ES2895481T3 - Uso de alcanos semifluorados en sistemas terapéuticos transdérmicos - Google Patents

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Abstract

Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la aplicación de principios activos farmacéuticos a través de la piel humana caracterizado por que el o los ingredientes farmacéuticos activos están presentes en combinación con uno o más alcanos semifluorados (SFA) y con un alcohol monohidroxílico o polihidroxílico, en el que la relación en volumen del SFA o los SFA con respecto a alcohol es de 5:1 a 1:5.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de alcanos semifluorados en sistemas terapéuticos transdérmicos
La presente invención se refiere al uso de alcanos semifluorados en sistemas terapéuticos transdérmicos y a sistemas terapéuticos transdérmicos que contienen alcanos semifluorados.
Los alcanos semifluorados (SFA) son conocidos, así como también su uso en formulaciones farmacéuticas de uso tópico. A este respecto, los SFA se utilizan para transportar principios activos farmacéuticos a capas más profundas de la piel y, por lo tanto, superar la capa córnea externa de la piel (estrato córneo = SC) (véanse, por ejemplo: el documento EP 0670 159 A1 y el documento WO 2012/160179 A2). Las formulaciones son principalmente soluciones o emulsiones oleosas.
A este respecto, aún no se ha aclarado de forma concluyente si los SFA asumen principalmente la función de solubilizantes y/o de sustancias que promueven la permeación.
No obstante, estas formulaciones farmacéuticas de uso tópico presentan varios inconvenientes. Inicialmente, por lo general, deben aplicarse varias veces al día para ajustar la concentración terapéuticamente requerida del principio activo respectivo en el sitio de acción del paciente. En la mayor parte de los casos, se pretende que las formulaciones de uso tópico solo logren un efecto local y no sistémico. En el caso de todas las posibles formas farmacéuticas, la aplicación necesariamente repetitiva generalmente desemboca en un cumplimiento deficiente por parte del paciente.
Para la administración sistémica de principios activos farmacéuticos a través de la piel, se han propuesto y desarrollado en el estado de la técnica los denominados sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS). Los TTS son formas de dosificación que se aplican a la piel y liberan un principio activo en la piel, con lo que se obtiene como resultado que este principio activo esté disponible sistémicamente. Dichos TTS, que también se denominan parches de principio activo, se presentan en varios diseños y se describen, por ejemplo, en el documento WO 02/17889 A1. Pero incluso estos sistemas no están exentos de problemas en su aplicación.
Además de la capa córnea externa de la piel, el principio activo contenido en un TTS también debe superar varias barreras dentro del TTS, tales como, por ejemplo, una membrana de control y la capa de adhesivo, que en última instancia pueden reducir el flujo a través de la piel (tasa de permeación en equilibrio dinámico). Con la mayor parte de los principios activos que se administran por vía transdérmica, la liberación del TTS se produce con relativa rapidez y la subsiguiente permeación del principio activo a través de la capa córnea más externa, la auténtica barrera de permeación de la piel, determina la velocidad. Solo unos pocos principios activos, tales como, por ejemplo, la nicotina, se permean tan bien a través de la piel que el flujo de principio activo debe reducirse utilizando una membrana adicional en los TTS con el fin de lograr el nivel en sangre requerido.
La mayor parte de los principios activos transdérmicos se permean a través de la piel bastante mal y deben añadirse potenciadores adicionales (promotores de la permeación) a los sistemas para alcanzar los niveles en sangre requeridos.
Un ejemplo de ello es la administración de la hormona lipofílica testosterona (LogP = 3,3). En la disertación Dissertation von Hardung (Universidad de Friburgo, Alemania, 2008) se investigaron formulaciones de uso tópico que contenían testosterona que contenían SFA como las denominadas sustancias portadoras o sustancias vehículo. Según la página 103, primer párrafo completo, de esta disertación, estas formulaciones no muestran una penetración mejorada de la testosterona en las capas inferiores de la piel y, por lo tanto, tampoco un efecto de mejora de la penetración para el paso a través de la capa córnea externa.
En el documento DE 10 2005 050 431 A1 se describen sistemas potenciadores que constan de al menos 4 componentes diferentes y aumentan la tasa de permeación de principios activos lipófilos y/o menos permeables a la piel cuando se administran mediante TTS. Estos sistemas son naturalmente más complejos que los sistemas con una composición simple.
El documento WO 92/10231 describe la administración transdérmica de principios activos hidrófobos mediante un mecanismo de difusión en el que el principio activo se disuelve en un vehículo a una concentración del 10 al 80% de la concentración de saturación. A modo de ejemplo se describen, entre otros, sistemas de depósito en los que el principio activo testosterona está suspendido en una mezcla de etanol/agua/glicerol y que contienen monooleato de glicerol y laurato de metilo como promotores de la permeación.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención era proporcionar preparaciones o agentes farmacéuticos que no presenten las desventajas descritas para el estado de la técnica, o que al menos las presenten en un grado significativamente más reducido. Además, las preparaciones farmacéuticas correspondientes deben ser lo más fáciles posible de usar y de manipular por parte del paciente.
El objeto de la invención se logra mediante el uso de SFA como solubilizantes y/o sustancias promotoras de la permeación y/o como potenciadores en TTS, estando presentes el o los principios activos farmacéuticos en combinación con uno o varios alcanos semifluorados (SFA) y con un alcohol monohidroxílico o polihidroxílico, siendo la relación en volumen del SFA o de los SFA con respecto a alcohol de 5:1 a 1:5.
Los alcanos semifluorados (SFA) son alcanos lineales o ramificados en los que los átomos de hidrógeno están parcialmente reemplazados por flúor. En una forma preferida para los propósitos de la presente invención, estos SFA consisten en una parte no fluorada y una parte perfluorada. Perfluorado significa que todos los átomos de hidrógeno en esta parte de la molécula se han reemplazado por flúor. Es posible una identificación simple de dichos SFA mediante la nomenclatura en forma de las abreviaturas FnHm y FnHmFo. A este respecto, significan: F = segmento/parte perfluorada, H = segmento/parte no fluorada del SFA y n, m y o independientemente entre sí significan el número de átomos de carbono del segmento respectivo. Por ejemplo, la abreviatura F3H3 representa 1-perfluoropropilpropano. Dado que se prefieren los SFA lineales y F3H3 también podría representar 2-perfluoropropilpropano, 1-perfluoroisopropilpropano o 2-perfluoroisopropilpropano, en estos últimos casos esto se señalaría adicionalmente por separado. En caso de no haber indicaciones, las abreviaturas FnHm y FnHmFo significan SFA lineales. Es decir, F6H8 significa perfluorohexiloctano y F4H5 significa perfluorobutilpentano.
Preferentemente, n, m, o independientemente entre sí significan 3-20 átomos de carbono, en particular el segmento perfluorado del SFA presenta 4-12 átomos de carbono y/o el segmento no fluorado 4-10 átomos de carbono. Los compuestos preferidos son, por lo tanto, F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 y F6H10. Se prefieren particularmente F4H5, F4H6, F6H6 y F6H8, y de estos en particular F6H8 y F4H5. Con respecto a la caracterización de los SFA según la invención, se hace referencia expresa al documento WO 2012/160179 A2 (páginas 5 y 6).
Los SFA utilizados según la invención también pueden ser mezclas de diferentes representantes de SFA. Estos a su vez contienen preferentemente al menos una de las sustancias mencionadas anteriormente.
Además, se ha descubierto que la adición de alcoholes monohidroxílicos y polihidroxílicos, tales como, por ejemplo, etanol, 1,2-propanodiol y los diversos butanodioles, puede aumentar significativamente las propiedades de solubilización y promotoras de la permeación de los SFA o las mezclas de SFA. A este respecto, se prefiere especialmente el etanol, que puede mostrar efectos notables incluso en pequeñas cantidades. Este llamado efecto potenciador o de refuerzo es particularmente elevado para mezclas de SFA/etanol. La relación de mezcla de SFA o de mezclas de SFA con respecto a alcohol es de 1:5 a 5:1, en particular de 1:3 a 3:1. En cada caso, a este respecto, se trata de proporciones en volumen.
Según la invención, las sustancias y mezclas de sustancias mencionadas se utilizan preferentemente para suministrar sustancias bastante lipófilas y/o menos permeables a la piel a un paciente a través de la piel mediante TTS.
"Lipófilo" en el contexto de la presente descripción significa que el principio activo precisa un gran esfuerzo para pasar a una fase no miscible con agua, las sustancias lipófilas se caracterizan por un valor de LogP alto (logP > 2,5). El valor de LogP es el coeficiente de reparto de una sustancia entre octanol y agua: Coctanol/Cagua
En el contexto de la presente descripción, "poco soluble en agua" significa principios activos que tienen una solubilidad inferior al 0,3% en peso en agua, es decir, sustancias de las que menos de 3 mg son solubles en un mililitro de agua.
"Poco permeable a la piel" en el contexto de la presente descripción se refiere a principios activos cuyo flujo solo, es decir, sin potenciadores de la permeación u otras medidas para aumentar la penetración a través de la piel, es demasiado bajo para poder alcanzar la concentración del principio activo en el plasma necesario para lograr un efecto terapéutico.
En general, los principios activos con un peso molecular > 500 o un LogP inferior a 1 o superior a 3 se consideran poco permeables a la piel.
Los principios activos lipófilos y poco solubles en agua se caracterizan generalmente por una escasa biodisponibilidad cuando se administran por vía oral. De hecho, la administración transdérmica de principios activos que presentan poca biodisponibilidad cuando se administran por vía oral es básicamente posible, pero los principios activos que son demasiado lipófilos suelen pertenecer también a los principios activos que son escasamente o poco permeables a la piel.
Ejemplos de principios activos lipófilos farmacéuticos preferidos en este sentido son testosterona (LogP = 3,3), estradiol (logP = 4,01), buprenorfina (logP = 4,98), rotigotina (logP = 4,58), oxibutinina (logP = 4,02) y otras hormonas.
Según el estado de la técnica, los TTS consisten en una capa de soporte impermeable al fármaco (también denominada capa dorsal), una capa de depósito que contiene el fármaco y una capa de adhesivo para su fijación a la piel. La última capa también puede ser idéntica a la capa que contiene el fármaco. Además, los TTS generalmente presentan una capa protectora que también es impermeable a los principios activos y debe retirarse antes de la aplicación. Además, también pueden estar presentes otros componentes, tales como, por ejemplo, una membrana de control que limita la liberación de principio activo.
Los TTS según la invención se pueden producir tanto en forma de sistemas de matriz como en forma de sistemas de depósito (TTS de depósito-matriz, sistemas de depósito de líquido) o sistemas de membrana.
Un sistema de matriz, por ejemplo, en forma de un TTS de matriz monolítica, consiste básicamente en una capa dorsal protectora, una matriz adhesiva que contiene principio activo y una película protectora retirable. Un TTS de depósitomatriz generalmente presenta una capa dorsal, un depósito de líquido, una membrana de control, una capa adhesiva y una película protectora retirable. Los componentes de un TTS modificado para principios activos volátiles consisten en una capa dorsal, una capa adhesiva, un material no tejido que contiene el principio activo, una capa adhesiva y una película protectora retirable. Dichos sistemas son conocidos por el experto en la técnica y se describen, por ejemplo, en el documento DE 102005 050 431 A1 y el documento W o 02/17889 A1.
Se prefieren los denominados sistemas de depósito o depósito de líquido para el propósito de administrar principios activos o aditivos (por ejemplo, potenciadores) muy volátiles. Con estos sistemas, no es necesario un proceso de secado en el que el principio activo o el excipiente podrían volatilizarse. Los sistemas de depósito de líquido terapéuticos transdérmicos, en los que una preparación generalmente líquida de principio activo (tal como una solución, una emulsión, una suspensión) está contenida en una bolsa formada a partir de una membrana que controla la liberación y una película preferentemente impermeable al principio activo, son conocidos de por sí por el experto en la técnica. En estos sistemas, se utilizan disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables y con tolerancia cutánea como vehículo, cuya viscosidad se puede ajustar a los requisitos tecnológicos respectivos con excipientes adecuados (por ejemplo, aceites minerales). Idealmente, los disolventes utilizados también tienen propiedades que promueven la permeación del principio activo a través de la piel del paciente. Sin embargo, también se pueden añadir al disolvente sustancias que promueven la permeación del principio activo, los denominados potenciadores. Además, los sistemas de depósito de líquido incluyen una capa de adhesivo que se utiliza para fijar el sistema a la piel del paciente.
En el sistema de depósito de líquido según la invención, el principio activo se disuelve, se dispersa, se suspende o se emulsiona en las mezclas de uno o varios SFA con un alcohol monohidroxílico o polihidroxílico.
La proporción de principio activo en la preparación que contiene el principio activo es del 0,1 al 50% en peso, preferentemente del 5 al 25% en peso. Además, la preparación de principio activo puede contener otras sustancias con las que se puede controlar la liberación del principio activo (en el contexto de una liberación retardada). Dichas sustancias son, por ejemplo, absorbentes.
Los absorbentes se pueden seleccionar del grupo que comprende ciclodextrinas, polivinilpirrolidonas y derivados de celulosa.
La preparación de principio activo puede contener adicionalmente excipientes que aumentan la viscosidad que no tienen ninguna función de control de la liberación. El excipiente que aumenta la viscosidad se selecciona preferentemente del grupo que consiste en dióxido de silicio finamente disperso, por ejemplo, Aerosil R 974®, poli(ácidos acrílicos), por ejemplo, Carbopol 934P®, aceites minerales, ceras de lana y polietilenglicoles de alto peso molecular. Un ejemplo de polietilenglicol preferido es Carbowax 1000®. La preparación de principio activo en el depósito de líquido puede encontrarse en forma de solución, dispersión, suspensión, pasta o gel.
En el caso del TTS según la invención, la liberación del principio activo y los potenciadores (SFA y sus mezclas) desde el sistema de depósito de líquido a la piel se puede controlar mediante:
La piel como barrera de permeación,
- el tipo de membrana de control utilizada, por ejemplo, mediante su composición química y/o su tamaño de poro:
- el tipo de capa de adhesivo utilizada debajo de la membrana de control con la que se fija el sistema a la piel, por ejemplo, mediante su composición química y/o su espesor de capa;
- una liberación retardada mediante el uso de absorbentes en el depósito de líquido, por ejemplo, ciclodextrinas, polivinilpirrolidonas o derivados de celulosa.
Como membrana de control se pueden utilizar películas poliméricas producidas con un tamaño de poro definido de polipropileno, poliuretano, copolímeros de etileno y acetato de vinilo y siliconas. Estas películas poliméricas son adecuadas siempre que sean resistentes a las sustancias contenidas en la preparación de principio activo.
Como adhesivos con propiedades de control de la liberación del principio activo farmacéutico, que se aplican bajo la membrana de control para fijar el sistema a la piel, se prefieren adhesivos a base de copolímeros de etileno y acetato de vinilo, en combinación con resinas adhesivas como aditivos. En el caso de estos adhesivos, la penetrabilidad o la permeabilidad de la capa adhesiva se puede ajustar mediante la relación de etileno con respecto a acetato de vinilo.
También se prefieren los adhesivos a base de siliconas, ya que son permeables a la mayor parte de los principios activos y excipientes, así como los adhesivos a base de poli(met)acrilatos y los adhesivos a base de poliisobutilenos. Por tanto, la presente invención incluye
a) el uso de un SFA o varios SFA en mezcla con alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos en un TTS, pudiendo actuar los mismos como solubilizantes, promotores de la permeación y/o potenciadores,
b) un TTS que contiene las sustancias mencionadas en a) y un principio activo farmacéutico preferentemente lipófilo y/o poco permeable a la piel.
Los siguientes ejemplos de realización sirven para explicar adicionalmente la invención sin restringirla a los mismos. Más bien, todas las características mencionadas se pueden combinar libremente de cualquier forma que le parezca adecuada a un experto en la técnica, y todas estas formas están incluidas en la presente invención.
Ejemplos 1 y 2
Para la producción de los sistemas de depósito de líquido adhesivos, en primer lugar se extiende una solución adhesiva de poliacrilato desprovista de principios activos del tipo Duro Tak® 1050 (empresa National Starch, Amberes) o un copolímero de etileno y acetato de vinilo con la adición de una resina adhesiva a base de colofonia (Foral® 85 B) utilizando una rasqueta para formar una capa húmeda de 300 pm de espesor sobre una película de poli(tereftalato de etileno) siliconado. A continuación, se eliminan los disolventes secando la película recubierta durante media hora a 50 °C en una cabina de secado con un conducto de aire de salida. A continuación, la película adhesiva desprovista de disolvente y de principio activo se cubre con una película de poliuretano de 35 pm de espesor (Opraflex®, Lohmann) o una película de polipropileno como membrana de control posterior mediante laminación. Sobre la membrana de control se dispone una película de poliéster (Scotchpak® N° 1220, empresa 3M) y se sella con una máscara de sellado especial, que se calienta con una plancha disponible comercialmente, para formar bolsas que presentan un depósito redondo con un diámetro de 25 mm.
El depósito se llena con la mezcla respectiva según las tablas 1 y 2 por medio de una jeringa a través de una abertura presente que da al depósito. Una vez que se ha llenado el depósito, la abertura de llenado se suelda con una plancha, de tal manera que se crea un sistema de depósito de líquido completamente sellado y estable en almacenamiento. Las tasas de permeación de los sistemas mencionados anteriormente se determinan en el modelo de difusión in vitro de la "epidermis humana" utilizando células de difusión de Franz modificadas. En todos los casos, se utiliza tampón de fosfato (pH 5,5) con la adición del 0,1% de NaN3 como conservante, termostatizado a 32 °C.
Las tasas de permeación acumuladas de testosterona se muestran en las figuras 1 y 2, en las que los puntos de medición individuales representan el valor medio de tres mediciones individuales. Los resultados de los ensayos de permeación de testosterona se resumen en las tablas 1 y 2.
Tabla 1 (Permeación de testosterona; solución saturada):
Figure imgf000005_0001
Tabla 2 (Permeación de testosterona; solución al 80% de la concentración de saturación):
Figure imgf000006_0001
La figura 1 muestra las tasas de permeación acumuladas en [qg/cm2] para una solución saturada de testosterona en los disolventes (medios o vehículos) según la tabla 1 correspondiente a la misma. Las tasas de permeación acumuladas más altas naturalmente también producen in vitro el flujo a través de la piel Jss en [qg/cm2 x h] más alto según la tabla 1. A este respecto, el sistema de SFA y alcohol (F6H8:etanol 1:3 (V/V) muestra un extraordinario efecto de potenciación, que también puede denominarse efecto sinérgico (en comparación con el agua, este efecto tiene un factor de potenciación EF = 28).
La figura 2 y la tabla 2 correspondiente a la misma muestran este efecto de potenciación de una mezcla de SFA y alcohol (en este caso utilizando el ejemplo de F6H8 y etanol) para diferentes relaciones de mezcla en volumen (V/V) de los componentes utilizando el ejemplo de una solución de testosterona que presenta el 80% de la concentración de saturación respectiva. Los resultados muestran un efecto de potenciación inesperado (en comparación con el agua como disolvente) para todas las relaciones de mezcla y un factor de potenciación EF = 34 para una mezcla de 3 partes en volumen de F6H8 y una parte en volumen de etanol.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la aplicación de principios activos farmacéuticos a través de la piel humana caracterizado por que el o los ingredientes farmacéuticos activos están presentes en combinación con uno o más alcanos semifluorados (SFA) y con un alcohol monohidroxílico o polihidroxílico, en el que la relación en volumen del SFA o los SFA con respecto a alcohol es de 5:1 a 1:5.
2. TTS según la reivindicación 1, caracterizado por que el o los ingredientes farmacéuticos activos están presentes en forma disuelta, suspendida o emulsionada en un SFA o en una mezcla de varios SFA.
3. TTS según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que los SFA son alcanos lineales de fórmula general FnHm, en la que F significa un segmento perfluorado de la molécula, H significa un segmento no fluorado de la molécula y n y m significan independientemente entre sí el número de átomos de carbono en el segmento respectivo.
4. TTS según la reivindicación 3, caracterizado por que n = 4-12 y m = 4-10.
5. TTS según la reivindicación 3 o 4, caracterizado por que FnHm significa F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 o F6H10.
6. TTS según la reivindicación 1, caracterizado por que el alcohol es un alcohol monohidroxílico.
7. TTS según la reivindicación 6, caracterizado por que el alcohol es etanol.
8. TTS según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que el principio activo es un principio activo lipófilo y/o poco permeable a la piel.
9. TTS según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el principio activo es uno o más principios activos seleccionados del grupo: testosterona, estradiol, buprenorfina, rotigotina y otras hormonas.
10. TTS según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la proporción de principio activo en la preparación que contiene el principio activo es del 0,1 al 50% en peso.
11. TTS según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que el TTS es un sistema de depósito o de depósito de líquido.
12. Uso de un SFA o varios SFA en mezcla con alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos como solubilizantes, promotores de la permeación y/o potenciadores de principios activos farmacéuticos en un TTS según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado por que se usa una mezcla de uno o más SFA con etanol.
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