HU229942B1 - Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient - Google Patents

Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU229942B1
HU229942B1 HU0401512A HUP0401512A HU229942B1 HU 229942 B1 HU229942 B1 HU 229942B1 HU 0401512 A HU0401512 A HU 0401512A HU P0401512 A HUP0401512 A HU P0401512A HU 229942 B1 HU229942 B1 HU 229942B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
active ingredient
tts
layer
micro
tts according
Prior art date
Application number
HU0401512A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Mueller
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of HUP0401512A2 publication Critical patent/HUP0401512A2/hu
Publication of HUP0401512A3 publication Critical patent/HUP0401512A3/hu
Publication of HU229942B1 publication Critical patent/HU229942B1/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány hatóanyagként fentanilt tartalmazó transzdermáiis gyógyászati,. terápiás rendszerre ÍTTS) vonatkozik.
A fentanil és a fentanil analóg származékok, igy szulfentanil, carfentaml, lofóntáníl és alíentanil különlegesen hatásos analgetikumok. A szükséges csekély dózis mennyiség és a hatóanyagok fizikokémial tulajdonságai, így például az n-oktanol-víz eloszlási koefficiens, az olvadáspontjuk, valamint a molekulatömegük lehetővé teszik ezen hatóanyagok transzdermálís adagolását hatásos mennyiségben és a farmakokinetikai tulajdonságaik, így például a gyors metaholizálödás és a relatív szűk terápiás Index kívánatossá teszik a transzdermális adagolást.
Ténylegesen, néhány év óta kereskedelmi forgalomban van fentand hatóanyagot tartalmazó transzdermálís terápiás rendszer ÍTTS). Ez a rendszer egy úgynevezett tartályos rendszer (rezervoár rendszer), A rezervoár rendszer alatt olyan terápiás transzdermálís rendszert értünk, amelynél a hatóanyagot folyékony vagy gél formájú készítmény formájában egy nem-áteresztő fóliából és egy hatóanyag áteresztó membránból kialakított tasak (zacskó) tartalmazza. A nem-áteresztő fólia képezi a hátoldal! réteget, hogy a folyékony, illetve gél formájú hatóanyag készítmény kiszivárgását a tasak bőrrel ellentétes oldalán megakadályozza, A memhránszabályozza a hatóanyagfelszabadulás sebességét a tasak bőrrel érintkező oldalán. Ezen az oldalon a membrán tartalmaz még ragasztó rétégét a transzdermálís, terápiás rendszer bőrhöz \ aló rögzítéséhez.,
Ennél a speciális esetnél (Durogesie<i-TTS) a fentanil etanol és víz ele30 gyében van oldva, A rendszerről további részletek, megtudhatók az Ü.S. 4 5SS 580, illetve DE 35 26 339 számó szabadalmi leírásokból.
100044-133 83 OEfoíoi * χ^. ¢4 .« . » < » · ♦ * X tó v x
A rezervoár rendszerek nagy hátránya azonban, hogy szivárgás esetén (például egy egyszerű mechanikus sérülésnél, vágásnál vagy hasadásnál, a hegesztési varratok felrepedésénél., stb.) lehetővé válik, hogy a hatóanvastartalmú készítményt tartalmazó tasakhől a hatóanyag nagy felületen a bőrrel érmtke5 zésbe kerüljön és így abból nagy dózis képes reszorbeálódni. Ez, különösen fentanil és fentanil analóg származékok. esetében életveszélyes is lehet, mivel a túladagolás igen gyorsan légzési depressziót okoz, ami halálozáshoz is vezet. Több ilyen halálos vagy közel-halálos esetet írtak le például a következő publikációban; Clinieal Pharm&cokmet 2000,38 (1), 59-89.
lö A találmányunk célja fentanilt és/vagy fentanil analóg származékot tartalmazó transzdermális terápiás rendszer biztosítása, amely a felhasználónak megnövekedett biztonságot nyújt a véletlenszerű túladagolással szemben.
Á találmány szerinti célkitűzést egy transzdermális terápiás rendszerrel oldjuk meg, amely egy hátoldal! réteget, hatóanyagtartalmú réteget, és egy a felhasználás előtt el távoli tandó védő réteget tartalmaz. A hatóanyagtartalmú réteg alapja egy polimer, amelybe sok folyékony mikrotartály van beépítve. Ezek a núkrotartályok tartalmazzák a hatóanyagot.
Mint az majd kitűnik, a hatóanyagtartalmú réteg - dacára annak, hogy ebben a hatóanyag folyékony készítmény formájában van jelen - mechanikus sé~ ni.lésekk.ei szemben (vágás, hasadás, dörzsölés, stb.) abszolút ellenálló kifolyással szemben. A felhasználó így egyáltalán nincs kitéve a nem szabályozott fél szabadulásból, illetve egy véletlenszerű, a hatóanyagtartalmú réteg szándékos vagy nem szándékos sérülése révén bekövetkező túladagolásból adódó veszélyeknek,
Kívülről a találmány szerinti transzdermális terápiás rendszer nem különbözik a transzdermális terápiás rendszerek kettes fotípnsától, a mátrix. rendszertől.
A találmány szerinti transzdermális terápiás rendszer hatóanyagtartalmú rétegének szerkezetéi csak mikroszkóp alatt lehet felismerni, A. folyékony núkrotartályok a?: előnyösen öntapadósán kiképzett hatóanyagtartalmú rétegbe vannak beágyazva, apró cseppecskék formájában, (A cseppecskék közel golyó fonnájúak.) Az. ilyen hatóanyagtartalmú réteggel, kialakított transzdermális teV* * ****
ί.
,ι.ϋϋ.ΰ
rápiás rendszert a továbbiakban mikrotartály rendszernek, mikrorezervoár rendszernek nevezzük,
A folyékony ndkrotartályok átlagos átmérője 5-50 pm. A méretük azonban minden esetben kisebb kell, hogy legyen, mint a hatőanyagtarialmú réteg 5 vastagsága, különben a hatoanvagtartalmú folyadék kilépne.
nagyságát a folyadékok megfelelő megválasztásával és terek szabályozásával állíthatjuk be az; előállításuk során.
Mint egy mátrix rendszer, a találmány szerinti míkrotartály rendszer a legegyszerűbb esetben szintén bárom rétegből alk egy a hatóanyag számára nem 10 áteresztő hatoldalí réteg, egy hafo&nyagtartalmú öntapadós réteg, amely a mikrotartályokat tartalmazza és egy a felhasználás előtt elíávoblando védőréteg, Ilyen rendszert mutatunk be az 1. ábrán.
Adott esetben azonban szükség lehet arra, hogy a míkrotartály rendszernél Is a transzdennáiis terápiás rendszerből meghatározott Időtartam alatt leadandó 15 hatóanyag mennyiséget bekorlátozzuk. Ezt egy olyan, a hatoanyagtartalmú réteghez a bőr felőli résznél csatlakozó membránnal tudjuk biztosítani, amit még a bőrhöz való rögzítéshez egy további tapadó réteggel is elláthatunk. Ehhez a bőr felőli tapadó réteghez az előállítás során egy meghatározott mennyiségű hatóanyagot adagolhatunk, ami a mikrotartály rendszer felvitele után a membránból nem szabályozható módon a bőrbe és ezáltal a szervezetbe jut Ezzel az intézkedéssel lerövidíthetjük a. terápiásán hatásos plazma szint eléréséhez szükséges időt (az úgynevezett késleltetést). Ilyen membránnal ellátott míkrotartály rendszert mutatunk be a 2, ábrán.
Hatóanyagként fentamlt és/vagy valamely fentanil analóg származékot, előnyösen szulfentunilt. earfentanilt, loíentanilt és alfentanilt alkalmazhatunk. A hatóanyagot előnyösen szabad bázis formájában alkalmazzuk ; számításba jöhetnek azonban a gyógyszerészetileg elfogadható sók vagy a szabad bázisok egy gyógyszerészetileg elfogadható sóval való keveréke is, Sóként például hídrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, hidrogén-szulfát, cifrát, tartarát sőt alkalmazhatunk.
mar említettük, a fentanil és a fentanil analóg származékok szűk te» rápiás indexszel rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy a hatóanyag leadás sebesséívül , *< »* X' χ $ ·}>
gét egy feutanilt vagy féntanil analóg hatóanyagot tartalmazó transzdermális terápiás rendszerből igen pontosan szabályozni keit
Azt találtuk, hogy a polimer anyagnak vagy a polimer anyag keveréknek, amely a hatóanyagtartalmú rétegnek a tartást adja és amelyben a mikrotartályok be vannak ágyazva, meghatározott követelményeknek eleget kell, hogy tegyen, ilyenek a hatóanyaggal szembeni oldóképesség és a mikrotartályokat képező folyadékokkal való elkeverhetoség. így a hatóanyaggal szembeni oldóképesség kicsi keü, hogy legyen annak érdekében, hogy a hatóanyag legnagyobb része a mikrotartályokban és a polimerben legyen. Továbbá, a polimer a mikrotartályokban lévő folyadékokkal elkeverhető kell, hogy legyen. Ezekkel az Intézkedésekkel elérhető egy részről, hogy a mikrotartályok kialakulása egyáltalán lehetséges legyen, más részről, hogy a polimer fázis oldőképessége a hatóanyaggal szemben ne legyen túl nagy .
Alkalmas polimerek a hidrofób polimerek, amelyek: előnyösen öntapadósak.. Ilyenek a poliizobutiién es a szilikonok, (poliszdoxán), Különösen alkalmasak az aminrezisztens polisziloxánok. Az oldhatósági vizsgálatoknál azt találtuk, hogy az ilyen polimerek a hatóanyagot csak igen kis ménekben oldják. így például a bázis formájú fontától oldhatósága az. ilyen polimerekben 0,5 töt alatt van.
Ilyen aminrexiszfeos polimereket gyárt például a Dow Corning cég a FSA márkanéven. Az ilyen polimerek tapadóképessége a nem taps a közepesen tapadó anyagon kérésztől egészen az erősen tapadó anyagokig terjed és a megfelelő tapadok épességet a különböző típusók. keverékével vagy kis molekulatömegű anyagok, így például sziiikonolaj bekeverésével, lehet biztosítani.
:% anyagtól
Az aminrezisztens polisziloxánok előnye, hogy ezek nem tartalmaznak szabad szdoxanol csoportokat és így bázikns hatóanyagok, illetve a bázikns hatóanyagok sóinak jelenlétében nem megy végbe kondenzációs reakció, ami a tapadöképességet hátrányosan befolyásolná, így a hatóanyag molekulák poláris csoportjaival való kölcsönhatás lecsökken.
A polimerekhez oldószerkém kevésbé poláros és/vagy hidrofób oldószereket alkalmazhatunk. Az amimezisztens polisz!loxánokhoz különböző oldószer rendszereket ajánlanak. A transzdermális terápiás rendszer előállításánál a találmány értelmében oldószerként leginkább n-heptán, illetve ehhez hasonló szénhidrogén anyagok alkalmazhatók, mivel a folyadékok, amelyek, a mikroiartályoknal felhasználásra kerülnek, ezen oldószerekkel csak igen kis mértékben elkeverhetők.
Ezáltal az előállítás során a mikrolartálv folyadékával készült hatóanyag oldat az előállítás során a poHszlloxán oldatában diszpergálhatő és így mar a majd felvitelre kerülő anyagban a mikrotartályok mérete a keverési feltételek szabályozásával beállítható. A találmány értelmében a diszperzió alatt egy olyan rendszert értünk, amely egy összefüggő fázisból (amely a polimerből áll) és egy egymással nem összefüggő mikrotartály fázisból (amelyet folyadékcseppecskék alkotnak) áll.
A folyadék, ami a mikrotartályok fontos alkotója, vízzel is és szerves oldószerekkel is legalább részlegesen elkeverhető kell, hogy legyen, Ezt a folyadékot Ily módon ambiídként jelöljük.
Ezen túlmenően, a folyadék jól .kell, hogy oldja a hatóanyagot annak érdekében, .hogy a transzdermáhs, terápiás rendszerekhez szokásos vastagságban, θ’ ami kb, 30-300 p,m és ez megfelel egy kb, 30-300 g/nrt rétegelési területnek, a hatóanyag! artahnó réteg a szükséges hatóanyag menny iséget tartalma
Különösen alkalmasak a következő anyagok: glikohnonoetil-éfer, dietílénglikoldietil-éter, dietilénglikolmonometil-éfer, dietilónglikokhmefil-efer, 1 ,'Tbutandiol, 2,2~dimetíl~4~hidroximetil~i,3-dioxolán. 2-pirrolidon és N~mef dpi trolidon. Természetesen ezen anyagok, .keveréke is alkalmazható,
A. íeníanil telítettségi oldhatóságát mértük különböző folyadékokban, amelyek a mikromnalyok előállnámnál számításba jöhetnek, a kapott adatokat az l, táblázatban foglaljuk össze.
Mikrotartály folyadék Oldhatóság [% g/g]
1,3-Bntandiol 10
Dípropilénglikol is
Transeutort 05
χφ» X *
< < X Λ ♦ * * * Ο X
DietíléngUkoldleiíl-éter pirroi.
*Dietiiénghkolmonoetíl-éter
Ezáltal a nűkrolarfályokhoz felhasználásra kerülő folyadéké rmátú fentaról oldhatósága kb. 20-50-szer .nagyobb, mait a
rnerhen. Ez több, trónt kielégítő ahhoz, hogy a szükséges hatóanyag mennyiségei 2ÖÖ pm-t nem meghaladó vastagságban a mikrotartály mátrixban egy elfogadható nagyságú rendszerben biztosítani tudjuk.
A fontáról nagy oldhatósága a mlkrotartályként számításba jöhető folyadékokban és az ezzel egyidejű kis oldhatóság a szilikon polimerben hozzájárni ahhoz, hogy a íentanli túlnyomó része ténylegesen a mikrotartályban és ne a tolímer fázisban legyen oldva.
r szerinti i'TS rendszer felhasználása előtt a TTSElőnyősén, a tan ben jelenlévő hatóanyag több, mint 50%-a a mikrotartályokban van jelen, mivel egyébként, a polimerben való rossz oldhatóság miatt túl vastag batóanyagiartataú réteg kellene, és rosszak lennének a felhasználási tulajdonságok a két rendszernél.
A hatóanyag ossz koncentrációja a hatóanyagtartalmú rétegben csupán 2-5 íömeg%, ami így körülbelül megfelel a hatóanyag polimerben való telítési koneentráeiójának, Ez azf jelenti, hogy a csekély koncentráció ellenére a hatóanyag is aktivitása maximális, ez 1 körüli érték vagy kevéssel 1
A mlkrofartályok. mennyisége a hatóanyagtartalmú. rétegben 40 tömcg%-ig terjedő mennyisén lehet, de előnyös mindc haladja meg.
Előnyösnek találtuk, ha a folyadékokhoz viszkozitás növelő anyagokat 25 adagolunk. Ezek lehetnek polimerek, amelyek a folyadékkal képesek gélt képezni, Példaképpen említjük a későbbi példákban felhasznált etil-cellulózt és il-eelinló/t. Ezzel az intézkedéssel iavíthatíuk a folyadék.
:n%~ot ne
diszpergálhatóságát a polimer oldatban, ami révén két érhet ünk el,
A. találmány szerinti mikrotartály rendszerekhez, amelyekhez membránt alkalmazunk, vagy mikroporózus membránokat vagy úgynevezett szétosztás!
«φ * * fól membránokat alkalmazhatunk. A. mikroporózus membré mikroszkopikus méretű pórusokat, illetve csatornákat tartalmaznak. A anyag transzport ezeknél lényégében ezen pórusokon, Illetve csat· resztül történik, amelyeket ezért egy a hatóanyag számára difeúzíóképes közeg gél (például egy folyadék, egy gáz, gél vagy más anyag) kell megtölteni, tusok száma, belső felülete és nagysága, valamint a fizikai-kémiai tulat * W* 'N-' >í gai, így meghatározzák lényegében, a hatóanyag leadást (permeáeió mértékét). Az elosztási membránok nem tartalmaznak pórusokat, azaz a hatóanyagnak magán a membránanyagon, keli keresztül difhmdálma, így Ilyen membrá15 nok felhasználásánál a hatóanyag leadást a membrán vastagsága, a hatóanyag membránanyagban való oldhatósága es diffúziós koefficiense határozza meg. Különösen jő elosztási membránok például az etilén és vinil-aeeiát kopolimer (ÉVA) anyagú membránok. Az Ilyen membránok különböző vastagságban és különböző összetételben beszerezhetők, A szokásos vastagság 20-150 ura és a vinii-acetát tartalom (VA-tartalom) 2-25 tőmeg% közötti érték.
Mivel a VÁ tartalom befolyásolja a hatóanyag oldhatóságát és diffúziós koefficiensét az ÉVA polimerekben, ez az ilyen anyagból, készült membránok felhasználásánál egy további igen fontos paraméter a membrán jellemzéséhez. A bemutatott példákban 50 μηι vastagságú és 9 tömeg% VA tartalmú membránokat alkalmaztunk. Az- ihen membránok felhasználásával biztosítható permeáeió mértékét vékonyabb membránokkal, illetve nagyobb VA tartalmú membránok alkalmazásával fokozni lehet. Természetesen a vastagabb membránok és a VA tartalom csökkentése egymással ellentétes hatású.
A membránszabályozás nélküli rendszerek felhasználásánál a hatóanyagfelvétel, azaz a bőrön keresztül ténylegesen a vérkeringésbe bejutott,. a TTS rendszerből leadott hatóanyag, függ a bőr permeáfoílitasáíól (áteresztőképességétől) is. Különösen a külső bőr réteg, a stratum. eorneum képez egy gátat a behatoló hatóanyaggal szemben. Ez a gát szerep úgynevezett fokozok alkalmazásával csökkenthető és ezáltal a hatóanyagfelvétcl fokozható. A fokozok a szakember számára ismertek, például a következő publikációból: ”SkÍn penetration enbaneers eited in the íeehnieal hteraiure, Dávid W, Osborne és Jlll X Henke, ViroTex Corporation, ez az. Interneten a következő weblapon elérhető: http://wwvv.pharmtech.com,/technical/osborne/o5borne.htm.
.** *χ»
Φ * * Λ X Φ
Különösen előnyösek a találmány szerinti transzdermálís terápiás télénél fókozőként a következő anyagok: zsírsavak, zsírsav-észterek, zsíralkoholok vagy glicerin-észterek, ha hatóanyagként fentaniit alkalmazunk.
A hatóanyagtartalmú réteg előállításánál a hatóanyagot a mikrotartályokat 5 kialakító folyadékban oldjuk, majd a kapott oldatot, a polimer oldatban diszpergáljnk. A kapott diszperzióval ezután egy alkalmas szubsztrátumot, szokásosan egy abhezív réteggel rétegelt poliészter fóliát rétegelünk, majd szárítással a polimer oldószerét eltávolítjuk, Á szárítási feltételeteket úgy kell megválasztani, hogy a mikrotartályok oldószerét ne, vagy csak igen kis mértékben .10 távolítsuk ek Kimutattuk, hogy előnyös, ha a folyadékot és az oldószert úgy választjuk meg, hogy az oldószer forráspontja legalább 30°€-kaI, különösen legalább 5ö°C-kal alacsonyabb értékű legyen, mint a folyadék, forráspontja.
A száraz mátrix filmet ezután a rendszer hátoldali rétegére kasírozzuk, ez általában egy kb. 15-30 pm vastag, hatóanyagot nem. áteresztő fólia, és az Igy 1$ kapott Íammátumből ezután kivágjuk magát a transzdennális terápiás
A membránokat tartalmazó megfelelő mikrotartály rét valamivel bonyolultabb, de lényegében nem különbözik a rétegezésh laminálás? és kasírozásl eljárást illetően az ismert, hasonló rétegelrendezésű rendszerek előáll kásátok A példákban bemutatjuk a membránokat tartalmazó és membrák nélkül mikrotartály rendszerek előállítását et «f f XX c . z
Vizsgáltuk három találmány szerinti iranszdermáíis rendszer, azaz membránnal ellátott és membrán nélküli mikrotartály rendszerek permeácios tulajdonságait e?nberi epidermis alkalmazásával a szakember számára ismert Franz-fele diffúziós cellák felhasználásával. A készítmények összetételét és a kapott eredményeket a 25. táblázatokban foglaljuk össze, az előállítást részletesen a kiviteli példákban ismertetjük.
X
* «Ο φ * « φ ο » ί*ν * **
Összetétel [% g/g]
Készítmény A ö C
Összetevők
Fentaníl bázis 2,0 3,6 5,0
B1Ö~PS.A43Ö1:* 80,0 80,0 80
.1,3-butándiol 17,46
Dipropilénglíkol 16,07
Transcutoí ** .1.4,4
Hidroxipropil-cellulóz 0,54 0,33
Etil-cellulóz 1OÖNF 0,6 H
R.étegezési tömeg [g/m“} 130 85 65
Mátrix vastagság kb, [pm] 140 95 75
Nagy tapadóképességu aminrezisztens szilikon ragasztó * Dietilénglikolmonoeíii-éíer
3, táblázat
Az Α» B és C készítményekkel végzett pertneáelós vizsgálatok eredményei
kumulált permeáh íenianil bázis mennyisége [pg/enkj* Közepes leadási sebesség
Készítmény 4 óra 8 óra 24 óra 48 óra 72 óra [pg/cm2*őrá]
D 1,2 9,5 84,4 194,0 275,0 3,82
E 1,12 8,87 75,80 191,00 283,00 3,93
F 16,20 45,20 131,00 212,00 262,00 3,64
1.0 *η~ 3 mérés átlaga
4» táblázat
Szabályozó membránnal ellátott rendszerek összetétele Összetétel [ % gZ g ] n ..............I..................r Γ
| Szabályozó membrán ί Készítmény * i Összetevők ι Tartály réteg
}.............................................
I Fentanil bázis |BÍÖ~PSÁ 43()1 * {i,3-butandiol lEVA-membrán 50 gm, 9 % VA
Bőrrel érintkező réteg :: : : :: : : :
BJO-PSA4301 * 1 ioo iöö 1 ioo
Rétegezési tömeg [gZ nf] 1 35 35 35
* Nagy íapadóképességű amlnreziszíens szilikon ragasztó * * Dietilénglikoimonoeiil-éter
S. táblázat
A ö, E és F készítmények premeáeiós vizsgáltának eredménye!
Kumulált penneá il bázis mennyisége ΐ közepes leadási i sebesség [Ug/cmzp
Készítmény fci 4 óra | 8 óra i 24 óra | 48 óra 72 óra 1,4 | 4,9 1““26j | 64,0 | 99,8
8,1 | 37,0 4.7.....
85,0
45,3 | 114,0
1,79
Α3Ϊ
J
F j 0,8 *Adag érték n ~ .5 mérés aöaga <K.' ............ ..................*—C ♦ A *'*
A * * * * »:*. **
:
A * »η.
* :*
...
Ha összehasonlítjuk a membránnal ellátott és a membrán nélküli mikrotartály rendszerekkel kapott permeációs eredményeket, kitűnik, hogy a 72 óra eltelte után permeáll hatóanyag mennyiség a hatőanyagtartalmű rétegek azonos összetétele ellenére a membránt tartalmazó rendszeméi jelentősen kisebb, Ez a membránszabályozó szerepére vezethető vissza, ami -a hatóanyag leadást függetlenül az adott bőr tulajdonságaitól, egy maximális behatárol a.
A grafikus ábrázolásból (3, és 4. ábrák) kitűnik, hogy a zásával a permeációs ietutasa hnearis, es hatóanyagfelvétel is a felhasználási időtartamon beiül egy
en következik i az m vivő be. Különösen jól kitűnik ez a C készítmény esetében, ami a legnagyc permeációs sebességet mutatja.
A kereskedelmi forgalomban beszerezhető TTS {Durogesie®) 4 vastagságban kapható, ezeknél az átlagos leadási sebesség 25, 50, 75 és 100 pm/öra. Ezen adatok, valamint a permeációs vizsgálatok eredményei alapján a rendszer felülete egyszerűen kiszámolható. Λ kapott eredményeket a 6. táblázatban foglaljuk össze.
Számított felületek az A-F készítmények esetén
Leadási sebesség Számolt felület nagyság jenf]
A B C o E F ó
.25 μιη/óra 6.5 o 6,9 18,0 14,0 11,8
50 gm/óra 13,0 12,8 13,8 36,0 28,0 23,6
75 gm/óra 19,5 1.9,2 20,7 54,0 42,0 35,4
löö pm/óra 26,0 25,6 27,6 72,0 56,0 47,2
to
A kiszámolt felületek mindegyike elfogadható tartományban van. A membránnal ellátott mikrotarlah rendszerek nagysága vékonyabb membránok, illetve nagyobb VA tartalmú membránok, alkalmazásával csökkenthető, miáltal a membrán által történő hatóanyag leadás szabályozása kevésbé hatásos.
< X *« ** * <
X Φί
- 12A találmány szerinti mikrotartály rendszerek igen jó permeációs sebességet mutatnak, amelyek szabályozó membrán nélkül felületileg kisebb és kellemesebben elviselhető TTS-t eredményeznek. Egyidejűleg a betegek veszélyeztetettsége a túl nagy hatóanyagfeivéteiiei szemben teljes mértékben kizárt,
Á membránokat tartalmazó mikrotartály rendszerek esetén a hatóanyag leadást behatároló membránszabályozás miatt nagyobb, de még mindig elfogadható tapasz méretek átlódnak.
Összességében a találmány szerinti fentaniit vagy fentanil analóg származékot tartalmazó mikrotartály rendszerekkel a viselési komfortot és a betegek biztonságát illetően jelentős előrelépést tettünk a technika állása szerint ismert rendszerekhez képest. A következőkben bemutatjuk a találmány szerinti membránokat tartalmazó, illetve membránok nélküli mikrotartály rendszer előállítását.
Folyadékként 1,3-hntándiolt tartalmazó mikrotartály rendszer, A készítmény g fentanil bázist 9 g 3 %-os hidroxipropil-ceilulózzal elkevert {sűrített) 1,3-bntándiolban okiunk, majd hozzáadunk 54,8 g 73 %-os n-heptán (BIOFSA 4301, Dow Corningj/aminrezisztens szíhkonragasztő oldatot és a hatóanyag oldatot gyors keveréssel a szilikon ragasztó oldatban diszpergáljuk. A diszperziót ezután egy spatulával egy később, a felhasználást előtt eltávolítandó védőréteget tartalmazó ragasztós fóliára visszük (Seotchpak 1022, 3M), úgy, hogy 15 perces 30°C-on végzett szárítás után, amellyel az n-heptánt eltávolítjuk, 135 g/m2 tömegű réteget nyerjünk. A szárított filmet ezután egy hatóanyagot nem áteresztő hátoldalt rétegre (Seotchpak 1220, 3M) kasírozzuk és az így kapott laminátumből kivágjuk a kész transzdermáiis, terápiás rendszert.
. Ȏ
Folyadékként dípropilénglikolt tartalmazó mikrotartály rendszer, 8 készítmény g fentanil bázist feloldunk 4,ő g 2 % hÍdroxiproptl~eeHulózzal elkevert diptOpilénglikoiban, a kapott oldathoz 30,5 g 73 %-os aminreziszíens szÍlíkonragasztő/n~heptán oldatot (BIO-PSA 4301, Dow Corning) és a hatóanyagtartalmú oldalút gyors keveréssel a szilikonragasztó oldatban gyorsan ,, r„, ·< φ * * 'J'.
diszpergáljuk. A diszperziót ezután egy spatulával egy később, a felhasználást előtt eítávölí tandó védőréteget tartalmazó ragasztós fóliára visszük (Scotehpak 1022, 3M), úgy, hogy 15 perces 3ö°C~on végzett szárítás után, amellyel az n~ beptánt eltávolítjuk, 85 g/m“ tömegű réteget nyerjünk. A szárított filmet ezután egy hatóanyagot nem áteresztő hátoldali rétegre (Scotehpak 1220, 3M) kasírozzuk és a kapott laminátumból a készt transzdermál is terápiás rendszert kivágjuk.
Folyadékként transcutolt tartalmazó mikrotartáty rendszer, € kék szítméw
.....í?
g fentaníl bázist feloldunk 3 g 4 % etil-cellulózt, tartalmazó transe utol bán, majd a kapott, oldathoz hozzáadagolunk 22 g 73 %-os aminrezisztens szilikonragasztó/n-heptan oldatot (BÍO-PSA 4301, Dow Corning), majd a hatóanyag oldatot gyors keveréssel a szllikonragasztó oldatban diszpergáljuk. A diszperziót ezután egy spatulával egy később, a felhasználást előtt eitávohtandő védőréteget tartalmazó ragasztós fóliára visszük (Scotehpak 102.2, 3M), úgy, hogy .15 perces 30°C-on végzett szárítás után, amellyel az nheptánt eltávolítjuk, 65 g/m'' tömegű réteget nyerjünk. A szárított filmet ezután hatóanyagot nem áteresztő védőrétegre (Scotehpak 1220, 3M) kasírozzuk, majd a kapott laminátumból a két transzdermálís terápiás rendszert, kivágjak.
Membránt tartalmazó mikrótartály rendszer, D, B és F készítmények Egy aminrezisztens szilikonragasztó oldatát (BÍO-PSA 4301, Dow
Corning) egy spatulával egy ragasztóval rétegelt fóliára visszük (Scotehpak 1022, 3M), így az. n~heptán 15 perces 3Ö°C-on végzett szárítása után 20 g/nr tömegű réteget nyerünk, A szárított filmet ezután a membránnal (ÉVA, 5O pm, 0 %VA, 3M) kasírozzuk.
Az 1-3. példák szerinti launnátumről a védőréteget eltávolítjuk és a hatőanyagtartalmú rétegből és a hátoldah rétegből álló laminátumot erre a membránra kasírozzuk. A kapott laminátumból (D, E, E készítmények) ezután a kész transzdermálís, terápiás rendszert kivágjuk.
Az ábrákon megadod számok jelenese a következő: l~ hátoldali réteg
2“ hatóanyagtartalmú réteg a mikrotartályokkal
3~- mrkrotartályok
4~ szabályozó membrán
5~ bőrrel érintkező réteg
6™ újra eltávolítható védőréteg il mi igény

Claims (13)

  1. 5 túladagolással szemben és amely a
    1. Transzdermális terápiás rendszer (TTS), amely megnövelt biztonságú anyag véletlenszerű adagolásáé o\ ctkc mket tartalmazza: egy hatóanyagot nem áteresztő hátoldali réteg, egy stőanyag-tartaimú réteg, ahol a hatóanyag lentanil, szulíeniaml, e&rfent&nil, loténtanh és/vagy alféntanll és/vagy a lentanil, szulfení&nh, cartóntanil, lofentanil es \ag\ alíentanh salamelv sósa. ameh hatóam aa-tartalmú réice eav polimert vagy egy polimer keverékei és ebben diszpergáit mikrotertólyokat íar10 laimaz, egy bor felöli oldalról csatlakozó membrán réteg, amely etilén-vinilacélát kopolsmerböl vagy egy polietilén vagy polipropilén bázisú mikroporózus fóliából áll, adott esetben egy ehhez kapcsolódó ragasztőréteg és ehhez kapcsolódóan egy a felhasználás előtt eltávolításra kerülő védőréteg.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a membrán réteg
    15 2-25 tömeg% vinii-aceíátot tartalmazó etilen-vmil-acetát kopolimer és a vastagsága 20 és ISO gm közötti értek,
  3. 3. Az I. vagy 2 igém pont szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-tartalmú rétegben a mikrstaríályob mennyisége 40 tomeg%~ig terjedő érték, előnyösen kevesebb, mint 30 tÖmeg%>
  4. 4. Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a ragaszlőréteg korlátozott mennyiségben hatóanyagot tartalmaz, ami alkalmazás után a membrán által nem szabályozható módon a bőrön felszabadul.
    1 jela ϊΙοζο igénypontok közül egy vagy több szerinti 11 25 mezve, hogy a polimer vagy a polimer keverék poliizobutilén és megválasztott,
    ő. Az előző igénypontok közöl egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a polimer egy aminrezisztens polisziloxám
  5. 7, Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti TTS, azza mezve. hogy a mikrotartályok. folyadékot tartalmaznak.
  6. 8, Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti. TTS, azzal jelle mezve, hogy a hatóanyag a mikrotartályokban teljesen oldott állapotban van je len.
  7. 9. Az előző igénypontok kozol egy vagy több szerinti TTS. azzal jellemezve, hogy a nnkrotartályok átlagos átmérője 5-50 pm.
  8. 10. Az előző igénypontok közül egv vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a TTS-ben jelenlévő hatóanyagok legalább 50%-át a
    10 mikrotartályok tartalmazzák.
  9. 11. Az. előző igénypontok, közül egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a folyadék dipropilénglikol, diedlénglíkolmonoetil-éter, dietilénglikoldietil-éter, dietilénglikolmonometil-éter, dietllénglikoldhnetil-éter, .1,3-hutandiol, 2,2-dimeíii-4-hidroximetii~l,3-dioxolán, 2-pirrolidon vagy n15 raetilpírrolidon vagy ezek keveréke.
  10. 12. Az előző igénypontok közül egy vagy·- több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a folyadék még viszkozitást növelő adalékanyagot is tartalmaz, amely előnyösen etii-ceiitilőz vagy hidroxipropil-cellulőz.
  11. 13. Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti TTS, azzal jelle20 mezve, hogy a hatóanyag koncentrációja a batóanyag-tanalmú rétegben 5 tömegűi alatti, előnyösen 4 tömeg% alatti érték,
    1,4. Az előző igénypontok kozni egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-tartalmú réteg felületi tömege 30-300 g/πΤ közötti ér15. Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-tartalmú réteg még egy, az emberi bőrbe történő permeáció mértékét javító adalékanyagot (fokozőt) ts tartalmaz.
    lő, Á 15. igénypont szerinti TTS, azzal jellemezve, hogy az említett adalékanyag valamely zsírsav, zsírsav-észter, zriralkohol vagy glicerin-észter.
    - 17 17. Az előző igénypontok közöl egy vagy több szerinti TTS, azzal jellemezve, begy tartalmaz egy 50 gm vastagságú membránt, 9 iőmeg% vinll-acetot tartalmazó etilén-vinii-aceíát kopoíímerbőí,
  12. 18. Eljárás transzdermális terápiás rendszer (TTS) előállítására, amely a 5 következőket tartalmazza: egy hatóanyagot nem áteresztő hátoldali réteg, egy hatóanyag-tartalmú réteg, és egy a. félhasználás előtt eltávolításra kerülő védőréteg, ahol a hatóanyag-tartalmú réteg egy polimert vagy egy polimer keverékei és ebben diszpergálf folyékony mikrotartályokat tartalmaz, azzal jellemezve,
    10 a) a fení.tmk szuKentunlk earfentanik lefemaml és/vagy alPenianil és'vagy a féntanib szül Pentánt L earfentanik lotentnnií és/vagy alfenianil valamely sója közül megválasztott hatóanyagot a mikrotartályokaí képező folyadékban oldb) az a) lépés szerinti oldatot egy polimer vagy polimer keverék oldatában 5 diszpergáljuk,
    c) egy megfelelő szubsztrátumot bevonunk a b) lépésben előállított diszperzióvak
    2Ő rh szárítással eltávolítjuk a pobr amelynek során a mikrotartályokat kéj kély mértekben távolijuk el, és r vagy a polimer keverék oldószerét,, ddőszert nem vagy legfeljebb csee) a d) lépésben előállított hatóanyag-tartalmú réteget egy sírozztíL vagy
  13. 19. .A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a a polimer keverék oldószere a mikrotartályokat képező oldószer forráspontjánál 25 legalább 30°, előnyösen legalább 5Öe értékkel alacsonyabb forrásponttal rendelkezik.
HU0401512A 2001-08-24 2002-07-10 Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient HU229942B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10141651A DE10141651B4 (de) 2001-08-24 2001-08-24 Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung
PCT/EP2002/007663 WO2003018071A1 (de) 2001-08-24 2002-07-10 Transdermales therapeutisches system (tts) mit dem wirkstoff fentanyl

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401512A2 HUP0401512A2 (hu) 2004-12-28
HUP0401512A3 HUP0401512A3 (en) 2012-08-28
HU229942B1 true HU229942B1 (en) 2015-01-28

Family

ID=7696569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401512A HU229942B1 (en) 2001-08-24 2002-07-10 Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7390500B2 (hu)
EP (1) EP1418951B1 (hu)
JP (1) JP4628673B2 (hu)
KR (1) KR100895188B1 (hu)
CN (1) CN100438859C (hu)
AT (1) ATE455541T1 (hu)
AU (1) AU2002321199B2 (hu)
BR (1) BRPI0212028B8 (hu)
CA (1) CA2457245C (hu)
CY (1) CY1109954T1 (hu)
DE (2) DE10141651B4 (hu)
DK (1) DK1418951T3 (hu)
ES (1) ES2339640T3 (hu)
HK (1) HK1069534A1 (hu)
HU (1) HU229942B1 (hu)
IL (2) IL160515A0 (hu)
MX (1) MXPA04001679A (hu)
NZ (1) NZ530795A (hu)
PL (1) PL204348B1 (hu)
PT (1) PT1418951E (hu)
RU (1) RU2311908C2 (hu)
TW (1) TW570815B (hu)
WO (1) WO2003018071A1 (hu)
ZA (1) ZA200400473B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20040086551A1 (en) 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
MXPA05008366A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema terapeutico transdermico adecuado para la aplicacion de calor para promover la penetracion de sustancias activas y el uso del mismo.
EP1613297B1 (en) * 2003-04-14 2007-06-06 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Therapeutic patch with polysiloxane matrix comprising capsaicin
US20110086086A1 (en) * 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
DE102006019293A1 (de) * 2006-04-21 2007-10-25 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum
GB0615429D0 (en) * 2006-08-03 2006-09-13 Chowdhury Dewan F H Transdermal drug delivery with temporal control
DE102006054731B4 (de) 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
DE102006054732B4 (de) * 2006-11-21 2010-12-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren
DE102008016804B4 (de) * 2008-04-02 2012-01-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Selbstzerstörendes transdermales therapeutisches System mit verbesserter Funktionalität und Wirksamkeit sowie seine Verwendung
US20100221313A1 (en) * 2008-12-01 2010-09-02 Innovative Pharmaceuticals, Llc Transdermal reservoir patch
US10632082B2 (en) * 2009-07-21 2020-04-28 Mylan Inc. Process for the continuous manufacture of a polyisobutylene based transdermal patch
US9822088B2 (en) 2011-03-30 2017-11-21 The United States Of America As Represented By The Administrator Of Nasa Anisotropic copoly(imide oxetane) coatings and articles of manufacture, copoly(imide oxetane)s containing pendant fluorocarbon moieties, oligomers and processes therefor
DE102011080390B3 (de) * 2011-08-03 2012-07-12 Acino Ag Applikationshilfe
MX352795B (es) 2011-12-12 2017-12-07 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema de administracion transdermica que comprende buprenorfina.
TW201431570A (zh) * 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀(Rotigotine)之多天式貼片
GB2529789A (en) 2013-06-04 2016-03-02 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal Delivery system
CA2916183C (en) 2013-07-03 2022-03-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system with electronic component
CA2948221C (en) 2014-05-20 2022-11-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
WO2015177204A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system containing rotigotine
EP3145503A1 (en) 2014-05-20 2017-03-29 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
US9962340B2 (en) 2015-06-09 2018-05-08 Life Tech Global, Llc Device and method for the transdermal delivery of cannabidiol
US10272125B2 (en) * 2015-09-14 2019-04-30 Life Tech Global, Llc Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using
DE102017107468B4 (de) 2017-04-06 2019-02-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur herstellung eines, insbesondere oralen, wirkstofflaminats und wirkstofflaminat, insbesondere orales wirkstofflaminat
EP3612495B1 (en) 2017-04-18 2022-07-13 Breakthrough Technologies, LLC Sulfur production
EP3678646B1 (en) * 2017-09-04 2021-09-29 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal delivery system including an emulsifier
JP6912122B2 (ja) * 2019-02-28 2021-07-28 日本臓器製薬株式会社 経皮投与製剤

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5310559A (en) * 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4645502A (en) * 1985-05-03 1987-02-24 Alza Corporation Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs
US6110488A (en) * 1986-08-28 2000-08-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US4822802A (en) * 1987-02-24 1989-04-18 Alza Corporation Method of fentanly administration for postoperative pain relief
US4849224A (en) * 1987-11-12 1989-07-18 Theratech Inc. Device for administering an active agent to the skin or mucosa
FR2623718B1 (fr) * 1987-11-27 1994-04-15 Fabre Medicament Pierre Dispositif therapeutique transdermique et son procede de preparation
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
DE3905051A1 (de) * 1989-02-18 1990-08-30 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutisches system zur verzoegerten und gesteuerten transdermalen oder transmucosalen verabreichung von wirkstoffen (i)
DE3910543A1 (de) * 1989-04-01 1990-10-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
JP3202777B2 (ja) * 1992-01-24 2001-08-27 リンテック株式会社 経皮吸収促進剤及びテープ製剤
ES2164286T3 (es) * 1993-04-20 2002-02-16 Hexal Ag Emplasto con sustancias activas.
CN1094972A (zh) * 1993-05-21 1994-11-16 深圳广信生物工程公司 控释透皮治疗系统及其制备与应用
JP3240496B2 (ja) * 1993-09-30 2001-12-17 タキロン株式会社 経皮吸収製剤
US5665378A (en) * 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
JP4346696B2 (ja) * 1996-05-28 2009-10-21 久光製薬株式会社 経皮治療用装置
DE19728517C2 (de) * 1997-07-04 1999-11-11 Sanol Arznei Schwarz Gmbh TTS zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung
KR19980025307A (ko) * 1998-04-11 1998-07-06 조태임 진통효과를 갖는 약물의 경피흡수제제
US6312715B1 (en) * 1998-05-01 2001-11-06 3M Innovative Properties Company Adhesive microsphere drug delivery composition
DE19958554C2 (de) * 1999-07-02 2002-06-13 Lohmann Therapie Syst Lts Mikroreservoirsystem auf Basis von Polysiloxanen und ambiphilen Lösemitteln und ihre Herstellung
JP4428899B2 (ja) * 1999-07-02 2010-03-10 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー ポリシロキサンおよび両親和性溶媒を基にした微小貯蔵所系
US6893655B2 (en) * 2001-10-09 2005-05-17 3M Innovative Properties Co. Transdermal delivery devices

Also Published As

Publication number Publication date
TW570815B (en) 2004-01-11
NZ530795A (en) 2005-08-26
US20040234583A1 (en) 2004-11-25
HK1069534A1 (hu) 2005-05-27
IL160515A0 (en) 2004-07-25
WO2003018071A1 (de) 2003-03-06
BRPI0212028B1 (pt) 2020-11-24
US7390500B2 (en) 2008-06-24
MXPA04001679A (es) 2004-05-31
DK1418951T3 (da) 2010-05-10
BR0212028A (pt) 2004-08-03
CA2457245C (en) 2010-09-07
DE10141651A1 (de) 2003-03-13
HUP0401512A3 (en) 2012-08-28
EP1418951B1 (de) 2010-01-20
CN100438859C (zh) 2008-12-03
BRPI0212028B8 (pt) 2021-05-25
US20080274167A1 (en) 2008-11-06
CY1109954T1 (el) 2012-05-23
EP1418951A1 (de) 2004-05-19
KR20040029021A (ko) 2004-04-03
JP4628673B2 (ja) 2011-02-09
PL204348B1 (pl) 2010-01-29
IL160515A (en) 2009-09-22
PL366857A1 (en) 2005-02-07
ES2339640T3 (es) 2010-05-24
JP2005501865A (ja) 2005-01-20
CN1545407A (zh) 2004-11-10
RU2311908C2 (ru) 2007-12-10
HUP0401512A2 (hu) 2004-12-28
RU2004108849A (ru) 2005-05-10
KR100895188B1 (ko) 2009-04-24
ATE455541T1 (de) 2010-02-15
ZA200400473B (en) 2004-10-14
DE50214184D1 (de) 2010-03-11
DE10141651B4 (de) 2007-02-15
PT1418951E (pt) 2010-04-07
AU2002321199B2 (en) 2007-08-16
CA2457245A1 (en) 2003-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229942B1 (en) Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient
US10709669B2 (en) Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents
KR101016838B1 (ko) 로티고틴 투여를 위한 향상된 경피 송달 시스템
US20040202707A1 (en) Therapeutic patch
MX2010012989A (es) Sistema de suministro de farmaco transdermico estabilizado.
IL147247A (en) The mikveh micro-system is based on polysiloxanes and ambiphilic solvents
KR101016914B1 (ko) 향상된 경피 송달 시스템
KR100624500B1 (ko) 레리세트론 전달용 경피치료시스템
JP5687901B2 (ja) 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与
US20070202156A1 (en) Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using same
KR20050099537A (ko) 활성 물질의 투과를 촉진시키기 위한 가열 용도에 적합한경피 치료 시스템, 및 이의 용도
EP2246054B1 (en) Fentanyl-containing patch for external use
ZA200505629B (en) Transdermal therapeutic system suitable for heat application for promoting the permeation of active substances and the use thereof
EP2371360B1 (en) Selegiline-containing adhesive preparation