CN1151780C

CN1151780C - 基于溶度参数的药物释放系统和改变药物饱和浓度的方法

Info

Publication number: CN1151780C
Application number: CNB931005655A
Authority: CN
Inventors: J・米兰达; J·米兰达; 悸逅够; S·萨布洛斯基
Original assignee: Noven Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Noven Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-01-02
Filing date: 1993-01-02
Publication date: 2004-06-02
Anticipated expiration: 2013-01-02
Also published as: CN1088778A

Abstract

调整在用于皮肤的透皮组合物中药物饱和浓度的方法，包括掺合不同溶度参数的聚合物，以调整药物的释放。这使药物进入和通过皮肤能达到预定渗透速率。在一个实施例中，本发明的透皮组合物包含药物，丙烯酸酯聚合物及聚硅氧烷。透皮组合物能用在制备含药粘合剂中许多已知的方法制得，包括将聚合物，药物及添加剂在溶液中混合，接着除去处理溶剂。本发明的方法和组合物允许药物选择性的填入透皮处方中并调整药物从组合物及通过皮肤的释放速度，同时保持其可接受的抗切变，粘着和剥离粘合性能。

Description

基于溶度参数的药物释放系统和改变药物饱和浓度的方法

本发明总体上涉及透皮药物释放系统，更具体地，涉及一种透皮药物释放组合物，其中应用了一种聚合物掺合物以影响药物从组合物中释放速率。更具体地，许多具有不同溶度参数的聚合物优选彼此不相混溶的，可调整药物在一个由掺合物组成的聚合物粘合剂系统中的溶解度，并调整药物从组合物中及通过皮肤的释放速率。

使用一种透皮组合物，例如，一种含有一种药物的压敏粘合剂已作为控制药物通过皮肤恒速地释放的一种方法，这是为人熟知的。这些已知释放系统包括在载体中如聚合物基质和/或压敏粘合剂配料中掺入一种药物。压敏粘合剂必须有效地粘附在皮肤上，并且允许药物从载体迁移出来，通过皮肤且进入病人的血流。

许多因素影响缓释或控释药物释放产品的设计和特性，而对皮肤释放系统而言，一般包括药物性质，最佳释放速率，靶位，治疗类型(短期或长期)，病人的依从，等等。在药物性质中，已知影响释放或/和渗透进入皮肤速率是其物理化学性质，包括分子大小，形状，及体积；溶解度(在释放系统中及通过皮肤时)；分配特性；离子化程度；电荷；以及蛋白质结合倾向。

当药物被包含在一种载体中，例如一种用于透皮释放的压敏粘合剂，其给药速率可受药物从载体中释放的速率以及药物通过皮肤的速率的影响。这些速率因药物和载体的不同而各不相同。在现有技术中已有大量数学等式用于理论上描述物质转移现象的基本原理，此现象发生于通过载体的扩散和穿过一种膜如皮肤的流动形成之中。

透皮药物释放系统能被分成二大类：系统控制和皮肤控制装置。使用皮肤控制装置，最终的药物释放是由药物渗透通过皮肤的速率控制的。皮肤控制系统能进一步细分为整体和贮库装置。

通常，一种整体系统包括将一种药物分散或溶于一种含有均相聚合物的基质，用于说明的这种聚合物是聚硅氧烷粘合剂，硅氧橡胶，丙烯酸粘合剂，聚乙烯，聚异丁烯，聚氯乙烯，尼龙，或类似物。药物被溶于聚合物基质中直至达到其饱和浓度。余量的药物保持分散在基质中。由于药物被从基质表面移去，更多的药物从内部扩散出来以弥补表面浓度的降低。因而在一段时间后释药速率并不是恒定的，而是随着药物浓度的降低而渐渐减小。

流量(flnx)，或者药物通过皮肤的经皮吸收速率，由Fick扩散第一定律来描述：

J＝-D(dCm/dx)，

其中J为流量，单位g/cm²/sec，D为药物通过皮肤的扩散常数，单位cm²/sec，dcm/dx为活性物质通过皮肤的浓度梯度。

为了改善从整体透皮装置中释放和进入皮肤的速率，现有技术已典型地重视选择一种特定的单一聚合物基质或一种可溶的(能混合的)聚合物的掺合物。用于说明的例子是描述在美国专利4,898,920和4,751,087中的新颖聚合物。在使用市场有售的聚合物组分时，需要对现有技术中释放速率加以改进。

另一改进药物释放速度的常用技术是在配方中加入一种载体或增强剂以增加药物在聚合物基质中的溶解度，例如通过加入一种助溶剂如一种多元醇，或通过改变皮肤渗透性，例如通过加入增强剂如乙醇。能够在不加入载体或增强剂情况下调整药物从一种聚合物基质中释放的速率，这是进一步的需要。

使用一种粘性聚合物的简单掺和物来影响药物从一种以整体粘性为基础的透皮组合物中的释放速率，这在现有技术中没有先例。然而，美国专利4,814,168，于1989年3月21日授权，及其续展申请，美国专利4,994,267，发表于1991年2月19日，均已转让给Noven Pharmaceuticals，Inc.，迈阿密，佛罗里达州，此专利揭示了在载体组合物中使用能改善粘合性能的一种共聚物，具体地有一种乙烯/乙酸乙烯酯共聚物或一种乙烯/乙酸乙烯酯/丙烯酸三元共聚物，一种橡胶和一种增粘剂。美国专利4,994,267的组合物进一步包括了在系统中用于进一步改进粘合性能的一种丙烯酸酯聚合物。

在整体透皮释放装置中药物浓度可以按使用的药物和聚合物而在很宽范围内变化。例如，某种药物在低剂量有效因而透皮剂处方可以包含低浓度药物，如在粘合剂中药物重量为5％或更少。其它药物，例如硝酸甘油，需要大剂量才有效，因而透皮剂处方可含有高的药物浓度，约为粘合剂重量的5--40％。典型地，低浓度的药物不严重地影响粘合剂的粘性，粘着性，和抗切变性能。然而，在粘合剂中低的药物浓度会在得到一个可接受的药物释放速率方面产生困难。在另一方面，高的浓度常常影响粘合剂的粘合性能。有害的影响尤其被一些也作为聚合物粘合剂材料的增塑(plasticizersor)溶剂的药物(如在聚丙烯酸酯类中的硝酸甘油)所加剧。

在现有技术中需要一种用于透皮释放系统的粘合剂组合物，即它能选择性掺入低浓度药物却能同样以足够的、得到控制的速率释放药物，或掺入高浓度的药物，却保持良好的物理粘合性能。

因而，本发明的一个目的是提供一种透皮药物释放系统，其中药物从透皮剂组合物中的释药速率可以选择性地得到调节。

本发明的另一个目的是提供一种透皮药物释放系统，其中药物从透皮剂组合物中的释药速率可以通过调节药物在多种聚合物粘合剂系统中的溶解度和/或扩散系数而得到选择性地调整。

本发明的又一个目的是提供一种透皮药物释放系统，其中多种聚合物粘合剂系统对于生产而言是简单的。

本发明的一个进一步目的是提供一种透皮药物释放系统，其中多种聚合物粘合剂系统的药物填充量可以有选择地变化而不对释药速率和粘合性能，如粘性，粘着性，及抗切变性能产生不良影响。

前述的和其它的目的通过本发明完成，本发明提供一种透皮药物释放系统，其中通过一种含有至少二种不同溶度参数的聚合物的混合物来调节药物在聚合物掺合物中的溶解性，并且由此调整药物从体系中和通过皮肤的释药速度。

按照本发明关于一种组合物的方面，适合生物活性剂控释的基质类型的一种经改进的压敏粘合剂组合物，包含具有第一溶度参数的第一聚合物粘合剂材料和具有第二溶度参数的第二聚合物粘合剂材料的一种掺合物，第一和第二溶度参数二者互不相同。因而掺合物具有一个特征的综合(net)溶度参数。在实施例中，在经改进的压敏粘合剂组合物中掺入一种生物活性剂，特征的综合溶度参数能被预先选择以调整在组合物中生物活性剂的饱和浓度，并且由此控制生物活性剂的释放。根据是否增加或降低释放速率可以将生物活性剂的饱和浓度或者调高或者调低。

在优选实施例中，生物活性剂可以包含一种药物。在特别优选实施例中，药物为一种甾族化合物，如一种雌激素或一种促孕剂，或其组合物。在另外的优选实施例中，药物可以是一种β₂-肾上腺素能激动剂，如沙丁胺醇，或一种作用于心脏的药物，例如硝酸甘油。在其它实施例中，生物活性剂是一种拟胆碱剂，例如匹鲁卡品，或一种抗精神病药如氟哌啶醇，或一种安定药/镇静药如阿普唑仑。

正如在现有技术中在这些组合物中已知使用的，压敏粘合剂组合物可以进一步包含有增强剂，填料，助溶剂，以及赋形剂。

在经改进的压敏粘合剂的一个优选实施例中，第一聚合物粘合剂材料是一种聚丙烯酸酯，第二粘合剂材料是一种聚硅氧烷。在压敏粘合剂组合物中聚丙烯酸酯优选存在的重量的范围约为2-96％，聚硅氧烷重量范围约为98-4％。优选地，聚丙烯酸酯对聚硅氧烷的比率约为2∶98～约96∶4，更优选地，约2∶98至约86∶14(重量比)。

在本发明的皮肤粘合剂组合物实施例中，一种多种聚合物的粘合剂系统基本上包含一种含有2-96％(重量)的一种丙烯酸酯聚合物和98-4％(重量)的一种硅氧烷聚合物的掺合物，此多种聚合物的粘合剂系统约为皮肤粘合剂组合物重量的99-50％。它与占总皮肤粘合剂组合物重量0.3-50％的一种生物活性剂合用。任意的添加剂，如生物活性剂的助溶剂(高达30％(重量)以及增强剂(高达20％(重量))可以加到皮肤粘合剂组合物中。

在一个透皮药物释放装置实施例中，本发明的经改进的压敏粘合剂与一种药物合用。在一些实施例中透皮药物释放可以包含一种整体的粘合剂基质装置。当然，透皮药物释放装置可以包括一种背衬材料和一种释放衬垫，如在现有技术中已知。

在一种具有含药的压敏粘合剂扩散基质类型的透皮药物释放装置中，药物饱和浓度的调整是按照本发明的方法方面，通过混合至少二种具有不同溶度参数的聚合物，以形成一种压敏粘合剂扩散基质，该基质具有调整药物从压敏粘合剂扩散基质中及通过皮肤的释放速度的一种综合溶度参数。

通过阅读下面的详细说明，结合附图，以便于理解本发明，其中：

图1是本发明的整体透皮药物释放装置的纲要说明；

图2代表了从本发明的一种透皮药物释放组合物中(实施例1的处方)以及二种市场有售的含硝酸甘油的透皮释放装置：Trans-derm-Nitro^商标为Ciba-Geigy Corporation，Summit，新泽西州)，和Nitro-Dur^(商标为Key Pharmacenticals，Inc.，Kenil-worth，新泽西州)在体外通过尸体皮肤的稳定态的硝酸甘油流动速率。

图3概括了实施例2-5的聚合物系统在体外通过尸体皮肤的硝酸甘油(GTN)流量结果。将实施例2的组合物(仅含聚丙烯酸酯粘合剂)与实施例3，4，5的多种聚合物组合物比较，后三者中的聚丙烯酸酯分别与聚乙烯乙酸乙烯酯，聚异丁烯，和聚硅氧烷掺合。

图4代表了从实施例6的多种聚合物透皮粘合剂系统在体外通过尸体皮肤的稳定态的硝酸甘油流量，实施例6包含了聚丙烯酸酯和聚硅氧烷的不同重量比例；

图5代表了从现有技术的药物释放系统在体外通过尸体皮肤稳定态的雌二醇流量，该系统特定地仅有一种硅氧烷和丙烯酸类聚合物粘合剂，与本发明的一种多种聚合物透皮粘合剂系统(聚丙烯酸酯/聚硅氧烷)作比较。

图6代表了含有不同重量比例的聚丙烯酸酯和聚硅氧烷的一种多种聚合物透皮粘合剂系统在体外通过尸体皮肤从0-22小时及从22-99小时雌二醇的平均流量。

图7代表了从现有技术的药物释放系统在体外通过尸体皮肤的稳定态的醋炔诺酮流量，该体系特定地仅有一种硅氧烷和丙烯酸类聚合物粘合剂，并与本发明的一种多种聚合物透皮粘合剂系统(聚丙烯酸酯/聚硅氧烷)作比较；

图8代表了含有药物和不同重量比例的聚丙烯酸酯和聚硅氧烷的一种多种聚合物透皮粘合剂系统在体外通过尸体表皮的雌二醇和醋炔诺酮平均流量；

图9显示了含有不同重量比例的聚丙烯酸酯和聚硅氧烷的一种多种聚合物透皮粘合剂系统在体外通过尸体皮肤的雌二醇对醋炔诺酮的平均流量比率；

图10代表了从现有技术药物释放系统在体外通过尸体皮肤的稳定态的匹鲁卡品流量，此系统特定地仅有一种硅氧烷和丙烯酸类聚合物粘合剂，与本发明的一种多种聚合物透皮粘合剂系统(聚丙烯酸酯/聚硅氧烷)作比较；

图11代表了分别从本发明(实施例24-27)和Nitro-Dur^的多种聚合物透皮粘合剂系统(聚丙烯酸酯/聚硅氧烷)在体外通过尸体皮肤的稳定态的沙丁胺醇和硝酸甘油流量；

图12代表了从二种不同的多种聚合物透皮粘合剂系统聚丙烯酸酯/聚硅氧烷和聚丙烯酸酯/聚丁烯在体外通过尸体皮肤的稳定态的醋炔诺酮流量；

图13和14分别显示了实施6组合物I-VI的流量速率(J)对表观扩散系数(D)及综合溶度参数(SP)的所作的关系图。综合溶度参数SP_net，用包含于基质的各个聚合物的溶度参数加权平均而计算得到：

SP_net＝_PSSP_PS+_PASP_pa

其中_p3为聚硅氧烷的权重百分数，SP_ps为聚硅氧烷的溶度参数。下标“pa”指聚丙烯酸酯；以及

图15是扩散系数对综合溶度参数所作的曲线图。

在本发明的一个方面，提供了一个含有至少二种聚合物的掺合物的压敏粘合剂组合物。在此所指的至少二种聚合物的混合物是一种多种聚合物粘合剂系统。在此所用的术语“掺合物的”的含义是在多种聚合物粘合剂系统中的二种聚合物间不存在或基本不存在化学反应或交联(除简单的氢键之外)。

在本发明的另一个方面，一种控释透皮组合物包含一种药物或其它生物活性剂，与多种聚合物粘合体系统合用。在此方面，多种聚合物粘合剂不仅起到了药物载体基质的作用，而且增加了药物释放速率，并由此增加了透皮渗透速率。然而在本发明的某些实施例中，多种聚合物粘合剂系统仍将起延缓透皮渗透速率的作用。

本发明是以下述发现为前提的，即发现到通过调节药物在装置中的溶解度，能选择性地调整药物从多种聚合物粘合剂系统透皮渗透的速率。正如在此所用的，术语“透皮渗透速率”是指药物透过皮肤的通过速率；正如现有技术所知，它可以受到或不受药物从载体释放速率的影响。

包含多种聚合物粘合剂系统的聚合物对药物是惰性的，并且优选彼此间能相互不混溶的。形成多种聚合物的掺合物产生一种具有特征的“综合溶度参数”的粘合剂系统，通过调整药物在多种聚合物粘合剂系统中的溶解度，使释药速率有利地得到选择性地调整。

溶度参数，在此即“sp”，已被定义为所有分子间引力的总和，按经验它与许多化学种类的相互溶解度的程度相关。在Vaughan的“Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation”，〔 J.Soc. Cosmet. Chem.，卷36，319-333，(1985)〕一文中，对溶度参数作了总体论述。已经有许多方法用于确定溶度参数，范围从理论计算至完全经验关系式。最方便的方法是Hildebrand′s法，它从分子量，沸点和密度数据来计算溶度参数，这些数据对许多物质是通常可得到，并且得到的值通常在其它方法计算范围之内：

SP＝(ΔEv/V)^1/2

其中V＝分子量/密度，ΔEv＝汽化能。

或者写成，SP＝(ΔHv/v-RT/V)

其中ΔHv为汽化热，R为气体常数，T为绝对温度K。对物质来言，如高分子聚合物，其蒸汽压太低以致难以检测，因而其ΔHv不能得到，现已发展了一些方法即将原子和基团对ΔHv的贡献加和：

ΔHv＝∑iΔhi，

其中，Δhi是第i原子或基团对分子汽化热的贡献。R·F·Fedors已经假设了一种简便方法， Polymer Enqineering and Science，Vol.14，p.147(1974).此方法中ΔEv和V通过简单地假定

ΔEv＝∑_iΔei和V＝∑_iV_i，

而得到，式中Δei和Vi分别是增加的原子和基团对汽化能和分子体积的贡献。

然而另一计算物质溶度参数的方法由Small描述于 J. Applied Chem.Vol.3，p.71(1953)。

下列表I-A列出了一些典型的、对本发明的实施有用的粘合剂聚合物的溶度参数，它显示了由于分子量，自由-OH和-COOH基团，交联程度而产生的SP变化。表IA的单位(cal/cm³)^1/2和(J/cm³)^1/3，由Small法计算得到。

表IA

聚合物类溶度参数

不饱和酯的加聚物类 (cal/cm ³ ) ^1/2 (J/cm ³ ) ^1/2

聚甲基丙烯酸甲酯 9.3 19.0

聚甲基丙烯酸乙酯 9.1 18.6

聚甲基丙烯酸甲酯 9.7 19.8

聚丙烯酸乙酯 9.2 18.8

羟聚合物类

聚乙烯 8.1 16.6

聚苯乙烯 9.1 18.6

聚异丁烯 7.7 15.7

聚异戊二烯 8.1 16.6

聚丁二烯 8.4 16.6

聚乙烯/丁烯 7.9 16.2

含卤素的聚合物类

聚四氟乙烯 6.2 12.7

聚氯乙烯 9.5 19.4

聚偏二氯乙烯 12.2 24.9

聚氯丁橡胶 9.4 19.2

聚丙烯腈 12.7 26.0

缩聚物类

尼龙-6.6 13.6 27.8

环氧类树脂1004(环氧) 9.7 19.8

聚硅氧烷类

聚二甲基硅氧烷 7.3 14.9

共聚物类

丁二烯与丙烯腈的共聚物：

75/25至70/30 9.25 18.9

丁二烯与苯乙烯的共聚物：

75/25至72/28 8.5 17.4

引自：Kraton^Thermoplastic Rubber

Shell Chemical Co.Product Brochure Number SC：198-89

下表I-B列出根据Fedor′s方法计算的溶度参数，单位：(J/cm³)^1/2。

表I-B

成分溶度参数(J/cm ³ ) ^1/2

聚乙烯/乙酸乙烯酯(40％VAc) 20.9

聚二甲基硅氧烷 15.1

聚异丁烯 17.6

聚乙烯 17.6

聚异丁烯酸乙酯 19.8

聚丙烯酸乙酯 20.9

聚丙烯酸甲酯 21.7

聚甲基丙烯酸甲酯 22.3

聚苯乙烯 22.5

硝酸甘油 27.0

雌二醇 24.5

炔诺酮乙酸酯 21.3

毛果芸香碱 22.9

羟甲叔丁肾上腺素 26.7

根据本发明的原理，透皮渗透速率是通过改变多种聚合物粘合剂系统的聚合物成分从而改变相应的药物多种聚合物粘合剂系统的溶度参数的差异而得以控制的(见下述实施例2-5，或28和29)。聚合物成分的溶度参数是不同的，较佳的是至少相差2(J/cm³)^1/2。最佳的是至少相差4(J/cm³)^1/2。

透皮渗透速率还可以通过改变组成多种聚合物粘合剂系统的聚合物的相关比例而加以控制(见下述实施例6)。

多种聚合物粘合剂系统经较佳的配方设计，使其在室温下可为一压敏粘合剂，并具有应用于透皮药物的释放技术的粘合剂所需的其它特性；这些特性包括：能很好地粘合于皮肤，可被剥离或可以用其它方式除去而不引起皮肤创伤，长时间粘合，等等。通常，多种聚合物粘合剂系统应具有一玻璃转化温度(Tg)，该温度范围为-70--0℃，可用差示热量计测定。

特定聚合物组合物的选择大部分取决于在装置中所需混合的药物的用量以及所需的药物释放速率。为了选择合适的聚合物组成以及特定应用的药物，现有技术已能确定药物从多种聚合物透皮粘合剂系统中的释放速率。可以运用多种技术来测定药物从聚合物中释放的速率。例如，可通过下法测定释放速率，即测定特定时间内药物从尸体皮肤的一侧到皮肤的另一侧的转移，由所得数据计算药物释放速率或流出速率。

在本发明的一个特定而又较佳的实施例中，聚合物粘合剂系统含有丙烯酸压敏粘合剂和硅氧烷压敏粘合剂掺合物。以丙烯酸组成为主的聚合物和以硅氧烷组成为主的聚合物较佳的重量比为2∶98-96∶4，更佳的为2∶98-90∶10，最佳的为2∶98-86∶14。选择以丙烯酸组成为主的聚合物(下文指的为聚丙烯酸酯)和以硅氧烷组成为主的聚合物(下文指为聚硅氧烷)的量从而调整药物在聚合物粘合剂系统中的饱和浓度，进而影响药物从该系统释放透过皮肤的释放速率。

对于药物在多种聚合物粘合剂系统中的饱和浓度的调节，或者是增加其饱和浓度，或者就是降低其饱和浓度。现已发现，当以溶度参数SP为约21(J/cm³)^1/2的聚丙烯酸酯作为硝酸甘油(SP约为27(J/cm³)^1/2)整体系统的主要聚合物时，通过加一具有较低溶度参数的聚合物，如聚硅氧烷(SP约15(J/cm³)^1/2)，可使硝酸甘油的透皮渗透速率明显增加。通过降低多种聚合物透皮粘合剂系统的“综合”溶度参数，从而增加硝酸甘油的溶度参数和多种聚合物粘合剂系统之间的差异。增加了的溶度参数差异导致了硝酸甘油较低的饱和浓度，从而产生了一较大的热力学推动力。相反，通过挑选多种聚合物粘合剂系统的组成，可使得药物在系统中的饱和浓度增加，从而延缓其释放的速率，这种情况在东莨菪碱的给药中是所需的。

更为有利的是，本发明的方法和组成允许了在透皮药物释放系统中药物可选择的填充量。药物在透皮组合物的浓度(重量)较佳的为0.3％-50％，更佳的为0.5-40％，最佳的为1.0-30％。无论在透皮组合物中药物的填充量是高还是低，本发明的多种聚合物粘合剂系统经配方后，都能保持可接受的抗切变、粘着性以及剥离粘合特性。

虽然本发明不受理论的限制，尤其是在本发明中组合物的结构未经分析的情况下，但仍可以假定溶度参数可发生变化的聚合物，如聚硅氧烷和聚丙烯酸酯，引起了异质掺合，同时与聚合混合物的成分在组合物中一起构成相互渗透的聚合网络。或者说，多种聚合物粘合系统在本质上是一种相互不溶或不混溶的混合物，这与典型的现有技术是相反的，现有技术的透皮药物释放系统是由一单聚物或相互溶解的聚合物的溶液形成的。

在运用本发明较佳的具体实践中，以丙烯酸组成为主的聚合物可以是任何一种单聚物、二聚物、三聚物以及相类似的各种丙烯酸。在这些较佳的具体体现中，以丙烯酸组成为主的聚合物较佳的组成是全部透皮组合物总重的2％-95％，更佳的为2％-90％，最佳的为2％-85％丙烯酸酯聚合物的总量取决于所用药物的总量和种类。

本发明的丙烯酸酯聚合物为一种或多种丙烯酸单体以及其它共聚单体的聚合物。丙烯酸酯聚合物还包括烷基丙烯酸酯共聚物和/或异丁烯酸酯和/或共聚的二级单体或具有官能团的单体。通过改变所加的每种单体用量，可以改变相应的丙烯酸酯聚合物的粘合特性，这是现有技术中公知的。通常，丙烯酸酯聚合物是由至少50％的丙烯酸酯或烷基丙烯酸酯单体、0-20％与丙烯酸酯共聚的官能性单体，以及0-40％其它单体构成。

可以使用的丙烯酸酯单体包括丙烯酸、异丁烯酸、丙烯酸丁酯、异丁烯酸丁酯、丙烯酸已酯、异丁烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、异丁烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、异丁烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、异丁烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、异丁烯酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、异丁烯酸十二烷酯、丙烯酸三癸酯以及异丁烯酸三癸酯。

可以使用的而且可与上述烷基丙烯酸酯或异丁烯酸酯共聚的官能性单体包括丙烯酸、异丁烯酸、马来酸、马来酐、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、二甲基氨基乙基丙烯酸酯、二甲基氨基乙基异丁烯酸酯、叔丁基氨基乙基丙烯酸酯、叔丁基氨基乙基异丁烯酸酯、甲氧基乙基丙烯酸酯以及甲氧基乙基丁烯酸酯。

在Satas所著的丙烯酸粘合剂“Handbook of Pressure-Sensi-tive Adhesive Technology，2nd ed.，pp.396-456(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，NewYork(1989).中记载了适合本发明实践的进一步说明及运用丙烯酸粘合剂的实例。

合适的丙烯酸粘合剂在商业上是可得到，包括以商标Duro-Tak80-1194，Duro-Tak 80-1196以及Duro-Tak 80-1197(Na-tional Starch and Chemical Corporation，Bridgewater，NewJersey)出售的聚丙烯酸酯。

合适的聚硅氧烷包括硅氧压敏粘合剂，该粘合剂以二种主要成分为主：聚合物或树胶，以及粘性树脂。聚硅氧烷通常是由树胶，典型的是高分子聚二有机基团硅氧烷，与树脂交联反应后得到一三维硅酸盐结构，再通过在适当有机溶剂中浓缩而制得的。树胶与聚合物的比率是最重要的因素，调节该因素即可调整聚硅氧烷粘合剂的物理性质。Sobieski，et.al.，“硅压敏粘合剂” Handbook of Presure- Sensitive Adhesive Techology， 2nd， ed.，pp.508-517(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，NewYork(1989)。

在美国专利：4,591,622；4,584,355；4,585,836；4,655,767中记载了实际运用本发明中十分有用的硅压敏粘合剂的实例。

合适的硅压敏粘合剂是商业上可得到的，包括以商标BIO-PSA X7-3027，BIO-PSA X7-4919，BIO-PSA X7-2685以及BIO-PSA X7-3122(Dow Corporation，Medical Products，Mid-land，Michigan)。出售的硅氧烷粘合剂BIO-PSA-3027特别适用于含有胺官能团药物如沙丁胺醇。

在本发明较佳具体体现的实践中，聚硅氧烷较佳的组成是全部透皮组合物总重的4％-97％，更佳的为8％-97％，最佳的为14％-97％。

在本发明的实践中，任何生物活性剂都可包括在透皮组合物中。例如该生物活性剂为一种药物。任何能产生局部或全身药理作用的药物，无论其在自然界、动物或植物体内是用于治疗、诊断还是用于预防，它都在本发明的期望范围内。除了药物外，生物活性剂如杀虫剂、驱虫剂、防晒剂、美容剂等也都在本发明所期望的范围内。应该注意的是，生物活性剂视具体情况可以单独或以二种或多种这类试剂的混合物形式使用。以其有效量用于疾病的预防、治疗、诊断或处理。

可以通过本发明新型透皮药物释放系统而给药的典型活性药物包括，但不局限于：

1.作用于心脏的药物，例如，有机硝酸酯，如硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯；奎尼丁硫酸酯；普鲁卡因胺；噻嗪类如苄氟噻嗪、氯噻嗪和氢氯噻嗪；硝苯啶；尼卡地平；肾上腺素能阻滞药如噻吗洛尔和普萘洛尔；维拉帕米；地尔硫苄；卡普托胺；可乐定和哌唑嗪。较好的是，该作用于心脏的药物是硝酸甘油，其存在量小于约30重量％。

2.甾类雄性激素，如睾丸素、甲基睾丸素和氟甲睾酮。

3.雌激素，如共轭雌激素、酯化的雌激素、哌嗪雌酮硫酸酯、17β-雌二醇、17β-雌二醇戊酸酯、马烯雌酮、美雌醇、雌酮、雌三醇、炔雌醇(例如，17β-炔雌醇)和己烯雌酚。较好的是，该雌激素是17β-雌二醇，其存在量约为1-5重量％。

4.促孕剂，如孕酮、19-去甲孕酮、炔诺酮、醋炔诺酮、美伦孕酮、氯地孕酮、炔孕酮、甲羟孕酮醋酸酯、己酸羟孕酮、双醋炔诺醇、异炔诺酮、17α-羟孕酮、去氢孕酮、二甲炔酮、炔雌烯醇、炔诺孕酮、地美孕酮、丙甲雌烯酮和甲地孕酮醋酸酯。较好的是，该促孕剂是醋炔诺酮，其存在量约为1-5重量％。

5.作用于中枢神经系统的药物，如镇静药、催眠药、抗焦虑药、镇痛药和麻醉药，如氯醛、丁丙诺啡、纳洛酮、氟呱啶醇、氟奋乃静、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、可待因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁、地布卡因、可卡因、普鲁卡因、甲哌卡因、丁哌卡因、依替卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、芬太尼和尼古丁。

6.营养药，如维生素、必需氨基酸和必需酯类。

7.抗炎药，如氢可的松、可的松、地塞米松、氟轻松、曲安西龙、甲羟松、泼尼龙、氟氢缩松、泼尼松、哈西缩松、甲泼尼龙、氟氢可的松、皮甾酮、帕拉米松、倍他米松、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、氟瑞托芬、吲哚洛芬、酮洛芬、舒洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、阿斯匹林、水杨酸、双氟尼酸、水杨酸甲酯、保泰松、舒林酸、甲灭酸、甲氯灭酸钠、托美汀。

8.抗组胺药，如苯海拉明、晕海宁、奋乃静、曲普立啶、美吡拉敏、氯环嗪、异丙嗪、卡比沙明、曲吡那敏、溴苯那敏、羟嗪、赛克利嗪、美克洛嗪、氯丙那林、特非那定、氯苄丁胺。

9.呼吸药，如茶碱和β₂-肾上腺素能激动剂如沙丁胺醇、特布他林、奥西那林、利托君、卡布特罗、非诺特罗、喹丙那林、利米特罗、甲氧苯舒喘宁、索特瑞醇和曲托喹酚。

10.拟交感神经药，如多巴胺、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、苯福林、伪麻黄碱、苯丙胺、丙己君和肾上腺素。

11.缩瞳药，如匹鲁卡品等。

12.胆碱能激动剂，如胆碱、乙酰胆碱、乙酰甲胆碱、卡巴胆碱、氨甲酰甲胆碱、匹鲁卡品、毒蕈碱和槟榔碱。

13.抗毒蕈碱或毒蕈碱肾上腺素阻滞剂如阿托品、东莨菪碱、后马托品、甲东莨菪碱、甲溴后马托品、甲胺太林、环喷托酯、托吡卡胺、丙胺太林、辛托品、双环维冰和优卡托品。

14.扩瞳药，如阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、优卡托品和羟苯丙胺。

15.精神兴奋药，如3-(2-氨基丙基)吲哚、3-(2-氨基丁基)吲哚等。

16.抗感染药，如抗菌素，包括青霉素、四环素、氯霉素、磺胺醋酰、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺异噁唑；抗病毒药，包括磺苷；抗菌药，如红霉素和克莱端斯咯美辛(Clarithromycim)；以及其它的抗感染药包括呋喃西林药。

17.皮肤用药，如维生素A和E。

18.抗肿瘤药，如天然和合成的前列腺素，例如PGE₁、PGE_2α、PGE_2β及PGE₁类似物米索前列醇。

19.解痉药，如阿托品、甲胺太林、罂粟碱、桂麻黄碱和甲东莨菪碱。

20.抗抑郁药，如异卡波肼、苯乙肼、苯环丙胺、丙咪嗪、阿米替林、曲米帕明、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、马普替林和曲拉唑酮。

21.抗糖尿病药，如胰岛素和抗癌药如他莫昔芬和甲氨喋呤。

22.抑制食欲药，如右苯丙胺、去氧麻黄碱、苯丙醇胺、芬氟拉明、安非泼拉酮、马吲哚和苯丁胺。

23.抗过敏药，如安他唑啉、美沙吡林、扑尔敏、美吡拉敏和非尼拉明。

24.安定药，如利血平、氯丙嗪和抗焦虑药苯并氮杂类如阿普唑仑、利眠宁、氯氮、哈拉西泮、去甲羟安定、普拉西泮、氯硝西泮、氟胺西泮、三唑仑、劳拉西泮和安定。

25.抗精神病药，如奋乃静醋酯、氯丙嗪、三氟丙嗪、美索达嗪、哌西他嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静、三氟拉嗪、氯普噻吨、替沃噻吨、氟哌啶醇、溴哌啶醇、洛沙平和吗茚酮。

26.抗充血剂，如苯福林、肾上腺素、盐酸萘甲唑啉和四氢唑啉。

27.解热药，如阿斯匹林、水杨胺等。

28.抗偏头痛药，如双氢麦角胺和苯噻啶。

29.治疗恶心和呕吐的药物，如氯丙嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、三乙基哌拉嗪(triethylperazine)、三氟丙嗪和阿利马嗪。

30.抗疟药，如4-氨基喹啉，α-氨基喹啉、氯喹和乙胺嘧啶。

31.抗溃疡药，如米索前列醇、奥美拉唑、恩前列素。

32.肽类，如生长释放因子。

33.治疗帕尔森氏疾病、痉挛以及急性肌肉痉挛的药物，如左多包、卡别多巴、金刚烷胺、去水吗啡、溴隐亭、司来吉兰、盐酸苯海索、甲磺酸苄托品、盐酸环苯咯丙醇、巴氯芬、安定和丹曲洛林。

34.抗雌激素和雄激素药，如他莫昔芬或人绒毛膜促性腺激素。

活性剂可以用不同形式存在于组合物中，这取决于哪种形式可以得到最佳的释放性能。因此，对药物而言，药物可以为其自由碱或酸形式，或为盐、酯的形式，或为任何其它药理上可接受的衍生物形式，或作为分子复合物的成分。

在组合物中所掺合的药物的用量根据特定的药物，所需的治疗效果，以及设备提供治疗时间的长短而变化。对于大多数药物而言，药物通过皮肤的过程是释放的限速步骤。因此，典型地选择药物的用量和释放速率，从而提供以零级时间与延长期间为特征的透皮释放。根据在设备提供治疗的时间跨度中通过皮肤的药物量来选择系统中药物的最小用量。正常情况下，系统中药物量(重量)的变化范围为0.3％-50％，对于本发明所允许的较低药物剂量，其变化范围为1.0％-30％。

当然，透皮药物释放系统的组合物还可含有已知的可促进药物透过皮肤释放的试剂。这些试剂指的是如皮肤渗透增强剂、促进剂、辅剂以及吸收促进剂，这些试剂在这统称为“增强剂”。这类试剂包括具有不同作用机理试剂，这些作用机理包括在共聚物中促进药物的溶解和扩散，以及促进透皮的吸收，例如，通过改变角质层性能而保持湿度，柔软皮肤，增加皮肤的渗透性，作为渗透辅助或扩张毛囊剂或改变包括界层在内的皮肤状况。这些试剂的一些具有不止一种的作用机理，但在本质上，它们都增加药物的释放。

增强剂的一些例子为多元醇如双丙甘醇、丙二醇以及可增加药物溶解性的聚乙二醇；油类如橄榄油，角鲨烯和羊毛酯；脂性醚如十六烷基醚和油醚；脂性酸酯如可增加药物扩散性的异丙基肉豆蔻酸酯；尿素和尿素衍生物如可影响角蛋白的性能而保持湿度的尿囊素；极性溶剂如二甲基癸基氧化磷，甲基辛基亚砜，二甲基月桂基酰胺，十二烷基吡咯酮，异山梨醇，二甲基丙酮化合物，二甲基亚砜，癸基甲基亚砜以及可影响角蛋白渗透性的二甲基甲酰胺；可柔软角蛋白的水杨酸；作为渗透辅助剂的氨基酸；作为毛囊扩张剂的苄基烟酸酯；高分子脂性表面活性剂如可改变皮肤及所给药物表面状况的十二烷基硫酸盐。其它试剂包括油酸、亚油酸、抗坏血酸、泛醇。

丁基化的羟基甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、丙基油酸酯以及异丙基棕榈酸酯。

在本发明的某些具体现中，将增塑剂和增稠剂掺入处方中以改进透皮组合物的粘合特性。增稠剂特别适用于那些药物不能使聚合物增塑的情况。合适的增稠剂是已在现有技术中公开的，包括：(1)脂性烃；(2)混合的脂性和芳性烃；(3)芳性烃；(4)取代的芳性烃；(5)氢化的醚；(6)聚萜烯及(7)氢化的木松香。能使用的增稠剂最好能与聚合物掺合物相容。在优先实例中，增稠剂为含硅溶液(如，360Medical Fluid，Dow Corning Corporation，Midland，MI)或矿油。含硅溶液可作为一主要成分掺合于含有聚硅氧烷的混合物。在其它实例中，例如聚丙烯酸酯为主要成分时，矿油为一较佳的增稠剂。

一些药物，如血管扩张药硝酸甘油，在组合物中可作为增塑剂，因为它们在组成系统的聚合物中可适度溶解。对于在聚合物系统中不易溶解的药物分子，可加入药物及聚合物的助溶剂。助溶剂，如卵磷脂，视黄醇衍生物，生育酚、双丙甘醇、甘油三醋酸酯、丙二醇、饱和及不饱和脂肪酸、矿油、含硅溶液、醇类、丁基苄基邻苄二甲酸酯以及类似的试剂都可根据药物在多聚粘合系统中的溶解性而用于本发明的实践。

作为总结，对具体运用聚丙烯酸酯/聚硅氧烷而言较佳和最佳的组成如下所示：

表II

重量比

成分较佳范围最佳范围

聚硅氧烷 97-4 97-14

聚丙烯酸酯 2-95 2-85

助溶剂(总量) 0-30 0-20

增强剂(总量) 0-20 0-10

药物(总量) 0.3-50 1-30

本发明的组合物中还可进一步加入各种增厚剂、填充剂和其它公知用于透皮组合物的添加剂。如果组合物希望吸收水份，如使用卵磷脂作为助溶剂时，亲水性填充物就特别有用。已成功使用的一类亲水性填充物为硅酸铝粘土。通常，填料和赋形剂在透皮组合物中的量约为1-15重量％。

在本发明的一个设计方面，透皮组合物可作为任何一个皮肤药物释放装置(如贮库装置)的一个粘合部分使用或它可构成一粘合的整体设备。当然，本发明的原理也可应用于透皮组合物不是一压敏粘合剂且含有药物贮器的情况。

图I为本发明的一粘合整体设备具体实施例10的图解说明。透皮组合物包括一有明确几何形状的整体部分11和在整体部分11一侧的保护性释放衬垫12以及在另一侧的背衬13。除去释放衬垫12暴露出压敏性多种聚合物粘合剂，该粘合剂的作用为充当药物载体基质和作为将该系统应用于病人的方法。

本发明装置或单剂量单位可以用现有技术中公知的任何方法制造。透皮组合物形成之后，用现有技术中已知的任何方法将其与背衬接触。这些技术包括辊压机涂层、热熔涂层、溶液涂层等。当然，背衬材料在现有技术中是已知的，并可包括由聚乙烯、乙烯基乙酸酯树脂、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯氯、聚脲烷形成的弹性膜及类似物，金属箔、无纺纤维、布和商业上可得到的薄片。背衬材料通常的厚度为2-1000mm，透皮组合物通常位于背衬材料12-250mm厚度处。

合适的释放衬垫也是现有技术中公知的，包括商业上可得到的产品(Bio-Release Liner和Syl-off^T610 liner，Dow Corning Cor-poration)。为了在以聚硅氧烷为多聚粘合系统一部分的具体实践中得到较好的结果，释放衬垫必须与硅胶粘合剂相容。例如，合适的且商业上可得到的释放衬垫为3M′s1022 Scotch Pak。

本发明的透皮释放系统的构型可根据要求而采用任何形状或尺寸。例如，一单独剂量单位的表面积可以为1-200cm²。较佳的尺寸为5-60cm²。

在本发明的方法部分，是通过将具有不同溶度参数的聚合物的复合物掺合(不是化学反应或交联作用)而制得透皮组合物，或得到具有被掺合药物或生物活性剂的多聚物压敏系统，该生物活性剂可控制被掺药物进入或通过表皮的释放。聚合物的掺合引起在聚合物系统中药物饱和浓度的调整，从而可有选择地调整透皮药物的释放速率。当然，所指的“掺合”也指选择合适的聚合物成分及其比例以得到想要的效果。

在本发明优先实施例中，透皮组合物是通过在合适的挥发性溶剂中混合聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、药物、助溶剂以及增稠剂(如果需要的话)，浇铸混合物，蒸发除去溶剂形成一层膜而制备得到。

合适的挥发性溶剂包括，但不局限于，醇类如异丙醇和乙醇；芳香烃如二甲苯和甲苯；脂肪烃如己烷、环己烷和庚烷；烷基酸酯如乙酸乙酯和丁酸乙酯。

常用的制备方法如下：

1.在一容器中，将溶于溶剂的适量聚硅氧烷和聚丙烯酸酯充分混合。

2.将药物加入到聚合物混合物中，搅拌直至药物混合完全。

3.再将助溶剂和增强剂(如果需要的话)加入到药物-聚合物混合物中，充分混合。

4.将配方转移进行涂层操作，配方被涂上具有可控制的特殊厚度的保护性释放垫衬。

5.涂层后的产物再经一烘箱，去除所有挥发性溶剂。

6.将在释放衬垫上经过干燥的产物与背衬材料接合，造成圈状以便贮存。

7.从圈状物质中剪出合适尺寸和形状的剂量单位，装入袋中。

步骤的次序、成分的用量以及搅拌或混合的量与时间都是可改变的，这取决于配方中所使用的特定的聚合物、药物、助溶剂及增强剂。可以根据需要用现有技术调整这些因素，从而得到单一的具有满意的压敏性粘合特性的产物。

实施例

以下特殊实施例用来说明本发明范围内的透皮组合物及其制造方法。这些实施例并不能限制本发明的范围。

下述商业上可得到的胶合剂被用于实施例中来组成多聚物粘合系统的掺合物：“Duro Tak 80-1196和80-1197”是NationalStarch和Chemiral Corporation，Bridgewater，New Jersey产的在有机溶液中的丙烯酸粘合剂(聚丙烯酸酯)的商标。

“BIO-PSA X7-3027，X7-4919，X7-2685和X7-3122”都是Dow Corporation，Medical Products，Midland，Michigan产的在有机溶剂中的硅胶粘合剂(聚硅氧烷)的商标。BIO-PSA-3027尤其适用于含有胺基官能团药物的配方中，如下述实施例中的沙丁胺醇和普鲁卡品。

“Vistanex LM-LS-LC”是EXXON Chemical Company，Houston，Texa产的一种具有42,600-46,100弗洛里分子量的聚异丁烯聚合物的商标。

“Elvax 40-W”是Du Pont Compavn，Wilmington，Delaware公司产的一种聚乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物(含有40％乙烯基乙酸酯)的商标。

上述聚合物胶粘剂以溶液形式应用或制备，其固体百分比(重量)如下：

成分固体百分比

BIO-PSA X7-3027 50

BIO-PSA X7-3122 65

BIO-PSA X7-4919 50

BIO-PSA X7-2685 50

Duro-Tak 80-1194 45

Duro-Tak 80-1196 45

Duro-Tak 80-1197 45

Elvax 40-W 30

Vistanex LM-MS-LC 30

“360 Medical Fluid”是Dow Corning Corporation产的一种聚二甲基硅氧烷液体的商标。在本发明的某些实施例中，360 MedicalFluid作为增稠剂加入以增进最终产物的粘合特性。

实施例1

硝酸甘油-聚合物混合物是由22.0份硝酸甘油、1.0份双丙甘醇、1.3份卵磷脂、0.8份丙二醇、2.5份360 Medical Fluid(1000cs)、1.0份皂土、63.6份聚丙烯酸酯(Duro-Tak 80-1194)和85.6份聚硅氧烷(BIO-PSA X7-4919)在一适当容器中充分混合而制备的。硝酸甘油可以溶于溶剂如乙醇、甲苯及ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware生产的丙二醇，得到溶液。在这种情况下，硝酸甘油以甲苯溶液形式与聚丙烯酸酯混合。所得组合物在“干燥”条件下，即除去挥发性溶剂后，具有如下所示的成分浓度。

成分重量百分比

聚硅氧烷 42.8

(Dow Corning Silicone Adhesive X7-4919)

聚丙烯酸酯 28.6

(National Starch Acrylic Adhesive，

Duro-Tak 80-1194)

聚二甲基硅氧烷液 2.5

(Dow Corning 360 Medical Fluid)

卵磷脂 1.3

丙二醇 0.8

双丙甘醇 1.0

皂土 1.0

硝酸甘油 22.0

100.0

测定实施例的配方，Transderm-Nitro^(Ciba-Geigy Corporation，Summit，NJ)和Nitro-Dur^(Key Pharmaceuticals，Inc.，Kenilworth，NJ)在体外透过尸体皮肤硝酸甘油的流量，结果总结在图2中。如图2所示，从实施例1的组合物中流出的硝酸甘油量(20.8μg/cm²hr)是从Transderm-Nitro^中流出量(9.5μg/cm²hr)的近2倍，是从Nitro-Dur^中流出量(13.4μg/cm²hr)的1.5倍。

实施例2-5

在下述实施例(2-5)中，用实施例1中方法由适量起始物质制备组合物，该组合物具有以表格形式列于表III的下述成份浓度。实施例2用于对比，其配方不在本发明的范围内。实施例3和5都是由聚丙烯酸酯及被选来说明本发明的二级聚合物的掺合物组成的粘合组合物。其它成分，如赋形剂或填充剂，在实施例2-5中，其组分与用量保持不变。

表III

实施例(％，W/W)

成分(SP，J^1/2/cm^3/2) 2 3 4 5

聚丙烯酸酯(21) 73.2 33.1 33.1 33.1

聚乙烯乙酸乙烯酯(21) - 40.1 - -

聚异丁烯(17) - - 40.1 -

聚硅氧烷(15) - - - 40.1

硝酸甘油(17) 20.8 20.8 20.8 20.8

油酸 2.0 2.0 2.0 2.0

丙二醇 0.8 0.8 0.8 0.8

卵磷脂 1.2 1.2 1.2 1.2

双丙甘醇 1.0 1.0 1.0 1.0

皂土 1.0 1.0 1.0 1.0

图3以图解法概括了实施例2-5的透皮组合物在体外透过尸体表皮的硝酸甘油量。如图3所示，加入聚异丁烯(实施例4)或聚硅氧烷(实施例5)(其SP值均低于聚丙烯酸酯)后，与所有丙烯酸酯系统(实施例2)相比，都导致硝酸甘油流出量加倍。然而，加入聚乙烯乙烯基乙酸酯(实施例3)(其SP值与聚丙烯酸酯相同)后，与实施例2系统相比，对硝酸甘油流出量影响很小。因此，实施例3的配方不是本发明的范围内。

实施例6

制备一系列含有硝酸甘油的组合物(I-IV)，在这些组合物中，聚丙烯酸酯(X7-3122)与聚硅氧烷(Duro-Tak 80-1194)的重量比为100.0∶00(全部丙烯酸)-0.0∶100.0(全部硅氧烷)。对于所有组合物，硝酸甘油浓度维持在20％。表IV中显示了这些组合物的成分浓度。

表IV

I II III IV V VI

聚硅氧烷 - 14.4 28.8 43.2 57.6 72.6

硅氧烷液 - 1.6 3.2 4.8 6.4 8.0

聚丙烯酸酯 80.0 64.0 48.0 32.8 16.0 -

硝酸甘油 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0

测定这些组合物的体外透皮量，结果概括于表V中，并以图解法用图4表示。

表V

聚合物的百分比 (μg/cm 2hr)(hr)

组合物聚丙烯酸酯聚硅氧烷 GTN流出量 Tlag

I 100 0 1.6 0.0

II 81.6 18.4 3.2 1.5

III 62.5 37.5 4.2 2.0

IV 43.2 56.8 4.5 2.3

V 21.7 78.3 5.2 2.3

VI 0 100 4.9 2.4

Nitro-Dur^ - - 3.0 2.5

如表中所示，硝酸甘油(GTN)流量，伴随着聚硅氧烷在多种聚合物粘合基质中的浓度升高而增至最大值，在聚硅氧烷达80％后流量不再增大。这表明当超出了一定的硅氧烷聚合物的浓度，硝酸甘油的活性就不再升高(达到了单位活性)，流量也不再增大。通过组合物VI具有硝酸甘油渗出的事实可进一步证实达到了饱和浓度(单位活性)；即粘合剂的表面被过量的硝酸甘油润湿。当然，全部为聚硅氧烷的组合物VI不是本发明所希望的。

较佳地选择聚合物掺合物的成分，使得从掺合物渗出药物的速率达到最大。使用与本文所记载相同的研究有助于选择混和物的合适成分及其重量比。在另外一些具体体现中，需要选择延缓流出速率的组合物。

实施例7-9

雌二醇-聚合物混合(实施例7)是通过将2.0份17-β-雌二醇、2.0份丙二醇、3.0份卵磷脂、5.0份油酸、5.0份双丙甘醇、93.3份聚丙烯酸酯(Duro-Tak，80-1196)、63.1份聚硅氧烷(BIO-PSAX7-3122)，在合适的容器中充分混合而制得的。在“干燥”基础上，即除去挥发性溶剂后，所得混合物的成分浓度如表VI所示。

实施例8和9是以实施例7的方法制备的。实施例8和9的组合物具有与实施例7相同的药物和附加成分，如助溶剂，但是它们都不在本发明的范围内，因为所得的粘连基质为单聚物系统。实施例8和9仅用于对比。

表VI

实施例(％，w/w)

成分 7 8 9

聚丙烯酸酯 42.0 83.0 -

聚硅氧烷 41.0 - 83.0

雌二醇 2.0 2.0 2.0

油酸 5.0 5.0 5.0

丙二醇 2.0 2.0 2.0

卵磷脂 3.0 3.0 3.0

双丙甘醇 5.0 5.0 5.0

体外从实施例7、8和9的系统中渗出的雌二醇的量在图5中表示。如图5所示，从使用实施例7的多种聚合物粘合剂(聚合烯酸酯/聚硅氧烷)的系统中释放的药物量明显大于从含单聚物粘合剂的现有技术系统(实施例8和9)中释放的药物量。

实施例10-13

在下述实施例(10-13)中，由适量起始物质用实施例7的方法制备具有在表VII中所列成分浓度的组合物。

表VII

实施例(％，W/W)

成分 10 11 12 13

聚硅氧烷 18.0 33.5 39.5 58.0

聚丙烯酸酯 65.0 39.5 33.5 15.0

雌二醇 2.0 2.0 2.0 2.0

油酸 5.0 5.0 5.0 5.0

丙二醇 2.0 2.0 2.0 2.0

卵磷酯 3.0 3.0 3.0 3.0

硅液 5.0 15.0 15.0 15.0

图6表示了实施例10-13组合物的雌二醇渗出结果；从实验开始，计算每个组合物0-22小时、22-99小时的平均流出量。如图6所示，在前22小时的释放时间内，雌二醇渗出随着硅聚合物量的升高而逐渐增加，但在实验的剩余期间(22-99小时)受影响较少。因此，通过调整聚硅氧烷与聚丙烯酸酯单体的比率，可以在释放的开始阶段显著调节雌二醇释放速率，而在释放的后期影响较少。图6还说明了通过适当地选择聚合物和相应的重量比例可调节整段时间内的释放性能。例如，实施例10的配方在整段时间内以近似相同的速率释放药物，而实施例13的配方在早期的释放比后期快得多。

实施例14-16

醋炔诺酮-聚合物混合物是通过将0.6份醋炔诺酮、1.0份丁烯乙二醇和40.9份聚丙烯酸酯(Duro-Tak 80-1194)在适当容器中充分混合而制得的。在“干燥”基础上，即除去挥发性溶剂后，所得组合物具有的成分浓度列到表VIII中。用相同的方法制备实施例15和16。

表VIII

实施例(％W/W)

成分 14 15 16

聚丙烯酸酯 92.0 - 46.0

聚硅氧烷 - 92.0 46.0

醋炔诺酮 3.0 3.0 3.0

丁烯乙二醇 5.0 5.0 5.0

在图7中显示了醛炔诺酮从实施例14、15和16的系统中体外流出量的情况。如图7所示，从本发明的聚丙烯酸酯/聚硅氧烷系统(实施例16)中释放的醋炔诺酮量居于本发明的单聚物系统(实施例14和15)中释放量的中间。因此，掺合聚丙烯酸酯和聚硅氧烷可导致醋炔诺酮流出量的调整。

实施例17-20

雌二醇/醋炔诺酮混合聚合物的混合物是通过将0.6份17-β雌二醇、0.6份醋炔诺酮、0.6份丁烯乙二醇、0.6份油酸、1.5份卵磷脂、4.5份硅液(聚多二甲基硅液，Dow Coning 360 Medical Fluid，100cs)和43.2份聚硅氧烷(BIO-PSA X7-4919)在适当容器中充分混合而制得的。由适量起始物质用实施例17的方法制备实施例18、19和20组合物。在实施例18-20中使用的聚丙烯酸酯为Na-tional Starch Acrylid Adhesive，Duro-Tak 80-1197。在“干燥”基础上，即除去挥发性溶剂后，所得组合物具有的成分浓度列于表IX中。

表IX

实施例(％，w/w)

成分 17 18 19 20

聚硅氧烷 72.0 68.0 60.0 47.0

聚丙烯酸酯 - 5.0 15.0 30.0

雌二醇 2.0 2.0 2.0 2.0

醋炔诺酮 2.0 2.0 2.0 2.0

油酸 2.0 2.0 2.0 2.0

丁烯乙二醇 2.0 2.0 2.0 2.0

卵磷酯 5.0 5.0 5.0 5.0

硅液 15.0 14.0 12.0 10.0

在图8中显示了实施例17-20化合物的流出量结果。如图8中所示，调节聚硅氧烷与聚丙烯酸酯聚合物的比率改变了雌二醇(E2)和醋炔诺酮(NAc)的流出量；雌二醇流出逐渐升高，然后在丙烯酸酯为15％时下降一最大值，与从图7数据而得的期望相等，随着丙烯酸酯量的增加醋炔诺酮的流量逐渐下降。由图9所示雌二醇流量与醋炔诺酮流量对比图表(雌二醇流量除以醋炔诺酮流量)表现了改变聚硅氧烷/聚丙烯酸酯聚合物比率的进一步影响。通过调整硅氧烷与丙烯酸酯的比率，就可以调整这二种药(雌二醇和醋炔诺从本发明的系统中相对释放。

实施例21-23

匹鲁卡品-聚合物混合物是通过将5.0份匹鲁卡品碱，1.2份卵磷脂、0.8份丙二醇、2.0份油酸、2.5份含硅溶液(聚二甲基硅氧烷，Dow Corning 360 Melical Fluid，100cs)和77.0份聚硅氧烷(DowCorning Silicone Adchesive BIO-PSA X7-3027)在合适容器中充分混合而制得的。实施例22将匹鲁卡器混入含有National Starch AcrylicAolhesine，Duro-Tak 80-1196的聚丙烯酸酯。实施例23根据本发明的原理使用了聚硅氧烷和聚丙烯酸酯的掺合物。在“干燥”基础上，即除去挥发性溶剂后，所得组合物具有的成分浓度列于表X中。

表X

实施例(％，w/w)

成分 21 22 23

聚丙烯酸酯 - 82.0 41.0

聚硅氧烷 77.0 - 41.0

硅液 5.0 - -

匹鲁卡品 10.0 10.0 10.0

油酸 4.0 4.0 4.0

丙烯乙二酸 1.6 1.6 1.6

卵磷脂 2.4 2.4 2.4

图10显示了匹鲁卡品从在体外实施例21、22和23的体系中流出的结果的情况。如图10所示，实施例23中使用共聚合物粘合剂(聚丙烯酸酯/聚硅氧烷)的本发明的系统中的匹鲁卡品的流出速率，是从非本发明的单聚物组合物(实施例21和22)中的流出速率的中间值。在本发明的这个具体体现中，聚丙烯酸酯和聚硅氧烷聚合物的混合，在由单聚物组合物确定的范围内可调节匹鲁卡品的释放速率。

实施例24-27

羟甲叔丁肾上腺素是通过将10.2份羟甲叔丁肾上腺素碱、1.5份卵磷脂、1.0份丙二醇、4.1份油酸、2.6份双丙甘醇、1.5份丁烯乙二醇、1.5份维生素E 乙酸酯(生育酚乙酸酯)、25.5份聚丙烯酸酯(Duro-Tak 80-1196)、11.9份聚硅氧烷A(BIO-PSA X7-3122)、20.1份聚硅氧烷B(BIO-PSA X7-3027)和20.1份异丙基醇在适当容器中充分混合而制得。在“干燥”基础上，即除去挥发性溶剂后，所得组合物具有的成分浓度列于表XI。

由适量起始物质用实施例24的方法制备实施例25、26和27的组合物。

表XI

实施例(％，W/W)

成分 24 25 26 27

聚硅氧烷A 14.0 13.8 14.0 14.0

聚硅氧烷B 19.6 19.2 28.0 19.6

聚丙烯酸酯 22.4 22.0 20.0 22.4

羟甲肾上腺素 20.0 20.0 20.0 20.0

油酸 8.0 8.0 8.0 8.0

丙二醇 2.0 2.0 2.0 2.0

双丙甘醇 5.0 5.0 5.0 5.0

丁烯乙二醇 3.0 3.0 - 3.0

维生素E 乙酸酯 3.0 3.0 - -

维生素E - 1.0 - -

维生素E亚油酸酯 - - - 3.0

卵磷酯 3.0 3.0 3.0 3.0

体外从实施例24、25、26和27的配方中释放出并透过人尸体皮肤的羟甲叔丁肾上腺素结果，总结于图11中；以从Nitro-Dur^释放出并透过相同种类皮肤的硝酸甘油的流量对照。实施例24-27的羟甲叔丁肾上腺素的流量变化范围为17μg/cm²/hr-22μg/cm²/hr。硝酸甘油的流量约为28μg/cm²/hr，稍微高于文献上该产物的释放速率(20μg/cm²/hr，以Nitro-Dur^产品标志为基础，每5cm²系统为0.1mg/hr)。为了调节得到皮肤样品明显高的渗透性，羟甲叔丁肾上腺素流量结果可以乘上调节系数0.714(20/28)；这样可得到12μg/cm²/hr-16μg/cm²/hr的流出速率。

羟甲叔丁肾上腺素的治疗血浆浓度范围为4-8ng/ml，是由释放速率115-230μg/hr产生的。由本发明的组合物得到的流出速率(12-16μg/cm²/hr)在治疗哮喘病时可从10-20cm²大小的系统中得到必需的羟甲叔丁肾上腺素血浆水平(4.8ng/ml)。

实施例28-29

雌二醇-聚合物混合物是以实施例7的方法制备的。实施例28说明的是一多种聚合物粘合系统，其中聚丙烯酸酯与聚异丁烯(Vistanex LM-LS-LC)掺合。在“干燥”的基础上，即除去挥发性溶剂后，所得组合物具有的成分浓度列于表XII中。

表XII

实施例(％W/W)

成分 28 29

聚丙烯酸酯 45.0 45.0

聚异丁烯 45.0 -

聚硅氧烷 - 45.0

雌二醇 2.0 2.0

油酸 5.0 5.0

卵磷脂 3.0 3.0

图12显示的是雌二醇在体外从实施例28和29的系统中流出的情况。如图12所示，将从实施例28的共聚物粘合系统的释放与从实施例29中的释放进行比较。

实施例30

除了测定流量外，还可以由硝酸甘油在漏槽中从组合物I-VI(实施例6)基质中释放的数据计算表面扩散系数D。利用D.R.Paul方法，Controlled Release Polymeric Tormulations，ACS Symapo-sium Series No.33，第1章(1976)，其中测定了硝酸甘油在基质中的起始浓度C_o(设密度为1.0)，释放量Mt与基质面积A的比值与扩散系数D的关系可表示为：Mt/A＝2Co(Dt/π)^1/2。

以Mt/A-t^1/2作图，得一斜率为m的图形，m定义如下：

m＝2C_o(Dt/π)^1/2

m值可由线性回归得到一最适线的斜率而确定。扩散系数计算如下：

D＝π(m/2C_o)²

对组合物I-VI的进行计算的结果列于表XII。图15为扩散系数与综合溶度参数的关系图。

虽然本发明已在特定的实例和应用中加以描叙，但本技术领域的人员在理解其内容之后，即可在没有超出本发明权利要求范围或偏离本权利要求的精神时实施另外的实例。所以，应该明白在这里发表的图案和描叙都是便于对本发明的理解，不能认为是限制其范围的。

Claims

1.一种透皮组合物，它含具有以下成分的掺合物：

(a)选自聚丙烯酸酯、马来酸、马来酸酐、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈的第一聚合物和选自聚硅氧烷、聚乙烯、聚苯乙烯、聚异丁烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯/丁烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氯丁橡胶、聚丙烯腈、尼龙-6，6、环氧树脂、聚二甲基硅氧烷、丁二烯与丙烯腈的共聚物、丁二烯与苯乙烯的共聚物的第二聚合物；和

(b)治疗有效量的透皮给药用药物，

其特征在于，该组合物是压敏粘合剂，所述第一聚合物和第二聚合物调节药物透过皮肤的速率，该组合物不含聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它还含亲水性填料。

3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述亲水性填料包括硅酸铝粘土。

4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是甾族化合物。

5.如权利要求4所述的组合物，其中，所述甾族化合物是一种雌激素，它选自共轭雌激素、酯化了的雌激素、哌嗪雌酮硫酸酯、17β-雌二醇、马烯雌酮、美雌醇、雌酮、雌三醇、炔雌醇和己烯雌酚。

6.如权利要求4所述的透皮组合物，其中，所述甾族化合物是一种促孕剂。

7.如权利要求6所述的透皮组合物，其中，所述促孕剂选自孕酮、19-去甲孕酮、炔诺酮、醋炔诺酮、美伦孕酮、氯地孕酮、炔孕酮、甲羟孕酮醋酸酯、己酸羟孕酮、双醋炔诺酮、异炔诺酮、17α-羟孕酮、去氢孕酮、二甲炔酮、炔雌烯醇、炔诺孕酮、地美孕酮、丙甲雌烯酮和甲地孕酮醋酸酯。

8.如权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述药物是一种β₂-肾上腺素能激动剂。

9.如权利要求8所述的透皮组合物，其中，所述β₂-肾上腺能激动剂选自奥西那林、特布他林、沙丁胺醇、卡布特罗、利米特罗、甲氧苯舒喘宁、非诺特罗、索特瑞醇、曲托喹酚及喹丙那林。

10.如权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是一种作用于心脏的药物。

11.如权利要求10所述的透皮组合物，其中，所述作用于心脏的药物选自硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、奎尼丁硫酸酯、普鲁卡因胺、苄氟噻嗪、氯噻嗪、硝苯啶、尼卡地平、维拉帕米、地尔硫、噻吗洛尔、普萘洛尔、卡普托胺、可乐定和哌唑嗪。

12.如权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述组合物是一种贮库装置，它具有由上述掺合物构成的粘合剂部分。

13.如权利要求5所述的透皮组合物，其中，所述雌激素是17β-雌二醇，该17β-雌二醇在组合物中的量为1-5重量％。

14.如权利要求5所述的透皮组合物，其中，所述促孕剂是醋炔诺酮，该醋炔诺酮在组合物中的量为1-5重量％。

15.如权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述药物是沙丁胺醇，该沙丁胺醇在组合物中的量可达30重量％。

16.如权利要求11所述的透皮组合物，其中，所述作用于心脏的药物是硝酸甘油，该硝酸甘油在组合物中的量小于25重量％。

17.如权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述药物是匹鲁卡品，该匹鲁卡品在组合物中的量小于30重量％。

18.如权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是一种安定药。

19.如权利要求18所述的透皮组合物，其中，所述安定药选自阿普唑仑、利眠宁、氯氮、哈拉西泮、去甲羟安定、普拉西泮、氯硝西泮、氟胺西泮、三唑仑、劳拉西泮和安定。

20.如权利要求19所述的透皮组合物，其中，所述安定药是阿普唑仑。

21.如权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述药物是一种抗精神病药。

22.如权利要求21所述的透皮组合物，其中，所述抗精神病药选自奋乃静醋酯、氯丙嗪、三氟丙嗪、美索达嗪、哌西他嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静、三氟拉嗪、氯普噻吨、替沃噻吨、氟哌啶醇、溴哌啶醇、洛沙平和吗茚酮。

23.如权利要求22所述的透皮组合物，其中，所述抗精神病药为氟哌啶醇。

24.如权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述药物为一种麻醉药。

25.如权利要求24所述的透皮组合物，其中，所述麻醉药选自利多卡因、丁卡因、达克罗宁、地布卡因、可卡因、普鲁卡因、甲哌卡因、丁哌卡因、依替卡因、丙胺卡因和苯佐卡因。

26.如权利要求25所述的透皮组合物，其中，所述麻醉药为利多卡因。

27.如权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述药物是一种镇痛药。

28.如权利要求27所述的透皮组合物，其中，所述镇痛药选自芬太尼、丁丙诺啡和可待因。

29.如权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述药物具有对中枢神经系统的作用。

30.如权利要求29所述的透皮组合物，其中，所述药物是尼古丁。

31.如权利要求1所述的透皮组合物，其特征在于，它含至少二种药物的混合物。

32.如权利要求31所述的透皮组合物，其特征在于，它含促孕剂和雌激素的混合物。

33.如权利要求32所述的透皮组合物，其中，所述促孕剂选自孕酮、19-去甲孕酮、炔诺酮、醋炔诺酮、美伦孕酮、氯地孕酮、炔孕酮、甲羟孕酮醋酸酯、己酸羟孕酮、双醋炔诺酮、异炔诺酮、17α-羟孕酮、去氢孕酮、二甲炔酮、炔雌烯醇、炔诺孕酮、地美孕酮、丙甲雌烯酮和甲地孕酮醋酸酯。

34.如权利要求32所述的透皮组合物，其中，所述促孕剂是醋炔诺酮。

35.如权利要求33所述的透皮组合物，其中，所述雌激素选自共轭雌激素、酯化了的雌激素、哌嗪雌酮硫酸酯、17β-雌二醇、马烯雌酮、美雌醇、雌酮、雌三醇、炔雌醇和己烯雌酚。

36.如权利要求35所述的透皮组合物，其中，所述雌激素是17β-雌二醇。

37.如权利要求1所述的透皮组合物，其特征在于，它还含一种或多种选自增强剂、填料、助溶剂和赋形剂的添加剂。

38.如权利要求1所述的组合物，其中，所述掺合物中的聚合物基本上由聚丙烯酸酯和第二聚合物组成。

39.如权利要求1所述的组合物，其中，所述掺合物中的聚合物基本上由聚硅氧烷和聚丙烯酸酯组成。

40.如权利要求39所述的组合物，其中，聚丙烯酸酯的量占组合物的2重量％至96重量％，聚硅氧烷的量占组合物的98重量％至4重量％。

41.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述掺合物还含有另外的聚合物。

42.如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚丙烯酸酯和第二聚合物是压敏粘合剂。

43.如权利要求38所述的透皮组合物，其中，所述掺合物中的聚合物基本上由聚丙烯酸酯和烃聚合物组成。

44.如权利要求43所述的组合物，其中，所述烃聚合物是聚异丁烯。

45.如权利要求1所述的透皮组合物，其特征在于，所述第一聚合物具有第一溶度参数，所述第二聚合物具有第二溶度参数，第一和第二溶度参数相差至少4(J/cm³)^1/2。

46.如权利要求40所述的组合物，其特征在于，它还含双丙甘醇，所述药物是雌二醇。

47.如权利要求46所述的组合物，其中，所述药物是17β-雌二醇。

48.如权利要求40所述的组合物，其中，所述组合物还含双丙甘醇和油酸，所述药物是雌激素和促孕剂的混合物。

49.如权利要求48所述的组合物，其中，所述雌激素是17β-雌二醇。

50.如权利要求7所述的组合物，其中，所述促孕剂是炔诺酮和/或醋炔诺酮。

51.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物基本上由聚丙烯酸酯、第二聚合物和一种或多种药物组成。

52.如权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是甾类雄性激素。

53.如权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是帕金森病治疗剂。

54.如权利要求53所述的组合物，其中，所述帕金森病治疗剂是司来吉兰。

55.如权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是消炎药。

56.如权利要求55所述的组合物，其中，所述消炎药选自非诺洛芬、氟瑞托芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吡罗昔康、氟氢可的松、倍他米松、氟轻松、氟氢缩松、泼尼龙、泼尼松。

57.如权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是抑制食欲药。

58.如权利要求57所述的组合物，其中，所述抑制食欲药选自芬氟拉明、马吲哚和苯丁胺。

59.如权利要求1所述的组合物，其中，所述药物选自米索前列醇、巴氯芬、东莨菪碱、四环素、沙丁胺醇、阿普唑仑和替沃噻吨。

60.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它还包含与透皮组合物的一个表面接触的背衬层；和

与上述透皮组合物的反面接触并可释放地覆盖该反面的释放层。

61.如权利要求45所述的组合物，其特征在于，它还包含与透皮组合物的一个表面接触的背衬层；和

62.如权利要求37所述的组合物，其中，所述药物是帕金森病治疗剂，所述助溶剂选自丙二醇、饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，所述增强剂选自多元醇、极性溶剂、高分子脂族表面活性剂和油酸。

63.如权利要求62所述的组合物，其中，所述帕金森治疗剂是左旋多巴，所述多元醇是丙二醇，所述高分子脂族表面活性剂是十二烷基硫酸盐。

64.如权利要求4所述的组合物，其中，所述甾族化合物是选自睾丸素、甲基睾丸素和氟甲基睾丸素的甾类雄性激素。

65.如权利要求31所述的组合物，其中，它含有选自睾丸素或甲基睾丸素的甾类雄性激素和选自炔雌醇、美雌醇和17β-雌二醇的雌激素。

66.如权利要求40所述的组合物，其特征在于，该组合物还含双丙甘醇，所述药物是17β-雌二醇。

67.如权利要求40所述的组合物，其特征在于，该组合物还含双丙甘醇和油酸，所述药物是雌激素和促孕剂的混合物。

68.如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚丙烯酸酯是一种或多种选自以下化合物的单体的聚合物：丙烯酸、异丁烯酸、丙烯酸丁酯、异丁烯酸丁酯、丙烯酸己酯、异丁烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、异丁烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、异丁烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、异丁烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、异丁烯酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、异丁烯酸十二烷酯、丙烯酸三癸酯、异丁烯酸三癸酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、异丁烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁氨基乙酯、异丁烯酸叔丁氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯和异丁烯酸甲氧基乙酯。

69.如权利要求7所述的组合物，其中，所述促孕剂是炔诺酮和/或醋炔诺酮。

70.如权利要求5所述的组合物，其中，所述雌激素是17β-雌二醇。

71.用于透皮给药的压敏粘合剂组合物，它含具有以下成分的掺合物：

(a)基本上由2重量％至96重量％的聚丙烯酸酯和98重量％至4重量％的聚硅氧烷组成的二种聚合物，该二种聚合物占组合物重量的99％至50％；

(b)占组合物重量的0.3-50％的药物；

(c)有效量的药用助溶剂，该有效量可达到组合物重量的30％；

(d)有效量的增强剂，该有效量可达到组合物重量的20％。

72.如权利要求71所述的组合物，其特征在于，它还含占透皮粘合剂组合物重量的1-15％的填料和赋形剂。