KR20030096424A - 용해도 변수를 근거로 한 약물 전달 시스템과 약물 포화농도를 변경시키는 방법 - Google Patents

용해도 변수를 근거로 한 약물 전달 시스템과 약물 포화농도를 변경시키는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20030096424A
KR20030096424A KR1020007001942A KR20007001942A KR20030096424A KR 20030096424 A KR20030096424 A KR 20030096424A KR 1020007001942 A KR1020007001942 A KR 1020007001942A KR 20007001942 A KR20007001942 A KR 20007001942A KR 20030096424 A KR20030096424 A KR 20030096424A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
drug
skin
polymer
polyacrylate
Prior art date
Application number
KR1020007001942A
Other languages
English (en)
Inventor
미란다지저스
사브로츄키스티븐
Original Assignee
노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24901456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20030096424(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드 filed Critical 노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드
Publication of KR20030096424A publication Critical patent/KR20030096424A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
    • A61F13/0276—Apparatus or processes for manufacturing adhesive dressings or bandages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/18—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/58—Adhesives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/58—Adhesives
    • A61L15/585—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F2013/00361—Plasters
    • A61F2013/00544—Plasters form or structure
    • A61F2013/00646—Medication patches, e.g. transcutaneous
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B26—HAND CUTTING TOOLS; CUTTING; SEVERING
    • B26F—PERFORATING; PUNCHING; CUTTING-OUT; STAMPING-OUT; SEVERING BY MEANS OTHER THAN CUTTING
    • B26F1/00—Perforating; Punching; Cutting-out; Stamping-out; Apparatus therefor
    • B26F1/38—Cutting-out; Stamping-out
    • B26F1/384—Cutting-out; Stamping-out using rotating drums

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Auxiliary Devices For Music (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 피부에 사용되는 경피성 조성물에 있어 약물의 포화 농도를 조절하여 약물의 전달을 조정하는 방법에 관한 것으로, 상기 경피성 조성물은 서로 상이한 용해도 변수를 갖는 중합체들의 혼합물을 포함한다. 따라서 미리 결정된 약물의 피부를 통한 투과율을 얻을 수 있다. 한 구체예에 있어서, 본 발명의 피부 조성물은 약물, 아크릴레이트 중합체, 및 폴리실록산을 포함한다. 피부 조성물은 다수의 공지된 약물-함유 접착제 제조 방법에 의해 제공될 수 있으며, 이 때 약물-함유 접착제 제조 방법은 용액내에 중합체들, 약물, 및 부가의 성분들을 혼합한 뒤 용매를 제거하는 방법을 포함한다.

Description

용해도 변수를 근거로 한 약물 전달 시스템과 약물 포화 농도를 변경시키는 방법 {SOLUBILITY PARAMETER BASED DRUG DELIVERY SYSTEM AND METHOD FOR ALTERING DRUG RELEASE}
본 발명은 일반적으로 경피성 약물 전달 시스템(transdermal drug delivery system), 특히 경피성 약물 전달 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물에 중합체들의 혼합물을 사용하여 조성물로부터 약물의 전달 속도에 영향을 미치는 것에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 서로 상이한 용해도 변수를 갖는 중합체들, 바람직하게는 서로가 비혼화성인 복수의 중합체를 혼합(blend)시킴으로써 형성된 중합체 접착제 시스템내의 약물의 용해도를 조절하고, 상기 조성물로부터 진피를 통과하는 약물의 전달성을 조절하는 것이다.
피부를 통한 약물 전달을 거의 일정 속도로 조절하는 수단으로서 경피성 조성물, 예를 들면 의약을 포함하는 감압성 접착제를 사용하는 방법은 공지되어 있다. 상기 공지된 약물 전달 시스템은 중합체 매트릭스 및/또는 감압성 접착제 제제와 같은 담체내에 약물을 혼입시키는 것이다. 감압성 접착제는 피부에 효과적으로 부착되어야 하고 약물이 담체로부터 피부를 경유하여 환자의 혈류로 이동되도록 하여야 한다.
서방성 약물 전달 제품 또는 제어 방출 약물 송달 제품, 및 피부 전달 시스템의 성능 및 디자인에 영향을 미치는 요소는 일반적으로 많은데, 이러한 요소로는 약물의 특성, 최적 전달 속도, 표적 부위, 치료의 유형(단기형 또는 장기형), 환자의 순응 등이 있다. 피부로의 방출속도 또는 침투 속도, 또는 이들 둘다에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물 특성으로는 분자 크기, 형태 및 체적을 비롯한 물리화학적 특성; (전달 시스템 및 피부에 대한) 용해도; 분배 특성; 이온화도; 전하; 및 단백질 결합성 등이 있다.
약물이 담체(예를들면 경피용 감압용 접착제)내에 포함되는 경우에, 약물의 피부 통과 속도 뿐만 아니라 담체로부터 약물의 방출 속도가 투여속도에 영향을 줄 수 있다. 상기 속도들은 약물 및 담체에 따라 달라질 수 있다. 물질 전달 현상의 원리를 이론적으로 설명한 종래 기술에서 제안된 여러가지의 수학 공식은, 담체를 통과하는 확산과 피부와 같은 멤브레인을 통과하는 유동도(flux)와 관련된 것이다.
경피성 약물 전달 시스템은 두개의 일반적인 그룹 즉, 시스템-조절 수단(device) 및 피부-조절 수단으로 구분될 수 있다. 피부-조절 수단에 있어서, 순수한(net) 약물 전달은 피부를 경유하는 약물 침투율에 의해 조절된다. 피부-조절 시스템은 일체형(monolithic) 수단 및 저장(reservoir) 수단으로 더 세분될 수 있다.
일반적으로, 일체형 시스템은 실리콘 접착제, 실리콘 고무, 아크릴 접착제, 폴리에틸렌, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 나일론 등과 같은 균일한 중합성 물질을 포함하는 매트릭스내에 분산되거나 용해된 약물을 포함한다. 상기 약물은 포화 농도에 도달할 때까지 중합체 매트릭스내에 용해된다. 임의의 부가의 약물도 매트릭스내에 분산된 상태로 잔존한다. 약물이 매트릭스의 표면으로부터 제거될 때, 그표면에서 약물 농도가 감소함에 따라 내부로부터 약물이 더 많이 확산되어 나오게 된다. 따라서 시간이 경과함에 따라 방출 속도는 일정하지 않게 되고, 약물 농도가 감소함에 따라 점진적으로 감소하게 된다.
유동량, 즉 피부를 통과하는 약물의 경피 흡수 속도는 하기 픽(Fick)의 제1 확산 법칙에 의해 정의된다.
J = - D(dCm / dx),
상기 식에서, J는 유동량(g/cm2/초)이고, D는 피부를 통과하는 약물의 확산 계수(cm2/초)이며, dCm/dx는 피부를 통과하는 활성 약제의 농도 구배이다.
일체형 경피 수단으로 피부로의 전달 속도를 조절하기 위하여, 종래 기술에서는 통상 특정 단일-중합체 매트릭스 또는 가용성(혼화성) 중합체의 혼합물을 선택하는데 초점을 맞추었다. 그러한 예로는 신규의 중합체를 기재하고 있는 미국 특허 제4,898,920호 및 제4,751,087호에 기재되어 있다. 당해 분야에서는 시판되는 중합체 성분들을 사용하여 전달 속도를 조절해야 할 필요가 있었다.
약물 전달 속도를 변경하기 위한 또 다른 일반적인 기술로는 제제내에 비이클 또는 증진제를 첨가하는 것으로, 예를 들면 다가 알코올 같은 공용매를 첨가하여 중합체 매트릭스내의 약물 용해도를 증진시키거나, 에탄올 같은 증진제를 첨가하여 피부 침투성을 변화시키는 방법이 있다. 그러나, 비이클 또는 증진제의 첨가없이 중합체 매트릭스로부터 약물의 전달을 조절할 필요성이 있었다.
접착제 중합체의 단순 혼합물을 사용하여 일체형 접착제계 경피 조성물로 부터의 약물 전달 속도에 영향을 미치는 예는 종래 기술에서는 없었다. 그러나, 1989년 3월 21일자로 허여된 미국 특허 제4,814,168호 및 이것의 일부 계속 출원인 1991년 2월 19일자 등록된 미국 특허 제4,994,267호(양자는 미국 플로리다주 마이애미에 위치한 노벤 파마슈티칼스, 인코오포레이티드에 양도됨)에는 담체 조성물에 다중합체, 특히 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체 또는 에틸렌/비닐 아세테이트/아크릴 삼원공중합체, 고무 및 점착부여제를 사용하여 접착 성능을 향상시키는 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제4,994,267호에는 접착 성능을 더 개선시키기 위해 시스템 내에 아크릴레이트 중합체를 추가로 포함하는 조성물을 기재하고 있다.
일체형 경피 전달 수단에서 약물 농도는 사용된 약물과 중합체에 따라 크게 달라질 수 있다. 예를 들면, 어떤 약물은 저농도에서 유효하므로 경피제제는 저농도, 예를 들면 접착제중 5 중량% 이하의 약물을 포함할 수 있다. 고농도이어야 유효한 니트로글리세린 같은 다른 약물들의 경우에는, 경피 제제는 고농도의 약물, 접착제 중 약 5 내지 40 중량% 이상의 약물을 포함한다. 통상 저농도의 약물은 접착제의 접착성, 점성 및 전단 저항성에 크게 영향을 미치지 않는다. 그러나, 접착제중 약물 농도가 낮으면 허용가능한 약물 전달 속도를 얻기 어려울 수 있다. 한편, 고농도의 약물은 접착제의 접착 특성에 종종 유해한 영향을 미친다. 이러한 해로운 영향은 중합체성 접착제 물질에 대하여 가소제 또는 용매로써 작용하는 약물(예를 들면, 폴리아크릴레이트 중의 니트로글리세린)에 의해 특히 심화된다.
저농도의 약물을 선택적으로 혼입할 수 있고, 적당하게 조절된 전달 속도로 약물을 전달하거나, 고농도의 약물을 함유하면서 우수한 물리적 접착 특성을 유지시키는 경피성 전달계용 접착제 조성물이 당해분야에 요망되어 왔다.
따라서, 본 발명의 목적은 경피성 조성물로부터 약물의 전달 속도를 선택적으로 조절할 수 있는 경피성 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 제2목적은 다중(multiple) 중합체 접착제 시스템내의 약물의 용해도 및/또는 확산도를 조절함으로써 경피성 조성물로부터 약물의 전달 속도를 선택적으로 조절할 수 있는 경피성 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 제3목적은 다중 중합체 접착제 시스템을 용이하게 제조하는 경피성 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 제4목적은 약물 이동 속도와 접착 특성(예, 접착성, 점성 및 전단 저항)에 해로운 영향을 미치지 않고 다중 중합체 접착제 시스템의 약물량을 선택적으로 변화시킬 수 있는 경피성 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 소정 물성을 갖는 신규한 다중 중합체 접착제 시스템을 가진 경피성 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
첨부한 도면에 관한 하기의 상세한 설명은 본 발명을 이해하는데 도움이 될 것이다.
제1도는 본 발명의 일체형 경피성 약물 전달 수단의 개략도이다.
제2도는 본 발명의 경피성 약물 전달 조성물(실시예 1의 제제)과 시판중인 두가지 니트로글리세린 함유 경피성 전달 수단[Transderm- Nitro(상표명)뉴저지주 슈미트 소재의 시바-가이기 코오포레이숀의 상표명)와 Nitro-Dur(뉴저지주 케닐워드 소재의 키 파마슈티칼스, 인코오포레이티드의 상표명)]으로부터 시험관내에서 사체 피부를 통과하는 정상 상태의 니트로글리세린 유동 속도를 나타낸 그래프이다.
제3도는 시험관내에서 실시예 2∼5의 중합체 시스템에 대하여 사체 피부를 통과하는 니트로글리세린의 유동량을 요약 제시한 그래프이다. 실시예 2의 조성물(폴리아크릴레이트만이 접착제)을, 폴리아크릴레이트가 각각 폴리에틸렌 비닐아세테이트, 폴리이소부틸렌 및 폴리실록산과 혼합되는 실시예 3, 4, 및 5의 다중 중합체 조성물과 비교한 것이다.
제4도는 시험관내에서 각종 중량비의 폴리아크릴레이트와 폴리실록산을 포함하는 실시예 6의 다중 중합체 경피성 접착제 시스템이 사체 피부를 통과하는 정상 상태의 니트로글리세린 유동량을 나타낸 그래프이다.
제5도는 시험관내에서 본 발명의 다중 중합체 경피성 접착제 시스템(폴리아크릴레이트/폴리실록산)과 비교하여 종래의 약물 전달 시스템, 특히 실리콘과 아크릴의 단일 중합체 접착제로부터 사체 피부를 통과하는 정상 상태의 에스트라디올 유동량을 나타낸 그래프이다.
제6도는 시험관내에서 각종 중량비의 폴리아크릴레이트와 폴리실록산을 포함하는 다중 중합체 경피성 접착제 시스템에 대하여 0 내지 22 시간 및 22 내지 99 시간 동안 사체 피부를 통과하는 평균 에스트라디올 유동량을 나타낸 그래프이다;
제7도는 시험관내에서 본 발명의 다중 중합체 경피성 접착제 시스템(폴리아크릴레이트/폴리실록산)과 비교하여, 종래의 약물 전달 시스템, 특히 실리콘과 아크릴의 단일 중합체 접착제로부터 사체 피부를 통과하는 정상 상태의 노르에틴드론(norethindrone) 아세테이트의 유동량을 나타낸 그래프이다.
제8도는 시험관내에서 약물과 각종 중량비의 폴리아크릴레이트와 폴리실록산을 둘다 포함하는 다중 중합체 경피성 접착제 시스템이 사체 피부를 통과하는 평균 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트 유동량을 나타낸 그래프이다.
제9도는 시험관내에서 각종 중량비의 폴리아크릴레이트와 폴리실록산을 포함하는 다중 중합체 경피성 접착제 시스템에 있어서, 사체 피부를 경유하는 평균 에스트라디올/노르에틴드론 아세테이트 유동량(에스트라디올 유동량을 노르에틴드론아세테이트 유동량으로 나눔)의 비를 나타낸 그래프이다.
제10도는 시험관내에서 본 발명의 다중 중합체 경피성 접착제 시스템 (폴리아크릴레이트/폴리실록산)과 비교하여 종래의 약물 전달 시스템, 특히 실리콘 및 아크릴의 단일 중합체 접착제로부터 사체 피부를 경유하는 정상 상태의 필로카르핀의 유동량을 나타낸 그래프이다.
제11도는 시험관내에서 본 발명의 다중 중합체 경피성 접착제 시스템(폴리아크릴레이트/폴리실록산)(실시예 24 내지 27)과 Nitro- Dur(상표명)로부터 각각 사체 피부를 통과하는 정상 상태의 알부테롤과 니트로글리세린 유동량을 나타낸 그래프이다.
제12도는 시험관내에서 폴리아크릴레이트/폴리실록산과 폴리아크릴레이트/ 폴리부틸렌인 두개의 상이한 다중 중합체 경피성 접착제 시스템에서 사체 피부를 통과하는 정상 상태의 에스트라디올 유동량을 나타낸 그래프이다.
제13도 및 제14도는 실시예 6의 조성물 I∼VI에 있어서, 각각 겉보기 확산 계수(D)와 실 용해도 변수(SP)에 대한 유동 속도(J)의 관계를 플롯한 것이다. 실 용해도 변수, SPnet는 매트릭스를 포함하는 중합체 개개의 용해도 변수의 중량 평균을 사용하여 계산하였다.
SPnet= ΦpsSPps+ ΦpaSPpa
상기 식에서, Φps은 폴리실록산의 중량%이고, SPps는 폴리실록산의 용해도 변수이다. 첨자 "pa"는 폴리아크릴레이트를 의미한다.
제15도는 확산 계수에 대하여 실 용해도 변수를 플롯한 것이다.
발명의 개요
전술한 목적들 및 기타 목적들은 경피성 약물 전달 시스템을 제공하는 본 발명에 의해 달성할 수 있는데, 이때 서로 다른 용해도 변수를 갖는 2 종 이상의 중합체들의 혼합물은 중합체 혼합물 중의 약물의 용해도를 조절함으로써 상기 시스템으로부터 진피를 통과하는 약물의 전달을 조절하게 된다.
본 발명의 조성물은 제1 용해도 변수를 갖는 제1 중합체성 접착제 물질과제2 용해도 변수를 갖는 제2 중합체성 접착제 물질의 혼합물을 포함하되, 상기 제1 및 제2 용해도 변수는 서로 상이하며, 생활성제(bioactive agent)의 조절 방출용 매트릭스로서 적합한 개선된 감압성 접착제 조성물이다. 따라서, 상기 혼합물은 특징적인 실(net) 용해도 변수를 가진다. 개선된 감압성 접착제 조성물내에 생활성제를 혼입하는 구체예에 있어서, 특징적인 실 용해도 변수를 미리 선택하여 조성물내의 생활성제의 포화 농도를 조절함으로써 생활성제의 방출을 조절할 수 있다. 생활성제의 포화 농도는 방출 속도가 증가되는지 지연되는지의 여부에 따라 높거나 낮게 조절할 수 있다.
바람직한 구체예에 있어서, 생활성제는 약물을 포함할 수 있다. 특히, 바람직한 구체예에 있어서, 약물은 스테로이드, 예컨대 에스트로겐 또는 황체호르몬제, 또는 이들의 배합물이다. 그밖의 바람직한 구체예에 있어서, 약물은 알부테롤 같은 β2-아드레날린 아고니스트, 또는 니트로글리세린 등의 심장활성제일 수 있다. 그밖의 구체예에 있어서, 생활성제는 필로카르핀(pilocarpine) 등의 콜린성 제제(cholinergic agent), 또는 할로페리돌(haloperidol) 등의 항정신병약(antipsychotic) 또는 알프라졸람(alprazolam) 등의 신경안정제(tranquilizer)/진정제(sedative)일 수 있다.
감압성 접착제 조성물은 당분야에 알려져 있는 증진제, 충전제, 공용매, 및 부형제를 더 포함할 수 있다.
개선된 감압성 접착제의 바람직한 구체예에 있어서, 제1 중합체 접착제 물질은 폴리아크릴레이트이고, 제2 접착제 물질은 폴리실록산이다. 폴리아크릴레이트는감압성 접착제 조성물에 약 2∼96 중량%의 양으로 존재하고, 폴리실록산은 약 98∼4%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 폴리아크릴레이트: 폴리실록산의 비는 중량 단위로 약 2:98 내지 약 96:4가 바람직하고, 더욱 바람직한 비율은 약 2:98 내지 약 86:14이다.
본 발명의 피부 접착제 조성물의 구체예에 있어서, 다중 중합체 접착제 시스템은 2∼96 중량%의 아크릴레이트 중합체와 98∼4 중량%의 실록산 중합체의 혼합물을 주성분으로 하고, 이 다중 중합체 접착제 시스템은 피부 접착제 조성물의 약 99∼50 중량%의 양으로 존재한다. 이것은 총 피부 접착제 조성물의 0.3∼50 중량%의 양으로 생활성제와 배합된다. 생활성제에 대한 공용매(최대 30 중량%)와 증진제(최대 20 중량%) 같은 임의의 첨가제를 피부 접착제 조성물에 첨가할 수 있다.
경피성 약물 전달 수단의 구체예에 있어서, 본 발명의 개선된 감압성 접착제는 약물과 배합된다. 경피성 약물 전달 수단은 몇가지 구체예에서 일체형 접착제 매트릭스 수단을 포함할 수 있다. 물론, 경피성 약물 전달 수단은 당 분야에서 공지된 바와 같이 배킹 물질과 릴리이즈 라이너를 포함할 수 있다.
약물을 함유한 감압성 접착제 확산 매트릭스를 갖는 유형의 경피성 약물 전달 수단중의 약물의 포화 농도는, 본 발명의 방법에 따라 서로 상이한 용해도 변수를 갖는 2 종 이상의 중합체를 혼합하여 감압성 접착제 확산 매트릭스와 피부를 통과하는 약물의 전달 속도를 조절하는 실 용해도 변수를 갖는 감압성 접착제 확산 매트릭스를 형성함으로써 조절된다.
본 발명의 한 측면에 있어서, 감압성 접착제 조성물은 2 종 이상의 중합체의혼합물을 제공한다. 본 명세서에는 2 종 이상의 중합체 혼합물을 다중 중합체 접착제 시스템이라 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 "혼합물"이란 용어는 다중 중합체 접착제 시스템에서 중합체들간의 화학 반응 또는 가교 (단순한 H-결합은 제외함) 가 없거나, 또는 거의 없는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 조절 방출형 피부 조성물은 다중 중합체 접착제 시스템와 함께 약물, 또는 기타 생활성제를 포함한다. 이러한 측면에서, 다중 중합체 접착제는 약물에 대한 담체 매트릭스로써 작용할 뿐만 아니라, 약물의 방출 속도 및 그에 따른 경피 침투속도를 향상시키는 작용도 한다. 그러나, 본 발명의 몇가지 구체예에 있어서, 다중 중합체 접착제 시스템은 경피 침투 속도를 지연시키는 작용도 한다.
본 발명은 다중 중합체 접착제 시스템에서 약물의 용해도를 조절함으로써 시스템으로부터 약물의 경피 침투속도를 선택적으로 조절할 수 있다는 발견에 근거하였다. 본 명세서에서 사용된 "경피 침투 속도"란 용어는 약물이 피부를 통과하는 속도를 의미한다. 당 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 경피 침투 속도는 담체로부터 약물의 방출 속도에 의해 영향을 받을 수도 받지 않을 수도 있다.
중합체들을 함유하는 다중 중합체 접착제 시스템은 약물에 대하여 불활성이고, 서로 비혼화성인 것이 바람직하다. 다중 중합체들의 혼합물을 형성함으로써 특징적인 "실 용해도 변수"를 갖는 접착제 시스템이 얻어지는데, 이 시스템은 다중 중합체 접착제 시스템중의 약물의 용해도를 조정함으로써 약물의 전달 속도를 선택적으로 조절할 수 있는 유리한 선택성을 갖는다.
본 명세서에서 "SP"로 언급되기도 한 용해도 변수는 모든 분자간 인력의 총계로서 정의되는데, 대부분의 화학종의 상호 용해도의 범위와 실험적으로 관련이 있다. 용해도 변수에 관한 일반적인 내용이 바우그한(Vaughan)의 문헌 ["Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation",J. Soc. Cosmet. Chem., Vol. 36, 페이지 319-333(1935)]에 기재되어 있다. 이론적인 계산으로부터 실험치 보정에 이르기까지 용해도 변수를 측정하기 위한 많은 방법들이 개발되어 왔다. 가장 용이한 방법은 힐데브랜드(Hildebrand's) 방법으로 분자량, 비점 및 밀도 데이타로부터 용해도 변수를 계산하는 것으로 대부분의 물질들에 있어서 이 방법은 통용될 수 있는데, 일반적으로 산출된 값은 다른 방법에 의해 계산된 값의 범위내에 속한다.
SP = (ΔEv/V)½
상기 식에서, V = 분자량/밀도이고, ΔEv = 증발 에너지이다.
별법으로 나타내면, SP = (ΔHv/V-RT/V)½이다.
상기 식에서, ΔHv = 증발열, R = 기체 상수, T = 절대 온도(°K)이다. 고분자량의 중합체와 같은 물질에 있어서, 증기압은 너무 낮아서 검출할 수 없고, 따라서 ΔHv는 이용할 수 없으므로, 원자와 원자단의 ΔHv 기여도 (contribution)의 합계를 사용하는 몇가지 방법이 개발되었다.
ΔHv = ΣiΔhi,
상기 식에서, Δhi는 i 번째 원자 또는 원자단의 몰 증기열에 대한 기여도이다. 한 편리한 방법이 알. 에프. 페도르스(R.F. Fedors)의 문헌 [Polymer Engineering and Science, Vol. 14, 페이지 147(1974)]에 제안되었다. 이 방법에서 ΔEv와 V는
ΔEv = ΣiΔei이고, V = Σivi(이 때, Δei와 vi는 각각 부가의 원자와 원자단의 증발 에너지 및 몰 부피에 대한 기여도임)라는 단순한 추정에 의해 얻을 수 있다.
물질의 용해도 변수를 계산하는 그밖의 방법은 스몰(Small)의 문헌 [J. Applied Chem.Vol. 3, 페이지 71(1953)]에 기재되어 있다.
하기의 표 1a에는 본 발명을 실시하는데 사용되는 몇가지 예가되는 접착제 중합체의 용해도 변수 및 분자량, 유리 -OH 및 -COOH 기, 가교도에 따른 SP (용해도 변수)의 변동율을 나타내었다. 표 1a의 데이타는 스몰의 방법에 의해 계산한 것으로 단위는 (Cal/cm3)½과 (J/cm3)½이다.
하기 표 1b에는 페도르스 방법에 의해 계산된 용해도 변수를 단위(J/cm3)½로 나타내었다.
본 발명의 원리에 따르면, 약물의 용해도 변수와 다중 중합체 접착제 시스템의 용해도 변수를 다르게 하기 위하여 다중 중합체 접착제 시스템의 중합체 성분을 변화시킴으로써 경피 침투속도를 조절할 수 있다(하기의 실시예 2∼5, 또는 28 및 29를 참조). 중합체 성분들의 용해도 변수는 2 (J/cm3)½이상의 증가량으로 서로 상이한 것이 바람직하다. 4 (J/cm3)½이상의 차이가 나는 것이 가장 바람직하다.
또한, 경피 침투속도는 다중 중합체 접착제 시스템에 포함되는 중합체들의 상대비를 변화시킴으로써 조절된다(하기 실시예 6을 참조).
다중 중합체 접착제 시스템이 실온에서는 감압성 접착제이고, 경피성 약물 전달 분야에 사용되는 접착제로서 바람직한 다른 특징을 갖도록 제조되는 것이 바람직하다. 이러한 특징들로는 피부에 대한 우수한 접착력, 피부에 상처가 거의 없이 제거되거나 박리되는 성질, 시간 경과에 대한 점착성의 보존 등이 있다. 일반적으로, 다중 중합체 접착제 시스템은 시차 주사 열량계를 사용하여 측정된 유리 전이 온도(Tg)가 약 -70℃ 내지 0℃ 이어야 한다.
구체적인 중합체 조성물의 선택은 바람직한 약물 전달 속도 뿐만 아니라 시스템내에 혼입될 약물에 의해 크게 좌우된다. 당업자들은 특정 용도에 적합한 중합체와 약물의 배합을 선택하기 위하여, 다중 중합체 경피성 접착제 시스템으로부터의 약물 전달 속도를 쉽게 결정할 수 있다. 각종 기술을 사용하여 중합체로부터 약물의 전달 속도를 측정할 수 있다. 예를 들면, 시간 경과에 따라 사체 피부를 통해 한 챔버에서 다른 챔버로의 약물의 이동을 측정하여 얻어진 데이타로부터 약물 전달 속도 또는 유동 속도를 계산함으로써 전달 속도를 측정할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에 있어서, 다중 중합체 접착제 시스템은 아크릴 감압성 접착제와 실리콘 감압성 접착제의 혼합물을 포함한다. 아크릴계 중합체와 실리콘계 중합체의 중량비는 각각 약 2:98 내지 약 96:4가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 2:98 내지 약 90:10이며, 약 2:98 내지 약 86:14가 더욱 더 바람직하다. 아크릴계 중합체(이하, 폴리아크릴레이트로 광범위하게 지칭됨)와 실리콘계 중합체(이하, 폴리실록산으로 광범위하게 지칭됨)의 양은 다중 중합체 접착제 시스템에서 약물의 포화 농도를 변화시킴으로써 상기 시스템 및 피부를 통과하는약물의 전달 속도에 영향을 미치도록 선택된다.
다중 중합체 접착제 시스템내 약물의 포화농도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 용해도 변수 SP가 약 21(J/cm3)½인 폴리아크릴레이트를 니트로글리세린[SP가 약 27 (J/cm3)½임] 일체형 시스템의 주성분 중합체로서 사용되는 경우에, 폴리실록산[SP가 약 15 (J/cm3)½임] 같은 낮은 용해도 변수를 갖는 중합체를 첨가함으로써 니트로글리세린의 경피 침투 속도를 크게 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 다중 중합체 경피성 접착제 시스템의 "실" 용해도 변수를 감소시킴으로써, 니트로글리세린과 다중 중합체 접착제 시스템의 용해도 변수 차는 증가하게 된다. 용해도 변수차가 증가하게 되면 니트로글리세린에 대한 포화 농도는 낮아지고 따라서 열역학적 구동력은 커진다. 반대로, 시스템내의 약물의 포화농도가 증가되도록 다중 중합체 접착제 시스템의 조성물을 선택하게 되면, 전달 속도는 지연되어, 스코폴라민(scopolamine)의 투여용으로 바람직하게 된다.
본 발명의 방법 및 조성물은 경피성 약물 전달 시스템내의 약물의 적재량을 선택 가능하게 한다. 경피성 조성물내의 약물의 농도는 약 0.3 내지 약 50 중량% 가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 40 중량%이며, 더욱 더 바람직하게는 약 1.0 내지 약 30 중량%이다. 경피성 조성물내의 약물이 고농도이건 저농도이건 무관하게 본 발명의 다중 중합체 접착제 시스템은 허용 가능한 전단성, 점성 및 박리 접착성을 유지하도록 조제할 수 있다.
이론에 구애되길 원치 않으나, 특히 조성물의 구조가 분석되지 않은 경우에,용해도 변수가 각기 다른 중합체들(예, 폴리실록산과 폴리아크릴레이트)은 불균질 화합물을 생성하므로 중합체 혼합물의 성분들은 이 조성물내의 상호 침투하는 중합성 네트워크로서 작용한다. 환언하면, 단일 중합체 또는 상호 용해성 중합체의 용액으로부터 유도되는 전형적인 종래 기술의 경피성 약물 전달 시스템과는 달리, 다중 중합체 접착제 시스템은 본질적으로 상호 불용성이거나 또는 비혼화성 중합체들의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예의 실시에 있어서, 아크릴계 중합체는 임의의 단독 중합체, 공중합체, 삼원중합체 및 각종 아크릴산 등일 수 있다. 바람직한 구체예에 있어서, 아크릴계 중합체는 사용된 약물의 양 및 유형에 좌우되는 아크릴레이트 중합체를 피부 조성물 총중량을 기준으로 약 2% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 90%, 가장 바람직하게는 약 2% 내지 약 85%의 양으로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 아크릴레이트 중합체는 아크릴산의 1종 이상의 단량체 및 기타 공중합성 단량체의 중합체들이다. 아크릴레이트 중합체는 알킬 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트 및/또는 공중합성 제2 단량체 또는 작용기를 가진 단량체의 공중합체를 또한 포함한다. 첨가된 각종 유형의 단량체의 양을 변화시킴으로써, 생성되는 아크릴레이트 중합체의 응집 특성은 당해 분야에 공지된 바와 같이 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 아크릴레이트 중합체는 아크릴레이트 또는 알킬 아크릴레이트 단량체 50 중량% 이상, 아크릴레이트와 공중합할 수 있는 작용성 단량체 0 내지 20% 및 다른 단량체 0 내지 40%를 포함한다.
사용할 수 있는 아크릴레이트 단량체로는 아크릴산, 메타크릴산, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트 및 트리데실 메타크릴레이트를 들 수 있다.
상기 알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트와 공중합할 수 있는 작용성 단량체로는 아크릴산, 메타크릴산, 말레산, 무수 말레산, 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트, 아크릴아미드, 디메틸아크릴 아미드, 아크릴로니트릴, 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 3차-부틸아미노에틸 아크릴레이트, 3차-부틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 아크릴레이트 및 메톡시에틸 메타크릴레이트를 들 수 있다.
본 발명을 실시하는데 적합한 아크릴 접착제의 보다 상세한 설명 및 예가 사타스(Satas)의 문헌 ["Acrylic Adhesives",Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2 판, 페이지 396-456(D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, 뉴욕(1989)]에 기재되어 있다.
적합한 아크릴 접착제는 시판되고 있으며, 그 예로는 내쇼날 스타치 앤드 케미칼 코오포레이숀(뉴저지주의 브릿지워터에 소재함)에서 등록 상표 Duro-Tak 80-1194, Duro-Tak 80-1196 및 Duro-Tak 80-1197로 시판되는 폴리아크릴레이트 접착제를 들 수 있다.
적당한 폴리실록산은 중합체 또는 검(gum) 및 점착부여 수지의 2개 성분을 주성분으로 한 실리콘 감압성 접착제를 포함한다. 폴리실록산 접착제는 검, 통상적으로 고분자량의 폴리디오가노실록산과 수지의 가교 결합에 의해 제조되며, 적절한 유기 용매내에서의 축합 반응을 통해 3 차원의 실리케이트 구조를 형성한다. 수지/중합체의 비가 폴리실록산 접착제의 물성을 개질시키기 위해 조절할 수 있는 가장 중요한 요소이다. 소비에스키(Sobieski) 등의 문헌 ["Silicone Pressure Sensitive Adhesives",Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2 판, 페이지 508-517(D. Satas, ed), Van Nostrand Reinhold, 뉴욕(1989)]에 기재되어 있다.
본 발명의 실시에 유용한 실리콘 감압성 접착제의 상세한 설명 및 예가 미국 특허 제4,591,622호, 제4,584,355호, 제4,585,836호 및 제4,655,767호에 기재되어 있다.
적당한 실리콘 감압성 접착제는 시판되고 있으며, 그 예로는 다우 코닝 코오포레이숀(미시간주의 미드랜드에 소재함)에서 시판되는 실리콘 접착제 등록상표 BIO-PSA X7-3027, BIO-PSA X7-4919, BIO-PSA X7-2685 및 BIO-PSA X7-3122가 있다. BIO-PSA-3027은 알부테롤 같은 아민-작용성 약물을 포함하는 제제에 사용하기에 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예의 실시에 있어서, 폴리실록산은 피부 조성물의 총 중량의 약 4% 내지 약 97%, 바람직하게는 약 8% 내지 약 97%이며, 가장 바람직하게는 약 14% 내지 약 97%인 것이 바람직하다.
본 발명의 실시에 있어서, 임의의 생활성제가 피부 조성물에 포함될 수 있다. 예시적으로 생활성제는 약물이다. 식물 또는 동물에게 치료학, 진단학 또는 예방학에 관계없이 국소적으로 또는 전신에 약리학적 반응을 일으킬 수 있는 약물은 모두 본 발명의 범위에 속한다. 약물 이외에, 살충제, 구충제, 햇빛 차단제, 화장품 등과 같은 생활성제도 본 발명의 범위에 속한다. 생활성제는 단독으로 사용하거나 또는 2종 이상의 생활성제의 혼합물로도 사용할 수 있으며, 각 경우에 따라 질병의 예방, 치유, 진단 또는 치료하는데 충분한 양으로 사용할 수 있다.
본 발명의 신규한 경피성 약물 전달 시스템에 의해 투여될 수 있는 활성제의 예로는 다음과 같은 것들을 들 수 있는데, 이들에 의해 국한되는 것은 아니다.
1.심장활성 약제, 예를 들면 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드 모노니트레이트 등의 유기 니트레이트; 퀴니딘 설페이트; 프로카인아미드; 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드 등의 티아지드; 니페디핀; 니카르디핀; 티몰롤 및 프로프라놀롤 등의 아드레날린성 차단제; 베라파밀; 딜티아젬; 카프토프릴; 클로니딘 및 프라조신.
2.테스토스테론, 메틸테스토스테론 및 플루옥시메스테론 등의 안드로겐성 스테로이드.
3. 공액화 에스트로겐, 에스테르화 에스트로겐, 에스트로피페이트, 17β -에스트라디올, 17β-에스트라디올 발레레이트, 에퀴린, 메스트라놀, 에스트론, 에스트리올, 17β-에티닐 에스트라디올 및 디에틸스틸베스트롤 등의 에스트로겐.
4.프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 멜렌게스트롤, 클로르마디논, 에티스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 에티노디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 17α-히드록시프로게스테론, 다이드로게스테론, 디메티스테론, 에티닐에스트레놀, 노르게스트렐, 데메게스톤, 프로메게스톤 및 메게스트롤 아세테이트 등의 황체호르몬제.
5. 중추 신경계에 작용하는 약제, 예를 들면, 클로랄, 뷰프레노르핀, 날록손, 할로페리돌, 플루페나진, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 코데인, 리도카인, 테트라카인, 다이클로닌, 디뷰카인, 코카인, 프로카인, 메피바카인, 부피바카인, 에티도카인, 프릴로카인, 벤조카인, 펜타닐(fentanyl) 및 니코틴 등의 진정제, 최면제, 항불안 작용제, 진통제 및 마취제.
6.비타민, 필수 아미노산 및 필수 지방과 같은 영양제.
7.히드로코르티존, 코르티존, 덱사메타존, 플루오시놀론, 트리암시놀론, 메드리존, 프레드니졸론, 플루란드레놀리드, 프레드니존, 할시노니드, 메틸프레드니졸론, 플루드로코르티존, 코르티코스테론, 파라메타존, 베타메타존, 이뷰프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 펜부펜, 플르비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 서프로펜, 인도메타신, 피록시캄, 아스피린, 살리실산, 디플루니살, 메틸 살리실레이트, 페닐부타존, 설린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴 등의 항염증제.
8.디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 퍼페나진, 트리프롤리딘, 피릴아민, 클로르시클리진, 프로메타진, 카르비녹사민, 트리펠렌아민, 브롬페니라민, 히드록시진, 시클리진, 메클리진, 클로르프레날린, 테르페나딘 및 클로르페니라민 등의항히스타민제.
9.테오필린 등의 호흡기 제제 및 알부테롤, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 리토드린, 카르부테롤, 페노테롤, 퀸테레놀, 리미테롤, 살메파몰, 소테레놀 및 테트로퀴놀 등의 β2-아드레날린 아고니스트.
10.도파민, 노르에피네프린, 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 슈도에페드린, 암페타민, 프로필헥세드린 및 에피네프린 등의 교감 신경 유사약제.
11.필로카르핀 등의 축동약.
12.콜린, 아세틸콜린, 메타콜린, 카르바콜, 베타네콜, 필로카르핀, 머스카린 및 아레콜린 등의 콜린성 아고니스트.
13.아트로핀, 스코폴아민, 호마트로핀, 메트스코폴아민, 호마트로핀 메틸 브로마이드, 메탄텔린, 시클로펜톨레이트, 트로피카미드, 프로판텔린, 아니소트로핀, 디시클로민 및 유카트로핀 등의 항무스카린성 또는 무스카린성 콜린성 차단제.
14.아트로핀, 시클로펜톨레이트, 호마트로핀, 스코폴아민, 트로픽아미드, 유카트로핀 및 히드록시암페타민 등의 신동약
15.3-(2-아미노프로필)인돌, 3-(2-아미노부틸)인돌 등의 정신 여기제.
16.페니실린, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 설파세타미드, 설파메타진, 설파디아진, 설파머라진, 설파메티졸 및 설프이속사졸을 비롯한 항생제와 같은 항감염약; 이독스우리딘을 비롯한 항바이러스제; 에리트로마이신 및 클라리트로마이신등의 항박테리아제; 및 니트로푸라존 등을 비롯한 기타 항감염약.
17.비타민 A 및 E 등의 피부용 제제.
18.천연 및 합성의 프로스타글란딘, 예를 들어 PGE1, PGE2α, 및 PGF2α, PGE1유사 미소프로스톨과 같은 체액 작용제.
19.아트로핀, 메탄텔린, 파파베린, 시나메드린 및 메트스코폴아민과 같은 항경련약.
20.이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민, 이미프라민, 아미트립틸린, 트리미프라민, 독세핀, 데시프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 마프로틸린 및 트라조돈 등의 항우울제.
21.인슐린 등의 항당뇨병약, 타목시펜 및 메토트렉세이트 등의 항암제.
22.덱스트로암페타민, 메트암페타민, 페닐프로판올아민, 펜플루라민, 디에틸 프로피온, 마진돌 및 펜테르민 등의 식욕 감퇴제.
23.안타졸린, 메타피릴렌, 클로르페니르아민, 피릴아민 및 페니르아민 등의 항-알레르기제.
24.레세르핀, 클로르프로마진과 같은 신경안정제; 및 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로르아젭테이트, 할라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 클로나제팜, 플루라제팜, 트리아졸람, 로라제팜 및 디아제팜 등의 항불안 벤조디아제핀류.
25.티오프로파제이트, 클로르프로마진, 트리플루프로마진, 메소리다진, 피페르아세타진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진, 트리플루오페라진, 클로르프라틱센, 티오틱센, 할로페리돌, 브롬페리돌, 록사핀 및 몰린돈 등의 항정신병약.
26.페닐에프린, 에페드린, 나파졸린, 테트라히드로졸린 등의 충혈제거제.
27.아스피린, 살리실아미드 등의 해열제.
28.디히드로에르고타민 및 피조틸린 등의 편두통약.
29.클로프로마진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 트리에틸페라진, 트리플루프로마진 및 트리메프라진 등의 구토 및 오심 치료약.
30.4-아미노퀴놀린, α-아미노퀴놀린, 클로로퀸 및 피리메타민 등의 항말라리아제.
31.미소프로스톨, 오메프라졸 및 엔프로스틸 등의 항궤양제.
32.성장 방출 인자 등의 펩티드.
33.레보도파, 카르비도파, 아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 셀레길린 (데프레닐), 트리헥시페니딜 염산염, 벤즈트로핀 메실레이트, 프로시클리딘 염산염, 바클로펜, 디아제팜 및 단트롤렌 등의 파킨슨병, 경련 및 급성 근육 경련용 약제.
34.타목시펜 또는 인간 융모막 고나도트로핀 등의 항-에스트로겐 또는 호르몬제.
활성제는 최적 전달 특성을 나타내는 제형에 따라 조성물내에 여러 가지 다른 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 약물의 경우에 약물은 유리 염기 또는 유리산의 형태로 존재하거나, 또는 염, 에스테르, 기타 임의의 약리학적 허용 유도체 형태로 존재하거나, 또는 분자 착화합물의 성분으로서 존재할 수 있다.
조성물내에 혼입되는 약물의 양은 특정 약물, 목적하는 치료 효과 및 치료에소요되는 시간에 따라 달라진다. 대부분의 약물에 있어서, 피부를 통한 약물의 통과는 약물 전달의 속도-결정 단계가 될 것이다. 따라서, 약물의 양 및 방출 속도는 통상적으로, 장시간에 걸쳐 시간 의존도가 0이 되는 것을 특징으로 하는 경피 전달을 제공하도록 선택된다. 상기 시스템에서 약물의 최소량은, 치료에 소요되는 시간동안 피부를 통과하는 약물의 양을 기준으로 선택된다. 환언하면, 시스템내에서 약물의 양은 약 0.3 중량% 내지 약 50 중량%로 달라질 수 있으며, 본 발명에 의해 허용되는 낮은 약물 투여량은 약 1.0 중량% 내지 약 30 중량%가 바람직하다.
물론, 경피성 약물 전달 시스템의 조성물은 피부를 통해 약물의 전달을 가속시키는 것으로 알려진 제제 역시 함유할 수 있다. 이들 제제는 피부-침투 증진제, 촉진제, 보조제 및 흡수 촉진제로 지칭되어 왔으며, 본 명세서에서는 총괄적으로 "증진제"로 지칭하였다. 이 부류의 제제로는, 다중 중합체내에 약물의 확산도 및 용해도를 개선시키는 기능, 경피성 흡수를 개선시키는 기능(예를 들면, 각질층이 수분을 보유하는 능력을 변경시키거나, 피부를 연화시키거나, 피부의 침투성을 개선시키거나, 침투 보조제 또는 모낭 개방제로 작용하거나 또는 경계층을 포함하는 피부의 상태를 변화시킴)을 비롯한 다양한 작용기전을 가진 것을 들 수 있다. 이들 제제중 일부는 하나 이상의 작용 기전을 가지나, 본질적으로 이들은 약물의 전달을 증강시키는 작용을 한다.
증진제의 일부 예로는 약제 용해도를 향상시키는 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 다가 알코올; 올리브유, 스쿠알렌 및 라놀린등의 유제; 세틸에테르 및 올레일 에테르 등의 지방 에테르; 약물 확산도를 향상시키는 이소프로필 미리스테이트 등의 지방산 에스테르; 케라틴의 수분 보유 능력에 영향을 미치는 알란토인 등의 우레아 및 우레아 유도체; 케라틴 침투성에 영향을 끼치는 디메틸데실포스폭사이드, 메틸옥틸설폭사이드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸아세토니드, 디메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 케라틴을 연화시키는 살리실산; 침투 보조제인 아미노산; 모낭 개방제인 벤질 니코티네이트; 및 투여된 약물과 피부의 표면 상태를 변경시키는 라우릴 설페이트 염과 같은 고분자량의 지방족 계면활성제등이 있다. 다른 제제로는 올레산 및 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀리에이트, 프로필 올리에이트 및 이소프로필 팔미테이트가 있다.
본 발명의 특정 구체예들에서, 가소제 또는 점착 부여제를 상기 조제물속에 혼입시켜 피부용 조성물의 접착 특성을 개선시킨다. 점착 부여제는, 상기 약물이 중합체를 가소화시키지 않는 실시 형태에서 특히 유용하다. 적합한 점착 부여제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, (1) 지방족 탄화수소, (2) 혼합 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소, (3) 방향족 탄화수소, (4) 치환 방향족 탄화수소, (5) 가수소화 에스테르, (6) 폴리테르펜, 및 (7) 가수소화 목재 로진 등이 있다. 사용되는 점착 부여제는 중합체의 혼합물과 상용성이 있는 것이 바람직하다. 바람직한 실시 형태에 있어서, 점성화제는 실리콘 유동액(예, 미시건주 미드랜드 소재의 다우 코닝 코오포레이션에서 시판하는 360 Medical Fluid) 또는 미네랄 오일이다. 실리콘 유동액은 주성분으로 폴리실록산을 포함하는 혼합물에 대해 유용하다.예를 들어, 폴리아크릴레이트가 주성분인 다른 실시 형태에서는 미네랄 오일이 바람직한 점착 부여제이다.
혈관 확장제인 니트로글리세린과 같은 일부 약물은 조성물내에서 가소제로서 작용하는데, 그 이유는 그들이 상기 시스템내 중합체에 어느 정도 용해되기 때문이다. 상기 중합체 시스템에 쉽게 용해되지 않는 약물 분자에 있어서, 약물 및 중합체에 대한 공용매를 첨가할 수 있다. 레시틴, 레티놀 유도체, 토코페롤, 디프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 포화 및 불포화 지방산, 미네랄 오일, 실리콘 유동액, 알코올, 부틸 벤질 프탈레이트 등과 같은 공용매가 다중 중합체 접착제 시스템에서 약물 용해도에 의존하는 본 발명의 실시에 있어 유용하다.
요컨대, 폴리아크릴레이트/폴리실록산 구체예에 대한 바람직하고 최적인 조성물은 다음과 같다.
본 발명의 조성물은 각종 농후화제, 충전제 및 피부용 조성물과 함께 사용하는 것으로 알려진 기타 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 조성물이 물을 흡수하는 경향이 있는 경우에, 예를 들어 레시틴이 공용매로 사용되는 경우에, 친수성 충전제가 특히 유용하다. 성공적으로 이용되어 왔던 친수성 충전제의 한 유형은 알루미늄 실리케이트 점토이다.
본 발명의 수단에 있어서, 피부용 조성물은 임의의 경피성 약물 전달 수단(예: 저장 수단)의 접착제 부분으로 사용할 수 있거나 또는 일체형 접착제 수단을 포함할 수 있다. 물론, 본 발명의 원리는 피부 조성물은 감압성 접착제가 아니고 약물 저장수단을 포함하는 구체예에도 여전히 적용될 수 있다.
제1도는 본 발명의 일체형 접착제 시스템(10)의 개략도이다. 피부용 조성물은 기하학적 형태의 일체형 바디(11), 바디의 한쪽 표면에 있는 보호용 릴리이즈 라이너(12) 및 다른 쪽에 있는 배킹 층(13)으로 구성된다. 릴리이즈 라이너(12)를 제거하면, 약물 담체 매트릭스로서 그리고 이 시스템을 환자에게 부착하는 수단으로서 감압성 다중 중합체 접착제가 노출된다.
본 발명의 수단, 즉 개개의 단위 투여형은 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 피부용 조성물을 형성한 후에, 당업자에게 알려진 임의의 방법으로 배킹층과 접촉시킬 수 있다. 그러한 방법으로는 압연 코팅, 핫 멜트 코팅, 용액 코팅 등이 있다. 물론, 배킹 물질은 당해 분야에 널리 알려져 있으며, 폴리에틸렌, 비닐 아세테이트 수지, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리우레탄 등의 플라스틱 필름, 금속 호일, 부직포, 천 및 시판용의 적층물을 포함할 수 있다. 배킹 물질의 두께는 일반적으로 2 내지 1000 ㎛이고, 피부용 조성물은 일반적으로 약 12 내지 250 ㎛의 두께로 배킹 물질상에 배치된다.
적합한 릴리이즈 라이너 역시 당해 분야에 널리 알려져 있으며, 그 예로는BIO-릴리이즈(상표명)라이너 및 Syl-off(상표명) 7610 라이너라는 명칭으로 다우 코닝 코오퍼레이션에서 시판되는 제품이 있다. 폴리실록산이 다중 중합체 접착제 시스템의 일부인 바람직한 구체예에서, 릴리이즈 라이너는 실리콘 접착제와 상용성이 있어야만 한다. 적합한 시판용 라이너의 예로는 3 M의 1022 Scotch Pak이 있다.
본 발명의 경피성 전달 시스템의 형태는 필요하거나 목적하는 임의의 모양 또는 크기를 가질 수 있다. 예를 들면, 단일 투여 제형의 표면적은 1 내지 200 cm2일 수 있다. 바람직한 크기는 5 내지 60 cm2이다.
본 발명의 방법에 있어서, 상이한 용해도 변수를 가진 복수의 중합체를 혼합하여(그러나, 화학 반응 또는 가교 반응시키지는 않음) 피부용 조성물, 즉 약물 또는 생활성제가 혼입된 다중 중합체 접착제 시스템을 생성하는데, 이것은 혼입된 약물이 표피(epidermis)를 통해 표피 내부로 전달되는 것을 조절한다. 중합체들을 혼합함으로써 중합체 시스템내 약물 포화 농도가 조절되며, 따라서 경피성 약물 이동 속도를 선택적으로 조절할 수 있게 된다. 물론, "혼합(blending)"이란 용어는 적합한 중합체 성분들 및 그 비율을 선택하여 혼입시킴으로써 바람직한 효과를 달성하는 것을 말한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 피부용 조성물은 필요에 따라, 적합한 휘발성 용매(들)에 폴리아크릴레이트, 폴리실록산, 약물, 공용매 및 점착 부여제를 혼합하고, 그 혼합물을 주조한 후, 용매를 증발 제거하여 필름을 형성하므로써 제조된다.
적합한 휘발성 용매로는 이소프로판올 및 에탄올 등의 알콜; 크실렌 및 톨루엔 등의 방향족 물질; 헥산, 시클로헥산 및 헵탄 등의 지방족 물질; 및 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트 등의 알칸산 에스테르가 있으나, 이들로 국한되는 것은 아니다.
일반 제조 방법의 예는 하기와 같다.
1.용매에 용해시킨 적당량의 폴리실록산 및 폴리아크릴레이트를 용기내에서 배합하고 완전히 혼합한다.
2.그 후, 상기 중합체 혼합물에 약물을 첨가하고, 약물이 균일하게 혼합될 때까지 진탕한다.
3.필요에 따라 공용매 및 증진제를 상기 약물-중합체 혼합물에 첨가하고 완전히 혼합할 수 있다.
4.그 후, 제제를 코팅 공정으로 이동시켜, 보호용 릴리이즈 라이너상에 조절된 특정 두께로 코팅한다.
5.코팅된 생성물을 오븐에 옮겨서 휘발성 가공 용매를 모두 제거한다.
6.릴리이즈 라이너상에서 건조된 생성물을 배킹 물질에 결합시키고, 보관하기 위해 롤 형태로 감는다.
7.적합한 크기 및 모양의 단위 투여형을 롤 재료로부터 다이-절단하고, 낭에 넣는다.
상기 단계들의 순서, 성분들의 양 및 진탕 또는 혼합의 정도 및 시간은 그제제에 사용되는 특정 중합체, 약물, 공용매 및 증진제에 따라 달라지는 공정 변수들이다. 당업자는, 허용 가능한 감압 접착 특성을 가진 균일한 제품을 제공하기 위해 필요한 만큼 상기 변수들을 조정할 수 있다.
실시예
하기 특정 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 피부용 조성물 및 이들을 제조하는 방법을 예시한다. 이들 실시예는 어떤 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예에서는 하기 시판용 접착제들을 다중 중합체 접착제 시스템내 혼합물에 사용하였다: "Duro-Tak 80-1194, 80-1196 및 80-1197"는 유기 용액에 용해시킨 아크릴 접착제(폴리아크릴레이트)로서 내쇼날 스타치 앤드 케미칼 코포레이션(뉴저지주 브릿지워터 소재)의 상표명이다.
"BIO-PSA X7-3027, X7-4919, X7-2685 및 X7-3122"는 유기 용액에 용해시킨 실리콘 접착제(폴리실록산)로서 다우 코닝 코포레이션 메디컬 프라덕츠(미시건주 미드랜드 소재)의 상표명이다. BIO-PSA-3027은 하기 실시예들에서 알부테롤 및 필로카르핀 등의 아민-작용성 약물을 함유하는 제제에 사용하기에 특히 적합하다.
"Vistanex LM-LS-LC"는 플로리(Flory) 분자량이 42,600 내지 46,100인 폴리이소부틸렌 중합체로서 엑손 케미칼 컴퍼니(텍사스주 휴스턴 소재)의 상표명이다.
"Elvax 40-W"은 폴리에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체(40%의 비닐 아세테이트 함량)로서 듀퐁 컴파니(델라웨어주 윌밍턴 소재)의 상표명이다.
전술한 중합체 접착제들은 고체 중량%가 하기와 같은 용액으로 공급되거나또는 제조된다.
성분 고체%
BIO-PSA X7-3027 50
BIO-PSA X7-3122 65
BIO-PSA X7-4919 50
BIO-PSA X7-2685 50
Duro-Tak 80-1194 45
Duro-Tak 80-1196 45
Duro-Tak 80-1197 45
Elvax 40-W 30
Vistanex LM-MS-LC 30
"360 Medical Fluid"는 폴리디메틸실록산 유동액으로서 다우 코닝 코오퍼레이션의 상표명이다. 본 발명의 특정 구체예에서, 360 Medical Fluid는 점착 부여제로서 첨가되어 최종 생성물의 접착 특성을 개선시킨다.
실시예 1
22.0 부의 니트로글리세린, 1.0 부의 디프로필렌 글리콜, 1.3 부의 레시틴, 0.8 부의 프로필렌 글리콜, 2.5 부의 360 Medical Fluid(1000 cs), 1.0 부의 벤토나이트, 63.6 부의 폴리아크릴레이트(Duro-Tak 80-1194) 및 85.6 부의 폴리실록산(BIO-PSA X7-4919)을 적합한 용기에서 배합하고, 잘 혼합하므로써 니트로글리세린-중합체 혼합물을 제조하였다. 니트로글리세린은 ICI 아메리카스 인코오포레이티드(델라웨어주 윌밍턴 소재)로부터 에탄올, 톨루엔 및 프로필렌 글리콜 등의 용매에 용해시킨 용액으로서 시판된다. 이 경우, 니트로글리세린은 폴리아크릴레이트와 함께 혼합시킨 톨루엔에 용해시킨 용액으로서 첨가하였다. 생성된 조성물은 "건조"중량을 기준으로, 즉 휘발성 처리 용매를 제거한 후에 다음과 같은 성분 농도를 지녔다.
성분 중량%
폴리실록산 42.8
(다우 코닝 실리콘 접착제 X7-4919)
폴리아크릴레이트 28.6
(내쇼날 스타치 아크릴 접착제, Duro-Tak 80-1194)
폴리디메틸실록산 유동액 2.5
(다우 코닝 360 Medical Fluid)
레시틴 1.3
프로필렌 글리콜 0.8
디프로필렌 글리콜 1.0
벤토나이트 1.0
니트로 글리세린 22.0
------ 100.0
실시예 1의 제제, Transderm-Nitro(상표명) 뉴저지주 서미트 소재의 시바-가이기의 상표명) 및 Nitro-Dur(상표명) 뉴저지주 케닐워쓰 소재의 키 파마슈티칼스의 상표명)로부터 시험관내에서 사체 피부를 통과한 니트로글리세린 유동량을 제2도에 나타내었다. 제2도에 도시한 바와 같이, 실시예 1의 피부용 조성물로부터의 니트로글리세린 유동량(20.8 ㎍/cm2hr)은 Transderm-Nitro(상표명)의 유동량(9.5 ㎍/cm2hr)의 약 2 배였고, Nitro-Dur(상표명) 동량(13.4 ㎍/cm2hr)의 약 1.5 배였다.
실시예 2 내지 5
하기 실시예들(2 내지 5)에서는, 적당량의 출발 물질로부터 실시예 1의 방법을 사용하여 표 3에 나타낸 성분 농도를 가진 조성물을 얻었다. 실시예 2는 비교 목적으로 제시하였으므로, 그 제제는 본 발명의 범위내에 속하지 않는다. 실시예 3 및 5는 본 발명의 원리를 예시하기 위해 선택된 폴리아크릴레이트 및 제2 중합체의 혼합물을 포함하는 접착제 조성물이다. 부형제 또는 충전제와 같은 다른 모든 성분은 실시예 2 내지 5에서 조성 및 양이 일정하게 유지되었다.
제3도는 실시예 2 내지 5의 피부용 조성물로부터 사체 표피를 통과한 시험관내 니트로글리세린 유동량 결과를 그래프로 요약한 것이다. 제3도에 도시한 바와 같이, 폴리아크릴레이트 보다는 낮은 SP (용해도 변수)를 지닌, 폴리이소부틸렌 (실시예 4) 또는 폴리실록산(실시예 5)을 첨가한 것은 아크릴레이트만을 지닌 시스템 (실시예 2)과 비교했을 때 니트로글리세린 유동량은 2 배가 되었다. 그러나, 폴리아크릴레이트와 유사한 SP 값을 가진, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트(실시예 3)를 첨가한 결과는 실시예 2의 시스템과 비교했을 때 니트로글리세린 유동량에 거의 영향을 미치지 않았다. 따라서 실시예 3의 제제는 본 발명의 범위내에 속하지 않는다.
실시예 6
폴리아크릴레이트(X7-3122):폴리실록산(Duro-Tak 80-1194) 중량비가 100.0:0.0(전체가 아크릴임) 내지 0.0:100.0(전체가 실록산임)으로 변화되는 일련의 니트로글리세린-함유 조성물(I-IV)을 제조하였다. 니트로글리세린 농도는 모든 조성물에 대해 20%로 유지하였다. 이들 조성물들의 성분 농도는 하기 표 4에 나타내었다.
시험관내 피부 유동량을 이들 조성물에 대해 측정하였고, 그 결과를 표 5에 나타내었으며, 제4도에 그래프로 나타내었다.
상기 결과를 통해, 니트로글리세린(GTN) 유동량은 다중 중합체 접착제 매트릭스내 폴리실록산 농도가 증가함에 따라 증가하며 약 80%의 폴리실록산에서 최대치가 되고, 이 최대치 이후에 유동량의 증가는 더 이상 나타나지 않았다. 실록산 중합체가 일정 농도 이상이 되면, 니트로글리세린 활성은 증가하지 않고(단위 활성에 도달함), 유동량도 더 이상 증가하지 않는다. 포화 농도(단위 활성)의 달성은 조성물 VI가 니트로글리세린 삼출물(exudate)을 가졌다는 사실, 즉 접착제 표면이 과량의 니트로글리세린으로 "습윤화"되었다는 사실에 의해 추가로 입증된다. 물론, 폴리실록산만으로 이루어진 조성물 VI는 본 발명의 범주에 속하지 않는다.
중합체들의 혼합물의 조성은 혼합물로부터 약물의 유동 속도가 최대가 되도록 선택하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 개시한 것과 유사한 연구를 실시하여 적당한 혼합물 성분 및 이것의 중량비를 선택하는 데 도움을 줄 수 있다. 다른 구체예에서는, 유동 속도를 지연시키는 조성물을 선택하는 것이 바람직할 수 있다.
실시예 7 내지 9
2.0 부의 17β-에스트라디올, 2.0 부의 프로필렌 글리콜, 3.0 부의 레시틴, 5.0 부의 올레산, 5.0 부의 디프로필렌 글리콜, 93.3 부의 폴리아크릴레이트 (Duro-Tak 80-1196) 및 63.1 부의 폴리실록산(BIO-PSA X7-3122)을 적당한 용기에서 배합하고, 잘 혼합하므로써 에스트라디올-중합체 혼합물(실시예 7)을 제조하였다. 생성된 조성물은 건조 중량을 기준으로, 즉 휘발성 처리 용매의 제거 후에 하기 표 6에 나타낸 성분 농도를 지녔다.
실시예 8 및 9는 실시예 7의 방법에 따라 실시하였다. 실시예 8 및 9의 조성물은 실시예 7과 동일한 약물 및 부가 성분(예: 공용매)을 가졌으나, 생성된 접착제 매트릭스가 단일 중합체 시스템이므로 본 발명의 범위내에는 속하지 않는다. 실시예 8 및 9는 비교용으로 제시한 것이다.
실시예 7, 8 및 9의 시스템으로부터 시험관내 에스트라디올 유동량을 제5도에 나타내었다. 제5도에 나타나는 바와 같이, 실시예 7의 다중 중합체 접착제(폴리아크릴레이트/폴리실록산)를 사용하는 본 발명의 시스템으로부터의 전달량은, 단일 중합체 접착제를 포함하는 종래 기술의 시스템(실시예 8 및 9)으로부터의 전달량보다 훨씬 더 높았다.
실시예 10 내지 13
하기 실시예들(10 내지 13)에서, 적당량의 출발 물질로부터 실시예 7의 방법을 사용하여 표 7에 나타낸 성분 농도를 지닌 조성물을 얻었다.
제6도는 실시예 10 내지 13의 조성물로부터 에스트라디올 유동 결과를 나타낸 것이다. 평균 유동량은 실험 개시후 0 내지 22 시간 및 22 내지 99 시간까지 각 조성물에 대해 계산하였다. 제6도에서 나타낸 바와 같이, 에스트라디올의 유동량은 처음 22 시간 동안은 실리콘 중합체 함량이 증가함과 함께 증가하였으나, 실험의 나머지 시간(22 내지 99 시간) 동안은 실리콘 중합체 함량에 의한 영향을 덜 받았다. 따라서, 폴리실록산:폴리아크릴레이트 중합체의 비율을 조절함으로써, 전달과정중 후기 단계에 영항을 덜 미치면서 초기 단계에서 에스트라디올 전달 속도를 크게 조정할 수 있게 되었다. 제6도는 또한 중합체 및 각각의 중량비를 적합하게 선택함으로써 시간경과에 따른 전달특성을 조정할 수 있다는 것을 예시한다. 예를 들면, 실시예 10의 제제는 시간이 경과해도 대략 동일한 속도로 약물을 전달시키는 반면에, 실시예 13의 제제는 후기 단계보다 전기 단계에서 더 빨리 약물을 전달한다.
실시예 14 내지 16
0.6 부의 노르에틴드론 아세테이트, 1.0 부의 부틸렌 글리콜 및 40.9 부의 폴리아크릴레이트(Duro-Tak 80-1194)를 적당한 용기에서 배합하고 잘 혼합하므로써 노르에틴드론 아세테이트-중합체 혼합물을 제조하였다. 생성된 조성물은 "건조" 중량을 기준으로, 즉 휘발성 처리 용매의 제거 후에 하기 표 8에 제시된 성분 농도를 지녔다. 실시예 14와 동일한 방법을 이용하여 실시예 15 및 16을 제조하였다.
실시예 14, 15 및 16의 시스템으로부터 시험관내 노르에틴드론 아세테이트 유동량을 제7도에 도시했다. 제7도에서 나타낸 바와 같이 본 발명의 폴리아크릴레이트/폴리실록산 시스템(실시예 16)으로부터 노르에틴드론 아세테이트 전달량은, 본 발명에 속하지 않는 단일 중합체 시스템(실시예 14 및 15)으로부터의 전달량들 의 중간이었다. 따라서, 폴리아크릴레이트와 폴리실록산을 혼합하면 노르에티드론 아세테이트 유동량을 조절할 수 있다.
실시예 17 내지 20
0.6 부의 17β 에스트라디올, 0.6 부의 노르에틴드론 아세테이트, 0.6 부의 부틸렌 글리콜, 0.6 부의 올레산, 1.5 부의 레시틴, 4.5 부의 실리콘 유동액(폴리디메틸실록산 유동액, 다우 코닝 360 Medical Fluid, 100 cs) 및 43.2 부의 폴리실록산(BIO-PSA X7-4919)을 적당한 용기에서 배합하고, 잘 혼합하므로써 에스트라디올/노르에틴드론 아세테이트 배합물-중합체 혼합물을 제조하였다. 적당량 의 출발 물질로부터 실시예 17의 방법을 사용하여 실시예 18, 19 및 20의 조성물을 제조하였다. 실시예 18, 19 및 20의 조성물에 사용된 폴리아크릴레이트는 내쇼날 스타치 아크릴 접착제인 Duro-Tak 80-1197이었다. 생성된 조성물은 "건조" 중량을 기준으로, 즉 휘발성 처리 용매의 제거 후에 하기 표 9에 나타낸 성분 농도를 지녔다.
실시예 17 내지 20의 조성물에 대한 유동 결과는 제8도에 도시하였다. 제8도에 나타난 바와 같이, 에스트라디올(E2)과 노르에틴드론 아세테이트(NAc)의 유동량은, 폴리실록산:폴리아크릴레이트 중합체의 비율을 조정함에 따라 변화되었다. 즉, 에스트라디올 유동량은 점차 증가하여 약 15% 아크릴레이트에서 최대치가 된 후 감소하였으며, 노르에틴드론 아세테이트 유동량은 제7도의 데이터로부터 예상되는 바와 같이 아크릴레이트 함량이 증가하면 지속적으로 감소하였다. 폴리실록산/폴리아크릴레이트 중합체 비율이 변화하는 효과는, 제9도에 도시한 바와 같이 노르에틴드론 아세테이트 유동량에 대하여 에스트라디올 유동량을 플롯(에스트라디올 유동량을 노르에틴드론 아세테이트 유동량으로 나눈 값)에 의해 나타내었다. 실리콘:아크릴레이트 중합체의 비율을 조정하므로써, 본 발명의 시스템으로부터 두 약물(에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트)의 상대적인 전달량을 조정할 수 있었다.
실시예 21 내지 23
5.0 부의 필로카르핀 기제(base), 1.2 부의 레시틴, 0.8 부의 프로필렌 글리콜, 2.0 부의 올레산, 2.5 부의 실리콘 유동액(폴리디메틸 실록산, 다우 코닝 360 Medical Fluid, 100 cs) 및 77.0 부의 폴리실록산(다우 코닝 실리콘 접착제 BIO-PSA X7-3027)을 적당한 용기에서 배합하고 잘 혼합하므로써 필로카르핀-중합체 혼합물을 제조하였다. 실시예 22는 내쇼날 스타치 아크릴 접착제인 Duro-Tak 80-1196을 포함하는 폴리아크릴레이트에 필로카르핀을 혼입시킨 것이다. 실시예 23은 본 발명의 원리에 따른 폴리실록산과 폴리아크릴레이트의 혼합물을 사용한 것이다. 생성된 조성물은 "건조" 중량으로, 즉 휘발성 처리 용매 제거 후에 하기 표 10에 나타낸 성분 농도를 가졌다.
실시예 21, 22 및 23의 시스템으로부터 시험관내 필로카르핀 유동량은 제10도에 나타내었다. 제10도에 도시한 바와 같이, 실시예 23의 다중 중합체 접착제(폴리아크릴레이트/폴리실록산)를 이용하는 본 발명의 시스템으로부터의 전달 속도는, 본 발명의 범주가 아닌 단일 중합체 조성물(실시예 21 및 22)로부터의 전달 속도의 중간이었다. 본 발명의 상기 구체예에서 폴리아크릴레이트와 폴리실록산 중합체의 배합물은 단일 중합체 조성물들에 의해 확립된 범위내로 필로카르핀의 전달 속도를 조정하였다.
실시예 24 내지 27
10.2 부의 알부테롤 기제, 1.5 부의 레시틴, 1.0 부의 프로필렌 글리콜, 4.1 부의 올레산, 2.6 부의 디프로필렌 글리콜, 1.5 부의 부틸렌 글리콜, 1.5 부의 비타민 E 아세테이트(토코페릴 아세테이트), 25.5 부의 폴리아크릴레이트(Duro-Tak 80-1196), 11.9 부의 폴리실록산 A(BIO-PSA X7-3122), 20.1 부의 폴리실록산 B(BIO-PSA X7-3027) 및 20.1 부의 이소프로필 알코올을 적당한 용기내에서 배합하고, 잘 혼합하므로써 알부테롤-중합체 혼합물을 제조하였다. 생성된 조성물은 "건조" 중량으로, 즉 휘발성 처리 용매 제거 후에 하기 표 11에 나타낸 성분 농도를 지녔다.
적당량의 출발 물질로부터 실시예 24의 방법을 사용하여 실시예 25, 26 및 27의 조성물을 얻었다.
실시예 24, 25, 26 및 27의 제제로부터 시험관내에서 인간 사체 피부를 통과한 알부테롤 유동 결과는 제11도에 나타내었다. 동일한 피부 시료를 통과한 Nitro-Dur(상표명)로부터의 니트로글리세린 유동량은 대조용으로 도시하였다. 실시예 24 내지 27의 알부테롤 조성물로부터의 유동량은 약 17 ㎍/cm2/hr 내지 약 22 ㎍/cm2/hr의 범위를 지녔다. 니트로글리세린 유동량은 약 28 ㎍/cm2/hr로서 이 제품에 대한 문헌상의 유동 속도(20 ㎍/cm2/hr, 5 cm2시스템으로부터 0.1 mg/hr의 Nitro-Dur(상표명) 제품 라벨에 근거함)보다 약간 높았다. 피부 시료의 높은 겉보기 침투도에 대해 조정하기 위해 알부테롤 유동 결과에 0.714(20/28)의 조정 계수를 곱할 수 있다. 그러면 약 12 ㎍/cm2/hr 내지 약 16 ㎍/cm2/hr의 유동값이 얻어진다.
치료요법적 알부테롤 혈장 농도는 약 4 내지 8 ng/ml의 범위이며, 약 115 내지 230 ㎍/hr의 전달 속도에 의해 산출된다. 본 발명의 조성물에서 얻은 유동 속도가 12 내지 16 ㎍/cm2/hr 이므로, 약 10 내지 20 cm2의 시스템 사이즈로부터 천식의 치료에 필요한 알부테롤 혈장 농도(4 내지 8 ng/ml)가 얻어진다.
실시예 28 및 29
실시예 7의 방법에 따라 에스트라디올-중합체 혼합물을 제조하였다. 실시예 28은 폴리아크릴레이트를 폴리이소부틸렌(Vistanex LM-LS-LC)과 혼합시킨 다중 중합체 접착제 시스템의 예이다. 생성된 조성물은 "건조" 중량으로, 즉 휘발성 처리 용매 제거 후에 하기 표 12에 나타낸 성분 농도를 지녔다.
시험관내에서 실시예 28 및 29의 시스템으로부터의 에스트라디올의 유동량을 제12도에 나타내었다. 제12도에서 나타낸 바와 같이, 실시예 28의 다중 중합체 접착제 시스템으로부터의 전달량을 실시예 29로부터의 전달량과 비교하였다.
실시예 30
유동량을 측정한 것외에도, 조성물 I 내지 VI(실시예 6)의 매트릭스로부터 니트로글리세린이 무한 싱크속으로 방출되는 데이타로부터 겉보기 확산 계수(D)를 계산하였다. 폴 박사의 문헌[조절 방출 중합체 제제, ACS 심포지움 일련 번호 33, 제1 장(1976)]에 따른 방법을 사용하였는데, 여기서는 매트릭스내 니트로글리세린의 초기 농도(C0)를 측정하였고(밀도를 1.0으로 가정), 방출된 양(Mt)/매트릭스의 면적(A), 및 확산 계수와의 관계는 Mt/A = 2C0(Dt/π)½으로 정의하였다.
t½에 대해 Mt/A를 플롯하면 기울기 m의 그래프가 얻어지는데, m = 2C0(D/π)½로 정의된다.
m 값은 최상의 맞춤 라인(best fit line)의 기울기를 얻도록 직선 회귀법에 의해 확인할 수 있다. 확산 계수는 D = π(m/2C0)2으로 계산한다.
조성물 I 내지 VI 에 대한 이들 계산 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
제13도 및 제14도는 조성물 I-VI에 대해 각각 겉보기 확산 계수(D) 및 실 용해도 변수(SP)에 대해 플롯한 유동 속도의 관계를 나타내었다. 실 용해도 변수(SPnet)는 매트릭스내 각각의 중합체의 용해도 변수의 중량 평균을 사용하여 다음과 같이 계산하였다.
SPnet= ΦpsSPps+ ΦpaSPpa
상기 식에서, Φps는 폴리실록산의 중량%이고, SPps는 폴리실록산의 용해도 변수이다. 아래 첨자 "pa"는 폴리아크릴레이트를 말한다. 제15도는 확산 계수:실 용해도 변수의 도표이다.
본 발명을 특정 구체예 및 적용예의 면에서 기술하였지만, 당업자라면 본원의 본 발명의 범위를 벗어남이 없이도 변경 및 수정할 수 있다. 또한, 본 명세서의 도면 및 상세한 설명은 본 발명의 이해를 돕고자 제공된 것이므로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 방법 및 조성물은 피부용 제제내에 약물의 선택적 하중이 가능하고 피부를 통한 상기 조성물로부터 허용가능한 전단, 점착성, 및 박리 접착 성능을 유지하면서 약물의 전달 속도를 조절할 수 있다.

Claims (73)

  1. (a) 폴리아크릴레이트와; 탄화수소 중합체 및 폴리실록산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 제2중합체, 및
    (b) 약 0.3 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하며, 약리학적 반응을 일으킬 수 있는 경피투여용 약물의 혼합물을 포함하는 피부용 조성물로서,
    상기 폴리아크릴레이트는 조성물의 약 2 내지 약 96 중량%의 양으로 존재하고,
    상기 조성물은 감압성 접착제이고, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체를 함유하지 않으며, 상기 폴리아크릴레이트와 상기 제2중합체는 약물의 피부 침투 속도를 조절하는 것을 특징으로 하는 피부용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 혼합물중 중합체는 상기 폴리아크릴레이트 및 상기 제2중합체를 주성분으로 하는 것인 피부용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 혼합물중 중합체는 상기 폴리아크릴레이트 및 상기 탄화수소 중합체를 주성분으로 하는 것인 피부용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 탄화수소 중합체는 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 및 폴리에틸렌/부틸렌의 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 탄화수소 중합체는 폴리이소부틸렌인 것인 피부용 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 혼합물중 중합체는 상기 폴리아크릴레이트 및 상기 폴리실록산을 주성분으로 하는 것인 피부용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 폴리아크릴레이트는 조성물의 약 2 내지 약 96 중량% 범위의 양으로 존재하고, 폴리실록산은 조성물의 약 98 내지 약 4 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 피부용 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 하여 알부테롤 약 0.3 내지 약 50 중량%, 폴리실록산 약 14 내지 약 97 중량%, 폴리아크릴레이트 약 2 내지 약 85 중량%, 증진제 0 내지 약 20 중량% 및 공용매 약 0 내지 약 30 중량%를 포함하는 것인 피부용 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 하여 약물 약 0.3 내지 약 50 중량%, 폴리실록산 약 14 내지 약 97 중량%, 폴리아크릴레이트 약 2 내지 약 85 중량%, 증진제 0 내지 약 20 중량% 및 공용매 약 0 내지 약 30 중량%를 포함하는 것인 피부용 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 혼합물은 부가의 중합체를 포함하는 것인 피부용 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 수성 충전제를 더 포함하는 것인 피부용 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 친수성 충전제는 알루미늄 실리케이트 점토(clay)를 포함하는 것인 피부용 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 감압성 접착제 조성물의 한 표면상에 배치된 배킹 물질을 더 포함하고, 이 배킹 물질은 그속에 함유된 약물에 대하여 불침투성인 것인 피부용 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 배킹물질 반대편의 감압성 접착제 조성물의 표면상에 배치된 릴리이즈 라이너를 더 포함하는 것인 피부용 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 약물은 스테로이드인 것인 피부용 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 스테로이드는 공액된 에스트로겐, 에스테르화 에스트로겐, 에스트로피페이트, 17β-에스트라디올, 에퀴린, 메스트란올, 에스트론, 에스트리올, 에티닐 에스트라디올 및 디에틸스틸베스트롤로 이루어진 군 중에서 선택되는 에스트로겐인 것인 피부용 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 스테로이드는 황체호르몬제인 것인 피부용 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 황체호르몬제는 프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 멜렌게스트롤, 클로로마디논, 에티스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 에티노디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 17α-히드록시프로게스테론, 다이드로게스테론, 디메티스테론, 에티닐에스트레놀, 데메게스톤, 프로메게스톤 및 메게스트롤 아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 약물은 β2-아드레날린 아고니스트인 것인 피부용 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 β2-아드레날린 아고니스트는 메타프로테레놀, 테르부탈린, 알부테롤, 카르부테롤, 리미테롤, 살메파몰, 페노테롤, 소테레놀, 트라토퀴놀 및 퀸테레놀으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 약물은 심장활성 약물인 것인 피부용 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 심장활성제는 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 퀴니딘 설페이트, 프로카인아미드, 벤지드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 니페디핀, 니카르디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 티몰롤, 프로프라놀롤, 카프토프릴, 클로니딘 및 프라조신으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 약물은 콜린성 아고니스트인 것인 피부용 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 콜린성 아고니스트는 콜린, 아세틸콜린, 메타콜린, 카르바콜, 베타네콜, 필로카르핀, 머스카린 및 아레콜린으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 약물은 혼합물과 완전히 혼합시킨 것인 피부용 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 이 조성물로 이루어진 접착제 부분을 지닌 저장 수단(device)인 것인 피부용 조성물.
  27. 제16항에 있어서, 에스트로겐은 17β-에스트라디올이고, 상기 17β-에스트라디올은 조성물내에 약 1 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하는 것인 피부용 조성물.
  28. 제18항에 있어서, 황체호르몬제는 노르에틴드론 아세테이트이고, 상기 노르에틴드론 아세테이트는 조성물내에 약 1 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하는 것인 피부용 조성물.
  29. 제20항에 있어서, β2-아드레날린 아고니스트는 알부테롤이고, 상기 알부테롤은 조성물내에 최대 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 피부용 조성물.
  30. 제22항에 있어서, 심장활성제는 니트로글리세린이고, 상기 니트로글리세린은 조성물내에 약 25 중량% 이하의 양으로 존재하는 것인 피부용 조성물.
  31. 제23항에 있어서, 콜린성 아고니스트는 필로카르핀이고, 상기 필로카르핀은 조성물내에 약 30 중량% 이하의 양으로 존재하는 것인 피부용 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 약물은 신경안정제인 것인 피부용 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 신경안정제는 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로르아젭테이트, 할라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 클로나제팜, 플루라제팜, 트리아졸람, 로라제팜 및 디아제팜으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 신경안정제는 알프라졸람인 것인 피부용 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 상기 약물은 항정신병약인 것인 피부용 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 항정신병약은 티오프로파제이트, 클로르프로마진, 트리플루프로마진, 메소리다진, 피페르아세타진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진, 트리플루오페라진, 클로르프라틱센, 티오틱센, 할로페리돌, 브롬페리돌, 록사핀 및 몰린돈으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 항정신병약은 할로페리돌인 것인 피부용 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 상기 약물은 마취제인 것인 피부용 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인, 테트라카인, 디클로닌, 디뷰카인, 코카인, 프로카인, 메피바카인, 부피바카인, 에티도카인, 프릴로카인 및 벤조카인으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 마취제는 리도카인인 것인 피부용 조성물.
  41. 제1항에 있어서, 상기 약물은 진통제인 것인 피부용 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 진통제는 펜타닐(fentanyl), 뷰프레노르핀 및 코데인으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  43. 제1항에 있어서, 상기 약물은 중추신경계에 작용하는 것인 피부용 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 약물은 니코틴인 것인 피부용 조성물.
  45. 제1항에 있어서, 2종 이상의 약물의 혼합물을 포함하는 것인 피부용 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 황체호르몬제 및 에스트로겐의 혼합물을 포함하는 것인 피부용 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 황체호르몬제는 프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 멜렌게스트롤, 클로르마디논, 에티스테론, 메드록시 프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 에티노디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 17α-히드록시프로게스테론, 다이드로게스테론, 디메티스테론, 에티닐에스트레놀, 노르게스트렐, 데메게스톤, 프로메게스톤 및 메게스트롤 아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 황체호르몬제는 노르에틴드론 아세테이트인 것인 피부용 조성물.
  49. 제47항에 있어서, 상기 에스트로겐은 공액된 에스트로겐, 에스테르화 에스트로겐, 에스트로피페이트, 17β-에스트라디올, 에퀴린, 메스트라놀, 에스트론, 에스트리올, 에티닐 에스트라디올 및 디에틸스틸베스트롤로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 에스트로겐은 17β-에스트라디올인 것인 피부용 조성물.
  51. 제1항에 있어서, 단일 중합체로서 폴리아크릴레이트 또는 제2중합체중 하나를 포함하는 조성물에 의해 달성된 약물의 침투 속도에 비해, 상기 조성물은 검체(subject) 의 피부를 통한 약물의 침투 속도를 증가시키는 것인 피부용 조성물.
  52. 제1항에 있어서, 단일 중합체로서 폴리아크릴레이트 또는 제2중합체중 하나를 포함하는 조성물에 의해 얻어진 약물의 침투 속도에 비해, 상기 조성물은 검체의 피부를 통한 약물의 침투 속도를 감소시키는 것인 피부용 조성물.
  53. 제1항에 있어서, 증진제, 충전제, 공용매 및 부형제로 이루어진 군 중에서 선택되는 첨가제를 더 포함하는 것인 피부용 조성물.
  54. 제1항에 있어서, 상기 폴리아크릴레이트 및 제2중합체는 감압성 접착제인 것인 피부용 조성물.
  55. 아크릴계 중합체 약 2 내지 약 96 중량%와, 실리콘계 중합체 약 98 내지 약 4 중량%를 주성분으로 하는 두가지 중합체(이 두가지 중합체는 감압성 접착제 경피용 약물 전달 조성물의 약 99 내지 약 50 중량%의 양으로 존재함,
    (b) 감압성 접착제 경피용 약물 전달 조성물의 약 0.3 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 약리학적 반응을 일으킬 수 있는 약물,
    (c) 감압성 접착제 경피용 약물 전달 조성물의 최대 약 30 중량%의 양으로 존재하는 유효량의 약물용 공용매, 및
    (d) 감압성 접착제 경피용 약물 전달 조성물의 최대 약 20 중량%의 양으로 존재하는 유효량의 증진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압성 접착제 경피용약물 전달 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 부형제 및 충전제를 상기 접착제 조성물의 약 1 내지 약 15 중량%의 양으로 더 포함하는 감압성 접착제 경피용 약물 전달 조성물.
  57. a) 제1 용해도 변수를 갖는 폴리아크릴레이트와,
    제2 용해도 변수를 가진 폴리실록산 및 탄화수소 중합체로 이루어진 군 중에서 선택되는 제2 중합체(이때, 폴리아크릴레이트는 조성물의 약 2 내지 약 96 중량%의 양으로 존재하고, 제2 중합체는 약 98 내지 약 4 중량%의 양으로 존재하며, 제1 및 제2 용해도 변수는 서로 4 (J/cm3)½이상의 증분씩 차이가 남), 및
    b) 약리학적 반응을 일으킬 수 있는 경피투여용 약물 약 0.3 내지 약 50 중량%의 혼합물을 포함하는 피부용 조성물로서,
    상기 조성물은 감압성 접착제이고, 폴리아크릴레이트 및 제2중합체는 약물의 피부 침투 속도를 조절하며, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체를 함유하지 않는 것인 피부용 조성물.
  58. 폴리아크릴레이트; 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리클로로프렌, 폴리아크릴니트릴, 나일론-6,6 에폭시 수지, 및 폴리부타디엔/아크릴로니트릴 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 제2 중합체와,
    b) 약리학적 반응을 일으킬 수 있는 경피투여용 약물 약 0.3 내지 약 50중량%의 혼합물을 포함하는 약물의 피부투여용 조성물.
  59. 제1항에 있어서, 폴리아크릴레이트는 아크릴산, 메타크릴산, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 말레산, 말레산 무수물, 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록실프로필 아크릴레이트, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, t-부틸아미노에틸 아크릴레이트, t-부틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 아크릴레이트 및 메톡시에틸 메타크릴레이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 단량체의 중합체인 것인 피부용 조성물.
  60. 제1항에 있어서, 상기 약물은 17β-에티닐 에스트라디올인 것인 피부용 조성물.
  61. 제15항에 있어서, 스테로이드는 테스토스테론, 메틸테스토스테론 및 플루옥시메스테론으로 이루어진 군 중에서 선택되는 안드로겐성 스테로이드인 것인 피부용 조성물.
  62. 제45항에 있어서, 안드로겐성 스테로이드와 에스트로겐와의 혼합물을 포함하는 것인 피부용 조성물.
  63. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 폴리아크릴레이트, 제2중합체 및 1종 이상의 약물을 주성분으로 하는 것인 피부용 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 안드로겐성 스테로이드는 테스토스테론 또는 메틸테스토스테론이고, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올, 메스트란올 및 17β-에스트라디올인 것인 피부용 조성물.
  65. 제1항에 있어서, 상기 약물은 안드로겐성 스테로이드인 것인 피부용 조성물.
  66. 제1항에 있어서, 상기 약물은 파킨슨병 치료제인 것인 피부용 조성물.
  67. 제70항에 있어서, 상기 파킨슨병 치료제는 셀레길린(데프레닐)인 것인 피부용 조성물.
  68. 제1항에 있어서, 상기 약물은 항염증제인 것인 피부용 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 항염증제는 페노프로펜, 플르비프로펜, 이뷰프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 퍼록시캄, 플루드로코르티존, 베타메타존, 플루시놀론, 플루란드레놀리드, 프레드니솔론 및 프레드니손으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  70. 제1항에 있어서, 상기 약물은 식욕 감퇴 약물인 것인 피부용 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 상기 식욕 감퇴 약물은 펜플루라민, 마진돌 및 펜테르민으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  72. 제1항에 있어서, 상기 약물은 미소프로스톨, 바클로펜, 스코폴아민, 테트라사이클린, 알부테롤, 알프라졸람 및 할로페리돌로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
  73. 제45항에 있어서, 제1약물은 마취제이고, 제2약물은 진통제, 마취제 및 항염증제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피부용 조성물.
KR1020007001942A 1991-06-27 1992-06-22 용해도 변수를 근거로 한 약물 전달 시스템과 약물 포화농도를 변경시키는 방법 KR20030096424A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/722,342 US5474783A (en) 1988-03-04 1991-06-27 Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US722,342 1991-06-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007000856 Division 2000-01-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030096424A true KR20030096424A (ko) 2003-12-31

Family

ID=24901456

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930704040A KR100391229B1 (ko) 1991-06-27 1992-06-22 용해도변수를근거로한약물전달시스템과약물포화농도를변경시키는방법
KR1020007001942A KR20030096424A (ko) 1991-06-27 1992-06-22 용해도 변수를 근거로 한 약물 전달 시스템과 약물 포화농도를 변경시키는 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930704040A KR100391229B1 (ko) 1991-06-27 1992-06-22 용해도변수를근거로한약물전달시스템과약물포화농도를변경시키는방법

Country Status (20)

Country Link
US (4) US5474783A (ko)
EP (1) EP0591432B2 (ko)
JP (2) JP4170385B2 (ko)
KR (2) KR100391229B1 (ko)
AT (1) ATE223185T1 (ko)
AU (1) AU670033B2 (ko)
BR (2) BR9206208A (ko)
CA (1) CA2110914C (ko)
DE (1) DE69232762T3 (ko)
DK (1) DK0591432T4 (ko)
ES (1) ES2180536T5 (ko)
FI (1) FI110994B (ko)
HU (1) HU227497B1 (ko)
IL (1) IL102277A (ko)
MX (1) MX9203648A (ko)
NO (1) NO314567B1 (ko)
NZ (1) NZ243200A (ko)
RU (1) RU2124340C1 (ko)
SG (1) SG49164A1 (ko)
WO (1) WO1993000058A1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070059758A (ko) * 2005-12-07 2007-06-12 에스케이케미칼주식회사 비스테로이드성 항염증제와 국소마취제를 포함하는 경피투여 조성물
KR20140072128A (ko) * 2011-09-26 2014-06-12 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 조절가능한 폐색을 갖는 플라스터
KR20190021317A (ko) * 2016-06-23 2019-03-05 코리움 인터네셔널, 인크. 친수성 및 소수성 도메인 및 치료제가 포함된 접착성 매트릭스

Families Citing this family (312)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
JPH06510290A (ja) * 1991-08-27 1994-11-17 シグナス，インコーポレイテッド プラゾシンを投与するための経皮処方物
US6162456A (en) * 1992-09-24 2000-12-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Adhesive transdermal drug delivery matrix of a physical blend of hydrophilic and hydrophobic polymers
DE4313928C2 (de) * 1993-04-28 1996-09-19 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin an die Haut, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE4319096C1 (de) * 1993-06-08 1994-09-08 Kuhl Herbert Prof Dr Phil Nat Hormonales Mittel zur Vorbeugung und Behandlung arterieller Erkrankungen beim Mann
ES2158937T3 (es) * 1994-02-28 2001-09-16 Teijin Ltd Parche que contiene dinitrato de isosorbida y que se prepara utilizando una mezcla de adhesivos.
DE4407742C1 (de) * 1994-03-08 1995-06-22 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System in Form eines Pflasters mit einem Tamoxifen-Derivat
US5714162A (en) * 1994-09-16 1998-02-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Scopolamine patch
IT1278545B1 (it) * 1994-10-13 1997-11-24 Fime Fab It Motor Elett Sistema di fissaggio per l'arresto delle palette metalliche delle ventole di aspirazione centrifughe
DE4443888A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
US5605701A (en) * 1995-02-17 1997-02-25 Eli Lilly And Company Transdermal formulation
DE19517145C2 (de) * 1995-05-10 2000-02-24 Hexal Pharmaforschung Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron
US6316022B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
US5785991A (en) * 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
JP3534775B2 (ja) * 1995-06-07 2004-06-07 オーソ―マクニール ファーマシューティカル，インコーポレイテッド １７−デアセチルノルゲスチマートを単独でまたはエストロゲンと組み合わせて投与するための経皮パッチおよび方法
NZ309980A (en) * 1995-06-07 2001-06-29 Noven Pharma Transdermal composition containing a blend of one or more polymers, one or more drugs that has a low molecular weight and is liquid at room temperature
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5730721A (en) 1996-01-25 1998-03-24 Vesture Corporation Medical applicator and method
US7094422B2 (en) 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5725876A (en) * 1996-05-17 1998-03-10 Noven Pharmaceuticals Inc., Compositions and methods for using low-swell clays in nicotine containing dermal compositions
US5837289A (en) * 1996-07-23 1998-11-17 Grasela; John C. Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers
DE19635883A1 (de) * 1996-09-04 1998-03-05 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer Östriol enthaltenden Wirkstoffkombination
US6746688B1 (en) 1996-10-13 2004-06-08 Neuroderm Ltd. Apparatus for the transdermal treatment of Parkinson's disease
IL119417A (en) * 1996-10-13 2003-02-12 Moshe Kushnir Pharmaceutical composition for transdermal administration of levodopa for parkinson's disease
US6166081A (en) * 1997-10-09 2000-12-26 Kushnir; Moshe Methods and apparatus for treatment of Parkinson's disease
US5879701A (en) * 1997-02-28 1999-03-09 Cygnus, Inc. Transdermal delivery of basic drugs using nonpolar adhesive systems and acidic solubilizing agents
US5976547A (en) * 1997-04-22 1999-11-02 Niblick Pharmaceuticals, Inc. Analgesic and antiphlogistic compositions and therapeutic wrap for topical delivery
US7150881B2 (en) 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
GB9714650D0 (en) * 1997-07-11 1997-09-17 Strakan Ltd Block copolymer
AU758370B2 (en) * 1997-08-08 2003-03-20 Duke University Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures
US6711436B1 (en) 1997-08-08 2004-03-23 Duke University Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures
EP1356806A1 (en) * 1997-09-12 2003-10-29 Columbia Laboratories (Bermuda) Limited A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor
DE69819748T2 (de) * 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
US5919476A (en) * 1997-09-29 1999-07-06 Pmt Corporation Reinforced gel sheeting for scar treatment
IL136042A (en) * 1997-11-10 2005-12-18 Cellegy Pharma Inc Alcohol-containing composition for topical application
WO1999026571A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Theratech, Inc. Transdermal delivery devices containing polydiorganosiloxane polymers to regulate adhesive properties
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US6210705B1 (en) 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US5900249A (en) * 1998-02-09 1999-05-04 Smith; David J. Multicomponent pain relief topical medication
DE19814257A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
US20020188037A1 (en) * 1999-04-15 2002-12-12 Chudzik Stephen J. Method and system for providing bioactive agent release coating
ATE466603T1 (de) 1998-04-27 2010-05-15 Surmodics Inc Bioaktive wirkstoffe freisetzende beschichtungen
DE19818955C2 (de) * 1998-04-28 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Zusammensetzung, enthaltend Polyacrylat, Polyterpen, Nitroglycerin und wahlweise Polyvinylacetat
DE19828273B4 (de) 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
DE19828274C2 (de) * 1998-06-25 2002-11-28 Rottapharm Bv Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
DE19830649C2 (de) * 1998-07-09 2003-04-10 Lohmann Therapie Syst Lts Topisches Pflaster mit nichtsteroidalen Antirheumatika mit Säuregruppe
DE19830648A1 (de) * 1998-07-09 2000-01-13 Lohmann Therapie Syst Lts Glyceroltrinitrathaltige Zusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19834496B4 (de) 1998-07-31 2004-02-26 Beiersdorf Ag Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen in wirkstoffhaltigen Pflastern durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verwendung von Hilfsstoffen zur Verbesserung der Freisetzung von Ibuprofen
WO2000010540A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 3M Innovative Properties Company Spray on bandage and drug delivery system
DE69916492T3 (de) * 1998-12-07 2008-08-14 J. Dev Ltd., Athlone Pflaster zur transdermalen applikation von flüchtigen, flüssigen wirkstoffen
US20030170195A1 (en) * 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
DE60017831T3 (de) * 1999-01-14 2009-12-17 Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami Dermale zusammensetzungen
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6337086B1 (en) 1999-02-06 2002-01-08 Dow Corning Corporation Pressure sensitive adhesive compositions for transdermal drug delivery devices
DE19908787A1 (de) * 1999-03-01 2000-09-14 Labtec Gmbh Transdermale Applikation von ß2-Sympathomimetika zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen
CA2367100A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices comprising a polyurethane drug reservoir
DE19918105C1 (de) * 1999-04-22 2000-09-21 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einem stark wirksamen Neuroleptikum
US7063859B1 (en) 1999-04-28 2006-06-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Barrier film lined backing layer composition and method for topical administration of active agents
FR2793689B1 (fr) * 1999-05-19 2001-08-24 Pf Medicament Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives
US6962691B1 (en) 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
AU5325000A (en) 1999-06-05 2000-12-28 David Houze Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use
AU6528400A (en) 1999-08-23 2001-03-19 David M. Ockert Triple drug therapy for the treatment of narcotic and alcohol withdrawal symptoms
US6264973B1 (en) 1999-08-26 2001-07-24 Fei Enterprises, Ltd. Apparatus and method for anesthetizing the cervical region of a female
WO2001026648A1 (fr) * 1999-10-13 2001-04-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation d'adhesif a usage ophtalmique pour l'absorption par voie percutanee
DE50009346D1 (de) * 1999-11-29 2005-03-03 Novosis Ag Transdermalsystem zur Abgabe von Clonidin
US6974588B1 (en) 1999-12-07 2005-12-13 Elan Pharma International Limited Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
US6582724B2 (en) 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6562370B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US20030104041A1 (en) * 1999-12-16 2003-06-05 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6645520B2 (en) 1999-12-16 2003-11-11 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6562369B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6558695B2 (en) * 1999-12-16 2003-05-06 Dermatrends, Inc. Topical and transdermal administration of peptidyl drugs using hydroxide releasing agents as permeation enhancers
US6602912B2 (en) 2000-06-30 2003-08-05 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of phenylpropanolamine
US6565879B1 (en) 1999-12-16 2003-05-20 Dermatrends, Inc. Topical and transdermal administration of peptidyl drugs with hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6586000B2 (en) * 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6673363B2 (en) 1999-12-16 2004-01-06 Dermatrends, Inc. Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
US6562368B2 (en) * 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of oxybutynin using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6719997B2 (en) 2000-06-30 2004-04-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of pharmacologically active amines using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
AU3104301A (en) 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
EP1280485A4 (en) * 2000-02-29 2006-11-29 Zars Inc TRANSDERMAL STAMP FOR IMPROVED MEDICINE
US6905016B2 (en) * 2000-03-14 2005-06-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Packaging system for transdermal drug delivery systems
DE10012908B4 (de) * 2000-03-16 2005-03-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100452972B1 (ko) * 2000-05-16 2004-10-14 주식회사 삼양사 경피투여용 하이드로젤 조성물
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
GB0015617D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Vectura Ltd Improved preparations for dermal delivery of active substances
USRE44145E1 (en) 2000-07-07 2013-04-09 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
US20080182293A1 (en) * 2000-07-14 2008-07-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computerized control of high-throughput transdermal experimental processing and digital analysis of comparative samples
US7172859B2 (en) * 2000-07-14 2007-02-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds
WO2002006518A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Transform Pharmaceuticals, Inc. System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds
US6852526B2 (en) * 2000-07-14 2005-02-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Transdermal assay with magnetic clamp
US9056060B2 (en) * 2000-09-19 2015-06-16 Henkel Ag & Co. Kgaa Non-reactive adhesive useful in transdermal drug delivery system
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
US20020198215A1 (en) * 2000-10-23 2002-12-26 Lino Tavares Terazosin transdermal device and methods
EP1340496A4 (en) * 2000-11-07 2004-04-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co PHARMACEUTICAL PREPARATION OF THE PERCUTANEOUS ABSORPTION TYPE
WO2002045701A2 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems
EP1216699A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Transdermalsystem enthaltend ein hochpotentes Gestagen
CN1250206C (zh) * 2001-03-07 2006-04-12 久光制药株式会社 贴剂
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
WO2002074286A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Alza Corporation Transdermal patch for administering fentanyl
DE20220982U1 (de) 2001-03-16 2004-11-25 Alza Corp., Mountain View Transdermal-Pflaster zum Verabreichen von Fentanyl
DE10118282A1 (de) * 2001-04-12 2002-12-05 Lohmann Therapie Syst Lts Haftkleber auf Basis von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Klebharzen, für medizinische Verwendungszwecke
US20050113510A1 (en) 2001-05-01 2005-05-26 Feldstein Mikhail M. Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components
US8206738B2 (en) 2001-05-01 2012-06-26 Corium International, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
US8840918B2 (en) 2001-05-01 2014-09-23 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
US20050215727A1 (en) 2001-05-01 2005-09-29 Corium Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use
DE60233217D1 (de) 2001-05-01 2009-09-17 Corium Internat Inc Hydrogel-zusammensetzungen
US8541021B2 (en) 2001-05-01 2013-09-24 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media
CA2447302C (en) 2001-05-01 2008-07-29 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Two-phase, water-absorbent bioadhesive composition
WO2002089849A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
ATE251901T1 (de) * 2001-05-08 2003-11-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches system für die erzielung hoher plasmaspiegel von rotigotin in der therapie von morbus parkinson
IL159415A0 (en) * 2001-06-18 2004-06-01 Noven Pharma Enhanced drug delivery in transdermal systems
US7247315B2 (en) * 2001-08-17 2007-07-24 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and medical device for transdermal delivery of a drug and methods of making and using same
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US6805878B2 (en) * 2001-09-13 2004-10-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of ACE inhibitors
WO2003022270A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of an enalapril ester
US8425892B2 (en) 2001-10-29 2013-04-23 Columbia Laboratories, Inc. Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers
US20030147972A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-07 Christopher W. Denver Method and composition for diminishing loss of color in flavors and fragrances
US20030219471A1 (en) * 2002-03-11 2003-11-27 Caubel Patrick Michel Extended cycle estrogen and sulfatase inhibiting progestogen contraceptive regimens
JP2005519964A (ja) * 2002-03-11 2005-07-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ スルファターゼ阻害プロゲストゲンのみの避妊レジメン
PT1482948E (pt) * 2002-03-11 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Terapia de substituição hormonal contínua com progestogénio inibidor de sulfatase
ES2361068T3 (es) * 2002-04-23 2011-06-13 Durect Corporation Sistemas analgésicos transdérmicos con potencial de abuso reducido.
DE10220230A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
AR033748A1 (es) * 2002-05-15 2004-01-07 Thalas Group Inc Un dispositivo para la administracion transdermica de sustancias farmacologicamente activas que comprende dos capas adhesivas superpuestas y un procedimiento para prepararlo
DE10223835A1 (de) * 2002-05-28 2003-12-11 Labtec Gmbh Pflaster, enthaltend Fentanylum
EP1509210A1 (de) * 2002-05-28 2005-03-02 LABTEC GESELLSCHAFT FüR TECHNOLOGISCHE FORSCHUNG UND ENTWICKLUNG MBH Pflaster, enthaltend fentanylum
US7097850B2 (en) * 2002-06-18 2006-08-29 Surmodics, Inc. Bioactive agent release coating and controlled humidity method
US20030232087A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-18 Lawin Laurie R. Bioactive agent release coating with aromatic poly(meth)acrylates
ATE341334T1 (de) * 2002-06-20 2006-10-15 Astion Dermatology As Neue komplexe von polyhydroxyalkanfettsäureestern und niacinamid
NZ537360A (en) 2002-06-25 2006-09-29 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions
CA2494187A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Medtronic, Inc. Active agent delivery system including a polyurethane, medical device, and method
WO2004014451A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Medtronic, Inc. Active agent delivery systems, medical devices, and methods
JP2006500088A (ja) * 2002-08-13 2006-01-05 メドトロニック・インコーポレーテッド ポリマーの被覆及び支持体間の改良された付着を示す医用デバイス
JP2006502136A (ja) * 2002-08-13 2006-01-19 メドトロニック・インコーポレーテッド 親水性ポリマーと、医療用デバイスと、そして方法とを含む活性剤送達システム
DK1530469T3 (da) * 2002-08-20 2009-05-04 Euro Celtique Sa Transdermal dosisform omfattende et aktivt middel og et salt og fri baseform af en antagonist
US20040202704A1 (en) * 2002-08-30 2004-10-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery systems and methods
JP4933046B2 (ja) * 2002-09-06 2012-05-16 フィリップ モーリス ユーエスエー インコーポレイテッド 液体エアロゾル製剤、エアロゾル発生装置およびエアロゾル発生方法
US7241456B2 (en) * 2002-10-25 2007-07-10 Australian Importers Ltd. Formulations for topical delivery of bioactive substances and methods for their use
US6908760B2 (en) * 2002-10-28 2005-06-21 Transform Pharmaceuticals, Inc. Raised surface assay plate
US7449307B2 (en) * 2002-10-28 2008-11-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Raised surface assay plate
US20040086551A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
AU2003299659A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
US20040147534A1 (en) * 2003-01-23 2004-07-29 Foote Mary Ann Topical composition and method for treating occlusive wounds
JP4363866B2 (ja) * 2003-03-14 2009-11-11 リンテック株式会社 皮膚貼付材用シリコーン粘着剤組成物及びこれを用いた皮膚貼付材
GB0308734D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Uptake of macromolecules
US20040208917A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-21 Wilfried Fischer Transdermal systems for the release of clonidine
AU2004233997C1 (en) * 2003-04-29 2014-01-30 Massachusetts Institiute Of Technology Methods and devices for the sustained release of multiple drugs
US20040219195A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US7182955B2 (en) * 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
EP1641441B1 (en) 2003-04-30 2014-03-12 Purdue Pharma L.P. Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
US20040237400A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Weder Donald E. Plant package with floral wrapper with decorative portion
US7816546B2 (en) * 2003-06-30 2010-10-19 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Process for the synthesis of high purity d-(17α)-13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yn-3-one-oxime
US20050019385A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for controlling drug delivery from silicone adhesive blends
EP1684820A2 (en) * 2003-08-13 2006-08-02 Medtronic, Inc. Active agent delivery systems including a miscible polymer blend, medical devices, and methods
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
WO2005025549A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Multi-layer transdermal drug delivery device
UA84303C2 (ru) * 2003-10-28 2008-10-10 Новен Фармасьютикалз, Инк. Система для трансдермальной доставки лечебного средства
US8586080B1 (en) * 2003-10-28 2013-11-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting crystallization of steroidal hormones in transdermal delivery systems
JP2007527415A (ja) * 2003-10-30 2007-09-27 アルザ・コーポレーシヨン 乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システム
CN102764247B (zh) 2004-01-30 2016-04-20 考里安国际公司 递送活性剂的快速溶解膜
AU2011203203B2 (en) * 2004-03-09 2014-04-10 Mylan Technologies, Inc Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US9205062B2 (en) 2004-03-09 2015-12-08 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US20050202073A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Mylan Technologies, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
DE602005015564D1 (de) * 2004-04-06 2009-09-03 Surmodics Inc Beschichtungszusammensetzungen für bioaktive mittel
US20060083772A1 (en) * 2004-04-06 2006-04-20 Dewitt David M Coating compositions for bioactive agents
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
RU2393877C2 (ru) 2004-08-05 2010-07-10 Кориум Интернэшнл, Инк. Адгезивная композиция
JP2008510713A (ja) * 2004-08-20 2008-04-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 半透明保護フィルムを有する経皮薬物送達デバイス
WO2006041911A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device transdermal administration of drugs including acrylic polymers
US8246976B2 (en) * 2004-10-08 2012-08-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of drugs based on crystal size
WO2006041907A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
EP1807033B1 (en) 2004-10-08 2016-07-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device including an occlusive backing
US8252320B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
WO2006047362A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Durect Corporation Transdermal delivery systems
US20060134168A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-22 Chappa Ralph A Coatings with crystallized active agent(s) and methods
KR100810947B1 (ko) 2005-01-28 2008-03-10 롬 앤드 하아스 컴패니 에멀젼 폴리머로부터 제조된 의료용 필름 및 제품
TW200640526A (en) * 2005-02-24 2006-12-01 Alza Corp Transdermal electrotransport drug delivery systems with reduced abuse potential
ITMI20050477A1 (it) * 2005-03-23 2006-09-24 Bouty S P A Cerotto transdermico
GB0506139D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Transphase Ltd A transdermal topical composition and its uses
US20060281775A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Applied Pharmacy Services, Inc. Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain
WO2007035939A2 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications
WO2007035941A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
US9056061B2 (en) * 2005-09-23 2015-06-16 Alza Corporation Transdermal nicotine salt delivery system
US20090130188A9 (en) 2005-09-29 2009-05-21 National Starch And Chemical Investment Holding Company Acrylic pressure sensitive adhesives
EP1774964B1 (en) 2005-10-13 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Nicotine transdermal preparation and production method thereof
US20070087055A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 David Jan Directly compressible extended release alprazolam formulation
EP1940368A2 (en) * 2005-10-25 2008-07-09 Dow Corning Corporation Transdermal drug delivery system with acrylate or methacrylate functional pressure sensitive adhesive composition
US9393218B2 (en) * 2005-12-23 2016-07-19 Epinamics Gmbh Use of film-forming hair care polymers from the group of polyurethanes and pharmaceutical preparations and patches that contain these polymers
CN101384630B (zh) * 2006-02-23 2013-05-15 三菱丽阳株式会社 （甲基）丙烯酸系聚合物粒子、其制造方法、增塑溶胶及物品
US8715723B2 (en) * 2006-02-27 2014-05-06 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivery of amino-functional drugs
US20070225425A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Nash Paul L Low tack elastomer composition, part and methods
DE102006019293A1 (de) * 2006-04-21 2007-10-25 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum
US8614278B2 (en) 2006-06-06 2013-12-24 Dow Corning Corporation Silicone acrylate hybrid composition and method of making same
US8569416B2 (en) 2006-06-06 2013-10-29 Dow Corning Corporation Single phase silicone acrylate formulation
WO2007145996A2 (en) * 2006-06-06 2007-12-21 Dow Corning Corporation A silicone acrylate hybrid composition
US20070287727A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Jacob Hiller Anti-Nicotine Treatment
WO2008079440A2 (en) 2006-07-10 2008-07-03 Medipacs, Inc. Super elastic epoxy hydrogel
CN101454007B (zh) * 2006-07-14 2011-04-13 久光制药株式会社 贴剂
AU2007317629A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of ketoprofen polar derivatives
AU2007325918B2 (en) 2006-11-03 2013-10-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
DE102006054732B4 (de) * 2006-11-21 2010-12-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren
DK2120896T3 (en) * 2007-01-11 2017-09-11 Drossapharm Ag MEDICAL ACTIVE PLASTER
KR101429790B1 (ko) * 2007-01-23 2014-08-18 미츠비시 레이온 가부시키가이샤 (메트)아크릴계 중합체 입자, 그 제조 방법, (메트)아크릴계 중합체 입자를 이용한 플라스티졸 조성물 및 이것을 이용한 물품
WO2008097851A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Warner Chilcott Company, Inc. Tetracycline compositions for topical administration
CN101147739B (zh) * 2007-07-06 2010-12-08 北京康倍得医药技术开发有限公司 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂
BRPI0814697B8 (pt) * 2007-07-10 2021-05-25 Agile Therapeutics Inc dispositivo de liberação de fármacos
JP5358574B2 (ja) * 2007-08-17 2013-12-04 アルション セラピューティクス， インコーポレイテッド 高濃度の局所麻酔薬調合物
RU2499583C2 (ru) * 2007-10-15 2013-11-27 Алза Корпорейшн Заместительное трансдермальное введение фентанила один раз в день
US20090098191A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-16 Anderson Christopher G Use of bases to stabilize transdermal formulations
JP2011505520A (ja) * 2007-12-03 2011-02-24 メディパックス インコーポレイテッド 流体計量供給装置
JP2011506318A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 経口医薬製剤
EP2259780A2 (en) 2008-02-28 2010-12-15 Syntropharma Limited Pharmaceutical composition comprising naltrexone
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
CN102137908B (zh) * 2008-07-28 2013-10-30 陶氏康宁公司 复合制品
WO2010019953A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Arcion Therapeutics, Inc. High concentration local anesthetic formulations for treating non-neuropathic pain
US8142592B2 (en) 2008-10-02 2012-03-27 Mylan Inc. Method for making a multilayer adhesive laminate
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
EP2387394B1 (en) 2009-01-14 2018-05-02 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
JP5681883B2 (ja) * 2009-03-27 2015-03-11 株式会社 メドレックス 核酸を有効成分とする外用剤組成物
EP2421928B1 (en) 2009-04-24 2014-03-05 Henkel Corporation Silicone acrylic hybrid polymer-based adhesives
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
US9795617B2 (en) 2009-06-18 2017-10-24 Baucom Institute for Longevity and Life Enhancement, Inc. Hormone delivery system and method
US8658628B2 (en) * 2009-06-18 2014-02-25 Karan Y. Baucom Hormone delivery system and method
US20110037455A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-17 Oren Navot System for measuring electrical power
CH701769A1 (de) 2009-09-08 2011-03-15 Schoeller Textil Ag Wiederbeladbare Ausrüstungen für Textilien und Formulierungen zur Beladung solcher Ausrüstungen.
US9238102B2 (en) 2009-09-10 2016-01-19 Medipacs, Inc. Low profile actuator and improved method of caregiver controlled administration of therapeutics
EP2506838A1 (en) * 2009-12-01 2012-10-10 Noven Pharmaceuticals, INC. Transdermal testosterone device and delivery
US9500186B2 (en) 2010-02-01 2016-11-22 Medipacs, Inc. High surface area polymer actuator with gas mitigating components
US11607407B2 (en) 2010-04-13 2023-03-21 Relmada Therapeutics, Inc. Dermal pharmaceutical compositions of 1-methyl-2′,6′-pipecoloxylidide and method of use
CN102947370B (zh) 2010-04-23 2016-05-11 汉高知识产权控股有限责任公司 硅酮-丙烯酸共聚物
US9175141B2 (en) 2010-08-05 2015-11-03 Biofilm Ip, Llc Cyclosiloxane-substituted polysiloxane compounds, compositions containing the compounds and methods of use thereof
US8668675B2 (en) 2010-11-03 2014-03-11 Flugen, Inc. Wearable drug delivery device having spring drive and sliding actuation mechanism
US9017305B2 (en) 2010-11-12 2015-04-28 The Procter Gamble Company Elastomeric compositions that resist force loss and disintegration
US20120123369A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-17 David Harry Melik Elastomeric compositions that resist force loss and disintegration
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
WO2012129551A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
EP2584016A1 (en) 2011-10-21 2013-04-24 Dow Corning Corporation Single phase silicone acrylate formulation
CA2856520C (en) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP2013139554A (ja) 2011-11-29 2013-07-18 Dow Corning Corp シリコーンアクリレートハイブリッド組成物及び該組成物の製造方法
US10000605B2 (en) 2012-03-14 2018-06-19 Medipacs, Inc. Smart polymer materials with excess reactive molecules
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
AR092999A1 (es) 2012-10-15 2015-05-13 Noven Pharma Composiciones y metodos para la administracion transdermica de metilfenidato
TW201431570A (zh) 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP6359032B2 (ja) 2012-12-28 2018-07-18 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 経皮薬物送達用のマルチポリマー組成物
WO2014106014A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Noven Pharmaceuticals, Inc Transdermal drug delivery systems for levonorgestrel and ethinyl estradiol
EP2938334A1 (en) * 2012-12-28 2015-11-04 Noven Pharmaceuticals, INC. Compositions and methods for transdermal delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US9937079B2 (en) 2013-01-02 2018-04-10 Kci Licensing, Inc. Medical drape having an ultra-thin drape film and a thick adhesive coating
WO2014130846A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Seungpyo Hong Transdermal drug delivery using amphiphilic dendron-coil micelles
US11337936B2 (en) 2013-03-14 2022-05-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
CA2905131A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
AR095260A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación
AR095259A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
CA2916183C (en) 2013-07-03 2022-03-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system with electronic component
WO2015174372A1 (ja) * 2014-05-12 2015-11-19 三菱レイヨン株式会社 アクリル系重合体、その製造方法及びそのアクリル系重合体を含むプラスチゾル組成物
CA2948219C (en) 2014-05-20 2023-04-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
EP4238580A3 (en) 2014-05-20 2023-10-25 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal delivery system including an interface mediator
CA2948220C (en) 2014-05-20 2023-06-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system containing rotigotine
JP5816881B2 (ja) * 2014-05-21 2015-11-18 株式会社 メドレックス 核酸を有効成分とする外用剤組成物
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
WO2016009279A2 (en) 2014-06-10 2016-01-21 Sabic Global Technologies B.V. Insecticide-containing coating composition and method for protecting palm trees from pests
EP3169318B1 (en) 2014-07-18 2020-04-01 Buzzz Pharmaceuticals Limited Abuse deterrent opiod/opiod-antagonist transdermal patch
KR20170040209A (ko) 2014-07-29 2017-04-12 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 경피 크림
CA2956596A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Noven Pharmaceuticals, Inc. Silicone-containing acrylic polymers for transdermal drug delivery compositions
CN106999446A (zh) 2014-09-18 2017-08-01 纽罗德姆有限公司 奥匹哌醇贴剂
US10010543B1 (en) 2014-12-23 2018-07-03 Barr Laboratories, Inc. Transdermal dosage form
US10463737B2 (en) 2015-01-29 2019-11-05 Dow Corning Corporation Silicone acrylate compositions and methods of preparing the same
US10406116B2 (en) 2015-02-06 2019-09-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery
EP3253840B1 (en) 2015-02-06 2019-07-31 Noven Pharmaceuticals, INC. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery
CN107872974A (zh) * 2015-03-04 2018-04-03 诺芬药品公司 用于在透皮递药系统中使用的低聚/聚合硅酮流体
JP6526475B2 (ja) * 2015-04-30 2019-06-05 サンスター株式会社 経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤
CA2986039A1 (en) * 2015-05-18 2016-11-24 Agile Therapeutics, Inc. Contraceptive compositions and methods for improved efficacy and modulation of side effects
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
JP6304457B2 (ja) * 2015-08-27 2018-04-04 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 貼付剤
JP2018526415A (ja) * 2015-09-14 2018-09-13 アムニール ファーマシューティカルズ エルエルシー 経皮送達システム
CN108601749A (zh) 2016-02-05 2018-09-28 3M创新有限公司 具有氟代硅氧烷剥离衬件的透皮药物递送体系
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2018115001A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
BR112019012573A2 (pt) 2016-12-20 2019-11-19 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina e polissiloxano ou poli-isobutileno
ES2881783T3 (es) 2017-06-26 2021-11-30 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina y polímero de acrílico y silicona
WO2019186300A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Sabic Global Technologies B.V. Peelable adhesive protective film to protect palm trees from the attack of red palm weevil pest
EP3775086B1 (en) 2018-04-05 2022-09-14 3M Innovative Properties Company Gel adhesive comprising crosslinked blend of polydiorganosiloxane and acrylic polymer
CN112704672A (zh) 2018-06-20 2021-04-27 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平的透皮治疗系统
WO2020008370A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal patch
WO2020009685A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 John Tang Transdermal dosage form
WO2020008366A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal dosage form
EP3821883B1 (en) * 2018-07-12 2024-01-17 Sekisui Chemical Co., Ltd. Adhesive composition and adhesive patch
CN109432061B (zh) * 2018-11-09 2020-10-30 北京德默高科医药技术有限公司 含有布洛芬或其结构类似物的多层经皮给药系统
JP6912122B2 (ja) * 2019-02-28 2021-07-28 日本臓器製薬株式会社 経皮投与製剤
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3469308A (en) * 1967-05-22 1969-09-30 Philco Ford Corp Fabrication of semiconductive devices
JPS5843368B2 (ja) * 1980-10-30 1983-09-27 日東電工株式会社 消炎鎮痛貼付剤
GB2105990B (en) * 1981-08-27 1985-06-19 Nitto Electric Ind Co Adhesive skin patches
US4693887A (en) * 1983-09-15 1987-09-15 The Kendall Company Microphase separated hydrogels for controlled release of bioactive materials
US4845081A (en) * 1984-10-18 1989-07-04 University Of Florida Aminomethyl derivatives of biologically active substances, and enhanced delivery thereof across topical membranes
ATE95430T1 (de) * 1984-12-22 1993-10-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Wirkstoffpflaster.
US4883669A (en) * 1985-02-25 1989-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
US4690683A (en) * 1985-07-02 1987-09-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal varapamil delivery device
JPS63502986A (ja) * 1985-12-12 1988-11-02 フレックスコン・カンパニ−・インコ−ポレ−テッド 経皮方法および接着剤
ES2025085B3 (es) * 1986-04-29 1992-03-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Una estructura laminar para la administracion de un producto quimico a una velocidad de liberacion controlada.
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4898920A (en) * 1987-10-15 1990-02-06 Dow Corning Corporation Adhesive compositions, controlled release compositions and transdermal delivery device
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US4814168A (en) * 1988-03-04 1989-03-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal multipolymer drug delivery system
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5300291A (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
EP0343807A3 (en) * 1988-05-27 1991-01-02 SMITH & NEPHEW UNITED, INC. Absorptive adhesive dressing with controlled hydration
GB8813760D0 (en) † 1988-06-10 1988-07-13 American Cyanamid Co Chemical process
ES2062093T3 (es) * 1988-08-02 1994-12-16 Ciba Geigy Ag Emplasto de varias capas.
US4987893A (en) * 1988-10-12 1991-01-29 Rochal Industries, Inc. Conformable bandage and coating material
KR900701242A (ko) * 1988-12-01 1990-12-01 스타이너 브이. 캔스타드 에스트라디올의 경피전달용 조성물
US5336210A (en) * 1989-02-28 1994-08-09 Teijin Limited Plaster agent
DE3910543A1 (de) * 1989-04-01 1990-10-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung
IL91067A (en) * 1989-07-21 1995-08-31 Blank Izhak Sustained-release transdermal pharmaceutical compositions comprising estrogens
DE69007886T2 (de) * 1989-07-21 1994-11-17 Izhak Blank Östradiol enthaltende Mittel und Verfahren zur topischen Anwendung.
US5262165A (en) * 1992-02-04 1993-11-16 Schering Corporation Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers
JP2718433B2 (ja) * 1989-09-08 1998-02-25 シグナス インコーポレイテッド 経皮ドラッグデリバリーのための固体マトリックスシステム
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
JP2512564B2 (ja) † 1989-10-13 1996-07-03 積水化学工業株式会社 貼付剤
JP2512565B2 (ja) † 1989-10-13 1996-07-03 積水化学工業株式会社 貼付剤
GB9021674D0 (en) * 1990-10-05 1990-11-21 Ethical Pharma Ltd Transdermal device
US5149538A (en) * 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
US5154271A (en) * 1991-07-10 1992-10-13 Svedala Industries, Incorporated Telescopic chute
JP2960832B2 (ja) * 1992-05-08 1999-10-12 ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト エストラジオールの投与システム
US5601839A (en) * 1995-04-26 1997-02-11 Theratech, Inc. Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070059758A (ko) * 2005-12-07 2007-06-12 에스케이케미칼주식회사 비스테로이드성 항염증제와 국소마취제를 포함하는 경피투여 조성물
KR20140072128A (ko) * 2011-09-26 2014-06-12 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 조절가능한 폐색을 갖는 플라스터
KR20190021317A (ko) * 2016-06-23 2019-03-05 코리움 인터네셔널, 인크. 친수성 및 소수성 도메인 및 치료제가 포함된 접착성 매트릭스

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06510279A (ja) 1994-11-17
US5958446A (en) 1999-09-28
EP0591432A4 (en) 1995-05-17
US6235306B1 (en) 2001-05-22
ATE223185T1 (de) 2002-09-15
DE69232762D1 (de) 2002-10-10
FI110994B (fi) 2003-05-15
EP0591432B2 (en) 2010-11-10
IL102277A (en) 2000-07-16
KR100391229B1 (ko) 2003-11-01
ES2180536T3 (es) 2003-02-16
JP4474375B2 (ja) 2010-06-02
BR1100747A (pt) 2000-06-06
FI935833A0 (fi) 1993-12-23
NZ243200A (en) 1993-11-25
EP0591432B1 (en) 2002-09-04
MX9203648A (es) 1995-01-31
CA2110914C (en) 2000-12-05
IL102277A0 (en) 1993-01-14
FI935833A (fi) 1993-12-23
AU2268992A (en) 1993-01-25
CA2110914A1 (en) 1993-01-07
EP0591432A1 (en) 1994-04-13
NO934523D0 (no) 1993-12-10
JP4170385B2 (ja) 2008-10-22
DK0591432T3 (da) 2003-01-06
NO314567B1 (no) 2003-04-14
BR1100747B1 (pt) 2010-03-09
AU670033B2 (en) 1996-07-04
JP2006232841A (ja) 2006-09-07
DK0591432T4 (da) 2011-02-28
ES2180536T5 (es) 2011-03-31
US5474783A (en) 1995-12-12
HUT75462A (en) 1997-05-28
NO934523L (no) 1994-02-10
DE69232762T3 (de) 2011-07-14
US20010053383A1 (en) 2001-12-20
SG49164A1 (en) 1998-05-18
WO1993000058A1 (en) 1993-01-07
RU2124340C1 (ru) 1999-01-10
BR9206208A (pt) 1994-11-22
HU227497B1 (en) 2011-07-28
DE69232762T2 (de) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100391229B1 (ko) 용해도변수를근거로한약물전달시스템과약물포화농도를변경시키는방법
US9668981B2 (en) Device for transdermal administration of drugs including acrylic based polymers
US8187628B2 (en) Dermal composition for controlling drug flux comprising two acrylic adhesive polymers having different functionalities and different solubility parameters
CA2331264C (en) Compositions and methods for drug delivery
JP5068003B2 (ja) 室温で液体である低分子量薬を含む経皮組成物
IE922897A1 (en) Solubility parameter based drug delivery system and method¹for altering drug saturation concentration
IE19922897A1 (en) Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
IE83766B1 (en) Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
PT101153B (pt) Sistema de administracao de drogas baseado em parametros de solubilidade e metodo para alterar a concentracao de saturacao de drogas

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid