ES2339640T3 - Sistema terapeutico transdermico (tts) con fentanilo como sustancia activa. - Google Patents
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Abstract
Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) con seguridad elevada con respecto a una administración imprevista de una sobredosis de sustancia activa, que comprende una capa de soporte impermeable a la sustancia activa, una capa que contiene sustancia activa, en la que la sustancia activa es fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo y/o una sal de fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo, y en el que la capa que contiene sustancia activa comprende un polímero o una mezcla de polímeros con microdepósitos dispersados en ella, una capa de membrana que sigue sobre el lado de la piel, que está constituida por un copolímero de etileno - acetato de vinilo o una lámina microporosa a base de polietileno o polipropileno, dado el caso una capa adhesiva que se conecta a continuación, y finalmente una capa de protección que debe retirarse antes del uso.
Description
Sistema terapéutico transdérmico (TTS) con
fentanilo como sustancia activa.
El objeto de la presente invención es un Sistema
Terapéutico Transdérmico (TTS) con fentanilo como sustancia
activa.
El fentanilo y los derivados análogos a
fentanilo como sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y alfentanilo
son antibióticos extraordinariamente activo. Su dosificación
reducida y sus propiedades físico-químicas como,
por ejemplo, el coeficiente de distribución de
n-octano y agua, el punto de fusión y el peso
molecular hacen posible la administración transdérmica de estas
sustancias en cantidad efectiva, y sus propiedades farmacocinéticas
como la metabolización rápida y el índice terapéutico relativamente
estrecho hacen que su administración transdérmica sea deseable.
De hecho, desde hace algunos años se
comercializa un Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) con fentanilo
como sustancia activa. Este sistema es un llamado sistema de
depósito. Por un sistema de depósito se entiende un Sistema
Terapéutico Transdérmico que contiene la sustancia activa en una
preparación líquida o en forma de gel en una bolsa formada a partir
de una lámina impermeable y una membrana permeable a la sustancia
activa. La lámina impermeable sirve como capa de soporte para
prevenir la salida de la preparación líquida o en forma de gel de
la sustancia activa hacia el lado de la bolsa alejado de la piel. La
membrana sirve para el control de la velocidad de la liberación de
la sustancia activa desde el lado de la bolsa dirigido hacia la
piel. En este lado, la membrana posee adicionalmente una capa
adhesiva para la fijación de todo el Sistema Terapéutico
Transdérmico sobre la piel.
En este caso especial (Durogesic®-TTS), el
fentanilo está disuelto en una mezcla de etanol y agua. Otros
detalles de este sistema se puede obtener a partir de la publicación
de patente US 4.588.580 o bien a partir del documento DE 35 26 339,
que contienen ambos una descripción detallada.
Pero los sistemas de depósito tienen un
inconveniente grande que consiste en que, en efecto, en el caso de
una fuga (por ejemplo de un daño pequeño condicionado mecánicamente,
un corte o una grieta, una rotura de la costura de soldadura, etc.)
de la bolsa que contiene la preparación que incluye sustancia
activa, la sustancia activa puede entrar en contacto con una
superficie grande de la piel y, como consecuencia de ello, es
resorbida en dosis demasiado altas. Esto es especialmente peligroso
para la vida en el caso del fentanilo y de los derivados análogos
al fentanilo, puesto que una sobredosis conduce a depresiones
respiratorias muy rápidas y, por lo tanto, a incidentes mortales.
Varios de tales incidentes mortales o bien casi mortales se
describen en Clinical Phannacokinet, 2000, 38 (1),
59-89.
El documento WO 01/011967 A publica un Sistema
Terapéutico Transdérmico con una capa de soporte impermeable para
sustancias activas, a menos una capa de polímero con microdepósitos
que incluyen sustancia activa contenidos en ella y una capa de
protección que se retira antes del uso. En este caso, la porción de
polímero de la capa de polímero está constituida al menos hasta el
70% en peso de polisiloxanos. Los microdepósitos contienen la
sustancia activa en forma disuelta y está constituidos hasta el 50%
en peso por un disolvente orgánico dipolar anfífilo. El disolvente
anfífilo es soluble en polisiloxano hasta no más del 20% en peso
aproximadamente y con preferencia es miscible con agua en una
relación en peso de al menos 1 parte de disolvente y 3 partes de
agua. En virtud de esta composición, es posible mejorar la carga de
adhesivo de silicona con sustancias activas disueltas de polaridad
media y ampliar de esta manera el campo de aplicación de adhesivos
de silicona.
El cometido de la presente invención es preparar
un Sistema Terapéutico Transdérmico con fentanilo y/o derivados
análogos a fentanilo como sustancia activa, que ofrece al usuario
una seguridad elevada con respecto a la toma imprevista de
sobredosis.
El cometido se soluciona a través de un Sistema
Terapéutico Transdérmico (TTS) con seguridad elevada con respecto a
una administración imprevista de una sobredosis de sustancia activa,
que comprende una capa de soporte impermeable a la sustancia
activa, una capa que contiene sustancia activa, en la que la
sustancia activa es fentanilo, sufentanilo, carfentanilo,
lofentanilo y/o alfentanilo y/o una sal de fentanilo, sufentanilo,
carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo y en el que la capa que
contiene sustancia activa comprende un polímero o una mezcla de
polímeros con microdepósitos dispersados en ella, una capa de
membrana que sigue sobre el lado de la piel, que está constituida
por un copolímero de etileno - acetato de vinilo o una lámina
microporosa a base de polietileno o polipropileno, dado el caso una
capa adhesiva que se conecta a continuación, y finalmente una capa
de protección que debe retirarse antes del uso. La capa que contiene
sustancia activa está constituida por un polímero, en el que están
incorporados una pluralidad de microdepósitos líquidos. Estos
microdepósitos contienen la sustancia activa.
Como se ha mostrado, la capa que contiene la
sustancia activa -aunque aquí la sustancia activa está contenida en
una preparación líquida- es absolutamente más segura a prueba de
salida incluso en caso de daño mecánico (cortes, grietas, fricción,
etc.). El usuario no está expuesto, por lo tanto, a ningún peligro
en lo que se refiere a una liberación incontrolada o bien a una
sobredosis imprevista como consecuencia de un daño imprevisto o
intencionado de la capa que contiene la sustancia activa.
En el aspecto puramente exterior, un Sistema
Terapéutico Transdérmico de este tipo no se diferencia del segundo
tipo principal de un Sistema Terapéutico Transdérmico, un sistema de
matriz.
En el Sistema Terapéutico Transdérmico de
acuerdo con la invención solamente se puede reconocer bajo el
microscopio la estructura interna de la capa que contiene la
sustancia activa. Los microdepósitos líquidos están incrustados en
la capa que contiene la sustancia activa (con preferencia equipada
con autoadhesivo) en forma de gotitas pequeñas. (Las gotitas
adoptan en este caso una configuración que se aproxima a la forma
de esferas). Un Sistema Terapéutico Transdérmico con una capa que
contiene la sustancia activa constituida de esta manera se designa
en adelante como "sistema de microdepósitos".
Estos microdepósitos líquidos tienen un diámetro
medio de aproximadamente 5 - 50 \mum. Pero en ningún caso deben
ser inferiores al espesor de la capa que contiene la sustancia
activa, puesto que, de lo contrario, se podría salir el líquido que
contiene la sustancia activa. El tamaño de los microdepósitos puede
ser influenciado a través de la selección de líquidos adecuados y
el control de determinados parámetros durante la fabricación.
Por lo tanto, de la misma manera que un sistema
de matriz, un sistema de microdepósitos está constituido en el caso
más sencillo, por tres capas: una capa de soporte impermeable para
la sustancia activa, la capa autoadhesiva que contiene la sustancia
activa con los microdepósitos y una capa de protección que debe
retirarse antes del uso. Un sistema de este tipo de acuerdo con el
estado de la técnica se representa en la figura 1.
Pero en determinadas circunstancias puede ser
necesario limitar también en un sistema de microdepósitos la
cantidad de la sustancia activa que debe ser cedida por el Sistema
Terapéutico Transdérmico durante un periodo de tiempo determinado.
Esto se consigue a través de una membrana que se conecta en el lado
de la piel en la capa que contiene la sustancia activa, que puede
estar provista adicionalmente con una capa adhesiva para la
fijación sobre la piel. Esta capa adhesiva en el lado de la piel se
puede proveer durante la fabricación con una cantidad limitada de
sustancia activa que, de acuerdo con la aplicación de un sistema de
microdepósitos de este tipo es cedida a la piel y, por lo tanto, al
organismo de una manera no controlable por la membrana. El sentido
de esta medida es acortar el tiempo hasta la consecución de un nivel
de plasma terapéutico (llamado tiempo de demora
"lag-time"). Un sistema de microdepósitos con
membrana se representa en la figura 2.
Como sustancia activa se contemplan fentanilo y
los derivados análogos a fentanilo sufentanilo, carfentanilo,
lofentanilo y alfentanilo. La sustancia activa está presente con
preferencia como base libre; `pero se puede emplear también en
forma de una sal aceptable farmacéuticamente o como mezcla de ka
base libre con una sal aceptable farmacéuticamente de esta base.
Como bases se contemplan, por ejemplo, los clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, citratos,
tartratos.
Como ya se ha mencionado, el fentanilo y los
derivados análogos a fentanilo poseen un índice terapéutico
estrecho. Es decir, que la proporción de cesión de sustancia activa
de un Sistema Terapéutico Transdérmico, que contiene fentanilo o
una sustancia activa análoga a fentanilo, debe controlarse muy
exactamente.
Se ha encontrado que el polímero o bien la
mezcla de polímeros, que presta a la capa que contiene la sustancia
activa su cohesión interna y en la que están incrustados los
microdepósitos, debe cumplir determinados requerimientos en lo que
se refiere a la capacidad de disolución de la sustancia activa y la
miscibilidad con los líquidos que forman los microdepósitos. Así,
por ejemplo, la capacidad de disolución de la sustancia activa
debería ser pequeña, para que la cantidad principal de la sustancia
activa se encuentre en los microdepósitos y no en el propio
polímero. Adicionalmente, el polímero debería ser en gran medida no
miscible con los líquidos que configuran los microdepósitos. A
través de estas medidas se garantiza que, por una parte, solamente
sea posible, en general, la configuración de microdepósitos y que,
por otra parte, la capacidad de disolución de la fase de polímero
para la sustancia activa no sea demasiado alta.
Como polímeros adecuados se han constatado
polímeros hidrófobos, que son con preferencia autoadhesivos. A
ellos pertenecen poliisobutileno y siliconas (polisiloxanos). Se han
revelado como especialmente adecuados polisiloxanos resistentes a
amina. En estudios de solubilidad se ha encontrado que en tales
polímeros la sustancia activa solamente posee una solubilidad
reducida. Así, por ejemplo, el fentanilo en forma de la base posee,
por ejemplo, en tales polímeros una solubilidad inferior a 0,5% en
peso.
Tales polímeros resistentes a amina se fabrican,
por ejemplo, por la Fa. Dow Corning y se distribuyen bajo el nombre
comercial BIO-PSA. La adhesividad de estos polímeros
se extiende en este caso desde no adhesivos hasta muy adhesivos
pasando por moderadamente adhesivos, pudiendo ajustarse la
adhesividad adecuada también a través de mezcla de los tipos
individuales o bien a través de la adición de sustancias de bajo
peso molecular, como por ejemplo aceite de silicona.
La ventaja de los polisiloxanos resistentes a
amina es que no disponen de grupos siloxanol libres y, por lo
tanto, en presencia de sustancias activas básicas o bien de sales de
sustancias activas básicas no conducen a reacciones de condensación
con consecuencias negativas para la fuerza adhesiva. Además, se
reduce la interacción con los grupos polares de las moléculas de la
sustancia activa.
Como disolventes para el polímero se pueden
utilizar disolventes poco polares y/o hidrófobos. Los polisiloxanos
resistentes a amina se ofrecen en diferentes sistemas de
disolventes. Para la fabricación de Sistemas Terapéuticos
Transdérmicos en el sentido de esta invención son más adecuados como
disolventes n-heptano o bien hidrocarburos
comparables, puesto que los líquidos, que están previstos para los
microdepósitos, solamente son mal miscibles con estos
disolventes.
De esta manera, durante la fabricación, la
solución de la sustancia activa en el líquido de microdepósitos se
puede dispersar en la solución de polisiloxano y de esta manera ya
en la masa a recubrir se puede ajustar el tamaño de los
microdepósitos a través de las condiciones de la agitación. En el
sentido de la presente descripción, por una dispersión debe
entenderse un sistema, que está constituido por una fase coherente
(que se forma a partir del polímero) y por los microdepósitos no
coherentes entre sí (que se forman a partir de las gotitas de
líquido).
El líquido, que representa un ingrediente
importante de los microdepósitos, debería ser miscible, al menos en
parte, tanto con agua como también con disolventes orgánicos. Por lo
tanto, se puede designar también como ambífilo.
Además, el líquido debería disponer de una buena
capacidad de disolución para la sustancia activa, para introducir
la cantidad necesaria de sustancia activa en espesores habituales
para Sistemas Terapéuticos Transdérmicos de las capas que contienen
la sustancia activa de aproximadamente 30 a 300 \mum, que
corresponde a un peso del recubrimiento de 30 a 300 g/m^{2}.
Se han revelado como especialmente adecuados
dipropilenglicol, dietilenglicol monoetiléter, dietilenglicol
dietiléter, dietilenglicol monometiléter, dietilenglicol
dimetiléter, 1,3-butandiol,
2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
2-pirrolidona o N-metilpirrolidona.
En lugar de las sustancias puras se pueden emplear, naturalmente,
también sus mezclas.
Las solubilidades de saturación medidas de
fentanilo en diferentes líquidos, que se contemplan para los
microdepósitos, se representan en la Tabla 1.
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Por lo tanto, en los líquidos previstos para los
microdepósitos, la solubilidad de fentanilo en forma de la base es
aproximadamente el factor 20 - 50 mayor que en el polímero de
polisiloxano. Esto es más que suficiente para alojar la cantidad
necesaria de sustancia activa en una matriz de microdepósitos que no
excede de 200 \mum de espesor y en un sistema con tamaño de área
superficial aceptable.
La alta solubilidad del fentanilo en los
líquidos previstos para los microdepósitos y la solubilidad al
mismo tiempo reducida en el polímero de silicona provoca, además,
que la parte muy predominante del fentanilo se encuentre disuelta
en realidad en los microdepósitos y no en la fase de polímero.
Con preferencia, antes de la aplicación de un
TTS de acuerdo con la invención, más del 50% de toda la sustancia
activa presenten el TTS se encuentra en los microdepósitos, puesto
que de lo contrario, en virtud de la mala solubilidad en el
polímero, resultarían capas que contienen sustancia activa demasiado
gruesas y propiedades de uso malas para los sistemas acabados.
La concentración total de la sustancia activa en
la capa que contiene la sustancia activa está solamente entre 2 y
5% en peso, correspondiendo esto entonces también aproximadamente a
la concentración de saturación de la sustancia activa en el
polímero. Esto significa que a pesar de la concentración reducida,
la actividad termodinámica de la sustancia activa es máxima, es
decir, que está en o apenas por debajo de 1.
La proporción de los microdepósitos en la capa
que contiene sustancia activa puede alcanzar hasta 40% en peso,
pero es ventajoso que no exceda del 30% en peso.
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Se ha revelado que es ventajoso añadir a estos
líquidos una sustancia que eleve la viscosidad. En este caso, se
puede tratar de polímeros que tienen la capacidad de forman un gel
con el líquido. A modo de ejemplo se mencionan y también se
utilizan en los ejemplos etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. A
través de esta medida se consigue una peor capacidad de dispersión
del líquido en la solución del polímero y se pueden conseguir
también diámetros más pequeños de los microdepósitos.
Para los sistemas de microdepósitos de acuerdo
con la invención, que están provistos con una membrana, se pueden
emplear o bien membranas microporosas o las llamadas membranas de
distribución. Las membranas microporosas son láminas, que están
provistas con poros o bien canales de tamaño microscópico. El
transporte de la sustancia activa se realiza aquí esencialmente a
través de estos poros o bien canales, que deben estar rellenos, por
lo tanto, con un medio difusible para la sustancia activa (por
ejemplo, un líquido, un gas, un gel o una masa, etc.). El número,
la superficie interior, el tamaño de los poros así como las
propiedades físico-químicas del relleno de los
poros o bien de los canales determina en este caso esencialmente la
cesión de sustancia activa (proporción de permeación).
Las membranas de distribución no poseen poros,
es decir, que la sustancia activa debe difundirse a través del
material de la propia membrana. El espesor de la membrana, la
solubilidad y el coeficiente de difusión de la sustancia activa en
el material de la membrana determinan, cuando se utilizan tales
membranas, la cesión de la sustancia activa. Se han revelado como
membranas de distribución especialmente bien adecuadas las membranas
a base de copolímeros de etileno y acetato de vinilo (EVA). Tales
membranas se pueden adquirir en diferentes espesores y diferente
composición. Los espesores habituales se mueven entre 20 y 150
\mum y el contenido de acetato de vinilo (contenido de VA) está
entre 2 y 25% en peso.
Puesto que el contenido de VA tiene una
influencia sobre la solubilidad y el coeficiente de difusión de las
sustancias activas en los polímeros de EVA, en el caso de
utilización de membranas de este material representa otra variable
característica importante para la caracterización de la membrana. En
los ejemplos se ha utilizado una membrana de 50 \mum de espesor
con un contenido de VA de 9% en peso. Las proporciones de
permeación alcanzadas con la utilización de esta membrana se pueden
incrementar a través de la utilización de membranas más finas o
bien de membranas con un contenido más elevado de VA. Naturalmente,
la utilización de membranas más gruesas y la reducción del
contenido de VA tienen un efecto opuesto.
La absorción de sustancia activa, es decir, la
cantidad absorbida realmente a través de la piel en la circulación
sanguínea, de la sustancia activa cedida por el TTS, depende también
de la permeabilidad de la piel. Especialmente la capa exterior de
la piel, el Stratum Corneum, forma en este caso la barrera
principal contra la penetración de las sustancias activas. Esta
función de barrera se puede reducir a través de la utilización de
las llamadas sustancias mejoradoras y de esta manera se puede
incrementar la absorción de la sustancia activa.
Las sustancias mejoradoras son conocidas por el
técnico, por ejemplo a partir de la publicación "Skin penetration
enhancers cited in the technical literature" de David W. Osborne
y Jill J. Henke, ViroTex Corporation, que se puede llamar en
Internet a través de
http://www.pharmatech.com/technical/osborne/osborne.htm y
cuyo contenido forma parte de la publicación de esta solicitud para
evitar repeticiones.
De manera especialmente ventajosa se pueden
utilizar para los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos de la
presente invención ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos,
alcoholes grasos o ésteres de glicerina como sustancias
mejoradoras, especialmente cuando se emplea fentanilo como sustancia
activa.
Para la fabricación de la capa que contiene
sustancia activa, se disuelve la sustancia activa en el líquido que
forma los microdepósitos y se dispersa esta solución en la solución
del polímero. Con esta dispersión se recubre ahora un sustrato
adecuado -habitualmente una lámina de poliéster recubierta con
adhesivo- y se elimina el disolvente del polímero por medio de
secado. Las condiciones de secado se pueden seleccionar en este
caso de tal forma que el disolvente de los microdepósitos no es
eliminado o solamente en una parte reducida. Se ha mostrado que el
líquido y el disolvente se seleccionan de manera preferida para que
el disolvente posea una temperatura de ebullición, que está al
menos aproximadamente 30º, de manera especialmente preferida al
menos 50º por debajo de la temperatura de ebullición del
líquido.
La película de la matriz seca se reviste a
continuación con la capa de soporte del sistema -habitualmente una
lámina impermeable a la sustancia activa de 15 a 30 \mum de
espesor aproximadamente- y a partir del laminado general obtenido
de esta manera se estampan entonces los Sistemas Terapéuticos
Transdérmicos individuales de los ejemplos comparativos.
La fabricación de sistemas de microdepósitos
correspondientes con membranas es un poco más complicada, pero no
se diferencia tampoco, en lo que se refiere a los procesos de
recubrimiento, laminación y revestimiento, de la fabricación de
sistemas conocidos con la misma secuencia de capas. En los ejemplos,
se describe en detalle la fabricación de sistemas de microdepósitos
con y sin membrana (para fines comparativos).
Con tres Sistemas Terapéuticos Transdérmicos, es
decir, sistemas de microdepósitos con y con membrana se han
realizado estudios de permeación utilizando epidermis humana y las
células de difusión de Franz conocidas por el técnico. La
composición y los resultados se resumen en las Tablas 2 a 5, la
fabricación se describe en detalle en los ejemplos de
realización.
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En la comparación de los resultados de
permeación de los sistemas de microdepósitos con y sin membrana se
puede reconocer que la cantidad de sustancia activa permeada después
del transcurso de 72 horas es claramente más reducida, a pesar de
la misma composición de las capas que contienen sustancia activa en
los sistemas de membrana. Esto se puede atribuir a la acción de
control de la membrana, que limita la cesión de sustancia activa a
un valor máximo independientemente de la naturaleza respectiva de la
piel.
En la representación gráfica (figuras 3 y 4) se
puede reconocer que a través de la utilización de una membrana, el
perfil de permeación se desarrolla más lineal y, por lo tanto,
también la absorción de sustancia activa in vivo se realiza
de manera más uniforme en el transcurso del periodo de tiempo de la
aplicación. Esto se puede reconocer especialmente bien en la
formulación C, que muestra la máxima proporción de permeación.
El TTS (Durogesic®) que se encuentra en el
mercado se puede adquirir en 4 espesores con proporciones medias de
cesión de 25, 50, 75 y 100 \mum/hora. Con estas indicaciones y los
resultados de los estudios de permeación se pueden calcular
fácilmente loas superficies del sistema. Los resultados se resumen
en la Tabla 6.
Todas las áreas superficiales calculadas están
en un intervalo aceptable. El tamaño de los sistemas de
microdepósitos con membrana se puede reducir todavía a través de la
utilización de membranas más finas o bien de membranas con un
contenido más elevado de VA, pero entonces también el control de la
cesión de la sustancia activa a través de la membrana es menor
efectivo.
Por lo tanto, los sistemas de microdepósitos
muestran proporciones de permeación muy buenas que conducen, para
fines de comparación, sin membranas de control a TTS pequeños en
cuanto a las áreas superficiales y agradables. Al mismo tiempo es
absolutamente imposible un peligro del paciente a través de una
absorción demasiado alta de la sustancia activa debido a una
fuga.
En los sistemas de microdepósitos con membranas,
a través del control de la membrana, que limita la cesión de la
sustancia activa, resultan tamaños de emplaste mayores, pero siempre
todavía aceptables.
En general, por lo tanto, los sistemas de
microdepósitos para fentanilo y los derivados análogos a fentanilo,
representan, en lo que se refiere a la comodidad de uso y la
seguridad del paciente, un avance significativo frente al estado
conocido de la técnica.
Los siguientes ejemplos de realización describen
la fabricación de sistemas de microdepósitos con y sin
membranas.
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Ejemplo comparativo
1
Si disolvió 1 g de base de fentanilo en
1,3-butandiol espesado con 9 g de
hidroxipropilcelulosa al 3%. A esta solución se añadieron 54,8 g de
una solución al 73% de un adhesivo de silicona resistente a amina
en n-heptano (BIO-PSA 4301, Dow
Corning) y se dispersó la solución de sustancia activa con agitación
rápida en la solución de adhesivo de silicona. La dispersión se
revistió a continuación con un rascador sobre una lámina recubierta
con adhesivo, la capa de protección (Scotchpak 1022, 3M), que debe
retirarse posteriormente antes del uso, se recubrió con un espesor
que, después de la retirada del n-heptano a través
de secado en el transcurso de 15 minutos a 30ºC, dio como resultado
un peso del recubrimiento de 135 g/m^{2}. La película seca se
revistió a continuación con la capa de soporte impermeable a la
sustancia activa (Scotchpak 1220, 3M) y a partir del laminado
general resultante se estamparon los Sistemas Terapéuticos
Transdérmicos acabados.
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Ejemplo comparativo
2
Si disolvió 1 g de base de fentanilo en 4,6 g de
dipropilenglicol espesado con 4,6 g de hidroxipropilcelulosa al 2%.
A esta solución se añadieron 30,5 g de una solución al 73% de un
adhesivo de silicona resistente a amina en
n-heptano (BIO-PSA 4301, Dow
Corning) y se dispersó la solución de sustancia activa con agitación
rápida en la solución de adhesivo de silicona. La dispersión se
revistió a continuación con un rascador sobre una lámina recubierta
con adhesivo, la capa de protección (Scotchpak 1022, 3M), que debe
retirarse posteriormente antes del uso, se recubrió con un espesor
que, después de la retirada del n-heptano a través
de secado en el transcurso de 15 minutos a 30ºC, dio como resultado
un peso del recubrimiento de 85 g/m^{2}. La película seca se
revistió a continuación con la capa de soporte impermeable a la
sustancia activa (Scotchpak 1220, 3M) y a partir del laminado
general resultante se estamparon los Sistemas Terapéuticos
Transdérmicos acabados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
Si disolvió 1 g de base de fentanilo en
transcutol espesado con 3 g de etilcelulosa al 4%. A esta solución
se añadieron 22 g de una solución al 73% de un adhesivo de silicona
resistente a amina en n-heptano
(BIO-PSA 4301, Dow Corning) y se dispersó la
solución de sustancia activa con agitación rápida en la solución de
adhesivo de silicona. La dispersión se revistió a continuación con
un rascador sobre una lámina recubierta con adhesivo, la capa de
protección (Scotchpak 1022, 3M), que debe retirarse posteriormente
antes del uso, se recubrió con un espesor que, después de la
retirada del n-heptano a través de secado en el
transcurso de 15 minutos a 30ºC, dio como resultado un peso del
recubrimiento de 65 g/m^{2}. La película seca se revistió a
continuación con la capa de soporte impermeable a la sustancia
activa (Scotchpak 1220, 3M) y a partir del laminado general
resultante se estamparon los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 -
6
La solución de un adhesivo de silicona
resistente a amina (BIO-PSA 4301, Dow Corning) se
revistió con un rascador sobre una lámina recubierta con adhesivo
(Scotchpak 1022, 3M) en un espesor que después de la retirada del
n-heptano a través de secado en el transcurso de 15
minutos a 30ºC, dio como resultado un peso del recubrimiento de 20
g/m^{2}. La película seca se revistió con la membrana (EVA, 50
\mum, 9% VA, 3M).
De los laminados según los Ejemplos 1 a 3 se
retiró la capa de protección y el laminado, que estaba constituido
por la capa que contiene la sustancia activa y la capa de soporte,
se revistió sobre esta membrana, A partir del laminado general
resultante (formulaciones D, E y F) se estamparon entonces los
Sistemas Terapéuticos Transdérmicos acabados.
Los elementos representados en las figuras
tienen el siguiente significado:
- 1 =
- Capa de soporte
- 2 =
- Capa que contiene sustancia activa con microdepósitos
- 3 =
- Microdepósitos
- 4 =
- Membrana de control
- 5 =
- Capa de contacto con la piel
- 6 =
- Capa de protección removible
Claims (19)
1. Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) con
seguridad elevada con respecto a una administración imprevista de
una sobredosis de sustancia activa, que comprende una capa de
soporte impermeable a la sustancia activa, una capa que contiene
sustancia activa, en la que la sustancia activa es fentanilo,
sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo y/o una sal
de fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o
alfentanilo, y en el que la capa que contiene sustancia activa
comprende un polímero o una mezcla de polímeros con microdepósitos
dispersados en ella, una capa de membrana que sigue sobre el lado de
la piel, que está constituida por un copolímero de etileno -
acetato de vinilo o una lámina microporosa a base de polietileno o
polipropileno, dado el caso una capa adhesiva que se conecta a
continuación, y finalmente una capa de protección que debe
retirarse antes del uso.
2. TTS de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque la capa de membrana está constituida por
un copolímero de etileno - acetato de vinilo con una porción de
acetato de vinilo de 2 a 25% en peso, y presenta un espesor entre
20 y 150 \mum.
3. TTS de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la porción de los microdepósitos en la
capa que contiene sustancia activa alcanza hasta 40% en peso, con
preferencia menos de 30% en peso.
4. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la capa de
adhesivo es provista con una cantidad limitada de sustancia activa,
que se cede a la piel después de la aplicación de una manera no
controlable por la membrana.
5. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polímero
o la mezcla de polímeros están seleccionados a partir del grupo de
los poliisobutilenos y siliconas.
6. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polímero
es un polisiloxano resistente a amina.
7. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los
microdepósitos contienen un líquido.
8. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
sustancia activa está presente totalmente disuelta en los
microdepósitos.
9. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los
microdepósitos poseen un diámetro medio de 5 a 50 \mum.
10. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos el
50% de la sustancia activa contenida en el TTS está contenido en los
microdepósitos.
11. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el líquido
contiene dipropilenglicol, dietilenglicol monoetiléter,
dietilenglicol dietiléter, dietilenglicol monometiléter,
dietilenglicol dimetiléter, 1,3-butandiol,
2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
2-pirrolidona o N-metilpirrolidona o
una combinación de ellos.
12. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el líquido
contiene un aditivo que eleva la viscosidad, con preferencia
etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.
13. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
concentración de la sustancia activa en la capa que contiene
sustancia activa está por debajo de 5% en peso, con preferencia por
debajo de 4% en peso.
14. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el peso
específico de la capa que contiene sustancia activa está entre 30 y
300 g/m^{2}.
15. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la capa que
contiene sustancia activa incluye adicionalmente una sustancia
(mejoradora) que mejora la proporción de permeación a través de la
piel humana.
16. TTS de acuerdo con la reivindicación 15,
caracterizado porque la sustancia que mejora la proporción de
permeación a través de la piel humana pertenece al grupo de los
ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos o ésteres
de glicerina.
17. TTS de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque posee una
membrana de 50 \mum de espesor de un copolímero de etileno -
acetato de vinilo con una porción de acetato de vinilo de 9% en
peso.
18. Procedimiento para la fabricación de un
Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) que comprende una capa de
soporte impermeable a la sustancia activa, una capa que contiene
sustancia activa, y una capa de protección que debe retirarse
antes del uso, en el que la capa que contiene sustancia activa
comprende un polímero o una mezcla de polímeros con microdepósitos
líquidos dispersables en ella, caracterizado porque
- a)
- la sustancia activa fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo y/o una sal de fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo se disuelve en un líquido que forma los microdepósitos,
- b)
- la solución de la etapa a) se dispersa en la solución de un polímero o de una mezcla de polímeros,
- c)
- un sustrato adecuado es recubierto con la dispersión obtenida en la etapa b),
- d)
- por medio de secado se elimina el disolvente del polímero o de la mezcla de polímeros, de manera que el líquido que forma los microdepósitos no es retirado o solamente en una parte reducida, y
- e)
- la capa que contiene sustancia activa fabricada en la etapa d) es revestida con una membrana.
19. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, caracterizado porque el disolvente del
polímero o de la mezcla de polímeros posee una temperatura de
ebullición, que está al menos 30º, con preferencia al menos 50º por
debajo de la temperatura de ebullición del líquido que forma los
microdepósitos.
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