CN106456565A - 半氟化烷烃在透皮治疗系统中的用途 - Google Patents

半氟化烷烃在透皮治疗系统中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及半氟化烷烃、特别是在与乙醇的混合物中作为用于亲脂性的和/或皮肤渗透性不良的药物活性物质的增溶剂、渗透促进剂和/或增强剂的用途，所述药物活性物质借助透皮治疗系统(TTS)被施用，以及包含这种物质的相应TTS。

Description

半氟化烷烃在透皮治疗系统中的用途
本发明涉及半氟化烷烃在透皮治疗系统中的用途和含有半氟化烷烃的透皮治疗系统。
半氟化烷烃(SFAs)是已知的，且同样已知的是其在局部应用的药物配制剂中的应用。在此，SFA用于将药物活性物质输送到更深的皮肤层中，并且就此克服皮肤的外角质层(角质层＝SC)(参见例如：EP 0670159A1和WO 2012/160179 A2)。配制剂通常是溶液或油性乳液。
在此SFA是否主要承担增溶剂和/或渗透促进物质的作用，还没有被最终澄清。
然而，这种局部应用的药物配制剂具有各种缺点。一方面，它们通常多次地每天应用，以便在患者的作用部位设定特定活性物质的治疗必需浓度。在大多数情况下，局部配制剂仅实现局部而非全身作用。重复的必要使用在所有可能的药物形式下通常导致患者依从性不足。
在现有技术中已经提出并开发了所谓的透皮治疗系统(TTS)，其通过皮肤用于全身施用药物活性物质。TTS是在皮肤上施用并将活性物质释放到皮肤中的递送形式，所述活性物质经此可全身性地提供。这种TTS，也被称为活性物质贴剂，以各种构造存在，并且例如在WO 02/17889 A1中被描述。但这些系统在它们的使用中也不是没有问题的。
除了皮肤的外角质层之外，在TTS中含有的活性物质必须首先还克服TTS内的各种屏障，例如控制膜和粘合剂层，经此皮肤通量(流动平衡下的渗透速率)最终可被降低。然而，在大多数经皮施用的活性物质的情况下，从TTS的释放相对快速地进行，并且随后活性物质通过最外层角质层(皮肤的实际渗透屏障)的渗透是决定速率的。只有少数活性物质(例如尼古丁)的皮肤渗透，必须借助于在TTS中的附加膜来减少活性物质通量、以实现所需的血液水平。
然而，大多数透皮活性物质非常不容易渗透皮肤，并且必须向系统中进一步加入另外的增强剂(渗透促进剂)以达到所需的血液水平。
对此，一个实例是亲脂性激素睾酮(LogP＝3.3)的施用。在Hardung(Universityof Freiburg，Germany，2008)的论文中，研究了含有睾酮的局部制剂，所述制剂含有作为所谓载体物质的SFA。根据该论文第103页的第一个完整段落，显示这种制剂对睾酮进入皮肤下层没有改善的渗透性，并由此对于外角质皮肤层的穿透也没有渗透促进效果。
DE 10 2005 050 431 A1描述了增强剂体系，其由至少4种不同组分组成并且亲脂性的和/或皮肤渗透性不良的活性物质的渗透速率在借助TTS的施用下得到提高。这样的系统自然比简单组成的系统更复杂。
因此，本发明的目的是提供药物配制剂或手段，其不具有现有技术所述的缺点或具有至少明显更低程度的所述缺点。此外，相应的药物配制剂尽可能地是患者易于使用和操作的。
根据本发明的目的通过在TTS中使用SFAs作为增溶剂和/或渗透促进物质和/或作为增强剂来实现。
半氟化烷烃(SFA)是直链或支链烷烃，其中氢原子部分被氟取代。在对于本发明的目的优选的一种形式中，所述SFA由非氟化部分和全氟化部分组成。全氟化是指在该分子的该部分中，所有氢原子已经被氟取代。这样的SFA的简单标记可以通过缩写FnHm和FnHmFo的形式命名，其中：F＝全氟化片段/SFA的一部分，H＝非氟化片段/SFA的一部分，n、m和o各自独立地是各片段的碳原子数目。由此，例如缩写F3H3是指1-全氟丙基丙烷。由于线性SFA是优选的，并且F3H3还可以表示2-全氟丙基丙烷、1-全氟异丙基丙烷或2-全氟异丙基丙烷，因此在最后提及的情况中另外单独注明。在没有这些指示的情况下，缩写FnHm和FnHmFo因此意味着线性SFA。这意味着F6H8是指全氟己基辛烷，F4H5是指全氟丁基戊烷。
优选地，n、m、o独立地为3-20个碳原子；更特别地，SFA的全氟化片段具有4-12个碳原子和/或非氟化片段具有4-10个碳原子。因此，优选的化合物是F4H5，F4H6，F4H8，F6H4，F6H6，F6H8和F6H10。特别优选F4H5，F4H6，F6H6和F6H8，特别是其F6H8和F4H5。关于根据本发明的SFA的表征，明确参考WO 2012/160179 A2(第5和6页)。
根据本发明使用的SFA也可以是SFA的各种代表的混合物。优选地，它们又含有至少一种上述物质。
此外，已经发现，加入一元醇和多元醇(例如乙醇、1,2-丙二醇和各种丁二醇)可以明显增加SFA或SFA混合物的增溶和渗透促进性能。在此特别优选乙醇，其可以以少量显示出明显的效果。这种所谓的增强剂效应或增强效应对于SFA/乙醇混合物特别高。优选地，一种或多种SFA或SFA混合物与醇的混合比为1:5至5:1，更特别地为1:3至3:1。在此，每种情况下都涉及体积份额。
根据本发明，所述物质和物质混合物优选用来将特别是亲脂性和/或皮肤渗透性不良的物质借助TTS经皮肤递送给患者。
在本说明书的上下文中，“亲脂性的”是指活性物质非常倾向于进入与水不混溶的相。亲脂性物质的特征在于高LogP值(logP>2.5)。LogP值是物质在辛醇和水之间的分配系数：C辛醇/C水。
在本说明书的上下文中，“水溶性差”被理解为是指在水中具有小于0.3重量％的溶解度的活性物质，即其中小于3mg的物质可溶于1毫升水中。
在本说明书的上下文中，“皮肤渗透性不良的”是指活性物质，其本身(即在没有渗透促进剂或用于增加皮肤渗透的其他措施的情况下)的通量太低，以至于不能够实现达到治疗效果所需的活性物质的血浆浓度。
通常，分子量>500或LogP小于1或大于3的活性物质被认为是皮肤渗透性不良的。
亲脂性的、水溶性差的活性物质通常在口服给药的情况下以差的生物利用度为特征。虽然在口服给药的情况下生物利用度低的活性物质的经皮给药在原则上是可以想到的，但是亲脂性活性物质通常也被认为属于皮肤渗透性性不良或皮肤渗透性差的活性物质。
就此优选的亲脂性药物活性物质的实例是睾酮(LogP＝3.3)，雌二醇(logP＝4.01)，丁丙诺啡(logP＝4.98)，罗替高汀(logP＝4.58)，奥昔布宁(logP＝4.02)
根据现有技术，TTS由以下组成：药物不可渗透的支撑层(也称为背衬层)，含药物的储库层和用于紧固在皮肤上的粘合剂层。最后提到的层也可以与含药层同一。此外，TTS通常具有保护层，其同样是活性物质不可渗透的并且在施用之前被除去。此外，还可以存在其它组分，例如限制活性物质释放的控制膜。
根据本发明的TTS可以制备成基质系统的形式和储库系统(储库基质TTS、液体储库系统)或膜系统的形式。
基质系统，例如以整体(monolithic)基质TTS的形式，基本上由以下组成：保护性背衬层、含有活性物质的粘合剂基质和可除去的保护膜。储库基质TTS通常具有背衬层、液体储库、控制膜、粘合剂层和可移除的保护膜。用于挥发性活性物质的改性TTS的组分由以下组成：背衬层、粘合剂层、含活性物质的非织造材料、粘合剂层和可移除的保护膜。这样的系统是本领域技术人员已知的，并且例如在DE 10 2005 050 431 A1和WO 02/17889 A1中描述。
出于施用易挥发性活性物质或添加剂(例如增强剂)的目的，优选所谓的储库或液体储库系统。在这种系统的情况下，使活性物质或助剂可能挥发的干燥过程不是必需的。本领域技术人员已知的是，经皮治疗液储库系统本身，其中通常液体活性物质配制剂(作为溶液，乳液，悬浮液)存在于由释放控制膜和优选活性物质不可渗透膜形成的袋中。在所述系统的情况下，药学上可接受的和皮肤相容的有机溶剂用作载体介质，可使用合适的助剂(例如矿物油)、按照特定的技术要求、对所述载体介质的粘度进行调节。理想的是，所使用的溶剂同时具有促进活性物质渗透通过患者皮肤的性质。然而，也可以向溶剂中加入促进活性物质渗透的物质，所谓的增强剂。此外，液体储库系统包括粘合剂层，系统通过该粘合剂层固定在患者的皮肤上。
在根据本发明的液体储库系统的情况下，活性物质是以在SFA、SFA混合物或者一种或多种SFA与一种或多种另外的醇的混合物中的溶解、分散、悬浮或乳化形式存在。
活性物质在含有活性物质的配制剂中的份额为0.1至50重量％，优选5至25重量％。此外，活性物质配制剂可以含有其它物质，通过所述其它物质可以控制活性物质的释放(在延迟释放的意义上)。这样的物质是例如吸收剂。
吸收剂可以选自包括环糊精，聚乙烯吡咯烷酮和纤维素衍生物的组。
活性物质配制剂可另外含有粘度增加助剂，其不具有任何释放控制功能。优选的是，粘度增加助剂选自由以下组成的组：细分散的二氧化硅，例如Aerosil R聚丙烯酸，例如Carbopol矿物油，羊毛蜡和高分子量聚乙二醇。优选的聚乙二醇的实例是Carbowax液体储库中的活性物质配制剂可以是溶液，分散体，悬浮液，糊剂或凝胶的形式。
在根据本发明的TTS的情况下，活性物质和增强剂(SFA及其混合物)从液体储库系统释放到皮肤中可以通过以下方式控制：
皮肤作为渗透屏障，
-所使用的控制膜的类型，例如就其化学组成和/或孔径而言：
-在控制膜下使用的粘合剂层(该层用于将系统紧固在皮肤上)的类型，例如根据化学组成和/或其层厚度；
-通过在液体储库中使用吸收剂(例如环糊精，聚乙烯吡咯烷酮或纤维素衍生物)的延迟释放。
作为控制膜，可以使用微孔聚合物膜，所述微孔聚合物膜由限定的孔径制备并由聚丙烯、聚氨基甲酸酯(polyurethane)、乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物和硅氧烷组成。所述聚合物膜是合适的，条件是它们对存在于活性物质配制剂中的物质有抗性。
作为具有控制药物活性物质释放的性质并且连接在控制膜下的用于将系统紧固在皮肤上的粘合剂，优选基于乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物的粘合剂，其与粘合剂树脂组合用作添加剂。在所述粘合剂的情况下，可以通过乙烯与乙酸乙烯酯的比例调节粘合剂层的贯穿性或渗透性。还优选基于硅氧烷的粘合剂，因为它们对于大多数活性物质和助剂是可渗透的，以及优选基于聚(甲基)丙烯酸酯的粘合剂和基于聚异丁烯的粘合剂。
因此，本发明包括
a)在TTS中使用SFA或SFA的混合物或SFA与醇的混合物，其中它们可以充当增溶剂，渗透促进剂和/或增强剂，
b)含有a)中所述物质的TTS，
c)含有a)中所述物质以及优选是亲脂性的和/或皮肤渗透性不良的药物活性物质的TTS，和
d)使用b)和c)中提到的TTS以经(人类)皮肤应用药物活性物质。
以下示例性实施例用于进一步阐明本发明，但所述发明不限于此。相反，所有陈述的特征可以以对于本领域技术人员显得合适的任何形式自由地组合，并且所有所述形式都包括在本发明中。
实施例1和2
粘合剂液体储库系统由以下制备：不含活性物质的Duro1050(来自National Starch，Antwerp)的聚丙烯酸酯粘合剂溶液或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物，添加了基于松香的粘合剂树脂(85B)，其首先借助于延伸刀(Ausziehrakel)涂覆在具有300μm的湿层厚度的硅化聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上。此后，通过在具有排气系统的干燥箱中在50℃下干燥经涂覆的膜30分钟来除去溶剂。然后用35μm厚的聚氨基甲酸酯膜(来自Lohmann的)或聚丙烯膜作为稍后的控制膜通过层压来覆盖无溶剂且无活性物质的粘合剂膜。将聚酯膜(来自3M的No.1220)施加到控制膜上，并使用通过市售熨斗加热的特定密封掩模对聚酯膜进行密封，以形成具有直径为25mm的圆形储库的袋。
通过到储库的现有开口，根据表1和2的特定混合物通过注射器填充到储库中。在填充储库之后，填充开口借助于熨斗而被热密封，形成完全自包含的和储存稳定的液体储库系统。
借助于改良的Franz扩散池，基于体外扩散模型中的“人表皮”、测定上述系统的渗透速率。在所有情况下，所用的受体介质是磷酸盐缓冲液(pH 5.5)，加入0.1％NaN3作为防腐剂，恒温控制至32℃。
在图1和2中描述了睾酮的累积渗透速率，其中各个测量点代表三次单独测量的平均值。关于睾酮渗透的研究结果汇编在表1和2中。
表1(睾酮，饱和溶液的渗透)：
表2(睾酮的渗透；具有80％饱和浓度的溶液)：
图1显示了睾酮在根据相应的表1的溶剂(介质或媒介物)中的饱和溶液的累积渗透速率，其以[μg/cm2]计。最高累积渗透速率自然也导致最高的体外皮肤通量JSS，其以[μg/cm2x h]计。这里，由SFA和醇组成的系统(F6H8:乙醇1:3(V/V))显示出优异的增强效果，其也可以称为协同效应(对于水，这种效应是EF＝28的因子)。
图2和相应的表2显示了SFA和醇的混合物(这里使用F6H8和乙醇的实例)对于各组分的各种体积混合比(V/V)的增强剂作用，使用具有80％的特定饱和浓度的睾酮溶液的实例。结果显示所有混合物比率具有出乎意料的增强剂效应(与水作为溶剂相比)，并且对于3个体积份额的F6H8和一个体积份额的乙醇的混合物，因子约为EF＝34。

Claims (15)

1.用于经人皮肤施用药物活性物质的透皮治疗系统(TTS)，其特征在于，所述一种或多种药物活性物质以与一种或多种半氟化烷烃(SFAs)的组合存在。
2.根据权利要求1所述的TTS，其特征在于，所述一种或多种药物活性物质溶解地、悬浮地或乳化地存在于一种SFA或多种SFA的混合物中。
3.根据权利要求1或2所述的TTS，其特征在于，所述SFAs是通式FnHm的直链烷烃，其中F是全氟化的分子片段，H是非氟化的分子片段，n和m各自独立地是各片段中的碳原子数。
4.根据权利要求3所述的TTS，其特征在于，n＝4-12和m＝4-10。
5.根据权利要求3或4所述的TTS，其特征在于，FnHm表示F4H5，F4H6，F4H8，F6H4，F6H6，F6H8或F6H10。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的TTS，其特征在于，所述一种或多种SFA以与一元醇或多元醇的组合存在。
7.根据权利要求6所述的TTS，其特征在于，所述醇是一元醇。
8.根据权利要求6或7所述的TTS，其特征在于，所述醇是乙醇。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的TTS，其特征在于，一种或多种SFA与醇的体积比为5:1至1:5。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的TTS，其特征在于，所述活性物质是亲脂性的和/或皮肤渗透性不良的活性物质。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的TTS，其特征在于，所述活性物质是选自下组的一种或多种活性物质：睾酮、雌二醇、丁丙诺啡、罗替高汀和其他激素。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的TTS，其特征在于，在所述含活性物质的配制剂中的活性物质的份额为0.1-50重量％。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的TTS，其特征在于，所述TTS是储库系统或液体储库系统。
14.一种SFA或多种SFA的用途，其单独地或者以与一元醇或多元醇的混合物在权利要求1至13中任一项所述的TTS中用作为药物活性物质的增溶剂、渗透促进剂和/或增强剂。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，使用一种或多种SFA与乙醇的混合物。
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