーム
AU2015296807A1 (en) * 2014-07-31 2017-03-09 Noven Pharmaceuticals, Inc. Silicone-containing acrylic polymers for transdermal drug delivery compositions
CA2960626A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Neuroderm, Ltd. Opipramol patch
US10010543B1 (en) 2014-12-23 2018-07-03 Barr Laboratories, Inc. Transdermal dosage form
JP2018511661A (ja) 2015-01-29 2018-04-26 ダウ コーニング コーポレーションＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ シリコーンアクリレート組成物及びその調製方法
MX371044B (es) 2015-02-06 2020-01-13 Noven Pharma Adhesivos sensibles a la presión para suministro transdérmico de fármaco.
US10406116B2 (en) 2015-02-06 2019-09-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery
CA2978438A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Noven Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric/polymeric silicone fluids for use in transdermal drug delivery systems
JP6526475B2 (ja) * 2015-04-30 2019-06-05 サンスター株式会社 経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤
MX2017014768A (es) * 2015-05-18 2018-03-23 Agile Therapeutics Inc Composiciones anticonceptivas y metodos para mejorar la eficacia y modulacion de los efectos secundarios.
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
JP6304457B2 (ja) * 2015-08-27 2018-04-04 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 貼付剤
WO2017048595A1 (en) * 2015-09-14 2017-03-23 Amneal Pharmaceuticals Llc Transdermal delivery system
CN108601749A (zh) 2016-02-05 2018-09-28 3M创新有限公司 具有氟代硅氧烷剥离衬件的透皮药物递送体系
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
JP7174632B2 (ja) * 2016-06-23 2022-11-17 コリウム， インコーポレイテッド 親水性ドメインおよび疎水性ドメインならびに処置剤との接着剤マトリックス
MX2019007391A (es) 2016-12-20 2019-08-16 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina.
EP3558276A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
WO2019002204A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM CONTAINING ASENAPINE AND SILICONE-TYPE ACRYLIC HYBRID POLYMER
WO2019186300A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Sabic Global Technologies B.V. Peelable adhesive protective film to protect palm trees from the attack of red palm weevil pest
WO2019193514A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 3M Innovative Properties Company Gel adhesive comprising crosslinked blend of polydiorganosiloxane and acrylic polymer
WO2019243452A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
WO2020009685A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 John Tang Transdermal dosage form
WO2020008370A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal patch
WO2020008366A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal dosage form
WO2020013241A1 (ja) * 2018-07-12 2020-01-16 積水化学工業株式会社 粘着剤組成物及び貼付剤
CN112206222A (zh) * 2018-11-09 2021-01-12 北京德默高科医药技术有限公司 含有布洛芬结构类似物的多层经皮给药系统
JP6912122B2 (ja) * 2019-02-28 2021-07-28 日本臓器製薬株式会社 経皮投与製剤
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3469308A (en) * 1967-05-22 1969-09-30 Philco Ford Corp Fabrication of semiconductive devices
JPS5843368B2 (ja) * 1980-10-30 1983-09-27 日東電工株式会社 消炎鎮痛貼付剤
GB2105990B (en) * 1981-08-27 1985-06-19 Nitto Electric Ind Co Adhesive skin patches
US4693887A (en) * 1983-09-15 1987-09-15 The Kendall Company Microphase separated hydrogels for controlled release of bioactive materials
US4845081A (en) * 1984-10-18 1989-07-04 University Of Florida Aminomethyl derivatives of biologically active substances, and enhanced delivery thereof across topical membranes
EP0186019B1 (de) * 1984-12-22 1993-10-06 Schwarz Pharma Ag Wirkstoffpflaster
US4883669A (en) * 1985-02-25 1989-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
US4690683A (en) * 1985-07-02 1987-09-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal varapamil delivery device
WO1987003477A1 (en) * 1985-12-12 1987-06-18 Flexcon Company, Inc. Transdermal methods and adhesives
ES2025085B3 (es) * 1986-04-29 1992-03-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Una estructura laminar para la administracion de un producto quimico a una velocidad de liberacion controlada.
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4898920A (en) * 1987-10-15 1990-02-06 Dow Corning Corporation Adhesive compositions, controlled release compositions and transdermal delivery device
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US4814168A (en) * 1988-03-04 1989-03-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal multipolymer drug delivery system
US5300291A (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
EP0343807A3 (en) * 1988-05-27 1991-01-02 SMITH &amp; NEPHEW UNITED, INC. Absorptive adhesive dressing with controlled hydration
GB8813760D0 (en) † 1988-06-10 1988-07-13 American Cyanamid Co Chemical process
ATE101511T1 (de) * 1988-08-02 1994-03-15 Ciba Geigy Ag Mehrschichtiges pflaster.
US4987893A (en) * 1988-10-12 1991-01-29 Rochal Industries, Inc. Conformable bandage and coating material
IL92496A0 (en) * 1988-12-01 1990-08-31 Schering Corp Compositions for transdermal delivery of estradiol
US5336210A (en) * 1989-02-28 1994-08-09 Teijin Limited Plaster agent
DE3910543A1 (de) * 1989-04-01 1990-10-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung
EP0409383B1 (en) * 1989-07-21 1994-04-06 Izhak Blank Estradiol compositions and methods for topical applications
IL91067A (en) * 1989-07-21 1995-08-31 Blank Izhak Sustained-release transdermal pharmaceutical compositions comprising estrogens
US5262165A (en) * 1992-02-04 1993-11-16 Schering Corporation Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
WO1991003219A1 (en) * 1989-09-08 1991-03-21 Cygnus Research Corporation Solid matrix system for transdermal drug delivery
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
JP2512564B2 (ja) † 1989-10-13 1996-07-03 積水化学工業株式会社 貼付剤
JP2512565B2 (ja) † 1989-10-13 1996-07-03 積水化学工業株式会社 貼付剤
GB9021674D0 (en) * 1990-10-05 1990-11-21 Ethical Pharma Ltd Transdermal device
US5149538A (en) * 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
US5154271A (en) * 1991-07-10 1992-10-13 Svedala Industries, Incorporated Telescopic chute
JP2960832B2 (ja) * 1992-05-08 1999-10-12 ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト エストラジオールの投与システム
US5601839A (en) * 1995-04-26 1997-02-11 Theratech, Inc. Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug

Also Published As

Publication number Publication date
IL102277A0 (en) 1993-01-14
CA2110914C (en) 2000-12-05
BR9206208A (pt) 1994-11-22
MX9203648A (es) 1995-01-31
DK0591432T3 (da) 2003-01-06
ES2180536T3 (es) 2003-02-16
KR100391229B1 (ko) 2003-11-01
FI935833A0 (fi) 1993-12-23
EP0591432B1 (en) 2002-09-04
BR1100747A (pt) 2000-06-06
JPH06510279A (ja) 1994-11-17
ATE223185T1 (de) 2002-09-15
FI935833A (fi) 1993-12-23
US5474783A (en) 1995-12-12
JP2006232841A (ja) 2006-09-07
NO934523D0 (no) 1993-12-10
SG49164A1 (en) 1998-05-18
WO1993000058A1 (en) 1993-01-07
AU2268992A (en) 1993-01-25
CA2110914A1 (en) 1993-01-07
NO934523L (no) 1994-02-10
US6235306B1 (en) 2001-05-22
DE69232762T3 (de) 2011-07-14
DE69232762T2 (de) 2003-04-30
EP0591432A1 (en) 1994-04-13
NZ243200A (en) 1993-11-25
RU2124340C1 (ru) 1999-01-10
DK0591432T4 (da) 2011-02-28
NO314567B1 (no) 2003-04-14
US20010053383A1 (en) 2001-12-20
KR20030096424A (ko) 2003-12-31
DE69232762D1 (de) 2002-10-10
IL102277A (en) 2000-07-16
FI110994B (fi) 2003-05-15
EP0591432A4 (en) 1995-05-17
JP4170385B2 (ja) 2008-10-22
ES2180536T5 (es) 2011-03-31
US5958446A (en) 1999-09-28
BR1100747B1 (pt) 2010-03-09
AU670033B2 (en) 1996-07-04
JP4474375B2 (ja) 2010-06-02
EP0591432B2 (en) 2010-11-10
HUT75462A (en) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227497B1 (en) Press-sensitive transdermal drug delivery system and method for modulating the delivery rate of the said system
AU718096B2 (en) Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
US6316022B1 (en) Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
US5683711A (en) Active ingredient patch
KR950015057B1 (ko) 활성 성분으로서 피소스티그민을 포함하는 경피 치료계 및 이의 제조방법
DE69916492T2 (de) Pflaster zur transdermalen applikation von flüchtigen, flüssigen wirkstoffen
NO335025B1 (no) Forsterket medikamentlevering i transdermale systemer
JPH0793939B2 (ja) 感圧接着性皮膚組成物
EP1301179A2 (de) Transdermales therapeutisches system mit hochdispersem siliziumdioxid
JP5192722B2 (ja) 外用貼付剤
IE922897A1 (en) Solubility parameter based drug delivery system and method¹for altering drug saturation concentration
PT101153B (pt) Sistema de administracao de drogas baseado em parametros de solubilidade e metodo para alterar a concentracao de saturacao de drogas
IE19922897A1 (en) Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration