KR20170005087A - 경피 치료 시스템에서 세미-플루오르화된 알칸의 용도 - Google Patents

경피 치료 시스템에서 세미-플루오르화된 알칸의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경피 치료 시스템(TTS)에 의해 투여되는 친지성 및/또는 불량한 피부-투과성 약학 제제용 가용화제, 투과 촉진제 및/또는 강화제로서 세미-플루오르화된 알칸(특히 에탄올과 혼합된)의 용도, 및 상기 물질을 함유하는 상응하는 TTS에 관한 것이다.

Description

경피 치료 시스템에서 세미-플루오르화된 알칸의 용도{USE OF SEMI-FLUORINATED ALKANES IN TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEMS}
본 발명은 경피 치료 시스템에서 세미-플루오르화된 알칸의 용도 및 세미-플루오르화된 알칸을 함유하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
세미-플루오르화된 알칸(SFA)은 공지되어 있고, 국소적으로 적용가능한 약학 제형에서의 이의 용도도 공지되어 있다. 여기서, SFA는 활성 약학 성분을 더 깊은 피부 층으로 수송하는 역할을 하고, 이렇게 함으로써, 피부의 외부 각질 층을 극복한다(각질 층 = SC)(예컨대, 유럽특허출원공개 제0 670 159 A1호 및 국제특허출원공개 제2012/160179 A2호 참고). 제형은 통상적으로 용액 또는 유성 유화액이다.
이러한 과정에서 SFA가 주로 가용화제 및/또는 투과-촉진 물질의 역할을 취하는지 여부는 아직까지 확실히 증명되지 않았다.
그러나, 상기 국소적으로 적용가능한 약학 제형은 다양한 단점을 갖는다. 먼저, 이들은 일반적으로 환자의 작용 부위에 치료적으로 필요한 농도의 구체적인 활성 성분을 위치시키도록 매일 여러 번 적용되어야 한다. 대부분의 경우에, 국소 제형은 전신 효과가 아니라 단지 국소 효과를 달성하는 것으로 의도된다. 모든 가능한 약학 형태의 경우, 반복되어야 하는 필수적인 용법은 일반적으로 부적절한 환자 순응을 야기한다.
소위 경피 치료 시스템(TTS)이 피부를 가로지르는 활성 약학 성분의 전신 투여를 위해 종래 기술에서 제안되고 개발되었다. TTS는 피부에 적용되어 활성 성분을 피부로 방출하고, 이에 의해 상기 활성 성분이 전신에서 이용가능하게 되는 투여 형태이다. 이러한 TTS(할성 성분 플라스터로도 지칭됨)는 다양한 디자인으로 존재하고, 예를 들어 국제특허출원공개 제02/17889 A1호에 기술되어 있다. 그러나, 이러한 시스템도 이들의 용도에서의 문제점에서 자유롭지 않다.
피부의 외부 각질 층 이외에, TTS에 존재하는 활성 성분은 무엇보다도 TTS 내의 다양한 장벽, 예를 들어, 조절 막 및 접착제의 층을 또한 극복하여야 하고, 결과적으로 피부 플럭스(skin flux)(정상 상태에서의 투과율)는 궁극적으로 감소될 수 있다. 그러나, 대다수의 경피 투여된 활성 성분의 경우, TTS로부터의 방출은 비교적 빠르게 진행되고, 최외각 각질 층(피부의 실질적인 투과 장벽)을 통한 활성 성분의 후속 투과가 속도를 결정하는 단계이다. 단지 소수의 활성 성분(예를 들어, 니코틴)이 피부를 잘 투과하므로, 활성 성분 플럭스는 요구되는 혈액 수준을 달성하기 위하여 TTS에서 부가적인 막의 도움으로 감소되어야 한다.
그러나, 대다수의 경피 활성 성분은 어느 정도 불량하게 피부를 투과하고, 추가적인 강화제(투과 촉진제)가 요구되는 혈액 수준을 달성하기 위하여 시스템에 추가로 첨가되어야 한다.
이들 중 하나의 예는 친지성 호르몬 테스토스테론의 투여이다(LogP = 3.3). 논문[Hardung, University of Freiburg, Germany, 2008]에서, 테스토스테론을 함유하는 국소 제형(소위 담체 물질로서 SFA를 함유하는 제형)이 조사되었다. 상기 논문의 제103면의 첫 번째 완전한 문단에 따르면, 피부의 보다 낮은 층으로의 테스토스테론의 개선된 투과, 및 또한 이에 따른 외부 각질 층을 통한 통행에 대한 투과-부양 효과는 상기 제형에 의해 나타나지 않는다.
독일특허출원공개 제10 2005 050 431 A1호는 4개 이상의 상이한 성분으로 이루어지고, TTS에 의한 투여시 친지성 및/또는 불량한 피부-투과성 활성 성분의 투과율을 증가시키는 강화제 시스템을 기술한다. 이러한 시스템은 자연히 단순한 조성물의 시스템보다 더욱 복잡하다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술에 대해 기술된 단점을 갖지 않거나 상기 단점을 적어도 현저히 낮은 정도로 갖는 약학 제제 또는 수단을 제공하는 것이다. 또한, 상응하는 약학 제제가 환자를 위해 가능한 한 사용하기 쉽고 관리하기 쉬운 것이 의도된다.
본 발명에 따른 목적은 SFA를 TTS 중에서 가용화제 및/또는 투과-촉진 물질 및/또는 강화제로서 사용함으로써 달성된다.
도 1 및 2는 테스토스테론의 누적 투과율을 도시한다.
세미-플루오르화된 알칸(SFA)은 수소 원자가 부분적으로 불소로 대체된 선형 또는 분지형 알칸이다. 본 발명의 목적에 바람직한 하나의 형태에서, 상기 SFA는 비-플루오르화된 부분 및 퍼플루오르화된 부분으로 이루어진다. "퍼플루오르화된"은 분자의 부분에서 모든 수소 원자가 불소로 대체되었음을 의미한다. 이러한 SFA의 단순한 표지는 화학식 FnHm 및 FnHmFo(이때, F는 퍼플루오르화된 분절/부분이고; H는 SFA의 비-플루오르화된 분절/부분이고; n, m 및 o는 독립적으로 특정 분절 내의 탄소 원자의 수임)의 형태의 명명법에 의해 가능하다. 따라서, 화학식 F3H3은, 예를 들어, 1-퍼플루오로프로필프로판을 의미한다. 선형 SFA가 바람직하고 F3H3이 또한 2-퍼플루오로프로필프로판, 1-퍼플루오로이소프로필프로판 또는 2-퍼플루오로이소프로필프로판을 의미할 수 있으므로, 이들은 추가로 상기 경우에 개별적으로 표시될 수 있다. 따라서, 이러한 지시 없이, 화학식 FnHm 및 FnHmFo는 선형 SFA를 의미한다. 이들은 F6H8이 퍼플루오로헥실옥탄을 의미하고 F4H5가 퍼플루오로부틸펜탄을 의미함을 의미한다.
바람직하게는, n, m 및 o는 독립적으로 3 내지 20개의 탄소 원자이고; 더욱 구체적으로, SFA의 퍼플루오르화된 분절은 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖고/거나 비-플루오르화된 분절은 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 따라서, 바람직한 화합물은 F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 및 F6H10이다. 이들 중 F4H5, F4H6, F6H6 및 F6H8, 구체적으로 F6H8 및 F4H5가 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 SFA의 특징규명에 관하여, 국제특허출원공개 제2012/160179 A2호(제5면 및 제6면)를 참고한다.
본 발명에 따라 사용되는 SFA는 또한 SFA의 다양한 대표물의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 이들은 결국 하나 이상의 상기 물질을 함유한다.
또한, 1가 및 다가 알코올(예컨대, 에탄올, 1,2-프로판다이올 및 다양한 부탄다이올)의 첨가가 SFA 또는 SFA 혼합물의 가용화 및 투과-촉진 특성을 현저하게 증가시킬 수 있다. 본원에서, 소량으로도 현저한 효과를 나타낼 수 있는 에탄올이 특히 바람직하다. 이러한 소위 강화제 효과 또는 부양 효과는 SFA/에탄올 혼합물의 경우 특히 높다. 바람직하게는, SFA 또는 SFA 혼합물 대 알코올의 혼합물 비는 1:5 내지 5:1, 더욱 구체적으로 1:3 내지 3:1이다. 부피 분율은 본원에서 각각의 경우에 고려된다.
본 발명에 따라서, 언급된 물질 및 물질 혼합물은 특히 더욱 친지성 및/또는 불량한 피부-투과성인 물질을 TTS에 의해 피부를 가로질러 환자에게 공급하는 데 바람직하게 이용된다.
본 개시내용의 맥락에서 "친지성"은 활성 성분이 물과 불혼화성인 상으로 통과하는 큰 요구를 가짐을 의미한다. 친지성 물질은 높은 LogP 값(logP > 2.5)에 의해 구별된다. LogP 값은 옥탄올과 물 사이의 물질의 분배 계수이다: C옥탄올/C물.
본 개시내용의 맥락에서, "불량한 수용성"은 물 중 0.3 중량% 미만의 용해도를 갖는 활성 성분, 즉, 3 mg 미만이 1 mL의 물에 가용성인 물질을 의미하는 것으로 이해된다.
본 개시내용의 맥락에서 "불량한 피부-투과성"은 활성 성분의 플럭스가 자체로, 즉 피부 침투를 증가시키기 위한 투과 부양제 또는 다른 수단의 부재 하에, 치료 효과를 달성하는 데 요구되는 활성 성분의 혈장 농도를 달성하기에 너무 낮은 활성 성분을 지칭한다.
일반적으로, 500 초과의 분자량, 또는 1 미만 또는 3 초과의 LogP를 갖는 활성 성분은 불량한 피부-투과성인 것으로 간주된다.
친지성의 불량한 수용성 활성 성분은 일반적으로 경구 투여의 경우 불량한 생체이용가능성에 의해 구별된다. 경구 투여의 경우 불량하게 생체이용가능한 활성 성분의 경피 투여가 원칙적으로 생각될 수 있지만, 과도하게 친지성인 활성 성분은 또한 통상적으로 드물게 또는 불량하게 피부-투과성인 활성 성분에 속하는 것으로 생각된다.
이러한 맥락에서 바람직한 친지성 활성 약학 성분의 예는 테스토스테론(LogP = 3.3), 에스트라다이올(logP = 4.01), 부프레노르핀(logP = 4.98), 로티고틴(logP = 4.58), 옥시부티닌(logP = 4.02) 및 다른 호르몬이다.
종래 기술에 따라서, TTS는 약제-불투과성 지지체 층(또한 배킹 층(backing layer)으로 지칭됨), 약제-함유 저장소 층 및 피부 상에 고정하기 위한 접착제 층으로 이루어진다. 상기 접착제 층은 또한 약제-함유 층과 동일할 수 있다. 또한, TTS는 일반적으로 또한 활성 성분-불투과성이고 적용 전에 제거되는 보호 층을 가진다. 또한, 또 다른 성분, 예를 들어 활성 성분의 방출을 제한하는 조절 막이 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 TTS는 매트릭스 시스템의 형태 및 저장소 시스템(저장소 매트릭스 TTS, 액체 저장소 시스템) 또는 막 시스템의 형태 둘 다로 제조될 수 있다.
예를 들어, 모놀리틱 매트릭스 TTS의 형태인 매트릭스 시스템은 보호성 배킹 층, 활성 성분-함유 접착제 매트릭스 및 제거가능한 보호성 필름으로 본질적으로 이루어진다. 저장소 매트릭스 TTS는 일반적으로 배킹 층, 액체 저장소, 조절 막, 접착제 층 및 제거가능한 보호성 필름을 갖는다. 휘발성 활성 성분을 위한 변형된 TTS의 성분은 배킹 층, 접착제 층, 활성 성분-함유 부직 접착제 층 및 제거가능한 보호성 필름으로 이루어진다. 이러한 시스템은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 독일특허출원공개 제10 2005 050 431 A1호 및 국제특허출원공개 제02/17889 A1호에 기술되어 있다.
소위 저장소 또는 액체 저장소 시스템은 고도로 휘발성인 활성 성분 또는 첨가제(예컨대, 강화제)의 투여 목적에 바람직하다. 상기 시스템의 경우, 활성 성분 또는 부형제가 휘발될 수 있는 건조 공정은 필수적이지 않다. 일반적인 액체 활성 성분 제제(용액, 유화액 또는 현탁액임)가 방출-조절 막 및 바람직하게는 활성 성분-불투과성 필름으로부터 형성되는 파우치에 존재하는 경피 치료 액체 저장소 시스템 자체는 당업자에게 공지되어 있다. 상기 시스템의 경우, 약학적으로 허용되는 피부-적합성 유기 용매는 담체 매질로서 역할을 하고, 이의 점도는 적합한 부형제(예컨대, 광유)를 사용하여 구체적인 기술적 요건에 따라 조정될 수 있다. 이상적으로, 사용된 용매는, 동시에, 환자의 피부를 통한 활성 성분의 투과를 촉진하는 특성을 갖는다. 그러나, 활성 성분의 투과를 촉진하는 물질, 소위 강화제를 용매에 첨가하는 것이 또한 가능하다. 또한, 액체 저장소 시스템은 접착제 층을 포함하고, 이에 의해 시스템은 환자의 피부 상에 고정된다.
본 발명에 따른 액체 저장소 시스템의 경우, 활성 성분은 SFA, SFA 혼합물, 또는 하나 이상의 SFA와 하나 이상의 추가 알코올의 혼합물 중 용해되거나 분산되거나 현탁되거나 유화된 형태이다.
활성 성분-함유 제제 중 활성 성분의 분율은 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 중량%이다. 또한, 활성 성분 제제는, (지연된 방출의 의미에서) 활성 성분의 방출이 제어될 수 있는 추가 물질을 함유할 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 흡수제이다.
흡수제는 사이클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈 및 셀룰로스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
활성 성분 제제는 추가적으로 방출-조절 기능을 갖지 않는 점도-증가 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 점도-증가 부형제는 미세하게 분산된 이산화 규소, 예를 들어 에어로실(Aerosil) R 974(등록상표), 폴리아크릴산, 예를 들어 카보폴(Carbopol) 934P(등록상표), 광유, 양모랍 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜의 예는 카보왁스(Carbowax) 1000(등록상표)이다. 액체 저장소 중 활성 성분 제제는 용액, 분산액, 페이스트 또는 겔의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 TTS의 경우, 액체 저장소 시스템으로부터 피부로의 활성 성분 및 강화제(SFA 및 이의 혼합물)의 방출은,
투과 장벽으로서 피부;
사용된 조절 막의 유형(예를 들어, 이의 화학적 조성 및/또는 공극 크기의 면에서);
조절 막 아래에 사용된 접착제 층(피부 상에 시스템을 고정하기 위해 사용됨)의 유형(예를 들어, 이의 화학적 조성 및/또는 층 두께의 면에서);
액체 저장소 중 흡수제(예를 들어, 사이클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈 또는 셀룰로스 유도체)의 사용을 통한 지연된 방출
을 통해 조절될 수 있다.
조절 막으로서, 한정된 공극 크기를 갖도록 제조되고 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 에틸렌 및 비닐 아세테이트 및 실리콘의 공중합체로 이루어진 미세다공성 중합체 필름을 사용하는 것이 가능하다. 상기 중합체 필름은 활성 성분 제제에 존재하는 물질에 대한 저항성이 있는 한 적합하다.
활성 약학 성분의 방출을 조절하는 특성을 갖고 피부 상의 시스템의 고정을 위해 조절 막 아래에 부착된 접착제로서, 첨가제로서 접착제 수지와 조합되고 에틸렌 및 비닐 아세테이트의 공중합체를 기제로 하는 접착제가 바람직하다. 상기 접착제의 경우, 에틸렌 대 비닐 아세테이트의 비를 통해 접착제의 층의 침투성 또는 투과성을 조정하는 것이 가능하다. 또한, 실리콘을 기제로 하는 접착제(대다수의 활성 성분 및 부형제에 투과성이므로), 및 폴리(메트)아크릴레이트를 기제로 하는 접착제 및 폴리이소부틸렌을 기제로 하는 접착제가 바람직하다.
따라서, 본 발명은
a) 가용화제, 투과 촉진제 및/또는 강화제로서 작용할 수 있는, TTS 중에서 SFA, 또는 SFA의 혼합물, 또는 SFA와 알코올의 혼합물의 용도;
b) 상기 a)에서 언급된 물질을 함유하는 TTS;
c) 상기 a)에서 언급된 물질 및 바람직하게는 친지성이고/이거나 불량한 피부-투과성인 활성 약학 성분을 함유하는 TTS; 및
d) 활성 약학 성분을 (인간) 피부를 가로질러 적용하기 위한, 상기 b) 및 c)에서 언급된 TTS의 용도
를 포함한다.
하기 예시적인 양태는 발명을 제한하지 않으면서 상기 발명을 추가로 설명하는 역할을 한다. 대조적으로, 언급된 모든 특징은 당업자에게 적절한 것으로 나타나는 모든 형태로 자유롭게 조합가능하고, 상기 모든 형태가 본 발명에 포함된다.
실시예 1 및 2
접착제 액체 저장소 시스템을, 연장 나이프(extension knife)를 사용하여 실리콘화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 상에 300 μm의 습윤-층 두께로 먼저 코팅된 로진을 기제로 하는 접착제 수지(포랄(Foral: 등록상표) 85 B)를 첨가함으로써, 타입 듀로 택(Duro Tak: 등록상표) 1050(내셔널 스타치(National Starch), 벨기에 앤트워프 소재) 또는 에틸렌 및 비닐 아세테이트의 공중합체의 활성 성분-부재 폴리아크릴레이트 접착제 용액에 의해 제조한다. 이어서, 배출 공기 시스템으로 코팅된 필름을 50℃에서 30분 동안 건조함으로써, 용매를 제거한다. 이어서, 용매-부재 및 활성 성분-부재 접착제 필름을 조절 막으로서 35 μm 두께의 폴리우레탄 필름(오프라플렉스(Opraflex:　등록상표), 로만(Lohmann)) 또는 폴리프로필렌 필름으로 적층에 의해 피복한다. 폴리에스터 필름(스카치팩(Scotchpak:　등록상표) No. 1220, 3M)을 조절 막에 적용하고, 시판 중인 다리미로 가열된 특정 밀봉 마스크를 사용하여 밀봉하여 25 mm 직경을 갖는 원형 저장소를 갖는 파우치를 형성한다.
저장소를 향하여 존재하는 개구를 통해, 표 1 및 2에 따른 구체적인 혼합물을 주사기로 저장소에 충전한다. 저장소의 충전 후, 충전 개구를 다리미로 열-밀봉하여, 완전히 자가-함유되고 저장-안정성인 액체 저장소 시스템을 형성한다.
상기 시스템의 투과율은 변형된 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 "인간 표피" 시험관외 확산 모델에서 측정된다. 모든 경우에, 사용된 수용체 매질은 보존제로서 0.1% NaN3이 첨가되고 32℃로 자동 온도 조절된 포스페이트 완충제(pH 5.5)이다.
테스토스테론의 누적 투과율이 도 1 및 2에 도시되고, 이때 개별적인 측정 포인트는 3개의 개별 측정치의 평균 값을 나타낸다. 테스토스테론의 투과에 대한 조사 결과는 표 1 및 2에 제시된다.
[표 1]
Figure pct00001
[표 2]
Figure pct00002
도 1은 상응하는 표 1에 따른 용매(매질 또는 비히클) 중 테스토스테론의 포화 용액에 대한 누적 투과율[μg/cm2]을 도시한다. 가장 높은 누적 투과율은 또한 자연적으로 표 1에 따른 가장 높은 피부 플러스 JSS[μg/cm2 x h]를 초래한다. 이때, SFA 및 알코올(F6H8:에탄올 1:3(V/V))로 이루어진 시스템은 예외적인 강화제 효과를 나타내고, 이는 또한 상승 효과로서 지칭될 수 있다(물의 경우, 이러한 효과는 EF = 28의 인자임).
도 2 및 상응하는 표 2는 80%의 특정 포화 농도를 갖는 테스토스테론 용액의 실시예를 사용하는, 성분의 다양한 부피 혼합물 비(V/V)에 대한 SFA 및 알코올의 혼합물(여기서, F6H8 및 에탄올의 실시예를 사용함)의 강화제 효과를 나타낸다. 결과는 3 부피 분율 F6H8 및 1 부피 분율 에탄올에 대해 대략 EF = 34의 인자 및 모든 혼합물 비에 대해 예기치 않은 강화제 효과(용매로서 물과 비교됨)를 나타낸다.

Claims (15)

  1. 활성 약학 성분이 하나 이상의 세미-플루오르화된 알칸(SFA)과 조합으로 존재하는, 상기 활성 약학 성분을 인간 피부를 가로질러 적용하기 위한 경피 치료 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    활성 약학 성분이 SFA 중에서, 또는 다수의 SFA의 혼합물 중에서 용해되거나 현탁되거나 유화된 형태인, 경피 치료 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    SFA가 하기 화학식 1의 선형 알칸인, 경피 치료 시스템:
    [화학식 1]
    FnHm
    상기 식에서,
    F는 분자의 퍼플루오르화된 분절이고;
    H는 분자의 비-플루오르화된 분절이고;
    n 및 m은 독립적으로 특정 분절의 탄소 원자의 수이다.
  4. 제3항에 있어서,
    n이 4 내지 12이고, m이 4 내지 10인, 경피 치료 시스템.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    FnHm이 F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 또는 F6H10인, 경피 치료 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    SFA가 1가 또는 다가 알코올과 조합되는, 경피 치료 시스템.
  7. 제6항에 있어서,
    알코올이 1가 알코올인, 경피 치료 시스템.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    알코올이 에탄올인, 경피 치료 시스템.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    SFA 대 알코올의 부피 비가 5:1 내지 1:5인, 경피 치료 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 친지성 및/또는 불량한 피부-투과성 활성 성분인, 경피 치료 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 테스토스테론, 에스트라다이올, 부프레노르핀, 로티고틴 및 다른 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분인, 경피 치료 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분-함유 제제 중 활성 성분의 분율이 0.1 내지 50 중량%인, 경피 치료 시스템.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    저장소 또는 액체 저장소 시스템인 경피 치료 시스템.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 경피 치료 시스템 중 활성 약학 성분을 위한 가용화제, 투과 촉진제 및/또는 강화제로서, 1가 또는 다가 알코올과의 혼합물인 SFA의 용도.
  15. 제14항에 있어서,
    하나 이상의 SFA와 에탄올의 혼합물이 사용되는, 용도.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101656121B1 (ko) 2010-03-17 2016-09-08 노바리크 게엠베하 안압 증가를 치료하기 위한 약학 조성물
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
AU2012260787B2 (en) 2011-05-25 2017-02-02 Dermaliq Therapeutics, Inc. Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes
EP2806886B1 (en) 2012-01-23 2017-03-01 Novaliq GmbH Stabilised protein compositions based on semifluorinated alkanes
CA2883002C (en) 2012-09-12 2019-05-21 Novaliq Gmbh Compositions comprising mixtures of semifluorinated alkanes
CN104755073B (zh) 2012-09-12 2017-12-26 诺瓦利克有限责任公司 半氟化烷烃组合物
CN105555311B (zh) 2013-07-23 2021-10-08 诺瓦利克有限责任公司 稳定的抗体组合物
DE202016008738U1 (de) 2015-09-30 2019-04-09 Novaliq Gmbh Semifluorierte Verbindungen und ihre Zusammensetzungen
JP6642935B2 (ja) 2015-09-30 2020-02-12 ノバリック ゲーエムベーハー 眼投与用の半フッ素化化合物
PL3442480T3 (pl) 2016-06-23 2020-04-30 Novaliq Gmbh Sposób podawania miejscowego
CN109890374A (zh) 2016-09-22 2019-06-14 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗睑缘炎的药物组合物
AU2017329983B2 (en) 2016-09-23 2022-05-05 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
BR112019021917A8 (pt) 2017-04-21 2023-03-21 Novaliq Gmbh Composições de iodo
WO2018202835A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Novaliq Gmbh Process for the production of semifluorinated alkanes
WO2018206656A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
BR112020006072A2 (pt) 2017-09-27 2020-10-06 Novaliq Gmbh composições oftalmáticas compreendendo latanoprost para uso no tratamento de doenças oculares
CN111182893A (zh) 2017-10-04 2020-05-19 诺瓦利克有限责任公司 包含f6h8的眼用组合物
WO2019166631A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nebivolol
WO2020064556A1 (en) * 2018-09-27 2020-04-02 Novaliq Gmbh Topical sunscreen formulation
KR20210068033A (ko) * 2018-09-27 2021-06-08 노바리크 게엠베하 지질 장벽 수복
WO2020074697A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012160179A2 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Novaliq Gmbh Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3046346B2 (ja) * 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
US5152997A (en) * 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
DE4405627A1 (de) 1994-02-22 1995-08-24 Hoechst Ag Fluorkohlenwasserstoffe enthaltende Ölemulsionen
DE19536504C2 (de) * 1995-09-29 1999-09-23 H Meinert Verwendung fluorierter Alkane
DE10042412B4 (de) 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
DE102005050431A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe
EP2332525A1 (en) * 2009-11-23 2011-06-15 Novaliq GmbH Pharmaceutical composition comprising propofol
JP6023181B2 (ja) * 2011-05-25 2016-11-09 ノバリック ゲーエムベーハー 爪に投与するための医薬組成物
US20130338122A1 (en) * 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012160179A2 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Novaliq Gmbh Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes

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Publication number Publication date
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