HU229942B1 - Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient - Google Patents
Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU229942B1 HU229942B1 HU0401512A HUP0401512A HU229942B1 HU 229942 B1 HU229942 B1 HU 229942B1 HU 0401512 A HU0401512 A HU 0401512A HU P0401512 A HUP0401512 A HU P0401512A HU 229942 B1 HU229942 B1 HU 229942B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- tts
- layer
- micro
- tts according
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 48
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 23
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 23
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 title description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 48
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 48
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 23
- -1 cartonanyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 3
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 3
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- IMYHGORQCPYVBZ-UHFFFAOYSA-N lofentanyl Chemical group C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC(C)C1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 208000032529 Accidental overdose Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTWHVBNYYWFXSI-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-phenylethanone Chemical compound [O-][N+](=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 JTWHVBNYYWFXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCSGHNKDXGYELG-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethoxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCOC1=CC=CC=C1 XCSGHNKDXGYELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108091034120 Epstein–Barr virus-encoded small RNA Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical group C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- HTXVEEVTGGCUNC-UHFFFAOYSA-N heptane-1,3-diol Chemical compound CCCCC(O)CCO HTXVEEVTGGCUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- CZMAXQOXGAWNDO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1,2-triol Chemical compound CC(O)C(O)O CZMAXQOXGAWNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical group C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány hatóanyagként fentanilt tartalmazó transzdermáiis gyógyászati,. terápiás rendszerre ÍTTS) vonatkozik.
A fentanil és a fentanil analóg származékok, igy szulfentanil, carfentaml, lofóntáníl és alíentanil különlegesen hatásos analgetikumok. A szükséges csekély dózis mennyiség és a hatóanyagok fizikokémial tulajdonságai, így például az n-oktanol-víz eloszlási koefficiens, az olvadáspontjuk, valamint a molekulatömegük lehetővé teszik ezen hatóanyagok transzdermálís adagolását hatásos mennyiségben és a farmakokinetikai tulajdonságaik, így például a gyors metaholizálödás és a relatív szűk terápiás Index kívánatossá teszik a transzdermális adagolást.
Ténylegesen, néhány év óta kereskedelmi forgalomban van fentand hatóanyagot tartalmazó transzdermálís terápiás rendszer ÍTTS). Ez a rendszer egy úgynevezett tartályos rendszer (rezervoár rendszer), A rezervoár rendszer alatt olyan terápiás transzdermálís rendszert értünk, amelynél a hatóanyagot folyékony vagy gél formájú készítmény formájában egy nem-áteresztő fóliából és egy hatóanyag áteresztó membránból kialakított tasak (zacskó) tartalmazza. A nem-áteresztő fólia képezi a hátoldal! réteget, hogy a folyékony, illetve gél formájú hatóanyag készítmény kiszivárgását a tasak bőrrel ellentétes oldalán megakadályozza, A memhránszabályozza a hatóanyagfelszabadulás sebességét a tasak bőrrel érintkező oldalán. Ezen az oldalon a membrán tartalmaz még ragasztó rétégét a transzdermálís, terápiás rendszer bőrhöz \ aló rögzítéséhez.,
Ennél a speciális esetnél (Durogesie<i-TTS) a fentanil etanol és víz ele30 gyében van oldva, A rendszerről további részletek, megtudhatók az Ü.S. 4 5SS 580, illetve DE 35 26 339 számó szabadalmi leírásokból.
100044-133 83 OEfoíoi * χ^. ¢4 .« . » < » · ♦ * X tó v x
A rezervoár rendszerek nagy hátránya azonban, hogy szivárgás esetén (például egy egyszerű mechanikus sérülésnél, vágásnál vagy hasadásnál, a hegesztési varratok felrepedésénél., stb.) lehetővé válik, hogy a hatóanvastartalmú készítményt tartalmazó tasakhől a hatóanyag nagy felületen a bőrrel érmtke5 zésbe kerüljön és így abból nagy dózis képes reszorbeálódni. Ez, különösen fentanil és fentanil analóg származékok. esetében életveszélyes is lehet, mivel a túladagolás igen gyorsan légzési depressziót okoz, ami halálozáshoz is vezet. Több ilyen halálos vagy közel-halálos esetet írtak le például a következő publikációban; Clinieal Pharm&cokmet 2000,38 (1), 59-89.
lö A találmányunk célja fentanilt és/vagy fentanil analóg származékot tartalmazó transzdermális terápiás rendszer biztosítása, amely a felhasználónak megnövekedett biztonságot nyújt a véletlenszerű túladagolással szemben.
Á találmány szerinti célkitűzést egy transzdermális terápiás rendszerrel oldjuk meg, amely egy hátoldal! réteget, hatóanyagtartalmú réteget, és egy a felhasználás előtt el távoli tandó védő réteget tartalmaz. A hatóanyagtartalmú réteg alapja egy polimer, amelybe sok folyékony mikrotartály van beépítve. Ezek a núkrotartályok tartalmazzák a hatóanyagot.
Mint az majd kitűnik, a hatóanyagtartalmú réteg - dacára annak, hogy ebben a hatóanyag folyékony készítmény formájában van jelen - mechanikus sé~ ni.lésekk.ei szemben (vágás, hasadás, dörzsölés, stb.) abszolút ellenálló kifolyással szemben. A felhasználó így egyáltalán nincs kitéve a nem szabályozott fél szabadulásból, illetve egy véletlenszerű, a hatóanyagtartalmú réteg szándékos vagy nem szándékos sérülése révén bekövetkező túladagolásból adódó veszélyeknek,
Kívülről a találmány szerinti transzdermális terápiás rendszer nem különbözik a transzdermális terápiás rendszerek kettes fotípnsától, a mátrix. rendszertől.
A találmány szerinti transzdermális terápiás rendszer hatóanyagtartalmú rétegének szerkezetéi csak mikroszkóp alatt lehet felismerni, A. folyékony núkrotartályok a?: előnyösen öntapadósán kiképzett hatóanyagtartalmú rétegbe vannak beágyazva, apró cseppecskék formájában, (A cseppecskék közel golyó fonnájúak.) Az. ilyen hatóanyagtartalmú réteggel, kialakított transzdermális teV* * ****
ί.
,ι.ϋϋ.ΰ
rápiás rendszert a továbbiakban mikrotartály rendszernek, mikrorezervoár rendszernek nevezzük,
A folyékony ndkrotartályok átlagos átmérője 5-50 pm. A méretük azonban minden esetben kisebb kell, hogy legyen, mint a hatőanyagtarialmú réteg 5 vastagsága, különben a hatoanvagtartalmú folyadék kilépne.
nagyságát a folyadékok megfelelő megválasztásával és terek szabályozásával állíthatjuk be az; előállításuk során.
Mint egy mátrix rendszer, a találmány szerinti míkrotartály rendszer a legegyszerűbb esetben szintén bárom rétegből alk egy a hatóanyag számára nem 10 áteresztő hatoldalí réteg, egy hafo&nyagtartalmú öntapadós réteg, amely a mikrotartályokat tartalmazza és egy a felhasználás előtt elíávoblando védőréteg, Ilyen rendszert mutatunk be az 1. ábrán.
Adott esetben azonban szükség lehet arra, hogy a míkrotartály rendszernél Is a transzdennáiis terápiás rendszerből meghatározott Időtartam alatt leadandó 15 hatóanyag mennyiséget bekorlátozzuk. Ezt egy olyan, a hatoanyagtartalmú réteghez a bőr felőli résznél csatlakozó membránnal tudjuk biztosítani, amit még a bőrhöz való rögzítéshez egy további tapadó réteggel is elláthatunk. Ehhez a bőr felőli tapadó réteghez az előállítás során egy meghatározott mennyiségű hatóanyagot adagolhatunk, ami a mikrotartály rendszer felvitele után a membránból nem szabályozható módon a bőrbe és ezáltal a szervezetbe jut Ezzel az intézkedéssel lerövidíthetjük a. terápiásán hatásos plazma szint eléréséhez szükséges időt (az úgynevezett késleltetést). Ilyen membránnal ellátott míkrotartály rendszert mutatunk be a 2, ábrán.
Hatóanyagként fentamlt és/vagy valamely fentanil analóg származékot, előnyösen szulfentunilt. earfentanilt, loíentanilt és alfentanilt alkalmazhatunk. A hatóanyagot előnyösen szabad bázis formájában alkalmazzuk ; számításba jöhetnek azonban a gyógyszerészetileg elfogadható sók vagy a szabad bázisok egy gyógyszerészetileg elfogadható sóval való keveréke is, Sóként például hídrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, hidrogén-szulfát, cifrát, tartarát sőt alkalmazhatunk.
mar említettük, a fentanil és a fentanil analóg származékok szűk te» rápiás indexszel rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy a hatóanyag leadás sebesséívül , *< »* X' χ $ ·}>
gét egy feutanilt vagy féntanil analóg hatóanyagot tartalmazó transzdermális terápiás rendszerből igen pontosan szabályozni keit
Azt találtuk, hogy a polimer anyagnak vagy a polimer anyag keveréknek, amely a hatóanyagtartalmú rétegnek a tartást adja és amelyben a mikrotartályok be vannak ágyazva, meghatározott követelményeknek eleget kell, hogy tegyen, ilyenek a hatóanyaggal szembeni oldóképesség és a mikrotartályokat képező folyadékokkal való elkeverhetoség. így a hatóanyaggal szembeni oldóképesség kicsi keü, hogy legyen annak érdekében, hogy a hatóanyag legnagyobb része a mikrotartályokban és a polimerben legyen. Továbbá, a polimer a mikrotartályokban lévő folyadékokkal elkeverhető kell, hogy legyen. Ezekkel az Intézkedésekkel elérhető egy részről, hogy a mikrotartályok kialakulása egyáltalán lehetséges legyen, más részről, hogy a polimer fázis oldőképessége a hatóanyaggal szemben ne legyen túl nagy .
Alkalmas polimerek a hidrofób polimerek, amelyek: előnyösen öntapadósak.. Ilyenek a poliizobutiién es a szilikonok, (poliszdoxán), Különösen alkalmasak az aminrezisztens polisziloxánok. Az oldhatósági vizsgálatoknál azt találtuk, hogy az ilyen polimerek a hatóanyagot csak igen kis ménekben oldják. így például a bázis formájú fontától oldhatósága az. ilyen polimerekben 0,5 töt alatt van.
Ilyen aminrexiszfeos polimereket gyárt például a Dow Corning cég a FSA márkanéven. Az ilyen polimerek tapadóképessége a nem taps a közepesen tapadó anyagon kérésztől egészen az erősen tapadó anyagokig terjed és a megfelelő tapadok épességet a különböző típusók. keverékével vagy kis molekulatömegű anyagok, így például sziiikonolaj bekeverésével, lehet biztosítani.
:% anyagtól
Az aminrezisztens polisziloxánok előnye, hogy ezek nem tartalmaznak szabad szdoxanol csoportokat és így bázikns hatóanyagok, illetve a bázikns hatóanyagok sóinak jelenlétében nem megy végbe kondenzációs reakció, ami a tapadöképességet hátrányosan befolyásolná, így a hatóanyag molekulák poláris csoportjaival való kölcsönhatás lecsökken.
A polimerekhez oldószerkém kevésbé poláros és/vagy hidrofób oldószereket alkalmazhatunk. Az amimezisztens polisz!loxánokhoz különböző oldószer rendszereket ajánlanak. A transzdermális terápiás rendszer előállításánál a találmány értelmében oldószerként leginkább n-heptán, illetve ehhez hasonló szénhidrogén anyagok alkalmazhatók, mivel a folyadékok, amelyek, a mikroiartályoknal felhasználásra kerülnek, ezen oldószerekkel csak igen kis mértékben elkeverhetők.
Ezáltal az előállítás során a mikrolartálv folyadékával készült hatóanyag oldat az előállítás során a poHszlloxán oldatában diszpergálhatő és így mar a majd felvitelre kerülő anyagban a mikrotartályok mérete a keverési feltételek szabályozásával beállítható. A találmány értelmében a diszperzió alatt egy olyan rendszert értünk, amely egy összefüggő fázisból (amely a polimerből áll) és egy egymással nem összefüggő mikrotartály fázisból (amelyet folyadékcseppecskék alkotnak) áll.
A folyadék, ami a mikrotartályok fontos alkotója, vízzel is és szerves oldószerekkel is legalább részlegesen elkeverhető kell, hogy legyen, Ezt a folyadékot Ily módon ambiídként jelöljük.
Ezen túlmenően, a folyadék jól .kell, hogy oldja a hatóanyagot annak érdekében, .hogy a transzdermáhs, terápiás rendszerekhez szokásos vastagságban, θ’ ami kb, 30-300 p,m és ez megfelel egy kb, 30-300 g/nrt rétegelési területnek, a hatóanyag! artahnó réteg a szükséges hatóanyag menny iséget tartalma
Különösen alkalmasak a következő anyagok: glikohnonoetil-éfer, dietílénglikoldietil-éter, dietilénglikolmonometil-éfer, dietilónglikokhmefil-efer, 1 ,'Tbutandiol, 2,2~dimetíl~4~hidroximetil~i,3-dioxolán. 2-pirrolidon és N~mef dpi trolidon. Természetesen ezen anyagok, .keveréke is alkalmazható,
A. íeníanil telítettségi oldhatóságát mértük különböző folyadékokban, amelyek a mikromnalyok előállnámnál számításba jöhetnek, a kapott adatokat az l, táblázatban foglaljuk össze.
| Mikrotartály folyadék | Oldhatóság [% g/g] |
| 1,3-Bntandiol | 10 |
| Dípropilénglikol | is |
| Transeutort | 05 |
χφ» X *
< < X Λ ♦ * * * Ο X
DietíléngUkoldleiíl-éter pirroi.
*Dietiiénghkolmonoetíl-éter
Ezáltal a nűkrolarfályokhoz felhasználásra kerülő folyadéké rmátú fentaról oldhatósága kb. 20-50-szer .nagyobb, mait a
rnerhen. Ez több, trónt kielégítő ahhoz, hogy a szükséges hatóanyag mennyiségei 2ÖÖ pm-t nem meghaladó vastagságban a mikrotartály mátrixban egy elfogadható nagyságú rendszerben biztosítani tudjuk.
A fontáról nagy oldhatósága a mlkrotartályként számításba jöhető folyadékokban és az ezzel egyidejű kis oldhatóság a szilikon polimerben hozzájárni ahhoz, hogy a íentanli túlnyomó része ténylegesen a mikrotartályban és ne a tolímer fázisban legyen oldva.
r szerinti i'TS rendszer felhasználása előtt a TTSElőnyősén, a tan ben jelenlévő hatóanyag több, mint 50%-a a mikrotartályokban van jelen, mivel egyébként, a polimerben való rossz oldhatóság miatt túl vastag batóanyagiartataú réteg kellene, és rosszak lennének a felhasználási tulajdonságok a két rendszernél.
A hatóanyag ossz koncentrációja a hatóanyagtartalmú rétegben csupán 2-5 íömeg%, ami így körülbelül megfelel a hatóanyag polimerben való telítési koneentráeiójának, Ez azf jelenti, hogy a csekély koncentráció ellenére a hatóanyag is aktivitása maximális, ez 1 körüli érték vagy kevéssel 1
A mlkrofartályok. mennyisége a hatóanyagtartalmú. rétegben 40 tömcg%-ig terjedő mennyisén lehet, de előnyös mindc haladja meg.
Előnyösnek találtuk, ha a folyadékokhoz viszkozitás növelő anyagokat 25 adagolunk. Ezek lehetnek polimerek, amelyek a folyadékkal képesek gélt képezni, Példaképpen említjük a későbbi példákban felhasznált etil-cellulózt és il-eelinló/t. Ezzel az intézkedéssel iavíthatíuk a folyadék.
:n%~ot ne
diszpergálhatóságát a polimer oldatban, ami révén két érhet ünk el,
A. találmány szerinti mikrotartály rendszerekhez, amelyekhez membránt alkalmazunk, vagy mikroporózus membránokat vagy úgynevezett szétosztás!
«φ * * fól membránokat alkalmazhatunk. A. mikroporózus membré mikroszkopikus méretű pórusokat, illetve csatornákat tartalmaznak. A anyag transzport ezeknél lényégében ezen pórusokon, Illetve csat· resztül történik, amelyeket ezért egy a hatóanyag számára difeúzíóképes közeg gél (például egy folyadék, egy gáz, gél vagy más anyag) kell megtölteni, tusok száma, belső felülete és nagysága, valamint a fizikai-kémiai tulat * W* 'N-' >í gai, így meghatározzák lényegében, a hatóanyag leadást (permeáeió mértékét). Az elosztási membránok nem tartalmaznak pórusokat, azaz a hatóanyagnak magán a membránanyagon, keli keresztül difhmdálma, így Ilyen membrá15 nok felhasználásánál a hatóanyag leadást a membrán vastagsága, a hatóanyag membránanyagban való oldhatósága es diffúziós koefficiense határozza meg. Különösen jő elosztási membránok például az etilén és vinil-aeeiát kopolimer (ÉVA) anyagú membránok. Az Ilyen membránok különböző vastagságban és különböző összetételben beszerezhetők, A szokásos vastagság 20-150 ura és a vinii-acetát tartalom (VA-tartalom) 2-25 tőmeg% közötti érték.
Mivel a VÁ tartalom befolyásolja a hatóanyag oldhatóságát és diffúziós koefficiensét az ÉVA polimerekben, ez az ilyen anyagból, készült membránok felhasználásánál egy további igen fontos paraméter a membrán jellemzéséhez. A bemutatott példákban 50 μηι vastagságú és 9 tömeg% VA tartalmú membránokat alkalmaztunk. Az- ihen membránok felhasználásával biztosítható permeáeió mértékét vékonyabb membránokkal, illetve nagyobb VA tartalmú membránok alkalmazásával fokozni lehet. Természetesen a vastagabb membránok és a VA tartalom csökkentése egymással ellentétes hatású.
A membránszabályozás nélküli rendszerek felhasználásánál a hatóanyagfelvétel, azaz a bőrön keresztül ténylegesen a vérkeringésbe bejutott,. a TTS rendszerből leadott hatóanyag, függ a bőr permeáfoílitasáíól (áteresztőképességétől) is. Különösen a külső bőr réteg, a stratum. eorneum képez egy gátat a behatoló hatóanyaggal szemben. Ez a gát szerep úgynevezett fokozok alkalmazásával csökkenthető és ezáltal a hatóanyagfelvétcl fokozható. A fokozok a szakember számára ismertek, például a következő publikációból: ”SkÍn penetration enbaneers eited in the íeehnieal hteraiure, Dávid W, Osborne és Jlll X Henke, ViroTex Corporation, ez az. Interneten a következő weblapon elérhető: http://wwvv.pharmtech.com,/technical/osborne/o5borne.htm.
.** *χ»
Φ * * Λ X Φ
Különösen előnyösek a találmány szerinti transzdermálís terápiás télénél fókozőként a következő anyagok: zsírsavak, zsírsav-észterek, zsíralkoholok vagy glicerin-észterek, ha hatóanyagként fentaniit alkalmazunk.
A hatóanyagtartalmú réteg előállításánál a hatóanyagot a mikrotartályokat 5 kialakító folyadékban oldjuk, majd a kapott oldatot, a polimer oldatban diszpergáljnk. A kapott diszperzióval ezután egy alkalmas szubsztrátumot, szokásosan egy abhezív réteggel rétegelt poliészter fóliát rétegelünk, majd szárítással a polimer oldószerét eltávolítjuk, Á szárítási feltételeteket úgy kell megválasztani, hogy a mikrotartályok oldószerét ne, vagy csak igen kis mértékben .10 távolítsuk ek Kimutattuk, hogy előnyös, ha a folyadékot és az oldószert úgy választjuk meg, hogy az oldószer forráspontja legalább 30°€-kaI, különösen legalább 5ö°C-kal alacsonyabb értékű legyen, mint a folyadék, forráspontja.
A száraz mátrix filmet ezután a rendszer hátoldali rétegére kasírozzuk, ez általában egy kb. 15-30 pm vastag, hatóanyagot nem. áteresztő fólia, és az Igy 1$ kapott Íammátumből ezután kivágjuk magát a transzdennális terápiás
A membránokat tartalmazó megfelelő mikrotartály rét valamivel bonyolultabb, de lényegében nem különbözik a rétegezésh laminálás? és kasírozásl eljárást illetően az ismert, hasonló rétegelrendezésű rendszerek előáll kásátok A példákban bemutatjuk a membránokat tartalmazó és membrák nélkül mikrotartály rendszerek előállítását et «f f XX c . z
Vizsgáltuk három találmány szerinti iranszdermáíis rendszer, azaz membránnal ellátott és membrán nélküli mikrotartály rendszerek permeácios tulajdonságait e?nberi epidermis alkalmazásával a szakember számára ismert Franz-fele diffúziós cellák felhasználásával. A készítmények összetételét és a kapott eredményeket a 25. táblázatokban foglaljuk össze, az előállítást részletesen a kiviteli példákban ismertetjük.
X
* «Ο φ * « φ ο » ί*ν * **
| Összetétel [% g/g] | |||
| Készítmény | A | ö | C |
| Összetevők | |||
| Fentaníl bázis | 2,0 | 3,6 | 5,0 |
| B1Ö~PS.A43Ö1:* | 80,0 | 80,0 | 80 |
| .1,3-butándiol | 17,46 | ||
| Dipropilénglíkol | 16,07 | ||
| Transcutoí ** | .1.4,4 | ||
| Hidroxipropil-cellulóz | 0,54 | 0,33 | |
| Etil-cellulóz 1OÖNF | 0,6 H | ||
| R.étegezési tömeg [g/m“} | 130 | 85 | 65 |
| Mátrix vastagság kb, [pm] | 140 | 95 | 75 |
Nagy tapadóképességu aminrezisztens szilikon ragasztó * Dietilénglikolmonoeíii-éíer
3, táblázat
Az Α» B és C készítményekkel végzett pertneáelós vizsgálatok eredményei
| kumulált permeáh íenianil bázis mennyisége [pg/enkj* | Közepes leadási sebesség | |||||
| Készítmény | 4 óra | 8 óra | 24 óra | 48 óra | 72 óra | [pg/cm2*őrá] |
| D | 1,2 | 9,5 | 84,4 | 194,0 | 275,0 | 3,82 |
| E | 1,12 | 8,87 | 75,80 | 191,00 | 283,00 | 3,93 |
| F | 16,20 | 45,20 | 131,00 | 212,00 | 262,00 | 3,64 |
1.0 *η~ 3 mérés átlaga
4» táblázat
Szabályozó membránnal ellátott rendszerek összetétele Összetétel [ % gZ g ] n ..............I..................r Γ
| Szabályozó membrán ί Készítmény * i Összetevők ι Tartály réteg
}.............................................
I Fentanil bázis |BÍÖ~PSÁ 43()1 * {i,3-butandiol lEVA-membrán 50 gm, 9 % VA
| Bőrrel érintkező réteg | :: : : :: : : : | ||
| BJO-PSA4301 * | 1 ioo | iöö 1 ioo | |
| Rétegezési tömeg [gZ nf] | 1 35 | 35 35 |
* Nagy íapadóképességű amlnreziszíens szilikon ragasztó * * Dietilénglikoimonoeiil-éter
S. táblázat
A ö, E és F készítmények premeáeiós vizsgáltának eredménye!
Kumulált penneá il bázis mennyisége ΐ közepes leadási i sebesség [Ug/cmzp
Készítmény fci 4 óra | 8 óra i 24 óra | 48 óra 72 óra 1,4 | 4,9 1““26j | 64,0 | 99,8
8,1 | 37,0 4.7.....
85,0
45,3 | 114,0
1,79
Α3Ϊ
J
F j 0,8 *Adag érték n ~ .5 mérés aöaga <K.' ............ ..................*—C ♦ A *'*
A * * * * »:*. **
:
A * »η.
* :*
...
Ha összehasonlítjuk a membránnal ellátott és a membrán nélküli mikrotartály rendszerekkel kapott permeációs eredményeket, kitűnik, hogy a 72 óra eltelte után permeáll hatóanyag mennyiség a hatőanyagtartalmű rétegek azonos összetétele ellenére a membránt tartalmazó rendszeméi jelentősen kisebb, Ez a membránszabályozó szerepére vezethető vissza, ami -a hatóanyag leadást függetlenül az adott bőr tulajdonságaitól, egy maximális behatárol a.
A grafikus ábrázolásból (3, és 4. ábrák) kitűnik, hogy a zásával a permeációs ietutasa hnearis, es hatóanyagfelvétel is a felhasználási időtartamon beiül egy
en következik i az m vivő be. Különösen jól kitűnik ez a C készítmény esetében, ami a legnagyc permeációs sebességet mutatja.
A kereskedelmi forgalomban beszerezhető TTS {Durogesie®) 4 vastagságban kapható, ezeknél az átlagos leadási sebesség 25, 50, 75 és 100 pm/öra. Ezen adatok, valamint a permeációs vizsgálatok eredményei alapján a rendszer felülete egyszerűen kiszámolható. Λ kapott eredményeket a 6. táblázatban foglaljuk össze.
Számított felületek az A-F készítmények esetén
| Leadási sebesség | Számolt felület nagyság jenf] | |||||
| A | B | C | o | E | F ó | |
| .25 μιη/óra | 6.5 | o | 6,9 | 18,0 | 14,0 | 11,8 |
| 50 gm/óra | 13,0 | 12,8 | 13,8 | 36,0 | 28,0 | 23,6 |
| 75 gm/óra | 19,5 | 1.9,2 | 20,7 | 54,0 | 42,0 | 35,4 |
| löö pm/óra | 26,0 | 25,6 | 27,6 | 72,0 | 56,0 | 47,2 |
to
A kiszámolt felületek mindegyike elfogadható tartományban van. A membránnal ellátott mikrotarlah rendszerek nagysága vékonyabb membránok, illetve nagyobb VA tartalmú membránok, alkalmazásával csökkenthető, miáltal a membrán által történő hatóanyag leadás szabályozása kevésbé hatásos.
< X *« ** * <
X Φί
- 12A találmány szerinti mikrotartály rendszerek igen jó permeációs sebességet mutatnak, amelyek szabályozó membrán nélkül felületileg kisebb és kellemesebben elviselhető TTS-t eredményeznek. Egyidejűleg a betegek veszélyeztetettsége a túl nagy hatóanyagfeivéteiiei szemben teljes mértékben kizárt,
Á membránokat tartalmazó mikrotartály rendszerek esetén a hatóanyag leadást behatároló membránszabályozás miatt nagyobb, de még mindig elfogadható tapasz méretek átlódnak.
Összességében a találmány szerinti fentaniit vagy fentanil analóg származékot tartalmazó mikrotartály rendszerekkel a viselési komfortot és a betegek biztonságát illetően jelentős előrelépést tettünk a technika állása szerint ismert rendszerekhez képest. A következőkben bemutatjuk a találmány szerinti membránokat tartalmazó, illetve membránok nélküli mikrotartály rendszer előállítását.
Folyadékként 1,3-hntándiolt tartalmazó mikrotartály rendszer, A készítmény g fentanil bázist 9 g 3 %-os hidroxipropil-ceilulózzal elkevert {sűrített) 1,3-bntándiolban okiunk, majd hozzáadunk 54,8 g 73 %-os n-heptán (BIOFSA 4301, Dow Corningj/aminrezisztens szíhkonragasztő oldatot és a hatóanyag oldatot gyors keveréssel a szilikon ragasztó oldatban diszpergáljuk. A diszperziót ezután egy spatulával egy később, a felhasználást előtt eltávolítandó védőréteget tartalmazó ragasztós fóliára visszük (Seotchpak 1022, 3M), úgy, hogy 15 perces 30°C-on végzett szárítás után, amellyel az n-heptánt eltávolítjuk, 135 g/m2 tömegű réteget nyerjünk. A szárított filmet ezután egy hatóanyagot nem áteresztő hátoldalt rétegre (Seotchpak 1220, 3M) kasírozzuk és az így kapott laminátumből kivágjuk a kész transzdermáiis, terápiás rendszert.
. Ȏ
Folyadékként dípropilénglikolt tartalmazó mikrotartály rendszer, 8 készítmény g fentanil bázist feloldunk 4,ő g 2 % hÍdroxiproptl~eeHulózzal elkevert diptOpilénglikoiban, a kapott oldathoz 30,5 g 73 %-os aminreziszíens szÍlíkonragasztő/n~heptán oldatot (BIO-PSA 4301, Dow Corning) és a hatóanyagtartalmú oldalút gyors keveréssel a szilikonragasztó oldatban gyorsan ,, r„, ·< φ * * 'J'.
diszpergáljuk. A diszperziót ezután egy spatulával egy később, a felhasználást előtt eítávölí tandó védőréteget tartalmazó ragasztós fóliára visszük (Scotehpak 1022, 3M), úgy, hogy 15 perces 3ö°C~on végzett szárítás után, amellyel az n~ beptánt eltávolítjuk, 85 g/m“ tömegű réteget nyerjünk. A szárított filmet ezután egy hatóanyagot nem áteresztő hátoldali rétegre (Scotehpak 1220, 3M) kasírozzuk és a kapott laminátumból a készt transzdermál is terápiás rendszert kivágjuk.
Folyadékként transcutolt tartalmazó mikrotartáty rendszer, € kék szítméw
.....í?
g fentaníl bázist feloldunk 3 g 4 % etil-cellulózt, tartalmazó transe utol bán, majd a kapott, oldathoz hozzáadagolunk 22 g 73 %-os aminrezisztens szilikonragasztó/n-heptan oldatot (BÍO-PSA 4301, Dow Corning), majd a hatóanyag oldatot gyors keveréssel a szllikonragasztó oldatban diszpergáljuk. A diszperziót ezután egy spatulával egy később, a felhasználást előtt eitávohtandő védőréteget tartalmazó ragasztós fóliára visszük (Scotehpak 102.2, 3M), úgy, hogy .15 perces 30°C-on végzett szárítás után, amellyel az nheptánt eltávolítjuk, 65 g/m'' tömegű réteget nyerjünk. A szárított filmet ezután hatóanyagot nem áteresztő védőrétegre (Scotehpak 1220, 3M) kasírozzuk, majd a kapott laminátumból a két transzdermálís terápiás rendszert, kivágjak.
Membránt tartalmazó mikrótartály rendszer, D, B és F készítmények Egy aminrezisztens szilikonragasztó oldatát (BÍO-PSA 4301, Dow
Corning) egy spatulával egy ragasztóval rétegelt fóliára visszük (Scotehpak 1022, 3M), így az. n~heptán 15 perces 3Ö°C-on végzett szárítása után 20 g/nr tömegű réteget nyerünk, A szárított filmet ezután a membránnal (ÉVA, 5O pm, 0 %VA, 3M) kasírozzuk.
Az 1-3. példák szerinti launnátumről a védőréteget eltávolítjuk és a hatőanyagtartalmú rétegből és a hátoldah rétegből álló laminátumot erre a membránra kasírozzuk. A kapott laminátumból (D, E, E készítmények) ezután a kész transzdermálís, terápiás rendszert kivágjuk.
Az ábrákon megadod számok jelenese a következő: l~ hátoldali réteg
2“ hatóanyagtartalmú réteg a mikrotartályokkal
3~- mrkrotartályok
4~ szabályozó membrán
5~ bőrrel érintkező réteg
6™ újra eltávolítható védőréteg il mi igény
Claims (13)
- 5 túladagolással szemben és amely a1. Transzdermális terápiás rendszer (TTS), amely megnövelt biztonságú anyag véletlenszerű adagolásáé o\ ctkc mket tartalmazza: egy hatóanyagot nem áteresztő hátoldali réteg, egy stőanyag-tartaimú réteg, ahol a hatóanyag lentanil, szulíeniaml, e&rfent&nil, loténtanh és/vagy alféntanll és/vagy a lentanil, szulfení&nh, cartóntanil, lofentanil es \ag\ alíentanh salamelv sósa. ameh hatóam aa-tartalmú réice eav polimert vagy egy polimer keverékei és ebben diszpergáit mikrotertólyokat íar10 laimaz, egy bor felöli oldalról csatlakozó membrán réteg, amely etilén-vinilacélát kopolsmerböl vagy egy polietilén vagy polipropilén bázisú mikroporózus fóliából áll, adott esetben egy ehhez kapcsolódó ragasztőréteg és ehhez kapcsolódóan egy a felhasználás előtt eltávolításra kerülő védőréteg.
- 2. Az 1. igénypont szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a membrán réteg15 2-25 tömeg% vinii-aceíátot tartalmazó etilen-vmil-acetát kopolimer és a vastagsága 20 és ISO gm közötti értek,
- 3. Az I. vagy 2 igém pont szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-tartalmú rétegben a mikrstaríályob mennyisége 40 tomeg%~ig terjedő érték, előnyösen kevesebb, mint 30 tÖmeg%>
- 4. Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a ragaszlőréteg korlátozott mennyiségben hatóanyagot tartalmaz, ami alkalmazás után a membrán által nem szabályozható módon a bőrön felszabadul.1 jela ϊΙοζο igénypontok közül egy vagy több szerinti 11 25 mezve, hogy a polimer vagy a polimer keverék poliizobutilén és megválasztott,ő. Az előző igénypontok közöl egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a polimer egy aminrezisztens polisziloxám
- 7, Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti TTS, azza mezve. hogy a mikrotartályok. folyadékot tartalmaznak.
- 8, Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti. TTS, azzal jelle mezve, hogy a hatóanyag a mikrotartályokban teljesen oldott állapotban van je len.
- 9. Az előző igénypontok kozol egy vagy több szerinti TTS. azzal jellemezve, hogy a nnkrotartályok átlagos átmérője 5-50 pm.
- 10. Az előző igénypontok közül egv vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a TTS-ben jelenlévő hatóanyagok legalább 50%-át a10 mikrotartályok tartalmazzák.
- 11. Az. előző igénypontok, közül egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a folyadék dipropilénglikol, diedlénglíkolmonoetil-éter, dietilénglikoldietil-éter, dietilénglikolmonometil-éter, dietllénglikoldhnetil-éter, .1,3-hutandiol, 2,2-dimeíii-4-hidroximetii~l,3-dioxolán, 2-pirrolidon vagy n15 raetilpírrolidon vagy ezek keveréke.
- 12. Az előző igénypontok közül egy vagy·- több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a folyadék még viszkozitást növelő adalékanyagot is tartalmaz, amely előnyösen etii-ceiitilőz vagy hidroxipropil-cellulőz.
- 13. Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti TTS, azzal jelle20 mezve, hogy a hatóanyag koncentrációja a batóanyag-tanalmú rétegben 5 tömegűi alatti, előnyösen 4 tömeg% alatti érték,1,4. Az előző igénypontok kozni egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-tartalmú réteg felületi tömege 30-300 g/πΤ közötti ér15. Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-tartalmú réteg még egy, az emberi bőrbe történő permeáció mértékét javító adalékanyagot (fokozőt) ts tartalmaz.lő, Á 15. igénypont szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy az említett adalékanyag valamely zsírsav, zsírsav-észter, zriralkohol vagy glicerin-észter.- 17 17. Az előző igénypontok közöl egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, begy tartalmaz egy 50 gm vastagságú membránt, 9 iőmeg% vinll-acetot tartalmazó etilén-vinii-aceíát kopoíímerbőí,
- 18. Eljárás transzdermális terápiás rendszer (TTS) előállítására, amely a 5 következőket tartalmazza: egy hatóanyagot nem áteresztő hátoldali réteg, egy hatóanyag-tartalmú réteg, és egy a. félhasználás előtt eltávolításra kerülő védőréteg, ahol a hatóanyag-tartalmú réteg egy polimert vagy egy polimer keverékei és ebben diszpergálf folyékony mikrotartályokat tartalmaz, azzal jellemezve,10 a) a fení.tmk szuKentunlk earfentanik lefemaml és/vagy alPenianil és'vagy a féntanib szül Pentánt L earfentanik lotentnnií és/vagy alfenianil valamely sója közül megválasztott hatóanyagot a mikrotartályokaí képező folyadékban oldb) az a) lépés szerinti oldatot egy polimer vagy polimer keverék oldatában 5 diszpergáljuk,c) egy megfelelő szubsztrátumot bevonunk a b) lépésben előállított diszperzióvak2Ő rh szárítással eltávolítjuk a pobr amelynek során a mikrotartályokat kéj kély mértekben távolijuk el, és r vagy a polimer keverék oldószerét,, ddőszert nem vagy legfeljebb csee) a d) lépésben előállított hatóanyag-tartalmú réteget egy sírozztíL vagy
- 19. .A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a a polimer keverék oldószere a mikrotartályokat képező oldószer forráspontjánál 25 legalább 30°, előnyösen legalább 5Öe értékkel alacsonyabb forrásponttal rendelkezik.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10141651A DE10141651B4 (de) | 2001-08-24 | 2001-08-24 | Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung |
| PCT/EP2002/007663 WO2003018071A1 (de) | 2001-08-24 | 2002-07-10 | Transdermales therapeutisches system (tts) mit dem wirkstoff fentanyl |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401512A2 HUP0401512A2 (hu) | 2004-12-28 |
| HUP0401512A3 HUP0401512A3 (en) | 2012-08-28 |
| HU229942B1 true HU229942B1 (en) | 2015-01-28 |
Family
ID=7696569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401512A HU229942B1 (en) | 2001-08-24 | 2002-07-10 | Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7390500B2 (hu) |
| EP (1) | EP1418951B1 (hu) |
| JP (1) | JP4628673B2 (hu) |
| KR (1) | KR100895188B1 (hu) |
| CN (1) | CN100438859C (hu) |
| AT (1) | ATE455541T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002321199B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0212028B8 (hu) |
| CA (1) | CA2457245C (hu) |
| CY (1) | CY1109954T1 (hu) |
| DE (2) | DE10141651B4 (hu) |
| DK (1) | DK1418951T3 (hu) |
| ES (1) | ES2339640T3 (hu) |
| HK (1) | HK1069534A1 (hu) |
| HU (1) | HU229942B1 (hu) |
| IL (2) | IL160515A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA04001679A (hu) |
| NZ (1) | NZ530795A (hu) |
| PL (1) | PL204348B1 (hu) |
| PT (1) | PT1418951E (hu) |
| RU (1) | RU2311908C2 (hu) |
| TW (1) | TW570815B (hu) |
| WO (1) | WO2003018071A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200400473B (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| US20040086551A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Miller Kenneth J. | Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl |
| MXPA05008366A (es) * | 2003-02-07 | 2005-11-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Sistema terapeutico transdermico adecuado para la aplicacion de calor para promover la penetracion de sustancias activas y el uso del mismo. |
| EP1613297B1 (en) * | 2003-04-14 | 2007-06-06 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Therapeutic patch with polysiloxane matrix comprising capsaicin |
| US20110086086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
| DE102006019293A1 (de) * | 2006-04-21 | 2007-10-25 | LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH | Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum |
| GB0615429D0 (en) * | 2006-08-03 | 2006-09-13 | Chowdhury Dewan F H | Transdermal drug delivery with temporal control |
| DE102006054731B4 (de) | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
| DE102006054732B4 (de) * | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
| DE102008016804B4 (de) * | 2008-04-02 | 2012-01-05 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Selbstzerstörendes transdermales therapeutisches System mit verbesserter Funktionalität und Wirksamkeit sowie seine Verwendung |
| US20100221313A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-09-02 | Innovative Pharmaceuticals, Llc | Transdermal reservoir patch |
| US10632082B2 (en) * | 2009-07-21 | 2020-04-28 | Mylan Inc. | Process for the continuous manufacture of a polyisobutylene based transdermal patch |
| US9822088B2 (en) | 2011-03-30 | 2017-11-21 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of Nasa | Anisotropic copoly(imide oxetane) coatings and articles of manufacture, copoly(imide oxetane)s containing pendant fluorocarbon moieties, oligomers and processes therefor |
| DE102011080390B3 (de) * | 2011-08-03 | 2012-07-12 | Acino Ag | Applikationshilfe |
| MX352795B (es) | 2011-12-12 | 2017-12-07 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema de administracion transdermica que comprende buprenorfina. |
| TW201431570A (zh) * | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| GB2529789A (en) | 2013-06-04 | 2016-03-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal Delivery system |
| CA2916183C (en) | 2013-07-03 | 2022-03-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system with electronic component |
| CA2948221C (en) | 2014-05-20 | 2022-11-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an interface mediator |
| WO2015177204A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
| EP3145503A1 (en) | 2014-05-20 | 2017-03-29 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system |
| US9962340B2 (en) | 2015-06-09 | 2018-05-08 | Life Tech Global, Llc | Device and method for the transdermal delivery of cannabidiol |
| US10272125B2 (en) * | 2015-09-14 | 2019-04-30 | Life Tech Global, Llc | Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids |
| US9650338B1 (en) | 2016-07-29 | 2017-05-16 | VDM Biochemicals, Inc. | Opioid antagonist compounds and methods of making and using |
| DE102017107468B4 (de) | 2017-04-06 | 2019-02-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren zur herstellung eines, insbesondere oralen, wirkstofflaminats und wirkstofflaminat, insbesondere orales wirkstofflaminat |
| EP3612495B1 (en) | 2017-04-18 | 2022-07-13 | Breakthrough Technologies, LLC | Sulfur production |
| EP3678646B1 (en) * | 2017-09-04 | 2021-09-29 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal delivery system including an emulsifier |
| JP6912122B2 (ja) * | 2019-02-28 | 2021-07-28 | 日本臓器製薬株式会社 | 経皮投与製剤 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5310559A (en) * | 1982-09-01 | 1994-05-10 | Hercon Laboratories Corporation | Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer |
| US4588580B2 (en) | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
| US4645502A (en) * | 1985-05-03 | 1987-02-24 | Alza Corporation | Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs |
| US6110488A (en) * | 1986-08-28 | 2000-08-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system, its use and production process |
| US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
| US4822802A (en) * | 1987-02-24 | 1989-04-18 | Alza Corporation | Method of fentanly administration for postoperative pain relief |
| US4849224A (en) * | 1987-11-12 | 1989-07-18 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
| FR2623718B1 (fr) * | 1987-11-27 | 1994-04-15 | Fabre Medicament Pierre | Dispositif therapeutique transdermique et son procede de preparation |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| DE3905051A1 (de) * | 1989-02-18 | 1990-08-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Therapeutisches system zur verzoegerten und gesteuerten transdermalen oder transmucosalen verabreichung von wirkstoffen (i) |
| DE3910543A1 (de) * | 1989-04-01 | 1990-10-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| JP3202777B2 (ja) * | 1992-01-24 | 2001-08-27 | リンテック株式会社 | 経皮吸収促進剤及びテープ製剤 |
| ES2164286T3 (es) * | 1993-04-20 | 2002-02-16 | Hexal Ag | Emplasto con sustancias activas. |
| CN1094972A (zh) * | 1993-05-21 | 1994-11-16 | 深圳广信生物工程公司 | 控释透皮治疗系统及其制备与应用 |
| JP3240496B2 (ja) * | 1993-09-30 | 2001-12-17 | タキロン株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| US5665378A (en) * | 1994-09-30 | 1997-09-09 | Davis; Roosevelt | Transdermal therapeutic formulation |
| JP4346696B2 (ja) * | 1996-05-28 | 2009-10-21 | 久光製薬株式会社 | 経皮治療用装置 |
| DE19728517C2 (de) * | 1997-07-04 | 1999-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | TTS zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| KR19980025307A (ko) * | 1998-04-11 | 1998-07-06 | 조태임 | 진통효과를 갖는 약물의 경피흡수제제 |
| US6312715B1 (en) * | 1998-05-01 | 2001-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Adhesive microsphere drug delivery composition |
| DE19958554C2 (de) * | 1999-07-02 | 2002-06-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Mikroreservoirsystem auf Basis von Polysiloxanen und ambiphilen Lösemitteln und ihre Herstellung |
| JP4428899B2 (ja) * | 1999-07-02 | 2010-03-10 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | ポリシロキサンおよび両親和性溶媒を基にした微小貯蔵所系 |
| US6893655B2 (en) * | 2001-10-09 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Co. | Transdermal delivery devices |
-
2001
- 2001-08-24 DE DE10141651A patent/DE10141651B4/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-10 NZ NZ530795A patent/NZ530795A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-10 RU RU2004108849/15A patent/RU2311908C2/ru active
- 2002-07-10 EP EP02754860A patent/EP1418951B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 HU HU0401512A patent/HU229942B1/hu unknown
- 2002-07-10 BR BR0212028-3 patent/BRPI0212028B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-10 US US10/487,375 patent/US7390500B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 MX MXPA04001679A patent/MXPA04001679A/es active IP Right Grant
- 2002-07-10 ES ES02754860T patent/ES2339640T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 AU AU2002321199A patent/AU2002321199B2/en not_active Expired
- 2002-07-10 KR KR1020047002709A patent/KR100895188B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-10 PT PT02754860T patent/PT1418951E/pt unknown
- 2002-07-10 DK DK02754860.1T patent/DK1418951T3/da active
- 2002-07-10 DE DE50214184T patent/DE50214184D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 CA CA2457245A patent/CA2457245C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 AT AT02754860T patent/ATE455541T1/de active
- 2002-07-10 WO PCT/EP2002/007663 patent/WO2003018071A1/de active IP Right Grant
- 2002-07-10 IL IL16051502A patent/IL160515A0/xx unknown
- 2002-07-10 CN CNB02816427XA patent/CN100438859C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 PL PL366857A patent/PL204348B1/pl unknown
- 2002-07-10 JP JP2003522586A patent/JP4628673B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-22 TW TW091119026A patent/TW570815B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-22 ZA ZA200400473A patent/ZA200400473B/en unknown
- 2004-02-23 IL IL160515A patent/IL160515A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-03-11 HK HK05102132.0A patent/HK1069534A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-07 US US12/116,303 patent/US20080274167A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-03-29 CY CY20101100289T patent/CY1109954T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229942B1 (en) | Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient | |
| US10709669B2 (en) | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| KR101016838B1 (ko) | 로티고틴 투여를 위한 향상된 경피 송달 시스템 | |
| US20040202707A1 (en) | Therapeutic patch | |
| MX2010012989A (es) | Sistema de suministro de farmaco transdermico estabilizado. | |
| IL147247A (en) | The mikveh micro-system is based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| KR101016914B1 (ko) | 향상된 경피 송달 시스템 | |
| KR100624500B1 (ko) | 레리세트론 전달용 경피치료시스템 | |
| JP5687901B2 (ja) | 日に１回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 | |
| US20070202156A1 (en) | Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using same | |
| KR20050099537A (ko) | 활성 물질의 투과를 촉진시키기 위한 가열 용도에 적합한경피 치료 시스템, 및 이의 용도 | |
| EP2246054B1 (en) | Fentanyl-containing patch for external use | |
| ZA200505629B (en) | Transdermal therapeutic system suitable for heat application for promoting the permeation of active substances and the use thereof | |
| EP2371360B1 (en) | Selegiline-containing adhesive preparation |