NO314567B1 - Transdermalt medikamenttilförselssystem og fremgangsmåte - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt transdermale medikamenttilførsessystemer,

og nærmere bestemt et transdermalt medikamenttilførselsmateriale hvori en polymerblanding anvendes til å påvirke medikamenttilførselshastigheten fra materialet. Nærmere bestemt vil et antall polymerer som har ulike løslighetsparametre og som fortrinnsvis ikke er blandbare med hverandre, justere medikamentets løslighet i et polymert adhesivsystem som er dannet av blandingen, og modulerer medikamenttilførselen fra blandingen og gjennom dermis.

Anvendelsen av et transdermalt materiale, eksempelvis et trykksensitivt adhesiv som inneholder et legemiddel, nemlig et medikament, som et middel til styring av medikamenttilførsel gjennom huden i en hovedsakelig konstant hastighet, er velkjent. Slike kjente tilførselssystemer involverer inkorporering av et legemiddel i en bærer slik som en polymer matrise og/eller en trykkfølsom adhesivformulering. Det trykkfølsomme adhesiv må adhere effektivt til huden og tillate migrering av legemiddelet fra bæreren gjennom huden og inn i pasientens blodstrøm.

Mange faktorer influerer utformingen og ytelsen av medikamenttilførselsprodukter med langvarig eller styrt frigjøring, og dermale tilførselssystemer generelt, inklusive medikamentegenskaper, optimal tilførselshastighet, målpunkt(er), terapitupe (kortvarig eller kronisk), pasientens samsvar, etc. Blant de medikamentegenskaper som er kjent for å influere frigjøringshastigheten eller gjennomtrengningshastigheten, eller begge, inn i huden, er de fysikalsk kjemiske egenskaper, inklusive molekysstørrelse, fasong og volum; løselighet (både i tilførselssystemet og gjennom huden); partisjonsegenskaper; ioniseringsgrad; ladning; og proteinbindingstendens.

Når et medikament rommes i en bærer, eksempelvis i et trykksensitivt adhesiv for transdermal tilførsel, kan administreringshastigheten påvirkes av medikamentets frigjøringshastighet for bæreren, så vel som medikamentets passeringshastighet gjennom huden. Disse hastigheter varierer fra medikament til medikament og fra bærer til bærer. Et utvalg matematiske formler er i kjent teknikk foreslått til teoretisk beskrivelse av de fundamentale masseoverføringsfenomener som er involvert i difusjon gjennom en bærer og utviklingen av en fluks gjennom et membran slik som huden.

Transdermale medikamenttilførselssystemer kan oppdeles i to generelle grupper: systemkontrollerte og hudkontrollerte innretninger. Med hudkontrollerte innretninger, styres netto medikamenttilførsel ved hastigheten av medikamentgjennomtrengning gjennom huden. Hudkontrollerte systemer kan videre underoppdeles i monolittiske innretninger og reservoarinnretning.

Et monolittisk system omfatter hovedsakelig et medikament som er dispergert eller oppløst i en matrise som omfatter et homogent polymert materiale av, for illustrasjonens skyld, silikonadhesiv, silikongummi, akryladhesiv, polyetylen, polyisobutylen, polyvinylklorid, nylon eller liknende. Medikamentet oppløses i den polymere matrise inntil dets metningskonsentrasjon nås. Eventuelt ytterligere medikament forblir dispergert innen matrisen. Idet medikament fjernes fra matrisens overflate, refunderer mer av medikamentet ut fra det indre som svar på den senkede konsentrasjon ved overflaten. Frigjøringshastigheten er derfor ikke konstant over tid, men minsker istedet gradvis idet medikamentkonsentrasjonen minsker.

Medikamentenes fluks, eller perkutane absorbsjonshastighet gjennom huden, beskrives av Fick's første diffusjonslov:

hvor J er fluksen i g/cm2/s, D er medikamentets diffusjons koffesient gjennom huden i cm2/s, og dCm/dx er det aktive middels konsentrasjonsgradient gjennom huden.

For å kunne modifisere tilførselshastigheten fra en monolittisk transdermal innretning og inn i dermis, her kjent teknologi typisk fokusert på utvelgelse av en spesifik enkel polymermatrise eller en blanding av løselige (blandbare) polymerer. Illustrerende eksempler er de nye polymerer som er beskrevet i US-patenter 4.898.920 og nr. 4,751.087. Innen faget eksisterer det et behov for å modifisere tilførselshastigheten mens det anvendes kommersielt tilgjengelig polymerkomponenter.

En annen vanlig teknikk til modifikasjon av medikamenttilførselshastigheten er tilsatsen av en bærer eller forsterker til formuleringen til øking av medikamentets løselighet innen polymermatrisen, eksempelvis ved tilsats av en kosolvent slik som polyhydroksylalkohol eller ved endring av hudens permeabilitet, eksempelvis ved tilsats av forsterkede slik som etanol. Det er videre behov for å være i stand til å modulere tilførselen av et medikament fra en polymermatrise uten tilsats av bærere eller forsterkere.

Det finnes ikke noe eksempel i kjent teknologi på anvendelse av en enkel blanding av adhesive polymerer til påvirkning av medikamenttilførselshastigheten fra et monolittisk adhesivbasert transdermalt materiale. Imidlertid omtaler US-patenter nr. 4.814.168 og nr. 4.994.267 anvendelsen av en multipolymer, nærmere bestemt en etylen/vinylacetat kopolymer eller en etylen/vinyl acetat/akrylterpolymer, en gummi og et kledemiddel i et bærermateriale til forbedring av adhesjonsegenskapene. Materialet ifølge US-patent nr. 4.994.267 inkluderer dessuten en akrylatpolymer i systemet til ytterligere forbedring av adhesjonsegenskapene.

Medikamentkonsentrasjonen i en monolittisk transdermal tilførselsinnretning kan variere sterkt avhengig av det medikament og de polymerer som anvendes. Eksempelvis er visse medikamenter effektive i lave doser og derfor kan den transdermale formulering involvere lave konsentrasjoner, for illustrasjonens skyld 5 % eller mindre basert på medikamentets vekt i et adhesiv. Andre medikamenter, slik som nitroglyserin, krever store doser for å være effektive og den transdermale formulering kan derfor involvere høye medikamentkonsentrasjoner, omtrent 5 til 40 vekt-% eller mere i et adhesiv. Lave legemiddelkonsentrasjoner vil vanligvis ikke i avgjørende grad påvirke adhesivets egenskaper slik som adhesjon, klebrighet og skjærfasthet. Imidlertid kan lave medikamentkonsentrasjoner i adhesivet resultere i vanskeligheter i å oppnå en akseptabel tilførselshastighet av medikamentet. Høye konsentrasjoner påvirker på den annen side ofte adhesivenes adhesjonsegenskaper. De ødeleggende effekter forverres særskilt av medikamenter som også fungerer som mykgjørere eller løsningsmidler for det polymere adhesivmateriale (eksempelvis nitroglyserin i polyakrylater).

Innen faget er det behov for et adhesivmateriale til transdermale tilførselssystemer som selektivt kan inkorporere lave medikamentkonsentrasjoner og tilføre medikamentet med en adhekvat og styrt hastighet eller inkorporere høye medikamentkonsentrasjoner samtidig som gode fysiske adhesjonsegenskaper opprettholdes.

Det er derfor et formål ifølge den foreliggende oppfinnelse å frembringe et transdermalt medikamenttilførselssystem hvori medikamenttilførselshastigheten fra det transdermale materiale selektivt kan moduleres.

Det er et annet formål ifølge den foreliggende oppfinnelse å frembringe et transdermalt medikamenttilførselssystem hvori hastigheten av medikamenttilførsel fra det transdermale materiale selektivt kan moduleres ved justering av medikamentets løselighet og/eller difuserbarhet i adhesjonssystemet med multiple polymer.

Det er også et formål ifølge den foreliggende oppfinnelse å frembringe et transdermalt medikamenttilførselssystem hvori adhesjonssystemet med multiple polymer er enkelt å produsere.

Det er et ytterligere formål ifølge den foreliggende oppfinnelse å frembringe et transdermalt tilførselssystem hvori medikamentbelasting for et adhesjonssystem med multiple polymer selektivt kan varieres uten skadelige effekter på medikamenttilførselshastighet og adhesive egenskaper, slik som adhesjon, klebrighet og skjærfasthet.

Det er et ytterligere objekt ifølge den foreliggende oppfinnelse å frembringe et transdermalt medikamenttilførselssystem hvori det frembringes et nytt adhesivsystem med multippel polymer og med ønskelig fysiske egenskaper.

Det foregående og andre formål oppnås ved den foreliggende oppfinnelse som frembringer et transdermalt medikamenttilførselssystem hvori en blanding av i det minste to polymerer med ulike løslighets parametre justerer et medikaments løslighet i den polymere blanding og derved modulerer tilførselen av medikamentet fra systemet og gjennom dermis.

I overensstemmelse med et materialaspekt ifølge oppfinnelsen, omfatter et forbedret trykkfølsomt adhesiv materiale av den type som er egnet som matrise for styrt frigjøring av et biologisk aktivt middel derfra i en blanding av et første polymert adhesivmateriale med en første løselighetsparameter og et andre polymer adhesivmateriale med en andre løslighetsparameter, idet den første og den andre løslighetsparameter er forskjellige fra hverandre. Blandingen har derfor en karakteristisk netto løslighetsparameter. I utførelsesformer som inkorporerer et biologisk aktivt middel i det forbedrede trykkfølsommet adhesivmaterialet, kan den karakteristiske netto løslighetsparameter forvelges for å justere metningskonsentrasjonen av et biologisk aktivt middel i materialet og derved styre frigjøringen av det biologisk aktive middel. Det biologisk aktive middels metningskonsentrasjon kan justeres enten oppover eller nedover avhengig av hvorvidt frigjøringshastigheten skal økes eller minskes.

I foretrukne utførelsesformer kan det biologiske aktive middel omfatte et medikament. I særskilte, fortrukne utførelsesformer, er medikamentet et steroid, slik som et østrogen eller et progestogen (progestational agent), eller en kombinasjon derav. I andre foretrukne utførelsesformer kan medikamentet være en 132-adrenerg agonist, slik som albuterol, eller et kardioaktivt middel, slik som nitroglyserin. I øvrige andre utførelsesformer, er det biologisk aktive middel et kolinergikum, slik som pilocarpin, eller et antipsykotikum slik som haloperidol eller en tranquilizer/et sedativum slik som alprazolam.

Det trykkfølsomme adhesivmateriale kan videre inkludere forsterkede, fyllstoffer, kosolventer og eksipienter hvilket innen faget er velkjente til anvendelse i slike materialer.

I en foretrukken utførelsesform av det forbedrede trykkfølsomme adhesiv, er det første polymere adhesivmaterialet et polyakrylat og det andre adhesivmaterialet er et polysiloksan. Polyakrylatet foreligger fortrinnsvis i det trykkfølsomme adhesivmaterialet i en mengde på ca. 2-96 vekt-% og polysiloksanet foreligger i en mengde på ca. 98-4 vekt-%. Fortrinnsvis er forholdet mellom polyakrylat og polysiloksan ca. 2:98 til 96:4, og enda heller ca. 2:98 til 86:14 vektdeler.

I en dermal adhesivmaterialutførelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, et adhesivsystem med multiple polymer som i det vesentlige består av en blanding av 2 - 96 vekt-% av en akrylatpolymer og 98 - 4 vekt-% av en polymer av siloksan, vil adhesivsystemet med multiple polymer utgjør en mengde på ca. 99 - 50 vekt-% av det dermale adhesivmateriale. Dette kombineres med et biologisk aktivt middel i en mengde på 0,3 - 50 vekt-% av det samlede dermalet adhesivmaterialet. Eventuelle additiver, slik som kosolvent for det biologisk aktive middel (opptil 30 vekt-%) og forsterkede (opptil 20 vekt-%) kan inkluderes i det dermale adhesivmaterialet.

I en utførelsesform av en transdermal medikamenttilførselsinnretning, kombineres det forbedrede trykkfølsomme adhesiv ifølge den foreliggende oppfinnelse med et medikament. Den transdermale medikamenttilførselsinnretning kan i noen utførelsesformer omfatte en monolittisk adhesivmatriseinnretning. Selvfølgelig kan den transdermale medikamenttilførselsinnretning inkludere et ryggmateriale og et avtagbart for hvilken er velkjent innen faget.

Metningskonsentrasjonen av et medikament i en transdermal medikamenttilførselsinnretning av den type som har en medikamentholdig trykkfølsom adhesiv diffusjonsmatrise justeres ifølge et metodisk aspekt ved den foreliggende oppfinnelse ved å blande i det minste to polymerer med forskjellige løslighetsparametre til dannelse av en trykkfølsom adhesiv diffusjonsmatrise med en netto løslighetsparameter som modifiserer et medikaments tilførselshastighet fra den trykkfølsomme adhesive diffusjonsmatrise og gjennom dermis.

Forståelsen av oppfinnelsen lettes ved lesing av den følgende detaljerte beskrivelse, i samband med de vedlagte tegninger, hvori: Figur 1 viser en skjematisk illustrasjon av en monolittisk transdermal medikamenttilførsesinnretning ifølge den foreliggende oppfinnelse. Figur 2 viser en grafisk fremstilling av de stabile nitroglyserinflukshastigheter gjennom kadaverhud in vitro fra et transdermalt medikamenttilførselsmateriale ifølge den foreliggene oppfinnelse (eksempel ls formulering) og to kommersielt tilgjengelige nitroglyserinholdige transdermale tilførselsinnretninger: Transderm-Nitro (registrert varemerke) (et varemerke tilhørende Ciba-Geigy Corporation, Summit, NJ, USA), og Nitro-Dur (registrert varemerke) (et varemerke tilhørende Key Pharmaceuticals, Inc., Kenilworth, NJ, USA). Figur 3 viser en grafisk fremstilling som oppsummerer in vitro nitroglyserinfluksresultater gjennom kadaverhud for eksemplenes 2-5 polymere systemer. Eksempelet 2s materiale (polyakrylat-bare adhesiv) sammenliknes med eksemplene 3,4 og 5s multiple polymermaterialer, hvori polyakrylatet blandes med hhv. et polyetylenvinylacetat, et polyisobutylen, og et polysiloksan. Figur 4 viser en grafisk fremstilling av den stabile nitrogenstrøm gjennom kadaverhud in vitro fra et transdermalt adhesivsystem med multiple polymer fra eksempel 6 som omfatter forskjellige vektforhold mellom polyakrylat og polysiloksan. Figur 5 viser en grafisk fremstilling av en stabil østradiolstrøm gjennom kadaverhus jn vitro fra de tidligere kjente medikamenttiløfrselssystemer, nærmere bestemt enkelt polymeradhesiver av silikon og akryl, sammenliknet med et transdermalt adhesivsystem med multiple polymer (polyakrylat/polysiloksan) ifølge den-foreliggende oppfinnelse. Figur 6 viser en grafisk fremstilling av en gjennomsnittlig østradiolfluks gjennom kadaverhud in vitro fra 0 til 22 timer og fra 22 til 99 timer for et transdermalt adhesivsystem med multiple polymer som omfatter forskjellige vektforhold mellom polyakrylat og polysiloksan. Figur 7 viser en grafisk fremstilling av stabil noretindronacetatfluks gjennom kadaverhud in vitro fra tidligere kjente medikamenttilførselssystemer, nærmere bestemt enkeltpolymeradhesiver av silokon og akryl, sammenliknet med et transdermalt adhesivsystem med multiple polymer (polyakrylat/polysiloksan) ifølge den foreliggene oppfinnelse. Figur 8 viser en grafisk fremstilling av en gjennomsnittlig østradiol- og noretindronacetatfluks gjennom kadaverhud in vitro for et transdermalt adhesivsystem med multiple polymer som omfatter både medikamenter og forskjellig vektforhold mellom polyakrylat og polysiloksan. Figur 9 viser en grafisk fremstilling over forholdet mellom gjennomsnittlig østradiol-og noretindronacetatfluks (østradiolfluks dividert med noretindronacetatfluks) gjennom kadaverhud in vitro for et transdermalt adhesivsystem med multiple polymer som omfatter forskjellige vektforhold mellom polyakrylat og polysiloksan. Figur 10 viser en grafisk fremstilling av stabil fluks av pilocarpin gjennom kadaverhud in vitro fra tidligere kjente medikamentsystemer, nærmere bestemt enkeltpolymeradhesiver av silokon og akryl, sammenliknet med et transdermalt adhesivsystem med multiple polymer (polyakrylat/polysiloksan) ifølge den foreliggende oppfinnelse. Figur 11 viser en grafisk fremstilling av en stabil albuterol- og nitroglycerinfluks gjennom kadaverhud in vitro fra hhv. transdermale adhesivsystemer med multiple polymer (polyakrylat/polysiloksan) ifølge den foreliggende oppfinnelse (eksemplene 24 - 27), og Nitro-Dur (registrert varemerke). Figur 12 viser en grafisk fremstilling av en stabil østradiolfluks gjennom kadaverhud in vitro fra to forskjellig transdermale adhesivsystemer med multiple polymer polyakrylat/polysiloksan og polyakrylat/polybutylen. Figurene 13 Og 14 viser forholdet mellom flukshastighet (J) plottet mot hhv.

tilsynelatende diffusjonskoeffisient (D) og netto løslighetsparameter (SP), for eksempelet 6s materialer I-VI. Netto løslighetsparametre SPnet, ble beregnet ved anvendelse av et veiet gjennomsnitt av løslighetsparametrene for de individuelle polymerer som utgjør matrisen:

SPnet = ØpsSPps + ØpsSPps,

hvor Øps er den veide prosentandel polysiloksan og SPps er polysiloksanets løslighetsparameter. Underbetegnelsen "pa" henviser til polyakrylatet.

Figur 15 viser et diagram for diffusjonskoeffisient versus netto løslighetsparameter.

I et aspekt ifølge den foreliggende oppfinnelse frembringes det et trykkfølsomt adhesivmateriale som omfatter en blanding av i det minste to polymerer. Blandingen av i det minste to polymerer henvises heri til som et adhesivsystem med multiple polymer. Betegnelsen "blanding" benytes heri til å bety at det ikke er noen, eller i det vesentlige ikke noen kjemisk reaksjon eller tverrbinding (annet enn enkel hydrogenbinding) mellom polymerene i adhesivsystemet med multiple polymer.

I et annet aspekt ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter et dermalt materiale med styrt frigjøring et medikament, eller annet biologisk aktivt middel, i kombinasjon med adhesivsystemet med multiple polymer. I dette aspekt fungerer det multiple polymer adhesiv ikke bare som en bærermatrise for medikamentet, men det øker medikamentets frigjøringshastighet, og dermed den transdermale gjennomtrengningshastighet. I noen utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelse vil imidlertid adhesivsystemet med multiple polymer bevirke minsking av den transdermale gjennomtrengningshastighet.

Oppfinnelsen bygges på den oppdagelse at et medikaments transdermale gjennomtrengningshastighet fra adhesivsystemet med multiple polymer selektivt kan modelleres ved justering av medikamentets løslighet i innretningen. Ved anvendelse heri betyr betegnelsen "transdermal gjennomtrengningshastighet" hastigheten for medikamentets passering gjennom huden, noe slik det er velkjent innen faget, noe som kan være påvirket eller ikke av medikamentets frigjøringshastighet fra bæreren.

De polymerer som utgjør adhesivsystemet ved multiple polymer er inerte ovenfor medikamentet, og er fortrinnsvis ikke blandbare med hverandre. Det å danne en blanding av multiple polymerer resulterer i et adhesivsystem med en karakteristisk "netto løslighetsparameter", hvis utvelgelse med fordel tillater en valgbar modulering av medikamentets tilførselshastighet ved justering av medikamentets løselighet i adhesivsystemet med multiple polymer.

Løslighetsparameter, heri også henvist til som "SP", har vært definert som summen av alle de intermolekulære tiltrekkende krefter, som empirisk er relatert til graden av gjensidig løslighet av mange kjemiske stoffer. En generell diskusjon av løslighetsparametre finnes i en artikkel av Vaughan, "Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation" J. Soc. Cosmet. Chem.. Vol. 36, sidene 319-333 (1985). Det er utviklet mange metoder til bestemmelse av løslighetsparametre og disse spenner fra teoretiske beregninger til totalt empiriske korrelasjoner. Den mest bekvemme metode er Hildebrands metode, som beregner løslighetsparameter fra molekylvekts-, kokepunkts- og egenvektsdata, noe som vanligvis er tilgjengelig for mange materialer og som gir verdier hvilke vanligvis befinner seg innenfor spennvidden av andre beregningsmetoder:

hvor V = molekylvekt/egenvekt og Ev = fordampningsenergi.

Alternativt kan dette skrives SP = C_Hv/V - RT/V) 1/2 hvor _Hv = fordampningsvarme, R = gass konstant og T er den absolutte temperatur, K. For slike materialer som polymerer med høy molekylvekt, hvis damptrykk er for lave til å kunne påvises, slik at disses _Hv ikke er tilgjengelig, har flere metoder blitt utviklet som anvender summering av atomers og gruppers bidrag til _Hv: hvor hi er det i-ende atoms eller den i-ende gruppes bidrag til den molare fordampningsvarme. En bekvem metode har vært foreslått av R.F. Fedors, Polymer Engineering and Science. Vol. 14, side 147 (1974). I denne metode kan _Ev og V oppnås ved enkelt å anta at

er de additiver atomers og gruppers bidrag til hhv. fordampningsenergien og målvolumet.

Nok en annen metode til beregning av et materialets løslighetsparameter er beskrevet av Small, L Applied Chem. Vol. 3, side 71 (1953).

Tabell I-A i det følgende frembringer for noen eksempelvise adhesive polymerer som vil være nyttige ved gjennomføring av oppfinnelsen og den viser variasjonen av SP med molekylvekt, frie -OH- og -COOH-grupper, graden av tverrbinding. Tabell IA oppgir (cal/cm3)l/2 og (Ws/cm3)l/2 [eller (J/cm3)l/2] ifølge beregning ved hjelp av Smalls metode. I overensstemmelse med prinsippene ifølge oppfinnelsen, styres den transdermale gjennomtrengningshastighet ved å variere polymerkomponentene i adhesivsystemet med multiple polymer slik at forskjellen i løslighetsparameteren for adhesivsystemet med multiple polymer i forhold til medikamentets endres (se eksemplene 2-5, eller 28 og 29 i det følgende). Fortrinnsvis avviker polymerkomponentenes løselighetsparametre fra hverandre med et inkrement på i det minste 2 (J/cm3)l/2. Allerhelst avviker de med i det minste 4 (J/cm3)l/2.

Den transdermale gjennomtrengningshastighet styres også ved variasjon av de relative andeler av de polymerer som utgjør adhesivsystemet med multiple polymer (se eksempel 6 i det følgende).

Adhesivsystemet med multiple polymer er fortrinnsvis formulert slik at det er et trykkfølsomt adhesiv ved romtemperatur og slik at det har andre ønskelige egenskaper for adhesiver som anvendes innen faget transdermal medikamenttilførsel. Slike egenskaper inkluderer god adhesjon til hud, evne til å bli avrevet eller på annen måte fjernet uten vesentlig trauma for huden, opprettholdelse av klebrighet etter elding, etc. Generelt bør adhesivsystemet med multiple polymer ha en glasstransisjonstemperatur (Tg), målt ved anvendelse av et differensialsøkende kalorimeter, på ca. -70 til 0 C.

Utvelgelse av det aktuelle polymermateriale styres for en stor del av det medikament som skal inkorporeres i innretningen, såvel som den ønskede tilførselshastighet for medikamentet. Fagfolk innen faget kan enkelt bestemme medikamenters tilførselshastighet fra transdermale adhesivsystemer med multiple polymer for derved å utvelge egnede kombinasjoner av polymerer og medikament til en bestemt anvendelse. Forskjellige teknikker kan anvendes til bestemmelse av medikamentets tilførselshastighet fra polymeren. Som illustrasjon kan tilførselshastigheten bestemmes ved måling av medikamentoverføring fra ett kammer til et annet gjennom kadaverhud over tid, og beregning av medikamentets tilførsels- eller flukshastighet på grunnlag av de data som fremkommer.

I en særskilt foretrukken utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter adhesivsystemet med multiple polymer en blanding av et akrylholdig trykkfølsomt adhesiv og et silikonholdig trykkfølsomt adhesiv. Vektforholdet mellom den akrylbaserte polymer og den silikonbaserte polymer foretrekkes å være ca. 2:98 til 96:4, mer foretrekkes ca. 2:98 til 90:10 og enda mer foretrekkes ca. 2:98 til 86:14. Mengden akrylbasert polymer (i det følgende løselig henvist til som et polyakrylat) og silikonbasert polymer (i det følgende løselig henvist til som et polysiloksan) utvelges til modifisering av medikamentets metningskonsentrasjon i adhesivsystemet med multiple polymer med sikte på å påvirke medikamentets tilførselshastighet fra systemet og gjennom huden.

Justeringen til medikamentets metningskonsentrasjon i adhesivsystemet med multiple polymer kan enten være en økning eller en minskning. Det er funnet at når et polyakrylat med en løselighetsparameter SP på ca. 21 (J/cm3)l/2 anvendes som den prinsipielle polymer i et nitroglyserin (SP ca. 27 (J/cm3)l/2) monolittisk system, kan en vesentlig økning i nitroglyserinets transdermale gjennomtrengningshastighet oppnås ved tilsats av en polymer med en lavere løslighetsparameter, eksempelvis et polysiloksan (SP ca. 15 (J/cm3)l/2). Ved å redusere den "netto" løslighetsparameter av det transdermale adhesivsystem med multiple polymer, øpkes forskjellen mellom nitroglyserinets løslighetsparameter og adhesivsystemet med multiple polymer. Denne økede forskjell i løslighetsparameter resulterer i en lavere metningskonsentrasjon for nitroglyserin, og derved større termodynamisk drivkraft. Som motsetning kan sammensetningen av adhesivsystemet med multiple polymer utvelges slik at medikamentets metningskonsentrasjon i systemet økes, slik at tilførselshastigheten reduseres, noe som ville være ønskelig for administrering av skopolamin.

Fremgangsmåten og materialet ifølge den foreliggende oppfinnelse tillater med fordel valgbar inntasting av medikamentet i det transdermale medikamenttilførselsystem.

Vektkonsentrasjonen av medikamentet i det dermale materiale er med fordel ca. 0,3 til 50 %, med fordelaktig 0,5 til 40 %, og enda mer fordelaktig ca. 1,0 til 30 %. Uten hensyn til om det foreligger en høy belasting eller lav belastning av medikamentet i det dermale materialet, kan adhesivsystemer med multiple polymer ifølge den foreliggende oppfinnelse formuleres til opprettholdelse av adhesivets skjærspennings-, klebrighets- og avrivningsegenskaper.

Selvom det ikke foreligger noe ønske om å bindes av en teori, særskilt i dette tilfellet hvor materialets struktur ikke har blitt analysert, posteleres det at polymerer med varierende løslighetsparametre, eksempelvis polysiloksan og polyakrylat, resulterer i en hetrogen blanding, hvor den polymere blandings komponenter opptrer som et gjensidig interpenetrerende polymert nettverk i materialet. Med andre ord er adhesivsystemet med multiple polymer en blanding av i det vesentlige gjensidig uløselige eller ikke blandbare polymerer, i motsetning til tidligere kjente transdermale medikamenttilførselssystemer som avledes fra en enkelt polymer eller en løsning av gjensidig løselige polymerer.

Ved gjennomføringen av den foretrukne utførelsesform ifølge oppfinnelsen, kan den

akrylbaserte polymer være en av homopolymerene, kopolymerene, terpolymerene og liknende av forskjellige akrylsyrer. I slike foretrukne utførelsesformer, utgjør den akrylbaserte polymer fortrinnsvis ca. 2 til 95 % av det totale dermale materialets vekt, og med fordel ca. 2 til 90 %, og mer å foretrekke ca. 2 til 85 %, idet mengden akrylatpolymer avhenger av det anvendte medikaments mengde og type.

Akrylatpolymerene ifølge den foreliggende oppfinnelse er polymerer av en eller flere monomerer av akrylsyrer og andre kopolymerserbare monomerer. Akrylatpolymerene inkluderer også kopolymerer av alkylakrylater og/eller metakrylater og/eller kopolymerserbare sekundære monomerer eller monomerer med funksjonelle grupper. Ved å variere mengden av hver tilsatt monomertype, kan den resulterende akrylatpolymers kohesive egenskaper endres slik det er kjent innen faget. Hovedsakelig består akrylatpolymeren av i det minste 50 vekt-% av en akrylat- eller alkylakrylatmonomer, fra 0 til 20 % av en funksjonell monomer som er kopolymerserbar med akrylatet, og fra 0 til 40 % øvrige monomerer.

Akrylatmonomerer som kan anvendes inkluderer akrylsyre, metakrylsyre, butylakrylat, butylmetakrylat, heksylakrylat, heksylmetakrylat, 2-etylbutylakrylat, 2-etylbutylmetakrylat, isooktylakrylat, isooktylmetakrylat, 2-etylheksylakrylat, 2-etylheksylmetakrylat, dekylakrylat, dekylmetakrylat, dodekylakrylat, dodekylmetakrylat, tridekylakrylat og tridekylmetakrylat. Funksjonelle monomerer som er kopolymeriserbare med de ovenstående akrylakrylater eller metakrylater, og som kan anvendes, inkluderer akrylsyre, metakrylsyre, maleinsyre, maleinsyreanhydrid, hydroksyetylakrylat, hydroksypropylakrylat, akrylamid, dimetylakrylamid, akrylonitril, dimetylaminoetylakrylat, demetylaminoetyl metakrylat, tert-butylaminoetylakrylat, tert-butylaminoetylmetakrylat, metoksyetylakrylat og metoksyetylmetakrylat.

Ytterligere detaljer og eksempler på akryladhesiver som er egnet ved gjennomføringen av den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i Såtas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., sidene 396 - 456 (D. Såtas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Egnede akryladhesiver er kommersielt tilgjengelig og inkluderer de polyakryladhesiver som omsettes under varemerkene Duro-Tak 80-1194, Duro 80-1196, og Duro-Tak 80-1197 av National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA.

Egnede polysiloksaner inkluderer silikonholdige trykkfølsomme adhesiver som er basert på to hovedkomponenter: en polymer, eller gummi, og en klebrighetsplast. Polysiloksanadhesivet fremstilles vanligvis ved tverrbinding av gummien, ofte et polydiorganosiloksan av høy molekylvekt, med plasten, til frembringelse av en tredimensjonal silikatstruktur, via en kondensasjonsreaksjon i et egnet organisk løsningsmiddel. Forholdet mellom plast og polymer er den viktigste faktor som kan justeres med sikte på å modifisere polysiloksanadhesivets fysiske egenskaper. Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives," Handbook of Pressure- Sensitive Adhesive Technology. 2nd ed., sidene 508 - 517 (D. Såtas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York, USA (1989).

Ytterligere detaljer og eksempler på silikonholdige trykkfølsomme adhesive som er egnede ved gjennomføring av den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i det følgende US-patenter 4.591.622, 4.584.355,4.585.836 og 4.655.767.

Egnede silikonholdige trykkfølsomme adhesiver er kommersielt tilgjengelige og inkluderer de silikonadhesiver som omsettes under varemerkene BIO-PSA X7-3027, BIO-PSA X7-4919, BIO-PSA X7-2685, og BIO-PSA X7-3122 av Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan, USA. BIO-PSA-3027 er særskilt velegnet til anvendelse i formuleringer som inneholder aminfunksjonelle medikamenter, slik som albuterol.

Ved praktisering av en foretrukken utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelse, utgjør polysiloksanet ved fordel fra 4 til 97 vekt-% av det samlede dermale materialet, og med fordel ca. 8 til 97 % og mer fordelaktig ca. 14 til 97 %.

Ved Praktisering av oppfinnelsen, kan et biologisk aktivt middel inkluderes i det dermale materialet. For illustrasjonens skyld kan det biologisk aktive materialet være et medikament. Et hver medikament som er i stand til å frembringe en pharmakologisk respons, lokalisert eller systemisk, uavhengig av hvorvidt den er terapeutisk, diagnostisk eller profelastisk av natur, i planter eller dyr, befinner seg innen siktemålet ifølge oppfinnelsen. I tillegg til medikamenter, er biologisk aktive midler slik som påestisider, insektawisningsmidler, solskjermere, kosmetiske midler etc. innenfor siktemålet ifølge oppfinnelsen. Det skal bemerkes at de biologiske aktive midler kan anvendes alene eller som en blanding av to eller flere slike midler, og i mengder som er tilstrekkelig til å forebygge, kurere, diagnostisere eller behandle en sykdom, avhengig av hva som er aktuelt.

Eksempelvise aktive medikamenter som kan administreres ved den nye transdermale medikamenttilførselssystem ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til: 1. Kardioaktive legemidler, for illustrasjonens skyld organiske nitrater slik som nitroglyserin, isosorbiddinitrat og isosorbidmononitrater; kinidinsulfat; procainamid;

tiazider slik som bendroflumtiazid, klrotiazid og hydroklortyazid; nifedipin;

nicardipin; adrenerge blokkeringsmidler, slik som timolol og propranolol; verapamil;

diltiazem; captopril; clonidin og prazosin.

2. Androgene steroider, slik som testosteron, metyltestosteron og fluoksymesteron.

3. Østrogener, slik som konjugerte østrogener, forrestrede østrogener, østropipat, 178-østradiol, 1713-østradiolvalerat, ekvilin, mestranol, østron, østriol, 1713-etinyløstradiol, og dietylstilbestrol. 4. Progestogener, slik som progesteron, 19-norprogesteron, noretindron, noretindronacetat, melengestrol, klormadinon, etisteron, medroksyprogesteronacetat, hydroksyprogesteronkaproat, etynodioldiacetat, noretynodrel, 176 hydroksyprogesteron, dydrogesteron, dimetisteron, etinylestrenol, norgestrel, demegeston, promegeston og megestrol acetat. 5. Medikamenter med en virkning på sentralnervesystemet, eksempelvis sedativer, hypnotika, beroligende midler, analgetika og anestetika, slik som chloral, buprenorfin, nalokson, haloperidol, flufenazin, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital, kodein, lidokain, tetrakain, dyklonin, dibukain, kokain, prokain, mepivakain, bupivakain, etidokain, prilokain, benzokain, fentanyl og nikotin.

6. Næringsmidler, slik som vitaminer, essensielle aminosyrer og essensielle fett.

7. Anti-informasjonsmidler, slik som hydrokortison, kortison, deksametason, fluocinolon, triamcinolon, medryson, predinisolon, flurandrenolid, prednison, halcinonid, metylprednisolon, flurandrenolid, prednison, halcinonid, metylprednisolon, fludrocortison, corticosteron, parametason, betametason, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, indoprofen, ketoprofen, suprofen, indometacin, piroxicam, aspirin, salicylsyre, diflunisal, metylsalisylat, fenylbutazon, sulindac, mefenaminsyre, meclofenamatenatrium, tolmetin og liknende. 8. Antihistaminer, slik som difenhydramin, dimenhydrinat, perfenazin, triprolidin, pyrilamin, klorcyklizin, prometazin, carbinoxamin, rripelennamin, bromfeniramin, hydroksyzin, cyklizin, meklizin, klorprenalin, terfenadin, og klorfeniramin, 9. Respirasjonsmidler, slik som teofyllin og 132-adrenerge agonister slik som albuterol, terbutalin, metaproterenol, ritodrin, carbuterol, fenoterol, kvinterenol, rimiterol, solmefamol, soterenol, og tetrokvinol. 10. Sympatomimetika, slik som dopamin, norepinefrin, fenylpropanolamin, fenylefrin, pseudoefedrin, amfetamin, propylhexedrin og epinefrin.

11. Miotika, slik som pilokarpin og liknende.

12. Kolinergika, slik som kolin, acetylkolin, metakolin, karbakol, betanekol, pilokarpin, muskarin og arekolin. 13. Antimuskarine eller muskarine kolinerge blokkeringsmidler slik som atropin, skopolamin, homatropin, meskopolamin, homatropin, metylbromid, metantelin, cyklopentolat, tropikamid, propantelin, anisotropin, dicyklomin, og eucatropin. 14. Mydriatika, slik som atropin, cyklopentolat, homatropin, skopolamin, tropikamid, eucatropin og hydroksyamfetarnin. 15. Psvchic ener<g>izers. slik som 3-(2-aminopropyl)indol, 3-(2-aminobutyl)indol og liknende. 16. Anti-infektiva, slik som antibiotika, inklusive penicillin, tetracyklin, kloramfenikol, sulfacetamid, sulfametazin, sulfadiazin, sulfamerazin, sulfametizol og sulfisoxazol, antvirusmidler, inklusive idoxuridin; antibakteiremidler, slik som erytromycin og claritromycin; og andre anti-infektiva inklusive nitrofurazon og liknende.

17. Dermatologiske midler, slik som vitaminene A og E.

18. Humoralmidler, slik som prostaglandinene, naturlige og syntetiske, eksempelvis PGE1, PGE20 og PGF20, samt det PGE1-analoge misoprostol. 19. Antispasmodika, slik som atropin, metantelin, papaverin, cinnamedrin, og metskopolamin. 20. Antidepressives medikamenter, slik som isokarboksazid, fenelzin, tranylcypromin, imipramin, amitriptylin, trimipramin, doxepin, desipramin, nortriptylin, protriptylin, amoxapin, maprotilin og trazodon. 21. Anti-diabetika, slik som insulin, og anti-kreft-medikamenter slik som tamoxifen og metotrexat. 22. Anoreksimidler, slik som dextroamfetamin, metamfetamin, fenylpropanolamin, fenfluramin, dietylpropion, mazindol og fentermin. 23. Anti-allergimidler, slik som antazolin, metapyrilen, klorfeniramin, pyrilamin og feniramin. 24. Beroliggende midler, slik som reserpin, klorpromazin, og benzodiazepiner mot engstelse, slik som alprazolam, klordiazepoksid, klorazeptat, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazepam, fJurazepam, triazolam, lorazepam og diazepam. 25. Antipsykotika, slik som triopropazat, klorpromazin, triflupromazin, mesoridazin, piperacetazin, tioridazin, acetofenazin, flufenazin, perfenazin, trifluoperazin, klorpratixen, tiotixen, haloperidol, bromperidol, loxapin og molindon.

26. Dekongestanter, slik som fenylefrin, efedrin, dafazolin, tetrahydrozolin.

27. Antipyretika, slik som aspirin, salicylamid og liknende.

28. Antimigrenemidler, slik som dihydroergotamin og pizotylin.

29. Medikamenter til behandling av kvalme og oppkast, slik som klorpromazin, perfenazin, proklorperazin, prometazin, trietylperazin, triflupromazin og trimeprazin. 30. Antimalairamidler, slik som 4-aminokinolinene, 6-aminokinolinene, klorokin og pyrametamin.

31. Antiulcerative midler, slik som misoprostol, omeprazol og enprostil.

32. Peptider, slik som vektfrigjøringsfaktor.

33. Medikamenter for Parkinsons sykdom, spasticitet, og akutte muskelspasmer, slik som levodopa, karbidopa, amantadin, apomorfin, bromokriptin, selegilin (deprenyl), saltsurt trihexyfenidyl, benztropin-mesylat, saltsurt procyklidin, baklofen, diazepam og dantrolen. 34. Antiøstrogen- eller hormonmidler, slik som tamoxifen eller humant choriongonadotropin.

De aktive midler kan i materialet foreligge i forskjellige former, avhengig av hvilken form som gir de optimale tilførselsegenskaper.

I tilfeete med medikamenter, kan medikamentet foreligge i dets frie base- eller syreform, eller iform av salter, estere eller andre farmakologiske akseptable derivater, eller som komponenter i molekylkomplekset.

Den medikamentmengde som skat inkorporeres i materialet varierer avhengig av det særskilte medikament, den ønskede terapeutiske effekt, og det tidsrom for hvilket innretningen skal frembringe terapi. For de fleste medikamenter vil passeringen av medikamentene gjennom huden være det hastighetsbegrensende trinn i tilførselen. Dermed utvelges medikamentmengden slik at det frembringes transdermal tilførsel som kjennetegnes av en nulte ordens tidsavhengighet i et utstrakt tidsrom. Den minimale medikamentmengde i systemet utvelges på basis av den medikamentmengde som passerer gjennom huden i det tidsrom for hvilket innretningen skal frembringe terapi. Normalt kan medikamentmengden i systemet variere fra ca. 0,3 til 50 vekt-%, og med fordel, for de lavere medikamentdoser som tillates ifølge den foreliggende oppfinnelse, ca. 1,0 til 30 %.

Selvfølgelig kan de transdermale medikamenttilførselssystems materiale også inneholde midler som er kjent for å akselerere medikamenttilførselen gjennom huden. Disse midler har vært henvist til som hudgjennomtrengningsforsterkede, akseleranter, hjelpestoffer, og sorpsjonspromotorer, og blir heri kollektivt henvist til som "forsterkere". Denne forbindelsesgasser inkluderer de med diverse virkningsmekanismer inklusive de som har den funksjon å forbedre medikamentets løslighet og diffenderbarhet innen den multiple polymer og de som forbedrer perkutan absorbsjon, eksempelvis ved å endre stratum korneums evne til å holde på fuktighet, mykgjøre huden, forbedre hudens permiabilitet, fungeres som gjennomtrengningsassistenter eller hårfolikken åpnede eller endre hudens tilstand inklusive grenseskiktet. Noen av disse midler har mer enn en virkningsmekanisme, men hovedsakelig tjener de til å forsterke medikamenttilførselen.

Noen eksempler på forsterkede er polyhydroksylalkoholer slik som dipropylenglykol, propylenglykol, og polyetylenglykol som forsterker medikamentløslighet; oljer slik som olivenolje, skvalen og lanolin; fettetere slik som cetyleter og oleyleter; fettsyreestre slik som isopropymyristat som forsterker diffunderbarhet av medikamnet; urea og ureaderivater slik som allantoin som påvirker keratinets evne til å holde på fuktighet; polare løsningsmidler slik som dimetyldecylfosfoxid, metyloktylsulfoksid, dietyllaurylamid, dodekylpyrrolidon, isosorbitol, dimetylacetonid, dimetylsulfoksid, dekylmetylsulfoksid, og dimetylformamid som påvirker keratinets permeabilitet; salisylsyre som mykgjører keratinet; aminosyrer som er gjennomtrengningsassistenter; benzylnikotinat som er en hårdfollikkelåpner; og arifatiske detagenter av høy molekylvekt, slik som leurylsulfater som endrer overflatetilstanden for huden og de medikamenter som administreres. Andre midler inkluderer oljesyre og linolsyre, askorbinsyre, pantenol, butylet hydroksytoluen, tokoferol, tokoferyl acetat, tokoferyl linoleat, propyloleat og isopropy palmitat.

I visse utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkorporeres en mykgjører eller et klebeforsterkende middel i formuleringen til forbedring av det dermale materialets adhesive egenskaper. Et klebeforsterkende middel er særskilt nyttig i de utførelsesformer hvori medikamentet ikke mykgjør polymerene. Egnede klebeforsterkende midler er de som er kjent innen faget inklusive: (1) alifatiske hydrokarboner, (2) blandede alifatiske og aromatiske hydrokarboner, (3) aromatiske hydrokarboner, (4) substituerte aromatiske hydrokarboner, (5) hydrogenete estere, (6) polyterpener og (7) hydrogenete treharpikse. Det klebeforsterkende middel som anvendes er fortrinnsvis kompatibelt med polymerblandingen. I foretrukne utførelsesformer, er det klebeforsterkende middel silikonveske (eksempelvis 360 Medical Fluid, tilgjengelig fra Dow Corning Corporation, Midland, MI, USA) eller mineralolje. Silikonveske er beregnet for blandinger som omfatter polysiloksan som en større komponent. I andre utførelsesformer hvor eksempelvis polyakrylat er en hovedkomponent, er mineralolje et foretrukket klebeforsterkende middel.

Noen medikamenter, slik som det vasodilaterende nitroglyserin, fungerer som mykgjørere i materialet fordi de i noen grad er løselige i de polymerer som utgjør systemet. For medikamentmolekyler som ikke er lett løselige i polymersystemet, kan et kosolvent for medikamentet og polymeren tilsettes. Kosolventer, slik som lecitin, retinolderivater, tokoferol, depropylenglykol, triacetin, propylenglykol, mettede og umettede fettsyrer, mineralolje, silikonveske, alkoholer, butylbenzylftalat, og liknende er egnet til praktisering av den foreliggende oppfinnelse avhengig av medikamentets løslighet i adhesivsystemet med multipel polymer.

For å oppsummere, er de foretrukne og optimale materialer for polyakrylat/polysiloksan-utførelsesformen som følger:

Materialer ifølge den foreliggende oppfinnelse kan videre forsynes med forskjellige tykningsmidler, fyllmidler og andre additiver som er kjent til anvendelse i dermale materialer. Når materialet tenderer til å absorbere vann, eksempelvis når lecitin anvendes som kosolvent, er hydrofile fyllstoffer spesielt egnede. En type hydrofile fyllstoffer som har vært anvendt med fordel er en aluminium silikatleire.

I et innretningsaspekt ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan det dermale materialet anvendes som et adhesivparti av en transdermal medikamenttilførselsinnretning (eksempelvis en reservoirinnretning) eller det kan omfatte en adhesiv monolittisk innretning. Selvfølgelig vil prinsippene ifølge oppfinnelsen fremdeles gjelde utførelsesformen hvor det dermale materialet ikke er et trykkfølsomt adhesiv og omfatter medikamentreservoiret.

Henvisning til figur 1 viser en skjematisk illustrasjon av en adhesiv monolittisk innretningsutførelsesform 10 ifølge oppfinnelsen. Det dermale materiale omfatter en monolittisk hoveddel 11 av en definert geometrisk utforming med et beskyttende avtagbart for 12 på en side av den monolittiske hoveddel 11 og et rygglag 13 på den annen side. Fjerning av det avtagbare f6r 12 eksponerer det trykkfølsomme adhesiv med multipel polymer som fungerer både som medikamentbærermatrise og som systemets anordning til påføring på pasienten.

En innretning, eller individuelle doseringsenhet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan produseres på enhver måte som kjent for fagfolk. Etter at det dermale materialet er dannet, kan det bringes i kontakt med rygglaget på enhver måte som er kjent for fagfolk. Slike teknikker inkluderer kalandarbelegning, varmsmeltebelegning, løsningsbelegning etc. Selvfølgelig er ryggmaterialer velkjente innen faget og kan omfatte plastfilmer av polyetylen, vinylacetatplast, etylen/vinylacetatkopolymerer, polyvinylklorid, polyuretan og liknende, metallfolier, uvevet stoff, duk og kommersielt tilgjengelige laminater. Byggematerialet har generelt en tykkelse innen området 2 til 1000 My og det dermale materialet er generelt plassert på ryggmaterialet i en tykkelse som spenner fra ca. 12 til 250 My.

Egnede avtagbare for er også velkjent innen faget og inkluderer de kommersielt tilgjengelige produkter fra Dow Corning Corporation som er betegnet Bio-Release (registrert varemerke) - for og Syl-off (registrert varemerke) -7610-for. For foretrukne utførelsesformer hvori et polysiloksan er en del av adhesivsystemet med multipel polymer, må det avtagbare for være kompatibelt med silikonadhesivet. Et eksempel på et egnet kommersielt tilgjengelig for er 3M's 1022 Scotch Pak.

Konfigurasjonen av det transdermale tilførselssystem ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ta enhver form eller størrelse avhengig av hva som er nødvendig eller ønskelig. Som illustrasjon kan en enkelt doseringsenhet ha et overflateareal i området 1 til 200 cm2. Foretrukne størrelser er fra 5 til 60 cm2.

I et metodisk aspekt ifølge oppfinnelsen, blir et antall polymerer med ulike løslighetsparametre blandet (men ikke kjemisk omsatt eller tverrbundet) for å resultere i et dermalt materiale, eller adhesivsystem med multipel polymer som inkorporerer medikament eller biologisk aktivt middel, og som styrer tilførselen av et inkorporert medikament inn i og gjennom epidermis. Polymerblandingen resulterer i en justering av medikamentets metningskonsentrasjon i det polymere system og tillater derfor selektiv modulering av den transdermale medikamenttilførselshastighet. Betegnelsen "blanding", inkorporerer selvfølgelig utvelgelse av de egnede polymere komponenter, og disses proporsjoner, til oppnåelse av den ønskede effekt.

I en foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen, prepareres et dermalt materiale ved å bland polyakrylatet, polysiloksanet, medikamenter, kosolventen(e), og klebrighetsgiveren, hvis nødvendig, i et egnet flyktig løsningsmiddel(er), hvoretter blandingen støpes og løsningsmiddelet/løsningsmidlene fjernes ved avdamping til dannelse av en film.

Egnede flyktige løsningsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, alkoholer slik som isopropanol og etanol; aromatiske forbindelse slik som xylener og toluen; alifatiske forbindelse slik som hexan, cyklohexan og heptan; og alkansyreestere slik som etylacetat og butylacetat.

En eksempelvis generell fremgangsmåte til preparering er som følger:

1. Egnede mengder polysiloksan og polyakrylat, oppløst i et løsningsmiddel/ løsningsmidler kombineres og blandes grundig i et kar. 2. Medikamentet tilsettes til polymerblandingen og agitering utføres inntil medikamentet er ensartet innblandet. 3. Kosolventer og forsterkere kan, om nødvendig, deretter tilsettes til blandingen av medikament og polymer, og alt dette blandes grundig. 4. Formuleringen overføres deretter til en beleggsoperasjon hvor den legges på et beskyttende avtagbart for med en styrt spesifisert tykkelse. 5. Det belagte produkt føres deretter gjennom en ovn med sikte på å drive av alle flyktige bearbeidingsløsningsmidler. 6. Det tørkede produkt på det avtagbare for sammenføres deretter med ryggmaterialet og vinnes på ruller for lagring. 7. Doseringsenheter av egnet størrelse og form utstanses fra det opprullede materialet hvoretter det pakkes.

Trinnenes rekkefølge, mengden bestanddeler, og tidsforbruket ved agitering eller blanding er prosessvariable som vil avhenge av de spesifikke polymerer, medikamentet, kosolventene og de forsterkede som anvendes i formuleringen. Etter behov kan disse faktorer av fagfolk justeres til frembringelse av et ensartet produkt som har akseptable trykkfølsomme adhesivegenskaper.

Eksempler:

De følgende spesifikke eksempler er tatt med som illustrerende for dermale materialer, og fremgangsmåter til fremstilling av disse, innen siktemålet ifølge oppfinnelsen. Disse eksempler menes ikke på noen måte å skulle være begrensende for rekkevidden ifølge oppfinnelsen.

De følgende kommersielt tilgjengelige adhesiver ble anvendt i de blandinger som utgjør eksemplenes adhesivsystem med multipel polymer: "Duro-Tak 80-1194, 80-1196 og 80-1197" er varemerker tilhørende National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA for akryladhesiver (polyakrylater) i organiske løsninger.

"BIO-PSA X7-3027, X7-4919, X7-2685 og X73122" er varemerker tilhørende Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan, USA, for silikonadhesiver (polysiloksaner) i organiske løsninger. BIO-PSA-3027 er særskilt velegnet til anvendelse i

formuleringer som inneholder aminfunksjonelle grupper, slik som albuterol og pilokarpin, i de påfølgende eksempler.

"Vistanex LM-LS-LC" er et varemekre som tilhører Exxon Chemical Company, Houston, Texas, USA for en polyisobutylenpolymer med en Flory molekylvekt på 42.600 til 46.100.

"Elvax 40-W" er et varemerke tilhørende Du Pont Company, Wilmington, Delaware, USA, for en polyetylen/vinylacetat kopolymer (40 % vinylacetat-innhold).

De førnevnte polymere adhesiver leveres, eller prepareres, som løsninger hvori de vektmessige prosentandeler fast stoff er som følger:

EKSEMPEL 1

En blanding nitroglyserin-polymer ble preparert ved å kombinere 22,0 deler nitroglyserin, 1,0 del dipropylenglykol, 1,3 deler lecitin, 0,8 deler propylenglykol, 2,5 deler 360 Medical Fluid (1000 cs), 1,0 del bentonitt, 63,6 deler polyakrylat (Duro-Tak 80-1194), og 85,6 deler polysiloksan (BIO-PSA X7-4919), og ved å blande godt i en egnet beholder. Nitroglyserin er tilgjengelig som en løsning i løsningsmidler slik som etanol, toluen og propylenglykol fra ICI Americas Inc., Wilmington, Delawere, USA. I dette tilfellet ble rutroglyserinet tilsatt som en løsning i toluen som ble blandet sammen med polyakrylatet. Det resulterende materialet hadde konsentrasjoner av bestanddeler på en "tørr" basis, d.v.s. etter fjerning av flyktige bearbeidingsløsningsmidler, som vist i det følgende.

Resultater av nitrogenfluks gjennom kadaverhud in vitro fra formuleringen fra eksempel 1, fra Transderm-Nitro (registrert varemerke) (et varemerke tilhørende Ciba-Geigy Corporation, Summit, NJ, USA), og fra Nitro-Dur (registrert varemerke) (et varemerke tilhørende Key Pharmaceuticals, Inc., Kenilworth, NJ, USA) er oppsummert i figur 2. Som vist i figur 2 var nitroglycerinfluksen fra eksempelets 1 dermale materiale (20,8 g/cm2time) omtrent to ganger den fra Transderm-Nitro (registrert varemerke) (9,5 g/cm2time) og ca. 1,5 ganger den fra Nitro-Dur (registrert varemerke) (13,4 g/cm2timer).

EKSEMPLENE 2 - 5

I det følgende eksempel (2 - 5), ble fremgangsmåten fra eksempel 1 anvendt med de aktuelle mengder startmaterialer for å gi materialer med de følgende bestanddelskonsentrasjoner som er fremlagt i tabellform i tabell m. Eksempel 2 er presentert for sammenlikningens skyld og dets formulering befinner seg ikke innen rekkevidden ifølge den foreliggende oppfinnelse. Eksemplene 3 og 5 er adhesivmaterialer som omfatter blandinger av polyakrylat og en andre polymer og som er utvalgt til illustrasjon av prinsippene ifølge oppfinnelsen. Alle andre komponenter, slik som eksipienter eller fyllstoffer, forblir konstante i sammensetning og mengde fra eksemplene 2 til 5.

Figur 3 oppsummerer grafisk den in vitro nitroglycerinfluks som fremkommer gjennom

cadaver epidermis fra eksemplenes 2 til 5 dermale materiale. Slikd et sees i figur 3, resulterte tilsats av enten polyisobutylen (eksempel 4) eller polysiloksan (eksempel 5) - både med SP-er lave enn polyakrylat - i fordobling av nitroglyserinfluksen sammenliknet med et system basert på akrylat alene (eksempel 2). Imidlertid resulterte tilsats av polyetylenvinylacetat (eksempel 3) - med en SP-verdi i likhet med polyakrylat - i en liten effekt på nitroglycerinfluksen sammenliknet med eksempelets 2 system. Altså befinner eksempelets 3 formulering seg ikke innenfor rekkevidden ifølge den foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 6

En serie nitroglyceirnholdige materialer (I-VI) ble fremstilt, hvori forholdet oplyarkylat (X7-3122) til polysiloksan (Duro-Tak 80-1194) ble variert fra 100,0:0,0 (akryl alene) til 0,0:100,0 (siloksan alene) regnet i vektdeler. For alle materialer ble nitroglyserin konsentrasjonen fastholdt ved 20 %. Disse materialers bestanddelskonsentrasjoner er vist i det følgende i tabell

IV.

In vitro hudfluks ble bestemt for disse materialer og resultatene er oppsummert i tabell V og beskrevet grafisk i figur 4.

Som vist økte nitroglyserin (GTN)-fluks idet polysiloksankonsentrasjonen i den adhesive matrise med multiple polymer økte opp mot et maksimum, ved rundt 80 % polysiloksan, hvoretter ingen ytterligere fluksøkning ble sett. Det synes som forbi en bestemt konsentrasjon av siloksanpolymer, slutter nitroglyserinaktiviteten å øke (enhetsaktiviteten nås), og fluksen øker ikke lenger. Oppnåelsen av metningskonsentrasjon (enhetsaktivitet) verifiseres ytterligere ved det faktum at materialet VI hadde nitroglyserin eksudat, d.v.s. at adhesivets overflate var "våt" av overskuddsnitroglyserin. Selvfølgelig er materialet VI, som er polysiloksan alene, ikke innen siktemålet ifølge oppfinnelsen.

Polymerblandingens sammensetning velges fortrinnsvis slik at medikamentets flukshastighet fra blandingen er på et maksimum. Studier i likhet med de som er rapportert heri kan anvendes for å behjelpe utvelgelsen av blandingens egnede komponenter og disses vektforhold. I alternative utførelsesformer kan det være ønskverdig å utvelge et materiale hvori flukshastigheten vil være forsinket.

EKSEMPLENE 7 - 9

En østradiol/polymerblanding (ekesempel 7) ble fremstilt ved kombinasjon av 2,0 deler 178-østradiol, 2,0 propyleglykol, 3,0 deler lecitin, 5,0 deler oleinsyre, 5,0 deler dipropylenglykol, 93,3 deler polyakrylat (Duro-Tak 80-1196), og 63,1 deler polysiloksan (BIO-PSA X7-3122), og grundig miksing i en en egnet beholder. Det resulterende materialet hadde

bestanddelskonsentrasjoner på en "tørr" basis, d.v.s. etter fjerning av flyktige bearbeidingsløsningsmiddel, som oppgitt i det følgende i tabell VI.

Eksemplene 8 og 9 ble utført i overensstemmelse med fremgangsmåten fra eksempel 7. Eksemplenes 8 og 9 materialer hadde det samme medikament og ytterligere komponenter, slik som kosolventer, som eksempel 7, men befinner seg ikke innenfor rekkevidden ifølge den foreliggende oppfinnelse p.g.a. at de resulterende adhesive matriser er enkeltpolymersystemer. Eksemplene 8 og 9 er oppgitt utelukkende av hensyn til sammenliknende formål.

Østradiolfluks in vitro fra eksemplenes 7,9 og 9 systemer er vist i figur 5. Slik det ses i figur 5, ble tilførselen fra systemet ifølge den foreliggende oppfinnelse som anvender multiple polymer adhesivet (polyakrylat/polysiloksan) fra eksempel 7 vesentlig større enn tilførselen fira de tidligere kjente systemer som omfatter enkeltpolymeradhesiver (eksemplene 8 og 9).

EKSEMPLENE 10 - 13

I de følgende eksempler (10 -13), ble fremgangsmåten fra eksempel 7 anvendt med de egnede mengder utgangsmaterialer til å gi materialer med de bestanddelskonsentrasjoner som er fremlagt i tabell VII,

Figur 6 viser østradiolfluksresultater for eksemplenes 10 til 13 materialer. Gjennomsnittlig fluks ble beregnet for hvert materiale fra 0 til 22 timer og fra 22 til 99 timer fra studiets start. Slik det ses i figur 6, økte østradiolfluksen progresivt med økende silikonpolymerinnhold i løpet av de første 22 timer med tilførsel, men den ble påvirket i mye mindre grad i løpet av resten av studiet (22 til 99 timer). Dermed ble det oppnådd en vesentlig justering av østradiolets tilførselshastighet i løpet av den innledende tilførselsmasse, med bare små effekter på den senere tilførselsfase, ved modulering av forholdet polysiloksan- til polyakrylatpolymer. Figur 6 illustrerer også at tilførselsegenskapene over tid kan justeres ved egnet valg av polymerer og respektive vektforhold. Eksempelvis tilfører eksempelets 10 formulering medikament med omtrent samme hastighet over tid mens eksempelets 13 formulering tilfører raskere i den tidligere fase enn i den senere.

EKSEMPLENE 14- 16

En blanding noretindron/acetatpolymer ble preparert ved kombinasjonen av 0,6 deler noretindronacetat, 1,0 deler butylenglykol, og 40,9 deler polyakrylat (Duro-Tak 80-1194), og grundig bladning i en egnet beholder. Det resulterende materialet hadde de bestanddelskonsentrasjoner på en "tørr" basis, d.v.s. etter fjerning av flyktige bearbeidingsmidler, som er oppgitt i det følgende i tabell VITJ. Den samme fremgangsmåte ble anvendt til fremstilling av eksemplene 15 og 16.

Noretindronacetatfluks in vitro fra eksemplenes 14,15 og 16 systemer er vist i figur 7. Slik det ses i figur 7, var noretindronacetattilførselen fra polyakrylat/polysiloksansystemene ifølge den foreliggende oppfinnelse (eksempel 16) intermediær i forhold til tilførsel fra de enkeltpolymersystemer som ikke omfattes av den foreliggende oppfinnelse (eksempel 14 og 15). Dermed resulterer blanding av polyakrylat og polysiloksan i modellering av noretindronacetatfluksen.

EKSEMPLENE 17 - 20

En kombinasjonspolymerblanding med østradiol/noretindronacetat ble preparert ved kombinasjonen av 0,6 deler 17fi-østradiol, 0,6 deler noretindronacetat, 0,6 deler butylenglykol, 0,6 deler oljesyre, 1,5 deler lecitin, 4,5 deler silikonvæske (polydimetylsiloksanvæske, Dow Corning 360 Medical Fluid, 100 cs), og 43,2 deler polysiloksan (BIO-PSA X7-4919), og grundig blanding i en egnet beholder. Eksempelets 17 fremgangsmåte ble anvendt med de egnede mengder utgangsmaterialer til å gi eksemplenes 18,19 og 20 materialer. Den polyakrylat som ble anvendt i eksmplene 18 til 20 var National Starch Acrylic Adhesive, Duro-Tak 80-1197. De resulterende materialer hadde de bestanddelskonsentrasjoner på en "tørr" basis, d.v.s. etter fjerning av flyktige prosessløsningsmidler, som er oppgitt i det følgende i tabell IX.

Fluksresultater for eksemplenes 17-20 materialer er vist i figur 8. Slik det er vist i figur 8, varierte fluksen for både østradiol (E2) og noretindronacetat (NAc) idet forholdet polysiloksan til polyakrylatpolymer ble justert. Østradiolfluksen økte gradvis og minsket deretter med et maksimum ved ca. 15 % akrylat, og noretindronacetatfluksen minsket kontinuerlig med økende akrylatinnhold slik det ville forventes fra figurens 7 data. En ytterligere effekt av å variere polymerforholdet polysiloksan/polyakrylat fremvises ved et diagram av østradiolfluksen i forhold til noretindronacetatfluksen (østradiolfluks dividert med noretindronacetatfluks) som vist i figur 9. Ved å justere silikon- til akrylatpolymerforholdet, var det mulig å modulere den relative tilførsel av to medikamenter (østradiol og noretindronacetat) fra systemene ifølge den foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPLENE 21 - 23

En blanding pilokarpin/polymer ble preparert ved kombinasjonen av 5,0 deler pilokarpinbase, 1,2 deler lecitin, 0,8 deler propylenglykol, 2,0 deler oljesyre, 2,5 deler silikonvæske (polydimetylsiloksan, Dow Corning 360 Medical Fluid, 100 cs), og 77,0 deler polysiloksan (Dow Coming Silicone Adhesive BIO-PSA X7-3027), og grundig blanding i en egnet beholder. Eksempel 22 inkorporerte pilokarpin i et polyakrylat som omfattet National Staren Acrylic Adhesive, Duro-Tak 80-1196. Eksempel 23 anvendte en blanding av polysiloksan og polyakrylat i overensstemmelse med prinsippene ifølge oppfinnelsen. De resulterende materialer hadde de bestanddelskonsentrasjoner på en "tørr" basis, d.v.s. etter fjerning av flyktige prosessløsningsmidler, som er oppgitt i det følgende i tabell X.

Pilokarpinfluks in vitro fra eksemplenes 21,22 og 23 systemer er vist i figur 10. Slik det ses i figur 10, var tilførselshastigheten fra systemet ifølge den foreliggende oppfinnelse med anvendelse av adhesivet med multiple polymer (polyakrylat/polysiloksan) fra eksempel 23, intermediær i forhold til tilførselshastighetene fra enkelt polymermaterialer (eksemplene 21 og 22) som ikke omfattes av den foreliggende oppfinnelse. I denne utførelsesform ifølge oppfinnelsen, justerte kombinasjonen av polyakrylat- og polysiloksanpolymerer pilokarpinets tilførselshastighet innen de områder som er etablert med enkeltpolymermateriale.

EKSEMPLENE 24 - 27

En blanding albuterol/polymer ble fremstilt ved kombinasjon av 10,2 deler albuterolbase, 1,5 deler lecitin, 1,0 del propylenglykol, 4,1 deler oljesyre, 2,6 deler dipropylenglykol, 1,5 deler butylenglykol, 1,5 deler vitamin E-acetat (tokoferylacetat), 25,5 deler polyakrylat (Duro-Tak 80-1196), 11,9 deler polysiloksan A (BIO-PSA X7-3122), 20,1 deler polysiloksan B (BIO-PSA X7-3027), og 20,1 deler isopropylalkohol, og grundig blanding i en egnet beholder. Det resulterende materiale hadde de bestanddelskonsentrasjoner på "tørr" basis, d.v.s. etter fjerning av flyktige prosessløsningsmidler, som er oppgitt i det følgende i tabell XI.

Eksempelets 24 fremgangsmåte ble anvendt med de egnede mengder utvalgsmaterialer for å gi eksemplenes 25, 26 og 27 materialer.

Albuterolfluksresultater gjennom human likhud in vitro fra eksemplenes 24, 25, 26 og 27 formuleringer er oppsummert i figur 11. Nitroglyserinfluks fra Nitro-Dur (registrert varemerke) gjennom den samme hudprøve er vist som sammenlikning. Fluksverdi for eksemplene 24 til 27 albuterolmaterialer rangerte fra ca. 17 g/cm2/time til ca. 22

g/cm2/time. Nitroglyserinfluksverdien på ca. 28 g/cm2/time var så vidt høyere enn dette produkts tilførselshastighet ifølge litteraturen (20 g/cm2/time, basert på Nitro-Dur (registrert varemerke produktetikett på 0,1 mg/time fra et system på 5 cm2). For å justere for hudprøvens tilsynelatende høye permeabilitet, kan albuterolfluksresultater multipliseres med en justeringsfaktor på 0,714 (20/28). Dette vil resultere i fluksverdi på ca. 12 g/cm2/time til 16 g/cm2/time.

Terapeutiske konsentrasjoner av albuterol i plasma befinner seg innen området ca. 4 til 8 ng/mL, og frembringes ved tilførselshastigheter på ca. 115 til 230 g/time. De flukshastigheter (12 til 16 g/cm2/time) som fremkommer fra materialene ifølge den foreliggende oppfinnelse vil derfor frembringe de nødvendige albuterolnivåer i plasma (a4 til 8 ng/mL) til behandling av astma fra systemstørrelser på ca. 10 til 20 cm2.

EKSEMPLENE 28 - 29

Blandinger av østradiol/polymer ble fremstilt ifølge eksempelets 7 fremgangsmåte. Eksempel 28 er illustrerende for et adhesivsystem med multipel polymer hvor polyakrylatet blandes med polyisobutylen (Vistanex LM-LS-LC). De resulterende materialer hadde bestanddelskonsentrasjoner på en "tørr" basis, d.v.s. etter fjerning av flyktige prosessløsningsmidler, som oppgitt i det følgende i tabell XII.

Østradiolfluks in vitro fra eksemplenes 28 og 29 systemer er vist i figur 12. Slik det ses i figur 12, er tilførselen fra eksempelets 28 adhesivsystem med multipel polymer sammenliknbar med tilførsel fra eksempel 29.

EKSEMPEL 30

I tillegg til fluksmålinger, ble den tilsynelatende diffusjonskoeffisient D beregnet fra frigjøringsdata for nitroglyserin fra materialenes I til VI (eksempel 6) matriser inn i et lønnlig avløp. Fremgangsmåten til D.R. Paul, Controlled Release Polymeric Formulations. ACS S<y>mposium Series No. 33. kapittel 1 (1976) ble anvendt, hvori den innledningsvise nitroglyserinkonsentrasjon i matrisen, CO, ble bestemt (ved å anta en egenvekt på 1,0) og forholdet mellom den mengde Mt som frigjøres av en matrise med arealet A, og diffusjonskoeffisienten defineres av

Plotting av Mt/A mot tl/2, resulterer i et diagram med en stigning m som defineres av:

Verdien for m kan sikres ved lineær regressjon til oppnåelse av den best tilpassede linjes stigning. Diffusjonskoeffisienten beregnes som:

Resultatene av disse beregninger for materialene I til VI er vist i det følgende i tabell XII. Figurene 13 og 14 viser forholdet mellom flukshastighet (J) og hhv. tilsynelatende diffusjonskoeffisient (D) og netto løslighetsparameter (SP), for materiale I-VI. Netto løslighetsparametrene SPnet, ble beregnet ved anvendelse av et veiet gjennomsnitt av løslighetsparametrene for de individuelle polymerer som utgjør matrisen: hvor Øps er vektprosentandelen polysiloksan og SPps er polysiloksanets løslighetsparameter. Underbetegnelsen "pa" henviser til polyakrylatet. Figur 15 er et diagram av diffusjonskoefflsiente versus netto løslighetsparameter.

Selv om oppfinnelsen har blitt beskrevet i form av spesifikke utførelsesformer og anvendelser, kan fagfolk, i lys av disse opplysninger, generere ytterligere utførelsesformer uten overskridelse av rekkevidden for eller uten avvik fra ideen bak den oppfinnelse som hevdes. Dermed skal det forståes slik at tegningene og beskrivelsen i den foreliggende kunngjøring tilbys som et middel til å lette forståelsen av oppfinnelsen, og ikke skal fortolkes til begrensning derav.

Claims (61)

1. Trykkfølsomt transdermalt medikamenttilførselssystem som omfatter et trykkfølsomt adhesivt dermalt preparat hvori et medikament er inkorporert, karakterisert ved at det trykkfølsomme adhesive dermale preparat omfatter en blanding av: a) et polyakrylat med en første løselighet og en andre polymer med en andre løselighet som utvelges fra den gruppe som består av en polysiloxan og en hydrokarbonpolymer; og b) en terapeutisk virksom mengde av et medikament for transdermal administrering, hvori polyakrylatet og den andre polymer modulerer medikamentets gjennomtrengningshastighet gjennom dermis, og hvori systemet ekskluderer etylenvinylacetate-polymerer.

2. System ifølge krav 1, karakterisert ved at blandingens polymerer består av polyakrylatet og den andre polymer.

3. Preparat ifølge kravene log2, karakterisert ved at blandingens polymerer består av polyakrylatet og hydrokarbonpolymeren.

4. System ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at hydrokarbonpolymeren utvelges fra den gruppe som består av polyetylen, polystyren, polyisobutylen, polybutadien og kopolymeren av polyetylen/butylen.

5. System ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at hydrokarbonpolymeren er polyisobutylen.

6. System ifølge kravene log2, karakterisert ved at blandingens polymerer består av polysiloxanen og polyakrylatet.

7. System ifølge krav 6, karakterisert ved at polyakrylatet foreligger i en mengde som spenner fra ca. 2 vektprosent til 96 vektprosent av systemet og polysiloxanet foreligger i en mengde som spenner fra ca. 98 vektprosent til ca. 4 vektprosent av systemet.

8. System ifølge krav 6, karakterisert ved at det på basis av systemets vekt omfatter ca. 0,3 vektprosent til ca. 50 vektprosent albuterol, ca. 14 vektprosent til ca. 97 vektprosent polysiloxan, ca. 2 vektprosent til ca. 85 vektprosent polyakrylat, 0 til ca. 20 vektprosent forsterkere, og 0 til ca. 30 vektprosent kosolventer.

9. System ifølge krav 6, karakterisert ved at det på basis av systemets vekt omfatter ca. 0,3 til ca. 50 vektprosent av medikamentet, ca. 14 til ca. 97 vektprosent polysiloxan, ca. 2 til ca. 85 vektprosent polyakrylat, 0 til ca. 20 vektprosent forsterkere, og 0 til ca. 30 vektprosent kosolventer.

10. System ifølge krav 1, karakterisert ved at blandingen inkluderer ytterligere polymerer.

11. System ifølge et av kravene 1 til 10, karakterisert ved at det dessuten omfatter et hydrofilt fyllstoff.

12. System ifølge krav 11, karakterisert ved at det hydrofile fyllstoff inkluderer aluminiumsilikatleire.

13. System ifølge et av kravene 1 til 12, karakterisert ved at det dessuten omfatter et støttemateriale ovenpå en av det trykkfølsomme adesive systems overflater, idet støttematerialet i det vesentlige er ugjennomtrengelig for det medikament som rommes deri.

14. System ifølge krav 1, ytterligere karakterisert ved at det omfatter et avtagbart dekke ovenpå en overflate på det trykkfølsomme adesive system, som er motstående til støttematerialet.

15. System ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at medikamentet er et steroid.

16. System ifølge krav 15, karakterisert ved at steroidet er et østrogen som utvelges fra den gruppe som består av konjugerte østrogener, foresterede østrogener, østropipat, 17p-østradiol, equilin, mestranol, østron, østriol, etynyløstradiol og diethylstiløestrol.

17. System ifølge krav 15, karakterisert ved at steroidet er et progestasjonsmiddel.

18. System ifølge krav 17, karakterisert ved at progestasjonsmiddelet utvelges fra den gruppe som består av progesteron, 19-norprogesteron, norethindron, norethindronacetate, melengestrol, kloromandinon, etisteron, medroksyprogesteronacetat, hydroksyprogesteronekaproat, etynodioldiacetat, noretynodrel, 17a-hydroksyprogesteron, dydrogesteron, dimetistheron, ethinylestrenol, demegeston, promegeston og megestrolacetat.

19. System ifølge et av kravene l til 14, karakterisert ved at medikamentet er en p2-adrenerg agonist.

20. System ifølge krav 19, karakterisert ved at den p2-adrenerge agonist utvelges fra den gruppe som består av metaproterenol, terbutalin, albuterol, karbuterol, rimiterol, salmefamol, fenoterol, soterenol, tratokinol og kinterenol.

21. System ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at medikamentet er et kardiaktivt medikament.

22. System ifølge krav 21, karakterisert ved at det kardioaktive middel utvelges fra den gruppe som består av nitroglyserin, isosorbid-dinitrat, isosorbid-mononitrater, kinidinesulfat, prokainamid, benzydroflumetiazid, bendrofiumetiazid, klorothiazid, nifedpin, nikardipin, verapamil, diltiazem, timolol, propranolol, captopril, clonidine and prazosin.

23. System ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at medikamentet er en kolinerg agonist.

24. System ifølge krav 23, karakterisert ved at den kolinerge agonist utvelges fra den gruppe som består av kolin, acetylkolin, metakolin, carbachol, betanechol, pilokarpin, muskarin og arecolin.

25. System ifølge et av kravene 1 til 24, karakterisert ved at medikamentet blandes intimt med den øvrige blanding.

26. System ifølge et av kravene 1 til 25, karakterisert ved at systemet er en reservoairnnretning med et adhesiv parti som består av systemet.

27. System ifølge krav 16, karakterisert ved at østrogenet er 170-østradeol og 17p-østraldeol i systemet foreligger i en mengde på fra ca. 1 vektprosent til ca. 5 vektprosent.

28. System ifølge krav 18, karakterisert ved at progestasjonsmiddelet er norethindronacetat og noretindronacetatet i systemet foreligger i en mengde på fra ca. 1 vektprosent til ca. 5 vektprosent.

29. System ifølge krav 20, karakterisert ved at den p2-adrenerge agonist er albuterol og albuterolet i systemet foreligger i mengde på mindre enn ca. 30 vektprosent.

30. System ifølge krav 22, karakterisert ved at det kardiactive middel er nitroglycerin og nitroglycerinet i systemet foreligger i en mengde på mindre enn ca. 25 vektprosent.

31. System ifølge krav 23, karakterisert ved at den polynerge agonist er pilocarpin og pilocarpinet i systemet foreligger i en mengde på mindre enn ca. 30 vektprosent.

32. System ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at medikamentet er et beroligende middel.

33. System ifølge krav 32, karakterisert ved at det beroligende middel utvelges fra den gruppe som består av alprazolam, klordiazepoxid, clorazeptate, halazepam, ksazepam, prazepam, clonazepam, flurazepam, triazolam, lorazepam og diazepam.

34. System ifølge krav 33, karakterisert ved at det beroligende middel er alprazolam.

35. System ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at medikamentet er et antipsykotikum.

36. System ifølge krav 35, karakterisert ved at antipsykotikumet utvelges fra den gruppe som består av tiopropazat, klorpromazin, triflupromazin, mesoridazin, piperacetazin, tioridazin, acetofenazin, flufenazin, perfenazin, trifluoperazin, klorpratiszen, tiotixen, haloperiodol, bromperidol, loxapin og molindon.

37. System ifølge krav 36, karakterisert ved at antipsykotikumet er haloperidol.

38. System ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at medikamentet er et anestetikum.

39. System ifølge krav 38, karakterisert ved at anestetikumet utvelges fra den gruppe som består av lidokain, tetrakain, dyklonin, dibukain, kokain, prokain, mepivakain, bupivakain, etidokain, prilokain og benzokain.

40. System ifølge krav 39, karakterisert ved at anestetikumet er lidokain.

41. System ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at medikamentet er et analgetikum.

42. System ifølge krav 41, karakterisert ved at analgetikumet utvelges fra den gruppe som består av fentanyl, buprenorfin og kodein.

43. System ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at medikamentet har en virkning på sentralnervesystemet.

44. System ifølge krav 43, karakterisert ved at medikamentet er nikotin.

45. System ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at det omfatter en blanding av minst 2 medikamenter.

46. System ifølge krav 45, karakterisert ved at de minst 2 medikamenter inkluderer et progestasjonsmiddel og et østrogen.

47. System ifølge krav 46, karakterisert ved at progestasjonsmiddelet utvelges fra den gruppe som består av progesteron, 19-norprogesteron, norethindron, noretindroneacetat, melengestrol, kloromadinon, etisteron, medroksyprogesteroneacetat, hydroksyprogesteronkaproat, etynodioldiacetat, noretynodrel, 17ct-hydroksyprogesteron, dydrogesteron, dimetisteron, etinylestrenol, norgestrel, demegeston, promegeston og megestrolacetat.

48. System ifølge krav 47, karakterisert ved at progestasjonsmiddelet er noretindronacetat.

49. System ifølge krav 47, karakterisert ved at østrogenet utvelges fra den gruppe som består av konjugerte østrogener, forestrede østrogener, østropipat, 17p-østradiol, equilin, mestranol, øastron, østriol, ethinylestradiol og diethylstilbestrol.

50. System ifølge krav 49, karakterisert ved at østrogenet er 17B-østradiol.

51. System ifølge et av kravene 1 til 6 og 10 til 14, karakterisert ved at systemet oppnår en økt gjennomtrengningshastighet for medikamentet gjennom en pasients dermis i forhold til den gjennomtrengningshastighet som oppnås med et system som omfatter enten polyakrylatet eller den andre polymer som eneste polymer.

52. System ifølge et av kravene 1 til 6 og 10 til 14, karakterisert ved at systemet oppnår en minsket gjennomtrengningshastighet for medikamentet gjennom en pasients dermis i forhold til den gjennomtrengningshastighet som oppnås med et system som omfatter enten polyakrylatet eller den andre polymer som eneste polymer.

53. System ifølge et av kravene 1 til 7, ytterligere karakterisert ved at de omfatter et additiv som utvelges fra den gruppe som består av en forsterker, et fyllstoff, en kosolvent og en eksipient.

54. System ifølge et av kravene 1 til 53, karakterisert ved at polyakrylatet og den andre polymer er trykkfølsomme adhesiver.

55. Trykkfølsomt transdermalt medikamenttilførselssystem ifølge krav 1, karakterisert ved at det trykkfølsomme adhesive dermale preparat omfatter en blanding av: a) to polymerer som i det vesentlige består av ca. 2 vektprosent til ca. 96 vektprosent av et polyakrylat og ca. 98 vektprosent til ca. 4 vektprosent av en polysiloxan, idet de to polymerer foreligger i en mengde på ca. 99 vektprosent til ca. 50 vektprosent av systemet, b) et medikament i en mengde på ca. 0,3 vektprosent til ca. 50 vektprosent av systemet, c) en virksom mengde av en kosolvent for medikamentet, idet denne mengde utgjør opptil ca. 30 vektprosent av systemet, og d) en virksom mengde av en forsterker, idet denne mengde er opptil ca. 20 vektprosent av systemet.

56. System ifølge krav 55 , karakterisert ved at preparatet ytterligere omfatter fyllstoffer og excipienter i en mengde på ca. 1 vektprosent til ca. 15 vektprosent av det dermale adhesive system.

57. Trykkfølsomt transdermalt medikamenttilsøfselssystem ifølge krav 1, karakterisert ved at det trykkfølsomme dermale preparat omfatter en blanding av: a) et polyakrylat med en første løselighetsparameter og en andre polymer som utvelges fra den gruppe som består av polysiloxan og hydrokarbon polymerer med en andre løselighetsparameter, hvori den første og den andre løselighetsparameter adskiller seg fra hverandre med et inkrement på minst 4 (J/cm ) , og b) en terapeutisk virksom mengde av et medikament for transdermal administrering, hvor polyakrylatet og den andre polymer modulerer medikamentets gjennomtrengningshastighet gjennom dermis, og hvori systemet ekskluderer en etylen/vinylacetat kopolymerer ( sic).

58. Trykkfølsomt transdermalt medikamenttilsøfselssystem ifølge krav 1, karakterisert ved at det trykkfølsomme dermale preparat omfatter en blanding av: a) et polyakrylat og en andre polymer som utvelges fra den gruppe som består av polytetrafluoroethylen, polyvinylklorid, polyvinylidenklorid, polychloropren, polyakrylonitril, nylon-6,6, epoxyplast, og en kopolymer av polybutadien/akrylonitril, og b) en terapeutisk virksom mengde av et medikament for transdermal administrering, hvori polyakrylatet og den andre polymer modulerer medikamentets gjennomtrengningshastighet gjennom dermis, og hvori systemet ekskluderer en ethylnvinylacetat-kopolymer.

59. Fremgangsmåte til modulering av et medikaments tilførselshastighet fra et system for dermal administrering av medikamentet idet systemet omfatter et trykkfølsomt adhesivt preparat hvori et medikament er inkorporert, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter følgende trinn: a) utvelgelse av to eller flere i det vesentlige ikke blandbare eller uløselige polymere materialer som komponenter i et multippelpolymert adhesivsystem slik at systemet har en netto løselighetsparameter som resulterer i en modifisert løselighet av et medikament i systemet, og b) kombinering av de to eller flere polymere materialer med et medikament til dannelse av et trykkfølsomt adhesivt matrisesystem, hvori matrisesystemet oppnår en medikamentoverføringshastighet som bestemmes av den netto løselighetsparameter og som adskiller seg fra den tilførselshastighet som oppnås med et trykkfølsomt adhesivt matrisesystem som omfatter en enkelt av de nevnte minst to polymere materialer som det eneste polymere materiale.

60. Fremgangsmåte ifølge krav 60, karakterisert ved at medikamentet blandes intimt med de to eller flere polymerer i den trykkfølsomme adhesive matrise.

61. Fremgangsmåte ifølge krav 62, karakterisert ved at utvelgelsestrinnet omfatter trinnet med å måle flukshastigheten fra forskjellige vektforhold av de utvalgte to eller flere polymerer og utvelge det forhold som frembringer en forvalgt flukshastighet.