PL204348B1

PL204348B1 - Transdermalny system terapeutyczny (TTS) o zwiększonym bezpieczeństwie zawierający fentanyl i jego pochodne

Info

Publication number: PL204348B1
Application number: PL366857A
Authority: PL
Inventors: Walter Müller
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 2001-08-24
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2010-01-29
Also published as: US7390500B2; CA2457245C; BR0212028A; ATE455541T1; MXPA04001679A; CN1545407A; HUP0401512A3; CN100438859C; DE50214184D1; HU229942B1; DE10141651B4; WO2003018071A1; EP1418951A1; HUP0401512A2; DE10141651A1; RU2311908C2; EP1418951B1; IL160515A; BRPI0212028B8; TW570815B

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest transdermalny system terapeutyczny (TTS) o zwiększonym bezpieczeństwie pod względem nieumyślnego dostarczenia nadmiernej dawki substancji aktywnej, który zawiera jako substancję aktywną fentanyl, sulfentanyl, karfentanyl, lofentanyl i/lub alfentanyl i/lub sól fentanylu, sulfentanylu, karfentanylu, lofentanylu i/lub alfentanylu.

Fentanyl i pochodne analogiczne do fentanylu, takie jak sulfentanyl, karfentanyl, lofentanyl i alfentanyl są lekami przeciwbólowymi o nadzwyczajnej skuteczności. Niski poziom ich dawkowania i ich właściwości fizykochemiczne, takie jak, na przykład, współczynnik podziału n-oktanol-woda, temperatura topnienia i masa cząsteczkowa, umożliwiają przezskórne dostarczanie choremu tych substancji w ilości skutecznej, a ich właściwości farmakokinetyczne, takie jak szybkie uleganie metabolizmowi i względnie wą ski zakres wartości indeksu terapeutycznego czynią pożądanym dostarczanie ich właśnie drogą przezskórną.

I rzeczywiście, od kilku lat znajduje się na rynku transdermalny system terapeutyczny TTS z fentanylem jako substancją aktywną . System ten jest tak zwanym systemem zbiornikowym. Przez określenie „system zbiornikowy” należy rozumieć transdermalny system terapeutyczny zawierający substancję aktywną w postaci ciekłego lub żelowego preparatu zawartego w zbiorniku (torebce) uformowanym z nieprzepuszczalnej folii i przepuszczalnej dla substancji aktywnej membrany. Folia nieprzepuszczalna służy jako warstwa tylna, której zadaniem jest zapobieganie wypływowi ciekłego względnie żelowego preparatu substancji aktywnej ze strony wspomnianego zbiornika usytuowanej przeciwnie względem skóry. Membrana służy regulowaniu szybkości uwalniania substancji aktywnej ze strony zbiornika skierowanej ku skórze. Na tej stronie membrana posiada dodatkowo warstwę klejącą przeznaczoną do zamocowania całego transdermalnego systemu terapeutycznego na skórze.

W tym konkretnym przypadku (Durogesic® -TTS) fentanyl występuje w postaci roztworu w mieszaninie złożonej z etanolu i wody. Dalsze szczegóły tego systemu można uzyskać z opisów patentowych US 4588580 względnie DE 35 26 339, które zawierają opis szczegółowy.

Systemy zbiornikowe mają jednakże jedną dużą wadę, a mianowicie tę, że w przypadku przeciekania zbiornika zawierającego substancję aktywną (na przykład w wyniku zwykłego, mechanicznie spowodowanego uszkodzenia, przecięcia lub pęknięcia zbiornika, zerwania zgrzewanego połączenia itd.) może dojść na dużej powierzchni do kontaktu substancji aktywnej ze skórą, w wyniku czego zostaną wchłonięte zbyt duże dawki leku. Zwłaszcza w przypadku fentanylu i analogicznych do fentanylu pochodnych stanowi to zagrożenie życia, ponieważ przedawkowanie bardzo szybko doprowadza do depresji układu oddechowego, a przez to do przypadków śmiertelnych. Liczne takie przypadki śmierci lub bliskie śmierci opisano w Clinical Pharmacokinet., 38(1),59-89 (2000).

Z opisu patentowego PL 197 492 znany jest transdermalny system terapeutyczny obejmuj ący warstwę tylną nieprzepuszczalną dla substancji aktywnej, co najmniej jedną warstwę polimerową z zawartymi w niej mikrozbiornikami, co najmniej jedną substancję aktywną oraz warstwę zabezpieczającą do usunięcia przed użyciem. System ten charakteryzuje się tym, że:

a) część polimeryczną w warstwie polimerowej stanowią, co najmniej w 70% wagowych polisiloksany,

b) mikrozbiorniki zawierają substancję czynną w postaci roztworu,

c) rozpuszczalnik substancji aktywnej stanowi w 50% wagowych amfifilowy, zwłaszcza dipolarny rozpuszczalnik organiczny oraz

d) rozpuszczalnik amfifilowy jest rozpuszczalny w polisiloksanie w ilości nie większej niż 20%.

Przy zastosowaniu tego systemu następuje kontrolowane uwalnianie substancji czynnej. Opis ten nie zajmuje się problemem zabezpieczenia tego systemu przed dostarczeniem poprzez skórę nadmiernej, niebezpiecznej dawki substancji aktywnej.

Zadaniem niniejszego wynalazku było oddanie do dyspozycji transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego jako substancję aktywną fentanyl i/lub analogiczne do fentanylu pochodne, zapewniające użytkownikowi zwiększone bezpieczeństwo pod względem nieumyślnego przyjęcia nadmiernej dawki substancji aktywnej.

Zadanie to zostało rozwiązane przez wynalezienie transdermalnego systemu terapeutycznego, obejmującego warstwę tylną, warstwę zawierającą substancję aktywną oraz warstwę zabezpieczającą do usunięcia przed użyciem. Warstwa zawierająca substancję aktywną skonstruowana jest z polimeru, do którego wprowadzone są w dużej liczbie ciekłe mikrozbiorniki. Mikrozbiorniki te zawierają substancję aktywną.

PL 204 348 B1

Tak więc przedmiotem wynalazku jest transdermalny system terapeutyczny (TTS) o zwiększonym bezpieczeństwie pod względem nieumyślnego dostarczenia nadmiernej dawki substancji aktywnej, obejmujący warstwę tylną nieprzepuszczalną dla substancji aktywnej, warstwę zawierającą substancję aktywną, przy czym substancją aktywną jest fentanyl, sulfentanyl, karfentanyl, lofentanyl i/lub alfentanyl i/lub sól fentanylu, sulfentanylu, karfentanylu, lofentanylu i/lub alfentanylu i przy czym warstwa zawierająca substancję aktywną mieści w sobie polimer lub mieszaninę polimerów ze zdyspergowanymi w niej mikrozbiornikami i warstwę zabezpieczającą przeznaczoną do usunięcia przed użyciem, charakteryzujący się tym, że posiada dodatkowo membranową warstwę przywierającą do skóry złożoną z kopolimeru etylen-octan winylu lub mikroporowatej folii na podstawie polietylenu lub polipropylenu i ewentualnie, przywierającą warstwę klejącą.

Korzystnie warstwa membranowa złożona jest z kopolimeru etylen-octan winylu o udziale octanu winylu mieszczącym się w zakresie od 2 do 25% wagowych i o grubości mieszczącej się w zakresie od 20 do 150 nm. Udział mikrozbiorników w warstwie zawierającej substancję aktywną wynosi do 40% wagowych, korzystnie mniej niż 30% wagowych.

Korzystnie warstwa klejąca jest przewidziana jako warstwa z ograniczoną ilości substancji czynnej, która po aplikacji będzie podawana z membrany na skórę w sposób niedający się kontrolować.

Polimer lub mieszanina polimerów, wybrana jest grupy obejmującej poliizobutyleny i silikony, korzystnie polimerem jest polisiloksan aminoodporny.

W TTS według wynalazku korzystnie mikrozbiorniki zawierają ciecz a substancja aktywna zawarta w mikrozbiornikach jest całkowicie rozpuszczona.

Mikrozbiornik posiada średnią średnicę od 5 do 50 μm i korzystnie w mikrozbiornikach znajduje się co najmniej 50% substancji aktywnej zawartej w TTS.

Ciecz zawiera korzystnie glikol dipropylenowy, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter dietylowy glikolu dietylenowego, eter monometylowy glikolu dietylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, 1,3-butanodiol, 2,2-dimetylo-4-hydroksymetylo-1,3-dioksolan, 2-pirolidon lub N-metylopirolidon, albo ich kombinację.

Ciecz zawiera dodatek zwiększający lepkość, korzystnie etylo celulozę lub hydroksypropylocelulozę.

Stężenie substancji aktywnej w warstwie zawierającej substancję aktywną jest niższe od 5% wagowych, korzystnie niższe od 4% wagowych a gramatura warstwy zawierającej substancję aktywną mieści się w zakresie od 30 do 300 g/m².

Warstwa zawierająca substancję aktywną dodatkowo zawiera substancję polepszającą szybkość przenikania przez skórę ludzką („enhancera”) przy czym korzystnie substancja polepszająca szybkość przenikania przez skórę ludzką należy do grupy kwasów tłuszczowych, estrów kwasów tłuszczowych, alkoholi tłuszczowych lub estrów glicerolu.

TTS według wynalazku posiada membranę o grubości 50 nm z kopolimeru etylen-octan winylu o udziale octanu winylu wynoszącym 9% wagowych.

W porównaniu do systemu TTS opisanego w opisie patentowym PL 197 492 w systemie TTS według wynalazku zawierającym dodatkową membranę uwalnianie substancji czynnej następuje bardziej równomiernie. Ta różnica jest wyraźna, gdy porówna się profile przepuszczalności dla obu tych systemów. Różnice te są uwidocznione w dalszej części opisu na fig. 3 i fig. 4.i stanowią nieoczekiwany efekt występowania dodatkowej membrany w budowie systemu TTS według wynalazku. Uzyskiwany efekt przy stosowaniu systemu TTS według wynalazku, to jest z zastosowaniem dodatkowej membrany polega więc na tym, że następuje bardziej równomierne wchłanianie substancji czynnej in vivo w obrębie czasu stosowania TTS. System TTS według wynalazku z fentanylem dostarcza linearny profil przenikania i tym gwarantuje w całym obrębie czasu stosowania równomierne wchłanianie substancji czynnej.

Jak się okazało, warstwa zawierająca substancję aktywną, pomimo tego, że zawarta w niej substancja aktywna znajduje się w preparacie ciekłym, jest absolutnie bezpieczna pod względem wycieku spowodowanego uszkodzeniem mechanicznym (przecięcia, pęknięcia, przetarcia itd.). Dlatego też, użytkownik nie jest narażony na żadne niebezpieczeństwo wynikające z niekontrolowanego uwolnienia, względnie przedawkowania przez nieuwagę, w następstwie niezamierzonego lub umyślnego uszkodzenia warstwy zawierającej substancję aktywną.

Pozornie, taki transdermalny system terapeutyczny nie różni się od drugiego głównego typu transdermalnego systemu terapeutycznego, a mianowicie systemu matrycowego.

PL 204 348 B1

W przypadku transdermalnego systemu terapeutycznego wedł ug wynalazku, dopiero pod mikroskopem można rozpoznać wewnętrzną strukturę warstwy zawierającej substancję aktywną. Ciekłe mikrozbiorniki są zatopione w warstwie zawierającej substancję aktywną w postaci małych kropelek. (Kropelki przybierają przy tym postać w przybliżeniu kulistą). Transdermalny system terapeutyczny ze skonstruowaną w ten sposób warstwą zawierającą substancję aktywną określany będzie w dalszej części opisu jako „system mikrozbiornikowy.

Te ciekłe mikrozbiorniki mają średnicę średnią mieszczącą się w zakresie od 5 do 50 μm. Jednakże, powinny one, na wszelki wypadek, być mniejsze od grubości warstwy zawierającej substancję aktywną, gdyż w przeciwnym razie ciecz zawierająca substancję aktywną mogłaby się wylać. Na wielkość mikrozbiorników można wpływać poprzez dobór odpowiednich cieczy oraz sterowanie określonymi parametrami w trakcie wytwarzania. Tak, jak ma to miejsce w systemie matrycowym, system mikrozbiornikowy według wynalazku w najprostszym przypadku także się składa z trzech warstw: warstwy tylnej nieprzepuszczalnej dla substancji aktywnej, samoprzylepnej warstwy zawierającej substancję aktywną z mikrozbiornikami oraz warstwy zabezpieczającej do usunięcia przed użyciem. System taki przedstawiony jest na fig. 1.

Jednak, ewentualnie, również w przypadku systemu mikrozbiornikowego może okazać się konieczne ograniczenie ilości substancji aktywnej wydzielanej z transdermalnego systemu terapeutycznego przez określony czas. Można to uzyskać przez zastosowanie membrany przylegającej od strony skóry do warstwy zawierającej substancje aktywną, która to membrana, w celu zamocowania na skórze może być dodatkowo wyposażona w warstwę klejącą. Tę znajdującą się od strony skóry warstwę klejącą można podczas jej wytwarzania zaopatrzyć w ograniczoną ilość substancji aktywnej, która po zaaplikowaniu omawianego systemu mikrozbiornikowego będzie wydzielana przez membranę na skórę, a przez to do organizmu biorcy, w sposób niekontrolowany. Sens użycia takiej membrany polega na skróceniu czasu potrzebnego do osiągnięcia terapeutycznego poziomu w osoczu (tak zwanego „lag-time”). System mikrozbiornikowy z membraną odtworzony jest na fig. 2.

Jako substancję aktywną bierze się tu pod uwagę fentanyl i/lub analogiczne do fentanylu pochodne, korzystnie sulfentanyl, karfentanyl, lofentanyl i alfentanyl. Korzystnie, substancja aktywna występuje jako wolna zasada, ale można ją użyć także w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli lub jako mieszaninę wolnej zasady z farmaceutycznie dozwoloną solą tej zasady. Jako sole wchodzą w grę, na przykład, chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, wodorosiarczany, cytryniany i winiany.

Jak już o tym wspomniano, fentanyl i analogiczne do fentanylu pochodne wykazują wąski zakres wartości indeksu terapeutycznego. Oznacza to, że szybkość oddawania substancji aktywnej przez transdermalny system terapeutyczny, zawierający fentanyl lub analogiczną do niego substancję aktywną, musi być kontrolowany szczególnie dokładnie.

Stwierdzono, że polimer, względnie mieszanina polimerów, która nadaje warstwie zawierającej substancję aktywną jej wewnętrzną spoistość i w którą wtopione są mikrozbiorniki, musi spełniać określone wymagania odnoszące się do zdolności rozpuszczania substancji aktywnej i mieszalności z cieczami tworzącymi mikrozbiorniki. I tak, zdolność rozpuszczania, jeśli chodzi o substancję aktywną, powinna być mała, przez co zasadnicza ilość substancji aktywnej będzie znajdować się w mikrozbiornikach, a nie w polimerze jako takim. Dodatkowo, polimer powinien być w wysokim stopniu niemieszalny z cieczami tworzącymi mikrozbiorniki. W ten sposób zagwarantowane jest z jednej strony to, że staje się możliwe utworzenia mikrozbiorników, a z drugiej, że zdolność rozpuszczania substancji aktywnej przez fazę polimerową nie jest zbyt duża. Odpowiednimi polimerami okazują się polimery hydrofobowe, korzystnie polimery przylepne. Zaliczają się do nich poliizobutyleny i silikony (polisiloksany). Jako szczególnie odpowiednie okazały się polisiloksany aminoodporne. W badaniach nad rozpuszczalnością stwierdzono, że rozpuszczalność substancji aktywnej w tych polimerach jest tylko nieznaczna. I tak, na przykład, rozpuszczalność fentanylu (w postaci zasady) w tych polimerach wynosi mniej niż 0,5% wag.

Takie polimery aminoodporne wytwarzane są, na przykład, przez firmę Dow Corning i sprzedawane pod nazwą handlową BIO-PSA. Kleistość tych polimerów rozciąga się od nieklejących, poprzez umiarkowanie klejące do silnie klejących, przy czym odpowiednią kleistość można uzyskać także przez wymieszanie ze sobą polimerów poszczególnych typów, względnie za pomocą dodania substancji małocząsteczkowych, takich jak, na przykład, olej silikonowy.

Zaletę polisiloksanów aminoodpornych stanowi to, że nie dysponują one żadnymi wolnymi grupami siloksanolowymi, a przez to nie są skłonne, w obecności zasadowych substancji aktywnych względnie soli zasadowych substancji aktywnych, do reakcji kondensacji z ujemnymi następstwami

PL 204 348 B1 tych reakcji, jeśli chodzi o siłę klejenia. Do tego, osłabione jest ich wzajemne oddziaływanie z grupami polarnymi cząsteczek substancji aktywnej.

Jako rozpuszczalniki dla polimerów można zastosować rozpuszczalniki mniej polarne i/lub hydrofobowe. Polisiloksany aminooporne oferowane są w rozmaitych układach rozpuszczalników. Do wytworzenia transdermalnych systemów terapeutycznych według niniejszego wynalazku nadaje się najlepiej, jako rozpuszczalnik, n-heptan, względnie porównywalne węglowodory, a to dlatego, że z rozpuszczalnikami tymi bardzo sł abo mieszają się ciecze przewidziane do wykorzystania w mikrozbiornikach. Tak więc, w trakcie wytwarzania, roztwór substancji aktywnej w cieczy mikrozbiornikowej zostaje zdyspergowany w roztworze polisiloksanu, przy czym już w przygotowywanej do nawarstwienia masie ustala się wielkość mikrozbiorników wykorzystując parametry mieszania. W rozumieniu niniejszego opisu, przez układ dyspersyjny rozumie się taki układ, który składa się z fazy ciągłej (utworzonej z polimeru) i niezłączonych ze sobą mikrozbiorników (utworzonych z kropelek cieczy).

Ciecz, stanowiąca ważną część składową mikrozbiornika, powinna być, przynajmniej częściowo, zdolna do mieszania się tak z wodą jak i rozpuszczalnikami organicznymi. Dlatego może ona być określona także jako rozpuszczalnik ambifilowy.

Poza tym, omawiana ciecz powinna zapewniać, dzięki dobrej zdolności rozpuszczania substancji aktywnej, możliwość wprowadzenia potrzebnej ilości substancji aktywnej do przewidzianych do tego celu warstw o grubości zwykle przyjmowanej w transdermalnych systemach terapeutycznych (mieszczącej się w zakresie od 30 do 300 μm, co odpowiada gramaturze powłoki mieszczącej się w zakresie od 30 do 300 g/m²).

Jako szczególnie odpowiednie okazują się tu: glikol dipropylenowy, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter dietylowy glikolu dietylenowego, eter monometylowy glikolu dietylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, 1,3-butanodiol, 2,2-dimetylo-4-hydroksymetylo-1,3-dioksolan, 2-pirolidon lub N-metylopirolidon. W miejsce substancji czystych można, oczywiście, użyć także ich mieszanin.

Zmierzone rozpuszczalności fentanylu w roztworze nasyconym w rozmaitych cieczach branych pod uwagę w odniesieniu do mikrozbiorników, przedstawiono w poniższej tabeli 1.

T a b e l a 1

Rozpuszczalność fentanylu w roztworze nasyconym w rozmaitych cieczach

Ciecz mikrozbiornikowa	Rozpuszczalność [% g/g]
1,3-butanodiol	10
Glikol dipropylenowy	18
Transcutol*	25
Eter dietylowy glikolu dietylenowego	26
N-metylopirolidon	26

* Eter monoetylowy glikolu dietylenowego.

Przy tym, rozpuszczalność fentanylu w postaci zasady w cieczach przewidzianych dla mikrozbiorników jest 20-50 razy większa od rozpuszczalności w polimerze polisiloksanowym. Jest więc większa od rozpuszczalności wystarczającej do umieszczenia potrzebnej ilości substancji aktywnej w matrycy mikrozbiorników o grubości nie przekraczającej 200 nm i w systemie o dającej się zaakceptować wielkości powierzchni. Wysoka rozpuszczalność fentanylu w cieczach przeznaczonych dla mikrozbiorników, a zarazem niewielka ich rozpuszczalność w polimerze silikonowym powoduje, że o wiele większa część fentanylu rzeczywiście znajduje się w mikrozbiornikach, a nie jest rozpuszczona w fazie polimerowej.

Korzystnie, przed zastosowaniem TTS według wynalazku, ponad 50% całej ilości substancji aktywnej obecnej w TTS powinno znajdować się w mikrozbiornikach, ponieważ w przeciwnym razie, z powodu złej rozpuszczalności w polimerze, dojdzie do powstania zbyt grubych warstw zawierających substancję aktywną i do złych właściwości użytkowych gotowych systemów. Całkowite stężenie substancji aktywnej w warstwie zawierającej substancję aktywną mieści się w zakresie od 2 do 5% wag, przy czym odpowiada to mniej więcej stężeniu nasyconego roztworu substancji aktywnej w polimerze. Oznacza to, że pomimo niewielkiego stężenia, termodynamiczna aktywność substancji aktywnej jest maksymalna, to znaczy wynosi 1 lub tuż poniżej 1.

PL 204 348 B1

Udział mikrozbiorników w warstwie zawierającej mikrozbiorniki może sięgać 40%, a korzystnie, w rzeczywistoś ci, nie przekracza on 30% wag.

Okazało się korzystne wprowadzenie do omawianych cieczy substancji zwiększających lepkość. Może tu chodzić o polimery zdolne do tworzenia z cieczą żelu. Przykładowo wymienić można (a także stosuje się w przytoczonych przykładach) etylocelulozę i hydroksypropylocelulozę. Dzięki ich zastosowaniu, można osiągnąć łatwiejsze dyspergowanie się cieczy w roztworze polimeru, a także mniejszą średnicę mikrozbiorników. W przypadku systemów mikrozbiornikowych według wynalazku wyposażonych w membranę, możliwe jest zastosowanie albo membran mikroporowatych, albo tak zwanych membran rozdzielczych (niem. Verteilungsmembranen).

Membrany mikroporowate są to folie z mikroskopijnie małymi porami względnie kanałami. Transport substancji aktywnej odbywa się w zasadzie poprzez te właśnie pory względnie kanały, które w związku z tym muszą być wypełnione środowiskiem podatnym na dyfuzję substancji aktywnej (na przykład, cieczą, gazem, żelem albo tą czy inna masą). Liczba, powierzchnia wewnętrzna i wielkość porów jak również właściwości fizyczno-chemiczne porów względnie wypełnienia kanałów decydują w rzeczywistości o wydzielaniu substancji aktywnej (szybkości przenikania).

Membrany rozdzielcze nie mają żadnych porów, co oznacza, że substancja aktywna musi sama dyfundować poprzez materiał, z którego utworzona jest membrana. Przy używaniu takich membran, o wydzielaniu substancji aktywnej decyduj ą grubość membrany, rozpuszczalność i współ czynnik dyfuzji substancji aktywnej w materiale membrany. Jako szczególnie dobrze nadające się do wykorzystania membrany rozdzielcze okazały się membrany na podstawie kopolimerów etylenu i octanu winylu (EVA). Membrany takie dostępne są w różnych grubościach i o rozmaitym składzie. Zazwyczaj ich grubość mieści się w zakresie od 20 do 150 μm, a zawartość octanu winylu (zawartość VA) mieści się w zakresie od 2 do 25% wag.

Ponieważ zawartość VA wywiera wpływ na rozpuszczalność i współczynniki dyfuzji substancji aktywnych w polimerach EVA, stanowi ona, przy korzystaniu z membran wytworzonych z tego materiału, dalszy ważny parametr brany pod uwagę przy charakteryzowaniu membran. W przykładach stosowano membranę o grubości 50 nm i o zawartości VA wynoszącej 9% wag. Szybkości przenikania uzyskiwane przy stosowaniu tych membran mogłyby być zwiększone przez zastosowanie membran cieńszych względnie membran o większej zawartości VA. Rozumie się samo przez się, że zastosowanie grubszych membran i obniżenie zawartości VA będzie miało odwrotny skutek.

Szczególnie w przypadku używania systemów nie zawierających membran regulujących, pobranie substancji aktywnej (to znaczy ilość faktycznie wydzielonej przez TTS i pobranej poprzez skórę do krwiobiegu substancji aktywnej) zależy także od przepuszczalności skóry. Zwłaszcza zewnętrzna warstwa skóry, (warstwa zrogowaciała, łac. stratum corneum), tworzy główną barierę dla wnikającej substancji aktywnej.

Tę funkcję barierową można osłabić, a przez to wzmóc pobieranie substancji aktywnej, przez zastosowanie tak zwanych „enhancerów”. Enhancery są znane specjaliście w tej dziedzinie wiedzy, na przykład z publikacji: David W. Osborne i Jill J. Henke: „Skin penetration enhancers cited in the technical literature”, Viro Tex Corporation, którą można znaleźć w internecie pod adresem:

http ://www.pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm

W przypadku transdermalnych systemów terapeutycznych według niniejszego wynalazku szczególnie korzystnie można zastosować jako enhancery kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe lub estry glicerolu, zwłaszcza wtedy, gdy jako substancji aktywnej używa się fentanylu. W celu wytworzenia warstwy zawierającej substancję aktywną, substancję aktywną rozpuszcza się w cieczy tworzącej mikrozbiorniki i roztwór ten dysperguje się w roztworze polimeru. Utworzony tak układ dyspersyjny nawarstwia się na odpowiedni substrat, zwykle folię poliestrową z naniesioną powłoką abhezyjną, i usuwa się rozpuszczalnik polimeru w operacji suszenia. Parametry suszenia należy przy tym tak dobrać, aby nie usunąć (a jeśli nawet, to niewielką tylko część) rozpuszczalnika użytego do mikrozbiorników. Korzystne okazało się takie dobranie cieczy mikrozbiorników i rozpuszczalnika, aby rozpuszczalnik polimeru miał temperaturę wrzenia niższą od temperatury wrzenia cieczy mikrozbiornikowej o co najmniej około 30°C, szczególnie korzystnie o co najmniej około 50°C. Wysuszoną folię matrycową skleja się z warstwą tylną systemu, zazwyczaj folią nieprzepuszczalną dla substancji aktywnej, o grubości mieszczącej się w zakresie od 15 do 30 μm i z tak otrzymanego laminatu wycina się pojedyncze transdermalne systemy terapeutyczne.

PL 204 348 B1

Wytarzanie odpowiedniego systemu mikrozbiornikowego z membranami jest nieco bardziej skomplikowane, ale nie różni się pod względem procesu powlekania, laminowania i sklejania od wytwarzania znanych systemów z takim samym następstwem warstw.

W przykładach szczegółowo opisano wytwarzanie systemów mikrozbiornikowych z membranami lub bez membran.

Z udział em transdermalnych systemów terapeutycznych wed ł ug niniejszego wynalazku, to znaczy systemów mikrozbiornikowych z membranami i bez membran, przeprowadzono badania nad przenikalnością przy zastosowaniu ludzkiego naskórka i znanych specjaliście w tej dziedzinie wiedzy komór dyfuzyjnych Franza. Skład i wyniki zestawiono w poniższych tabelach 2 - 5, a wytwarzanie opisano szczegółowo w przykładach wykonania.

T a b e l a 2

Skład systemów mikrozbiornikowych bez membrany

	Skład [% g/g)
Preparat	A	B	C
Składniki
Fentanyl, zasada	2,0	3,6	5,0
BIO-PSA 4301*	80,0	80,0	80
1,3-Butanodiol	17,46
Glikol dipropylenowy		16,07
T ranskutol**			14,4
Hydroksypropyloceluloza	0,54	0,33
Etyloceluloza 100NF			0,6
Gramatura powłoki [g/m²]	130	85	65
Grubość matrycy, około [μιτι]	140	95	75

* Aminoodporny klej silikonowy o dużej sile klejenia. * Eter monoetylowy glikolu dietylenowego.

T a b e l a 3

Wyniki badań nad przenikalnością z udziałem preparatów A, B i C

Preparat	Skumulowana przeniknięta ilość zasady fentanylu ^g/cm²] *	Średnia szybkość wydzielania
4 h	8 h	24 h	48 h	72 h	^g/cm²*h]
A	1,2	9,5	84,4	194,0	275,0	3,82
B	1,12	8,87	75,80	191,00	283,00	3,93
C	16,20	45,20	131,00	212,00	262,00	3,64

* Wartość ś rednia dla n = 3.

T a b e l a 4

Skład systemów z membraną regulującą

	Skład [% g/g]
Preparat	D	E	F
1	2	3	4
Składniki
Warstwa ze zbiornikami
Fentanyl zasada	2,0	3,6	5,0
BIO-PSA 4301*	80,0	80,0	80
1,3-Butanodiol	17,46
Glikol dipropylenowy		16,07

PL 204 348 B1 cd. tabeli 4

1	2	3	4
T ranskutol**			14,4
Hydroksypropyloceluloza	0,54	0,33
Etyloceluloza 100NF			0,6
Gramatura powłoki [g/m²]	130	85	65
Membrana regulująca	Membrana EVA 50 μιτι, 9% VA
Warstwa kontaktująca się ze skórą
BIO-PSA 4301*	100	100	100
Gramatura powłoki [g/m²]	35	35	35

* Aminoodporny klej silikonowy o duż ej sile klejenia. ** Eter monoetylowy glikolu dietylenowego.

T a b e l a 5

Wyniki badań nad przenikalnością z udziałem preparatów D, E i F

Preparat	Skumulowana przeniknięta ilość fentanylu zasady ^g/cm²]*	Średnia szybkość wydzielania
4 h	8 h	24 h	48 h	72 h	^g/cm²*h]
D	1,4	4,9	26,2	64,0	99,8	1,39
E	2,7	8,1	37,0	85,0	129,0	1,79
F	0,8	4,7	45,3	114,0	166,0	2,31

* Wartość ś rednia dla n = 3.

Przy porównywaniu wyników badań nad przenikalnością systemów mikrozbiornikowych z membraną i bez membrany należy wziąć pod uwagę to, że ilość substancji aktywnej przenikniętej po 72 godzinach, pomimo takiego samego składu warstw zawierających substancję aktywną, w przypadku systemu membranowego jest wyraźnie mniejsza. Należy to odnieść do regulującego działania membrany, która ogranicza wydzielanie substancji aktywnej, niezależnie od każdorazowego stanu skóry, na poziomie wartości maksymalnej.

W graficznym przedstawieniu (fig. 3 i fig. 4) należ y rozpoznać takż e i to, ż e w wyniku zastosowania membrany profil przenikalności przebiega liniowo, a przez to pobieranie substancji aktywnej in vivo przebiega równomiernie w obrębie czasu stosowania. Szczególnie dobrze można to zauważyć w przypadku preparatu C, wykazującego największą szybkość przenikania. Znajdujący się na rynku

TTS o nazwie Durogesic® dostępny jest w postaci preparatów o czterech mocach, z szybkościami wydzielania wynoszącymi 25, 50, 75 i 100 μm/godzinę. Z uwzględnieniem tych danych oraz wyników badań nad przenikaniem można obliczyć powierzchnie systemów. Wyniki tego zestawiono w poniższej tabeli 6.

T a b e l a 6

Obliczone powierzchnie systemów dla preparatów A - F

Szybkość wydzielania	Obliczone wielkości powierzchni [cm²]
	A	B	C	D	E	F
25 μm/h	6,5	6,4	6,9	18,0	14,0	11,8
50 μm/h	13,0	12,8	13,8	36,0	28,0	23,6
75 μm/h	19,5	19,2	20,7	54,0	42,0	35,4
100 μm/h	26,0	25,6	27,6	72,0	56,0	47,2

PL 204 348 B1

Wszystkie obliczone tak powierzchnie znajdują się w zakresie nadającym się do przyjęcia. Rozmiary systemów mikrozbiornikowych z membraną można jeszcze zmniejszyć przez zastosowanie cieńszych membran względnie membran o większej zawartości VA, przy czym, wprawdzie, także kontrola wydzielania substancji aktywnej poprzez membranę jest mniej skuteczna. Systemy mikrozbiornikowe według niniejszego wynalazku wykazują również bardzo dobre szybkości przenikania, a to w przypadku braku membrany regulują cej prowadzi do mał ych pod wzglę dem rozmiarów powierzchni i z satysfakcją użytkowanych TTS. Równocześnie, całkowicie niemożliwe staje się zagrożenie zdrowia pacjenta powodowane przez pobranie zbyt dużej ilości substancji.

Systemy mikrozbiornikowe z membranami są większe (w wyniku regulującej czynności membrany ograniczającej wydzielanie substancji aktywnej) ale ciągle jeszcze wykazują nadającą się do przyjęcia wielkość plastra.

Reasumując, systemy mikrozbiornikowe dla fentanylu i analogicznych do fenantylu pochodnych przedstawiają sobą, z uwagi na komfort noszenia i bezpieczeństwo pacjentów, znaczący postęp w stosunku do dotychczas znanego stanu techniki. Nastę pujące przykłady wytwarzania opisują wytwarzanie systemów mikrozbiornikowych z membranami i bez membran.

P r z y k ł a d 1

System mikrozbiornikowy z 1,3-butanodiolem jako cieczą

Preparat A.

W 9 g 1,3-butanodiolu zagęszczonego 3% hydroksypropylocelulozą rozpuszcza się 1 g fentanylu w postaci zasady. Do otrzymanego tak roztworu wprowadza się 54,8 g 73% roztworu aminoodpornego kleju silikonowego w n-heptanie (BIO-PSA 4301, Dow Corning) i za pomocą szybkiego mieszania roztwór substancji aktywnej dysperguje się w roztworze kleju silikonowego. Powstały układ dyspersyjny nawarstwia się, przy użyciu rakli, na abhezyjnie powleczoną folię (stanowiąca przeznaczoną do późniejszego usunięcia przed użyciem warstwę zabezpieczającą, Scotchpak 1022, 3M) na taką grubość, aby po usunięciu n-heptanu w wyniku 15-minutowego suszenia w temperaturze 30°C uzyskać gramaturę powłoki wynoszącą 135 g/m². Wysuszoną folię skleja się z warstwą tylną nieprzepuszczalną dla substancji aktywnej (Scotchpak 1220, 3M) i z otrzymanego tak całkowitego laminatu wycina się gotowe transdermalne systemy terapeutyczne.

P r z y k ł a d 2

System mikrozbiornikowy z glikolem dipropylenowym jako cieczą

Preparat B.

W 4,6 g glikolu dipropylenowego zagę szczonego 2% hydroksypropylocelulozą rozpuszcza się 1 g fentanylu w postaci zasady. Do otrzymanego tak roztworu wprowadza się 30,5 g 73% roztworu aminoodpornego kleju silikonowego w n-heptanie (BIO-PSA 4301, Dow Corning) i za pomocą szybkiego mieszania roztwór substancji aktywnej dysperguje się w roztworze kleju silikonowego. Powstały układ dyspersyjny nawarstwia się, przy użyciu rakli, na abhezyjnie powleczoną folię (stanowiąca przeznaczoną do późniejszego usunięcia przed użyciem warstwę zabezpieczającą, Scotchpak 1022, 3M), na taką grubość, aby po usunięciu n-heptanu w wyniku 15-minutowego suszenia w temperaturze 30°C uzyskać gramaturę powłoki wynoszącą 85 g/m². Wysuszoną folię skleja się z warstwą tylną nieprzepuszczalną dla substancji aktywnej (Scotchpak 1220, 3M) i z otrzymanego tak całkowitego laminatu wycina się gotowe transdermalne systemy terapeutyczne.

P r z y k ł a d 3

System mikrozbiornikowy z transkutolem jako cieczą

Preparat C.

W 3 g transkutolu zagęszczonego 4% etylocelulozą rozpuszcza się 1 g fentanylu w postaci zasady. Do otrzymanego tak roztworu wprowadza się 22 g 73% roztworu aminoodpornego kleju silikonowego w n-heptanie (BIO-PSA 4301, Dow Corning) i za pomocą szybkiego mieszania dysperguje się roztwór substancji aktywnej w roztworze kleju silikonowego. Powstały układ dyspersyjny nawarstwia się, przy użyciu rakli, na abhezyjnie powleczoną folię (stanowiąca przeznaczoną do późniejszego usunięcia przed użyciem warstwę zabezpieczającą, Scotchpak 1022, 3M), na taką grubość, aby po usunięciu n-heptanu w wyniku 15-minutowego suszenia w temperaturze 30°C uzyskać gramaturę powłoki wynoszącą 65 g/m². Wysuszoną folię skleja się z warstwą tylną nieprzepuszczalną dla substancji aktywnej (Scotchpak 1220, 3M) i z otrzymanego tak całkowitego laminatu wycina się gotowe transdermalne systemy terapeutyczne.

PL 204 348 B1

P r z y k ł a d y 4 - 6

Systemy mikrozbiornikowe z membranami

Preparaty D, E i F.

Roztwór aminoodpornego kleju silikonowego (BIO-PSA 4301, Dow Corning) nawarstwia się na abhezyjnie powleczoną folię (Scotchpak 1022, 3M) na taką grubość, aby po usunięciu n-heptanu w wyniku 15-minutowego suszenia w temperaturze 30°C uzyskać gramaturę powłoki wynoszącą 20 g/m². Wysuszoną folię skleja się z membraną (EVA, 50 μm, 9% VA, 3M).

Z laminatów według przykładów 1-3 usuwa się warstwę zabezpieczającą i laminat złożony z warstwy zawierającej substancję aktywną i warstwę tylną, skleja się w membraną. Z otrzymanego tak całkowitego laminatu (preparaty D, E i F) wycina się gotowe transdermalne systemy terapeutyczne.

Na zamieszczonych figurach poszczególne elementy mają następujące znaczenia:

= warstwa tylna = zawierająca substancję aktywną warstwa z mikrozbiornikami.

= mikrozbiornik.

= membrana regulująca.

= warstwa kontaktująca się ze skórą.

= warstwa zabezpieczająca dająca się usuwać.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Transdermalny system terapeutyczny (TTS) o zwiększonym bezpieczeństwie pod względem nieumyślnego dostarczenia nadmiernej dawki substancji aktywnej, obejmujący warstwę tylną nieprzepuszczalną dla substancji aktywnej, warstwę zawierającą substancję aktywną, przy czym substancją aktywną jest fentanyl, sulfentanyl, karfentanyl, lofentanyl i/lub alfentanyl i/lub sól fentanylu, sulfentanylu, karfentanylu, lofentanylu i/lub alfentanylu i przy czym warstwa zawierająca substancję aktywną mieści w sobie polimer lub mieszaninę polimerów ze zdyspergowanymi w niej mikrozbiornikami i warstwę zabezpieczającą przeznaczoną do usunięcia przed użyciem, znamienny tym, że posiada dodatkowo membranową warstwę przywierającą do skóry złożoną z kopolimeru etylen-octan winylu lub mikroporowatej folii na podstawie polietylenu lub polipropylenu i ewentualnie, przywierającą warstwę klejącą.
2. TTS według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa membranowa złożona jest z kopolimeru etylen-octan winylu o udziale octanu winylu mieszczącym się w zakresie od 2 do 25% wagowych i o grubości mieszczącej się w zakresie od 20 do 150 nm.
3. TTS według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że udział mikrozbiorników w warstwie zawierającej substancję aktywną wynosi do 40% wagowych, korzystnie mniej niż 30% wagowych.
4. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że warstwa klejąca jest przewidziana jako warstwa z ograniczoną ilości substancji czynnej, która po aplikacji będzie podawana z membrany na skórę w sposób nie dający się kontrolować.
5. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że polimer, lub mieszanina polimerów, wybrana jest grupy obejmującej poliizobutyleny i silikony.
6. TTS według jednego lub więcej z zastrzeżeń, znamienny tym, że polimerem jest polisiloksan aminoodporny.
7. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że mikrozbiorniki zawierają ciecz.
8. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że substancja aktywna zawarta w mikrozbiornikach jest całkowicie rozpuszczona.
9. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że mikrozbiornik posiada średnią średnicę od 5 do 50 nm.
10. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że w mikrozbiornikach znajduje się co najmniej 50% substancji aktywnej zawartej w TTS.
11. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że ciecz zawiera glikol dipropylenowy, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter dietylowy glikolu dietylenowego, eter monometylowy glikolu dietylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, 1,3-butanodiol, 2,2-dimetylo-4-hydroksymetylo-1,3-dioksolan, 2-pirolidon lub N-metylopirolidon, albo ich kombinację.

PL 204 348 B1
12. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że ciecz zawiera dodatek zwiększający lepkość, korzystnie etylocelulozę lub hydroksypropylocelulozę.
13. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że stężenie substancji aktywnej w warstwie zawierającej substancję aktywną jest niższe od 5% wagowych, korzystnie niższe od 4% wagowych.
14. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że gramatura warstwy zawierającej substancję aktywną mieści się w zakresie od 30 do 300 g/m².
15. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że warstwa zawierająca substancję aktywną dodatkowo zawiera substancję polepszającą szybkość przenikania przez skórę ludzką („enhancera”)
16. TTS według zastrz. 14, znamienny tym, że substancja polepszająca szybkość przenikania przez skórę ludzką należy do grupy kwasów tłuszczowych, estrów kwasów tłuszczowych, alkoholi tłuszczowych lub estrów glicerolu.
17. TTS według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że posiada membranę o grubości 50 μm z kopolimeru etylen-octan winylu o udziale octanu winylu wynoszącym 9% wagowych.