CN107872974A - 用于在透皮递药系统中使用的低聚/聚合硅酮流体 - Google Patents

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Abstract

描述了有用于透皮递药系统的低聚/聚合硅酮流体。还描述了包含含有药物的聚合物基质的用于透皮递药的组合物，所述含有药物的聚合物基质包含药物、载体聚合物和具有‑Si(CH3)2‑O‑重复单元的低聚/聚合硅酮流体。还描述了相关方法和用途。

Description

用于在透皮递药系统中使用的低聚/聚合硅酮流体
相关专利申请的交叉引用
依照35U.S.C.§119(e)，本申请对2015年3月4日提交的美国临时申请62/128,197要求优先权权益，该临时申请的全部内容通过引用以其整体并入本文。
申请
这里描述的是有用于透皮递药系统的低聚/聚合硅酮流体、制备它们的方法、压敏粘合剂组合物和包含它们的透皮递药系统，以及使用它们实行透皮递药的方法。
背景
许多因素影响透皮递药组合物的设计和性能。尤其，这些包括个体药物本身、组合物的组分的物理和化学特性及其相对于其它组分的性能和行为、制造和储存期间的外部条件和环境条件、施用部位的性质、药物递送和治疗开始的所需速率、所需的药物递送分布(profile)和预计的递送持续时间。
用于透皮递药的压敏粘合剂组合物是已知的，但是对于展现合适的物理性质和药物动力学性质的组合物保持着需求。例如，对于可实现高载药量和合意的药物动力学性质，同时保持令人满意的物理性质和令人满意的耐磨性质的组合物保持着需求。还对于展现合意的药物动力学性质，同时保持令人满意的物理性质和令人满意的耐磨性质的用于伯胺药物和叔胺药物的透皮递药系统保持着需求。
概述
按照一些实施方案，提供了呈用于局部施用的柔性有限系统(a flexible finitesystem)形式的用于透皮递药的组合物，其包含含有药物的聚合物基质，该含有药物的聚合物基质包含(i)药物、(ii)载体聚合物和(iii)具有-Si(CH3)2-O-重复单元的低聚/聚合硅酮流体。在一些实施方案中，聚合物基质包含2.5～50重量％的低聚/聚合硅酮流体、或7.5～20重量％的低聚/聚合硅酮流体。在一些实施方案中，低聚/聚合硅酮流体包含线形低聚/聚合硅酮。在具体实施方案中，线形低聚/聚合硅酮选自六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷和十二甲基五硅氧烷。在一些实施方案中，低聚/聚合硅酮流体包含环状低聚/聚合硅酮。在具体实施方案中，环状低聚/聚合硅酮流体选自六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和十二甲基环六硅氧烷。
按照这些实施方案中的任意种，聚合物基质可包含丙烯酸类聚合物，例如选自以下的一种或更多种：非官能丙烯酸类聚合物、羟基官能丙烯酸类聚合物和羧基官能丙烯酸类聚合物。
按照这些实施方案中的任意种，药物可选自呈游离碱形式的伯胺药物和仲胺药物，例如安非他明、利凡斯的明、哌甲酯和可乐定。
按照这些实施方案中的任意种，聚合物基质可基本不含或不含含有硅酮的压敏粘合剂。
按照这些实施方案中的任意种，组合物可进一步包含背衬层(backing layer)和/或释放衬里(release liner)。
按照其它实施方案，提供了用于透皮递药的方法，其包括向有需要的对象的皮肤或粘膜局部施用如本文所描述的组合物。
按照其它实施方案，提供了用于在透皮递送药物中使用的如本文所描述的组合物，和本文所描述的组合物在制备用于透皮递送药物的药物中的用途。
按照其它实施方案，提供了制备呈用于局部施用的柔性有限系统形式的用于透皮递药的组合物的方法，其包括制备含有药物的聚合物基质，该含有药物的聚合物基质包含(i)药物、(ii)载体聚合物和具有-Si(CH3)2-O-重复单元的低聚/聚合硅酮流体。在一些实施方案中，制备聚合物基质，以包含2.5～50重量％的低聚/聚合硅酮流体。
附图简述
图1A-C显示了与不使用环聚二甲基硅氧烷配制的比较组合物聚合物基质相比，在24小时期间，来自如本文所描述的包含20％wt环聚二甲基硅氧烷的含有药物的聚合物基质的安非他明通过人尸体皮肤的体外通量(μg/cm2/hr)。
图2A-B显示了与不使用环聚二甲基硅氧烷配制的比较组合物聚合物基质相比，在24小时期间，来自如本文所描述的包含20％wt环聚二甲基硅氧烷的含有药物的聚合物基质的利凡斯的明通过人尸体皮肤的体外通量(μg/cm2/hr)。
图3A-C显示了与不使用环聚二甲基硅氧烷配制的比较组合物聚合物基质相比，在24小时期间，来自如本文所描述的包含20％wt环聚二甲基硅氧烷的含有药物的聚合物基质的哌甲酯通过人尸体皮肤的体外通量(μg/cm2/hr)。
详述
这里描述的是有用于透皮递药系统的低聚/聚合硅酮流体、制备它们的方法、压敏粘合剂组合物和包含它们的透皮递药系统、以及使用它们实行透皮递药的方法。在一些实施方案中，低聚/聚合硅酮流体是线形或环状的、低聚或聚合的硅酮(硅氧烷)流体。按照一些实施方案，低聚/聚合硅酮流体增加了来自组合物的药物通过皮肤的通量。尽管不想受任何理论束缚，但是据信，低聚/聚合硅酮流体通过影响药物的热力学活性(例如通过影响药物在组合物中的溶解度)来影响药物通量。按照一些实施方案，含有药物的聚合物基质包含一种或更多种伯胺药物或叔胺药物，例如其游离碱形式。
定义
除非另外定义，本文所使用的技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义。本文对本领域普通技术人员已知的各种方法学进行参考。通过引用将阐述所参考的此类已知方法学的出版物和其它材料以其整体并入本文，如同全文阐述一般。本领域普通技术人员已知的任何合适的材料和/或方法可用于实施本发明。但是，描述了特定的材料和方法。除非另外注明，在以下说明书和实施例中提及的材料、试剂等等可获得自商业来源。
如本文所使用的，单数形式“一个/种”和“该/所述”指代单数和复数两者，除非明确声明仅指代单数。
术语“约”以及范围的使用一般表示所包括的数字不限于本文所阐述的精确数字，并意欲指这样的范围：其基本上在引述的范围内而不偏离本发明的范围。如本文所使用的，“约”将由本领域普通技术人员理解，并将在其中使用它的上下文中进行一定程度的变化。如果存在术语的使用在其中使用它的上下文中对于本领域普通技术人员而言不清楚，则“约”将表示该特定术语的至多±10％。
如本文所使用的短语“基本不含”表示基于讨论中的组合物的总重量计，所描述的组合物(例如聚合物基质等)包含小于约5重量％、小于约3重量％或小于约1重量％的排除组分。如本文所使用的短语“不含”表示在不添加排除组分作为预计组分的情况下配制所描述的组合物(例如聚合物基质等)，但是痕量(的排除组分)可存在于其它组分中或作为副产物或污染物存在，以致该组合物包含至多仅痕量的排除组分。
如本文所使用的“对象”表示任何需要药物治疗的哺乳动物，包括人。例如，对象可患有可使用胺官能药物治疗或预防的病症或处于发展所述病症的风险，或可在服用胺官能药物用于其它目的。
如本文所使用的，术语“局部的”和“局部地”表示施用于哺乳动物的皮肤或粘膜表面，但术语“透皮(transdermal和transdermal)”意味着通过皮肤或粘膜(包括口腔粘膜、颊粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜和阴道粘膜)进入体循环。因此，本文描述的组合物可局部施用于对象，以实现胺官能药物的透皮递送。
如本文所使用的，短语“治疗有效量”和“治疗水平”分别表示药物剂量或在对象中的血浆浓度，其针对在需要此类治疗的对象中施用药物提供特定的药理学效果。应强调的是，药物的治疗有效量或治疗水平在治疗本文所描述的病症/疾病方面并不总是有效的，哪怕此类剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量。仅仅仅为了方便，下文关于成人对象提供示例性剂量、药物递送量、治疗有效量和治疗水平。本领域技术人员可按需要按照标准实践调节此类量，以治疗特定的对象和/或病症/疾病。
本文所描述的组合物呈“柔性有限形式”。如本文所使用的，短语“柔性有限形式”表示基本上为固体形式，其能够符合与其进行接触的表面，并能够保持接触，以便促进局部施用。此类系统通常是本领域已知的，并可商购，例如透皮递药贴剂。
在一些实施方案中，本文所描述的组合物包含一经施用于皮肤(或以上指出的任何其它表面)而释放药物的含有药物的聚合物基质。如本文所使用的，“含有药物的聚合物基质”指这样的聚合物组合物：其含有一种或更多种药物或其药学上可接受的盐；和聚合物，例如压敏粘合剂聚合物或生物粘合聚合物。如果聚合物本身具有粘合性质，则其为“粘合的”或“生物粘合的”。其它聚合物可通过添加增粘剂、增塑剂、交联剂或其它赋形剂而起粘合剂或生物粘合剂的作用。因此，在一些实施方案中，聚合物基质任选包含增粘剂、增塑剂、交联剂或本领域中已知的其它添加剂。
如本文所使用的，术语“压敏粘合剂”指施用非常轻微的压力下即刻粘合于大多数基底上并持久保持粘性的粘弹性材料。如上所指出的，如果聚合物本身具有压敏粘合剂的性质，则其为压敏粘合剂聚合物。其它聚合物可通过与增粘剂、增塑剂或其它添加剂混合而起压敏粘合剂的作用。术语压敏粘合剂还包括不同聚合物的混合物。
在一些实施方案中，聚合物基质在室温下是压敏粘合剂，并展现合意的物理性质，例如对皮肤的良好粘附、被剥离或以其它方式去除而不对皮肤造成显著的创伤的能力、随老化的粘性保持等。在一些实施方案中，聚合物基质具有使用差示扫描量热计测量的介于约-70℃和0℃之间的玻璃化转变温度(Tg)。
在一些实施方案中，呈柔性有限形式的组合物是“整体的(monolithic)”或“单层”系统，以致含有药物的聚合物基质层是除了背衬层和释放衬里(如果存在的话)之外所存在的唯一聚合物层。在此类实施方案中，聚合物基质起药物载体和将该系统固定至皮肤或粘膜上的手段的作用。在其它实施方案中，呈柔性有限形式的组合物是多层系统，除了含有药物的聚合物基质层之外，其还包含一个或更多个层，例如一个或更多个额外的粘合层(例如一个或更多个额外的压敏粘合剂层)、控速层(例如一个或更多个控速膜)，和/或有用于透皮递药系统的其它层。按照此类实施方案，含有药物的聚合物基质层可以是或可以不是压敏粘合剂层，并且可用于或可不用于将该系统固定至皮肤上。例如，可提供将该系统固定至皮肤上的一个或更多个分开的粘合层。
透皮递药系统还可包括不可渗透药物的背衬层或膜。在一些实施方案中，背衬层与聚合物基质层的一面相邻。当存在时，背衬层保护聚合物基质层(和存在的任何其它层)免受环境(影响)，并防止使用期间损失药物和/或将其它组分释放至环境中。适合用作背衬层的材料是本领域中众所周知的，并可包含以下材料的膜：聚酯、聚乙烯、乙酸乙烯酯树脂、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯等等；金属箔；非织造织物；布和可商购层压材料。典型的背衬材料具有2～1000微米范围内的厚度。例如，3M的ScotchPakTM1012或9732背衬材料(具有乙烯-乙酸乙烯酯共聚物热封层的聚酯膜)有用于本文所描述的透皮递药系统。
透皮递药系统还可包括释放衬里，其通常位于邻近该系统的对比于背衬层的相对面。当存在时，在使用之前将释放衬里从系统中去除，以在局部施用之前暴露聚合物基质层和/或粘合层。适合用作释放衬里的材料是本领域中众所周知的，并包括以下可商购产品：标识Dow Corning Corporation的Bio-衬里和7610(均基于硅酮)、Loparex的涂覆硅酮的PET释放衬里膜和3M的ScotchpakTM 1020、1022、9741、9742、9744、9748和9755(涂覆含氟聚合物的聚酯膜)。
可将透皮递药系统进行包装或提供于包装中，例如在现有技术中使用的用于一般透皮递药系统或用于配制的特定药物的透皮递药系统的袋存(pouchstock)材料。例如，DuPont的可用于袋存材料中。
低聚/聚合硅酮流体
如本文所使用的，术语“低聚/聚合硅酮流体”与术语“低聚/聚合硅氧烷流体”可互换地使用。本文所描述的低聚/聚合硅酮流体具有-Si(CH3)2-O-重复单元，并因此具有交替的硅原子和氧原子的主链结构，具有连接至硅酮侧链的烃基团：
本文所描述的低聚/聚合硅酮流体展现具有非常强但非常柔韧的硅-氧无机链(其经常与高表面能相关联)和有机甲基侧基(其经常与低表面能相关联)两者的不寻常的组合。
它们的独特性质包括：
●低表面张力、能够润湿自身和大部分表面、良好的成膜和表面覆盖。
●高热稳定性、低分子间相互作用、惰性、非反应性。
●高自由体积(与类似的烃相比)，且因此非常可渗透各种物质和气体。
●在宽的温度和频率范围内的良好的电绝缘特性(电介质)。
●独特的感官感觉和润滑性；无刺激、与皮肤生物相容。
●不促进微生物的生长。
●不可溶于水(拒水剂)；在烃中的良好溶解性。
●低玻璃化转变温度(Tg:140K，相比于类似烃的200K)。
●非常低的蒸汽压、高闪点。
●透明、无色且基本无臭。
下表举例说明了如本文所描述的若干低聚线形硅酮流体。聚合硅酮流体具有类似的化学结构，但具有更多的重复单元。明确考虑具有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个重复单元的低聚/聚合硅酮流体。一般而言，对于重复单元的数目没有限制，但是通常会将聚合物设计为在约25℃下为液体。取决于硅酮流体的所需性质，可选择并控制在硅酮结构部分上的取代基(以下显示为甲基，例如二甲基硅氧烷重复单元)。
下表举例说明了如本文所描述的若干低聚环状硅酮流体。取决于硅酮流体的所需性质，可选择并控制在硅酮结构部分上的取代基(以下显示为甲基，例如在环状结构中具有未改性的二甲基硅酮单元，例如环聚二甲基硅氧烷)。在一些实施方案中，环状硅酮流体是具有3-6个硅酮原子的“低聚物”，如下所阐述。明确考虑具有更多个硅酮原子(例如7、8、9、10个或更多个)的环状硅酮流体。如上所指出的，通常会将聚合物设计为具有低于25℃的熔点，以致聚合物在25℃下为液体。
在一些实施方案中，提供包含如本文所描述的一种或更多种低聚/聚合硅酮流体的含有药物的聚合物基质。在具体实施方案中，含有药物的聚合物基质包含(i)聚合物基质，例如压敏粘合剂聚合物基质；(ii)一种或更多种如本文所描述的低聚/聚合硅酮流体；和(iii)一种或更多种药物。
在一些实施方案中，配制具有一种或更多种低聚/聚合硅酮流体的含有药物的聚合物基质实现了比使用不包括所述一种或更多种低聚/聚合硅酮流体的可比的聚合物基质所实现的更大的药物通量(例如增强的通过皮肤的渗透)。如上所指出的，虽然不想受任何理论束缚，但是据信，低聚/聚合硅酮流体通过影响药物的热力学活性(例如通过影响药物在组合物中的溶解度)来影响药物通量。
在一些实施方案中，使用一种或更多种低聚/聚合硅酮流体配制含有药物的聚合物基质允许比使用不包括所述一种或更多种低聚/聚合硅酮流体的可比的聚合物基质可实现的更高或更低的载药量。在具体实施方案中，如本文所描述的含有药物的聚合物基质在聚合物基质中以其饱和浓度或接近其饱和浓度包含一种或更多种药物。因此，在一些实施方案中，将如本文所描述的低聚/聚合硅酮流体作为溶解度调节剂包括在透皮递药系统中。例如，可将如本文所描述的低聚/聚合硅酮流体包括在含有药物的聚合物基质中，以改变(例如增加或减小)一种或更多种药物在聚合物基质中的溶解度。
在一些实施方案中，提供了包含含有药物的聚合物基质的透皮递药系统，所述含有药物的聚合物基质包含一种或更多种如本文所描述的低聚/聚合硅酮流体。在具体实施方案中，透皮递药系统实现了所需的药物动力学分布，例如针对治疗效果的药物进入并通过皮肤的治疗有效的渗透速率。
在一些实施方案中，如本文所描述的含有药物的聚合物基质关于药物和/或聚合物基质的其它组分展现可接受的化学稳定性。
在一些实施方案中，含有药物的聚合物基质展现可接受的物理性质，例如可接受的剪切、粘性和/或剥离性质和/或可接受的耐磨性质。
聚合物基质
聚合物基质的其它组分不受限制，但是可包括用于透皮递药系统的任何组分。
聚合物基质的载体聚合物可为适合用于在透皮递药系统中使用的任何聚合物。例如，载体聚合物可为批准用于药物用途的亲水性聚合物，例如丙烯酸类聚合物、橡胶聚合物、纤维素聚合物、或其混合物。在一些实施方案中，载体聚合物是压敏粘合剂，例如丙烯酸类压敏粘合剂或基于橡胶的压敏粘合剂，例如以下举例说明的那些。在具体实施方案中，载体聚合物与被配制的一种或更多种药物化学相容。例如，当药物包含哌甲酯时，载体聚合物可为不包括与哌甲酯具有反应性的官能团的载体聚合物，例如一种或更多种非官能丙烯酸类聚合物。类似地，当药物包含安非他明时，载体聚合物可为不包括与安非他明具有反应性的官能团的载体聚合物，例如一种或更多种非酸官能(non-acid functional)丙烯酸类聚合物。
在一些实施方案中，聚合物基质不包括与本文所描述的低聚/聚合硅酮流体不同的任何硅酮聚合物。因此，在一些实施方案中，聚合物基质基本不含或不含与本文所描述的低聚/聚合硅酮流体不同的聚合物。例如，在一些实施方案中，聚合物基质基本不含或不含硅酮压敏粘合剂，包括胺相容性和/或封端的硅酮压敏粘合剂。
丙烯酸类聚合物
在一些实施方案中，聚合物载体包含丙烯酸类聚合物。如在本领域中那样，这里可将术语“丙烯酸类聚合物”与“聚丙烯酸酯”、“聚丙烯酸类聚合物”和“丙烯酸类粘合剂”互换地使用。基于丙烯酸的聚合物(acrylic-based polymers)可为各种丙烯酸或酯的均聚物、共聚物、三元共聚物等等中的任何种。在一些实施方案中，基于丙烯酸的聚合物是粘合剂聚合物。在其它实施方案中，基于丙烯酸的聚合物通过添加增粘剂、增塑剂、交联剂或其它添加剂来起粘合剂的作用。
丙烯酸类聚合物可包括共聚物、三元共聚物和多元共聚物。例如，丙烯酸类聚合物可为各种丙烯酸的均聚物、共聚物、三元共聚物等等中的任何种。在一些实施方案中，丙烯酸类聚合物占聚合物基质的聚合物含量的约2重量％～约95重量％，包括约3％～约90％和约5％～约85％，例如2％～95％、3％～90％和5％～85％。在一些实施方案中，丙烯酸类聚合物的量和类型取决于所使用的被配制的药物的类型和量。
有用于实践本发明的丙烯酸类聚合物包括一种或更多种丙烯酸单体与其它可共聚的单体的聚合物。丙烯酸类聚合物还包括丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯和/或可共聚的第二单体(secondary monomers)或具有官能团的单体的共聚物。还考虑基于其官能团的基于丙烯酸的聚合物的组合。具有官能团的基于丙烯酸的聚合物包括这样的共聚物和三元共聚物：除了非官能单体单元之外，其还含有具有游离官能团的单体单元。单体可为单官能或多官能的。通过改变所添加的各类型单体的量，可如本领域中已知的那样改变所得的丙烯酸类聚合物的内聚性质。在一些实施方案中，丙烯酸类聚合物由至少50重量％的丙烯酸酯或丙烯酸烷基酯单体、0～20％的可与丙烯酸酯共聚的官能单体、以及0～40％的其它单体组成。
可使用的丙烯酸酯单体包括丙烯酸和甲基丙烯酸以及丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸缩水甘油酯和相应的甲基丙烯酸酯。非官能的基于丙烯酸的聚合物可包括不具有或基本不具有游离官能团的任何基于丙烯酸的聚合物。
可使用的可与以上丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯共聚的官能单体包括丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、马来酸酐、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯。
如本文所使用的，“官能单体或基团”是通常在具有反应性化学基团的基于丙烯酸的聚合物中的单体单元，所述反应性化学基团直接对基于丙烯酸的聚合物进行改性或提供用于进一步反应的位点。官能团的实例包括羧基、环氧基、羟基、sulfoxyl和氨基。除了上述非官能单体单元之外，具有官能团的基于丙烯酸的聚合物还含有具有游离官能团的其它单体单元。所述单体可为单官能或多官能的。这些官能团包括羧基、羟基、氨基、酰胺基、环氧基等。典型的羧基官能单体包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸和巴豆酸。典型的羟基官能单体包括甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟甲酯、甲基丙烯酸羟甲酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟丁酯、丙烯酸羟戊酯、甲基丙烯酸羟戊酯、丙烯酸羟己酯、甲基丙烯酸羟己酯。如上指出的，在一些实施方案中，丙烯酸类聚合物不包括此类官能团。
适合于本发明实践的丙烯酸类粘合剂的进一步细节和实例描述于Satas,"Acrylic Adhesives,"Handbook of Pressure-Sensitive Technology,第二版，第396-456页(D.Satas编),Van Nostrand Reinhold,纽约(1989)；“Acrylic and Methacrylic EsterPolymers,”Polymer Science and Engineering,第一卷，第二版，第234-268页，JohnWiley&Sons,(1984)；美国专利No.4,390,520；和美国专利No.4,994,267，所有文献都通过引用以其整体明确并入。
合适的丙烯酸类聚合物还包括可商购的压敏粘合剂，例如由Henkel NorthAmerica以商品名(例如87-2287、-4098、-2852、-2196、-2296、-2194、-2825、-2516、-2070、-2353、-2154、-2510、-4852、-9085、-9088、-9900、-2051、-2052、-2054、235A、-2074、-2979、-2525、-2677、-4287、-502A、-503A、-504A、-900A、-901A和-9301)销售和以GMS商品名(例如GMS2480、788、7883、737、263、1430、1753、1151、2450、2495、2499、3067、3071、3083、3087、3235、9073和9083)销售的基于丙烯酸的粘合剂。其它合适的丙烯酸类粘合剂包括由Evonik Industries AG,Essen,德国以商标销售的那些。
橡胶聚合物
如上所指出的，在一些实施方案中，聚合物基质包含一种或更多种基于橡胶的聚合物，例如一种或更多种基于橡胶的压敏粘合剂，例如天然或合成的聚异戊二烯、聚丁烯、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如D111KT)、烃聚合物，例如丁基橡胶、含卤素聚合物，例如聚丙烯腈(polyacrylic-nitrile)、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和聚氯二烯(polychlorodiene)，及其其它共聚物。另外或另选地，如上所讨论的，聚合物基质可包含非粘合剂聚合物，例如乙基纤维素。
其它组分
按照本文所描述的实施方案中的任意种，含有药物的聚合物基质可包含一种或更多种其它药学上可接受的赋形剂，例如增塑剂、渗透增强剂、填料等等。在一些实施方案中，聚合物基质包含约0％～约20％的一种或更多种此类赋形剂。
“渗透增强剂”是已知通过改变皮肤的渗透而加速药物递送通过皮肤的试剂。这些试剂还被称为加速剂、辅助剂和吸收促进剂，并在本文中统称为“增强剂”。这类试剂包括具有多种多样作用机制的那些，包括具有改善经皮吸收功能的那些，例如，通过改变角质层保持水分的能力、软化皮肤、改善皮肤的渗透性、充当渗透助剂或毛囊打开剂或改变包括边界层的皮肤的状态。
例示性渗透增强剂包括但不限于多元醇，例如一缩二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇；油，例如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪醚，例如鲸蜡基醚和油基醚；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯；尿素和尿素衍生物，例如尿囊素，其影响角蛋白保持水分的能力；极性溶剂，例如二甲基癸基磷氧化物(dimethyidecylphosphoxide)、甲基辛基亚砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基丙酮化合物(dimethylacetonide)、二甲亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺，其影响角蛋白渗透性；软化角蛋白的水杨酸；氨基酸，其为渗透助剂；烟酸苄酯，其为毛囊打开剂；和较高分子量的脂族表面活性剂，例如改变皮肤和所施用药物的表面状态的硫酸月桂酯盐。其它试剂包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁羟甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、油酸丙酯和棕榈酸异丙酯。
在一些实施方案中，聚合物基质或透皮递药系统不包括渗透增强剂。
聚合物基质和/或表面粘合剂(face adhesive)可进一步包含各种增稠剂、填料和已知用于透皮递药系统以进一步改变基质或表面粘合剂的性质的其它添加剂或组分，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、纤维素衍生物、SiO2和其它组分。
按照本文所描述的实施方案中的任意种，聚合物基质可包含抗氧化剂。在具体实施方案中，抗氧化剂可为已知用于透皮递药系统的抗氧化剂，例如丁羟甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚及其酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠和没食子酸丙酯、及其混合物。抗氧化剂可占聚合物基质的约0～约1重量％、包括约0～约0.5重量％。
药物
本文所描述的低聚/聚合硅酮流体有用于透皮递药系统，用于配制可透皮递送的任何药物。在一些实施方案中，一种或更多种药物包含一种或更多种胺官能药物。术语“胺官能”表示含有一个或更多个伯胺基团的药物或活性剂，例如苯丙醇胺；含有一个或更多个仲胺基团的药物或活性剂，例如普萘洛尔；含有一个或更多个叔胺基团的药物或活性剂，例如茶碱和氯苯那敏。术语“胺官能”还包括杂环胺基团，例如在茶碱和乙胺嗪以及诸如氢溴酸东莨菪碱之类的胺官能药物的盐中发现的那些(条件是它们可透皮递送)，但是不包括氧化氮基团，例如硝基基团。用于透皮递药的胺官能药物的其它实例包括例如丁卡因、麻黄碱、可乐定、尼古丁、雷米普利、依那普利、芬太尼和类似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼、安非他明、右旋安非他明、甲基安非他明和阿托品。用于透皮递药系统的胺官能药物的其它实例对于本领域技术人员将是显而易见的。在具体实施方案中，一种或更多种药物包含安非他明、哌甲酯、利凡斯的明或可乐定中的一种或更多种。
在具体实施方案中，一种或更多种药物包含一种或更多种伯胺或叔胺游离碱药物。此类药物倾向于与存在于硅酮压敏粘合剂中的硅酮树脂相互作用，导致药物不稳定性和剥离问题(例如，难以从释放衬里上剥除基质)。令人惊讶地且出人意料地发现，通过在如本文所描述的包含一种或更多种如本文所描述的低聚/聚合硅酮流体的聚合物基质中配制此类药物，可减小、最小化或避免这些问题。
配制在如本文所描述的含有药物的聚合物基质中的药物的量将随着配制的具体药物、具体的聚合物基质和具体所需的药物动力学分布和/或治疗效果而变化。通常，药物的量将至多为含有药物的聚合物基质的约30重量％。
含有药物的聚合物基质可包含呈其游离碱或游离酸形式的药物、或作为其任何药学上可接受的盐或酯、或其任何组合。示例性的合适的药学上可接受的盐是弱的无机酸和有机酸的盐以及季铵盐。这些不受限制地包括与例如以下酸的盐：硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸或抗坏血酸；或与硫酸、氢卤酸或芳族磺酸的有机酯的季铵盐，例如甲基氯、甲基溴、乙基氯、丙基氯、丁基氯、异丁基氯、苄基氯、苄基溴、苯乙基溴、萘甲基氯、硫酸二甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、2-氯乙醇、丙氯仲醇、烯丙基溴、甲基烯丙基溴或巴豆基溴的酯。
在一些实施方案中，如本文所描述的含有药物的基质包含药物、丙烯酸类压敏粘合剂聚合物、如本文所描述的低聚/聚合硅酮流体，和任选地，按需要的额外的赋形剂。
如上所指出的，在一些实施方案中，含有药物的聚合物基质包含至多约10重量％、至多约20重量％、或至多约30重量％的药物，例如0.1～10重量％或0.1～20重量％或0.1～30重量％的药物。
在一些实施方案中，含有药物的聚合物基质包含约2.5重量％～约50重量％低聚/聚合硅酮流体，例如约2.5重量％、5重量％、7.5重量％、10重量％、12.5重量％、15重量％、20重量％、30重量％、40重量％或50重量％的低聚/聚合硅酮流体。在一些实施方案中，含有药物的聚合物基质包含约20重量％低聚/聚合硅酮流体。
在一些实施方案中，含有药物的聚合物基质包含至多约95重量％载体聚合物，例如约5～95重量％载体聚合物，包括约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％和90％载体聚合物。如本文所使用的术语“载体聚合物”包括两种或更多种载体聚合物的共混物和混合物，例如任何两种或更多种载体聚合物和本文所讨论的压敏粘合剂聚合物。
在一些实施方案中，含有药物的聚合物基质包含至多约20重量％的一种或更多种赋形剂。
透皮递药系统
如上所指出的，本文所描述的是包含含有一种或更多种如本文所描述的低聚/聚合硅酮流体的聚合物基质的透皮递药系统。如上所指出的，载体聚合物可为或可不为压敏粘合剂。另外，如上所指出的，透皮递药系统可为由聚合物基质组成的整体装置，或可包括一个或更多个额外的层，例如表面粘合层，或可装备有围绕的粘合部分。如上所指出的，透皮递药系统可包括在聚合物基质层的一侧上的背衬层和在聚合物基质层的另一侧上的释放衬里。在多层系统中，聚合物基质层可为皮肤接触层(例如直接与释放衬里相邻)或可通过一个或更多个中间层与皮肤隔开，并可与或可不与背衬层直接相邻。另外，任选的覆盖粘合膜可用于增强贴剂与皮肤的粘合。
在一些实施方案中，所述系统基本上由聚合物基质层组成。就“基本上由聚合物基质层组成”而言，其表示该系统不含影响递送药物的任何其它层，例如额外的控速聚合物层、控速膜或药物储库层。但是应理解，基本上由聚合物基质层组成的系统可包含背衬层和/或释放衬里。
该系统可为适合用于透皮施用的任何形状或尺寸，和用于施用以递送所需剂量的适当尺寸，例如约2cm2～约50cm2的范围，包括约5cm2、约10cm2、约20cm2、约25cm2、约30cm2、约35cm2、约40cm2、约45cm2、约50cm2、约60cm2和约75cm2。
在涉及安非他明的具体实施方案中，基于聚合物基质的活性表面积(例如，含有药物的聚合物基质的表面积)计，安非他明可以约0.5mg/cm2～约3mg/cm2的量存在，例如基于聚合物基质的活性表面积计，约1mg/cm2，包括约1.05mg/cm2。其它示例性的量包括约0.75mg/cm2、0.8mg/cm2、0.9mg/cm2、1.0mg/cm2、1.05mg/cm2、1.1mg/cm2、1.2mg/cm2和1.25mg/cm2、1.5mg/cm2、2.0mg/cm2、2.5mg/cm2和3.0mg/cm2。按照本文所描述的实施方案中的任意种，该系统可包括约5～约30mg的安非他明碱或等效量的其药学上可接受的盐或前药，包括约5、10、15、20、25或30mg的安非他明碱或等效物。
在涉及利凡斯的明的具体实施方案中，含有药物的聚合物基质具有约16-24cm2的尺寸，例如具有17.5cm2、18cm2、19cm2或23.5cm2的尺寸，并含有约60-65mg利凡斯的明/单位剂量(包括61.9mg、63.9mg、64mg)和/或递送约4.6mg/天的剂量。在其它具体实施方案中，该系统为约32-48cm2，例如35cm2、36cm2、38cm2或47cm2，并含有约126mg利凡斯的明/单位剂量和/或递送约9.5mg/天的剂量。在涉及利凡斯的明的其它具体实施方案中，该系统含有约32-65mg利凡斯的明/单位剂量，或约67-126mg利凡斯的明/单位剂量。
在涉及哌甲酯的具体实施方案中，基于聚合物基质的活性表面积计，哌甲酯可以约0.5mg/cm2～约5mg/cm2的量存在，包括约1.2mg/cm2～约3mg/cm2。示例性的量包括约0.5mg/cm2、约0.8mg/cm2、约1mg/cm2、约1.2mg/cm2、约1.4mg/cm2、约1.6mg/cm2、约1.7mg/cm2、约1.8mg/cm2、约2.0mg/cm2、约2.2mg/cm2、约2.4mg/cm2、约2.6mg/cm2、约2.8mg/cm2、约3.0mg/cm2、约3.3mg/cm2、约3.5mg/cm2、约3.7mg/cm2、约3.9mg/cm2、约4.1mg/cm2、约4.3mg/cm2、约4.5mg/cm2、约4.7mg/cm2和约5.0mg/cm2。按照哌甲酯实施方案中的任意种，含有药物的聚合物基质的尺寸可为例如在约2cm2～约60cm2范围内，包括约15cm2～约30cm2，例如约6cm2、8cm2、10cm2、12.5cm2、14.5cm2、15cm2、18.75cm2、22.5cm2、25cm2、27.5cm2、30cm2、37.5cm2和45cm2。按照本文所描述的哌甲酯实施方案中的任意种，聚合物基质可包括约20～约225mg哌甲酯碱或等效量的其药学上可接受的盐。
在涉及可乐定的具体实施方案中，基于聚合物基质的总干重计，可乐定可以以下量存在于聚合物基质中：约0.1重量％～约50重量％，包括约1重量％～约20重量％，例如约1重量％～约10重量％，例如约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％。在具体实施方案中，基于聚合物基质的总干重计，聚合物基质包含约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、或约7重量％可乐定。按照可乐定实施方案中的任意种，可将组合物设计为递送约0.05～约0.5mg可乐定/天，例如约0.05、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5mg可乐定/天，并可设计用于在经1～约7天或更长的时间段内使用。按照可乐定实施方案中的任意种，含有药物的聚合物基质的尺寸可为例如在约2cm2～约60cm2范围内，包括约2cm2～约15cm2，例如约2cm2、3.5cm2、7cm2、10.5cm2或12cm2。
本文所描述的聚合物基质可通过本领域中已知的方法制备。例如，聚合物基质可通过以下方式制备：共混聚合物基质的组分、向支撑层(例如背衬层或释放衬里)施加基质材料(例如通过压延涂布、热熔涂布、溶液涂布等)、和去除任何剩余的溶剂。可通过本领域中已知的方法将聚合物基质形成为系统，例如通过模切成适合使用的尺寸和形状。
可在任何阶段添加胺药物。在一种实施方案中，将所有的聚合物基质组分(包括药物)共混在一起。可由技术人员确定和最优化步骤的次序、成分的量以及搅拌或混合的量和时间。示例性的一般方法如下：
在容器中将合适量的溶剂、增强剂和有机溶剂(例如甲苯或乙酸乙酯和/或异丙醇)组合并且彻底混合在一起。
将药物和任选的抗氧化剂添加到混合物中，并进行搅拌直至将药物均匀地混合在其中。
随后将合适量的聚合物组分、低聚/聚合硅酮流体和其它赋形剂添加至药物混合物中，并彻底混合。
随后将配制物转移到涂布操作，在该操作中以受控的指定厚度，将其涂布到保护性释放衬里上。随后使经涂布的产品通过烘箱，以便祛除所有挥发性处理溶剂。
随后将在释放衬里上的干燥产品与背衬材料结合，并缠绕到辊上，用于储存。
从辊材料上模切适当尺寸和形状的“系统”并随后装袋。
其它制造方法是本领域中已知的，其适合用于制备本文所描述的系统。
在一些实施方案中，选择并调整聚合物基质的涂布重量，以控制和/或最优化药物递送分布。例如，具有较高的涂布重量(例如，每单位面积的系统的聚合物基质的单位重量)的系统可实现增加的药物通量和改善的通量分布。
治疗方法
在一些实施方案中，提供了通过向有需要的对象的皮肤或粘膜施用如本文所描述的系统来实行药物的透皮递药的方法。在一些实施方案中，在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、或至少约7天，例如1、2、3、4、5、6或7天、或更长的时期内施用该系统。在一些实施方案中，该方法有效实现在施用时期期间治疗有效量的药物的透皮递送。在一些实施方案中，该方法有效实现施用时期期间药物在对象中的治疗水平。在一些实施方案中，该方法有效实现在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天或至少约7天、或更长的时间段内基本恒定的药物递送速率。
在一些实施方案中，本文所描述的安非他明系统用于刺激中枢神经系统、治疗注意力缺陷障碍(ADD)、或治疗发作性睡病。
在一些实施方案中，本文所描述的利凡斯的明系统设计用于被患有与阿尔茨海默病或帕金森病相关的痴呆症或处于所述痴呆症的风险的患者使用。
在一些实施方案中，本文所描述的哌甲酯系统设计用于被患有注意力缺陷障碍(ADD)或注意力缺陷多动障碍(ADHD)、体位性直立性心动过速综合征或发
作性睡病的患者使用。
在一些实施方案中，本文所描述的可乐定系统用于治疗高血压症(高血压)、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、焦虑性障碍、戒断(例如戒酒、戒阿片类药物或戒尼古丁)、偏头痛、绝经期潮红、腹泻或疼痛。
包括以下具体实施例作为本文所描述的透皮递药系统和聚合物基质的例示。这些实施例决不意欲限制本发明的范围。本发明的其它方面对于本发明所属领域中的技术人员将是显而易见的。
实施例1：硅酮流体在丙烯酸类压敏粘合剂中的可混溶性
如下制备如本文所描述的包含丙烯酸类压敏粘合剂和低聚/聚合硅酮流体的组合物并将其施用至释放衬里，并且在1周之后通过视觉观察进行评估。通过缺乏相分离/小油滴、均一/均匀的涂层、和/或从释放衬里的正常剥离来指示令人满意的性能。
表2.粘合层压件物理测试(T＝1周)探针初粘力(Probe Tack)，g(平均±SD，n＝5)
500g下的剪切，min(平均±SD,n＝3)
实施例2：使用安非他明的皮肤渗透研究
如下所述制备安非他明组合物，并评估通过人尸体皮肤的药物通量(μg/cm2/hr)。
结果显示在图1A-C中。如图中所示，如本文所描述的包含低聚/聚合硅酮流体的组合物展现增加的渗透(至多约5倍)。
实施例3：使用利凡斯的明的皮肤渗透
如下所述制备利凡斯的明组合物，并评估通过人尸体皮肤的药物通量(μg/cm2/hr)。
结果显示在图2A-B中。如图中所示，如本文所描述的包含低聚/聚合硅酮流体的组合物展现增加的渗透(至多约1.75倍)。
实施例4：使用哌甲酯的皮肤渗透研究
如下所述制备哌甲酯组合物，并评估通过人尸体皮肤的药物通量(μg/cm2/hr)。
结果显示在图3A-C中。如图中所示，如本文所描述的包含低聚/聚合硅酮流体的组合物展现增加的渗透(至多约1.4倍)。

Claims (18)

1.呈用于局部施用的柔性有限系统形式的用于透皮递药的组合物，其包含含有药物的聚合物基质，所述含有药物的聚合物基质包含(i)药物、(ii)载体聚合物和(iii)2.5～50重量％的具有-Si(CH3)2-O-重复单元的低聚/聚合硅酮流体。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述低聚/聚合硅酮流体包含线形低聚/聚合硅酮。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述线形低聚/聚合硅酮选自六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷和十二甲基五硅氧烷。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述低聚/聚合硅酮流体包含环状低聚/聚合硅酮。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述环状低聚/聚合硅酮流体选自六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和十二甲基环六硅氧烷。
6.如权利要求1所述的组合物，其包含7.5～20重量％的所述低聚/聚合硅酮流体。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述载体聚合物包含丙烯酸类聚合物。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述丙烯酸类聚合物选自非官能丙烯酸类聚合物、羟基官能丙烯酸类聚合物和羧基官能丙烯酸类聚合物。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物选自呈游离碱形式的伯胺药物和仲胺药物。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物选自安非他明、利凡斯的明、哌甲酯和可乐定。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述含有药物的聚合物基质基本不含含有硅酮的压敏粘合剂。
12.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含背衬层。
13.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含释放衬里。
14.用于透皮递药的方法，其包括向有需要的对象的皮肤或粘膜局部施用如权利要求1-13中任一项所要求保护的组合物。
15.如权利要求1-13中任一项所要求保护的组合物，其用于透皮递送药物。
16.如权利要求1-13中任一项所要求保护的组合物在制备用于透皮递送药物的药物中的用途。
17.制备呈用于局部施用的柔性有限系统形式的用于透皮递药的组合物的方法，其包括制备含有药物的聚合物基质，所述含有药物的聚合物基质包含(i)药物、(ii)载体聚合物和(iii)2.5～50重量％的具有-Si(CH3)2-O-重复单元的低聚/聚合硅酮流体。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述含有药物的聚合物基质在不使用含有硅酮的压敏粘合剂的情况下制备。
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