CN1929818B

CN1929818B - 含有己二醇、任选的油醇、异山梨醇二甲醚和/或中链甘油三酯的吡美莫司泡沫组合物

Info

Publication number: CN1929818B
Application number: CN2005800079205A
Authority: CN
Inventors: M·埃尼; D·弗莱德曼; S·希尔施; S·迈恩堡; N·塞卡特; D·塔马尔金
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Martha Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2004-04-08
Filing date: 2005-04-07
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2025-04-07
Also published as: CN1929818A; GB0408070D0

Abstract

基本不含乙醇的药物泡沫组合物，其包含存在于载体中的吡美莫司，该载体包括不少于组合物总重量40％的油状溶剂混合物，载体组成为：i)己二醇；ii)任选的油醇；和iii)异山梨醇二甲醚和/或中链甘油三酯；和额外的：iv)当缺少油醇时，水的量少于25％；v)至少一种稠度剂；vi)至少一种防腐剂；和vii)至少一种表面活性剂/乳化剂；和用于起泡的推进气体；和任选的其它常规赋形剂。它们用于治疗多种皮肤、指/趾甲和黏膜疾病。

Description

含有己二醇、任选的油醇、异山梨醇二甲醚和/或中链甘油三酯的吡美莫司泡沫组合物

技术领域

本发明涉及特别用于治疗皮肤疾病的药物组合物。其涉及泡沫形式的包含抗炎性子囊霉素衍生物吡美莫司的药物组合物。

背景技术

WO 2004/016289公开了基本不含乙醇和水的局部药物组合物，包含存在于载体中的子囊霉素，该载体包含不少于组合物总重量40％的3种组分混合物，载体组成为：

i)C_3-8链烷醇和/或C_1-8链烷二醇；

ii)脂肪醇；和

iii)另外的溶剂，其选自：

a)链烷羧酸烷基酯和/或链烷二羧酸烷基酯和/或

b)亲水的共组分(co-component)和/或

c)甘油三酯；

和任选的其它常规赋形剂。

尽管这些组分基本是单一相的液体或半固体，在该公开物中也设想液相可以形成泡沫制剂的液体组分。

目前已惊奇地发现，包含特定制剂类型的子囊霉素吡美莫司、具有高油含量并任选含有少量添加的水的泡沫特别有利，所述子囊霉素吡美莫司的制剂类型不同于前文所公开的。

具体而言，本发明涉及基本不含乙醇的药物泡沫组合物，所述组合物包含存在于载体中的吡美莫司，该载体包括不少于组合物总重量40％的油状溶剂混合物，载体组成为：

i)己二醇；

ii)任选的油醇；和

iii)异山梨醇二甲醚(dimethylisosorbide)和/或中链甘油三酯；

和额外的：

iv)当缺少油醇时，水的量少于25％；

v)至少一种稠度剂；

vi)至少一种防腐剂；和

vii)至少一种表面活性剂/乳化剂；和用于起泡的推进气体；

和任选的其它常规赋形剂；下文中简称为“本发明的组合物”。

因此，至少组合物总重量的40％是由己二醇、油醇、异山梨醇二甲醚和/或中链甘油三酯组成。

本发明组合物的一个亚类基本不含有乙醇和水，并且包含存在于载体中的吡美莫司，该载体包括不少于组合物总重量40％的油状溶剂的3种组分混合物，载体组成为：

i′)己二醇；

ii′)油醇；和

iii′)异山梨醇二甲醚和中链甘油三酯；

和额外的：

v′)至少一种稠度剂；

vi′)至少一种防腐剂；和

vii′)至少一种表面活性剂/乳化剂；和用于起泡的推进气体；

和任选的其它常规赋形剂；

在其优选的亚类中，吡美莫司的载体组成为：

i′)己二醇；

ii′)油醇；和

iii′)异山梨醇二甲醚和中链甘油三酯；

和额外的：

v′)羟丙基纤维素和/或十八烷醇；

vi′)含有乙二醇苯基醚的对羟基苯甲酸酯；和

vii′)甘油单硬脂酸酯和非离子型糖酯；和用于起泡的推进气体。

本发明组合物的另一个亚类基本不含有乙醇，并且包含存在于载体中的吡美莫司，该载体包括不少于组合物总重量40％的油状溶剂的2种组分混合物，载体组成为：

i″)己二醇；和

iii″)异山梨醇二甲醚和/或中链甘油三酯；

和额外的：

iv″)量少于25％的水

v″)至少一种稠度剂；

vi″)至少一种防腐剂；和

vii″)至少一种表面活性剂/乳化剂；和用于起泡的推进气体；

和任选的其它常规赋形剂；

在其优选的亚类中，吡美莫司的载体组成为：

i″)己二醇；和

iii″)中链甘油三酯和任选的异山梨醇二甲醚；

和额外的：

iv″)量少于25％的水

v″)聚乙烯吡咯烷酮和十八烷醇；

vi″)含有乙二醇苯基醚的对羟基苯甲酸酯；和

vii″)甘油单硬脂酸酯和卵磷脂；和用于起泡的推进气体。

本发明的组合物的有效性不依赖于皮肤、指/趾甲或黏膜的状况，耐受性良好、稳定且具有特别吸引人的渗透特性。

它保留并提高了更复杂的或不均一制剂(例如基于水或烃的乳剂或混悬液)的有利渗透特性，因而在药物施用方便性和患者顺应性方面尤其便利。它具有仅由少数组分组成，可以直接制备并且在人皮肤有良好的耐受性的优点。

吡美莫司是式I的化合物

(实例66a于EP 427680)

即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八烷-18-烯-2，3，10，16-四酮。

当存在组分ii)时，己二醇的量优选从约1％到约10％，以及当存在组分iv)时，优选从约2％到约20％，优选从约5％到约10％。

油醇存在时，其量优选从约1％到约20％。

存在添加水时，其量优选从约1％到约20％，特别是从约5％到约15％。

当存在组分ii)时，0异山梨醇二甲醚的量优选从约35％到约90％，以及当存在组分iv)时，其量从约0％到约20％，优选从约0％到约10％。

当存在组分ii)时，中链甘油三酯的量优选从约5％到约20％，以及当存在组分iv)时，其量从约50％到约80％，优选从约60％到约70％。

稠度剂可以是常规的，如WO 2004/016289中所公开的。其优选为羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，和/或十八烷醇；当存在组分ii)时，其量优选从约0.1％到约5％，如约0.2％到约1％的羟丙基纤维素加以约1％到约5％的十八烷醇；当存在组分iv)时，其量优选从约1％到约10％，如约1％到约5％的聚乙烯吡咯烷酮加以约3％到约10％的十八烷醇。

防腐剂可以是常规的，如WO 2004/016289中所公开的，优选为对羟基苯甲酸酯(尼泊金酯)，如含有乙二醇苯基醚的对羟基苯甲酸酯，例如Phenonip^R。其量优选从约0.1％到约0.5％。

用于起泡的表面活性剂/乳化剂可以是常规的，如阳离子、非离子或阴离子，如溴棕三甲铵、卵磷脂、肥皂和硅酮。商业可提供的表面活性剂如吐温^R也是适用的。优选甘油单硬脂酸酯、卵磷脂和非离子型糖酯，如Sisterna SP-30和SP-70。当存在组分ii)时，表面活性剂/乳化剂的量从约0.5％到约5％，如约1％到约3％的甘油单硬脂酸酯加以每种约0.5％到约2％的Sisterna SP-30和SP-70。当存在组分iv)时，表面活性剂/乳化剂的量从约0.5％到约20％，如约1％到约3％的甘油单硬脂酸酯加以约5％到约20％的卵磷脂。

用于起泡的推进气体是如：任何方便用作推进气体的无害气体，例如丁烷或丙烷，或丁烷和丙烷的混合物，如以80/20比例的混合物。

“基本上不含乙醇”和“基本上不含水”指乙醇或水各自都不是作为本发明的组合物的目的组分而被加入。然而，仍然可以存在如少量的湿度，例如上至约1％的水，如作为一些所用的赋形剂中固有的杂质，或当活性成分是如水合物时，作为其部分，如当所用的是吡美莫司的A型晶体时(见WO 99/01458)。

这里的“％”指根据重量(w/w)的百分数。

“组合物的总重量”应被理解为包括了表面活性剂/乳化剂，但是不包括推进气体的总重量。

本发明的组合物的特别有益的方面是当上述油状溶剂组分是增溶剂时，它们额外地可以具有增加渗透的特性，因此有利于保持制剂的简单性和有效性。

这里所用的“治疗”包括防止，即预防性和治疗性治疗。

活性剂组分可以是游离的形式或是可药用盐形式(如果这种形式存在的话)。

因此本发明提供了作为泡沫用于身体表面的制剂，该制剂包含活性成分吡美莫司和如上定义的可起泡的载体。活性成分可以制剂的一个完整部分存在，或者一些组分可以与制剂的其它成分分开持有并且在泡沫形成过程中被混合。制剂包括能够促进泡沫结构产生的起泡剂(具体而言，至少一种表面活性剂/乳化剂)。

因此本发明还提供了可起泡的载体和活性成分以及一些与它们分开包装的载体组分，其在起泡过程中与其它组分混合。

可以将泡沫暴露于空气干燥形成包衣，或可以用常规敷料覆盖泡沫。

本发明的组合物是以泡沫的形式作用于目的体位，因此组合物在用于身体之前必须经过一个起泡过程。在起泡过程中压入气体或在制剂内形成气体以构成其中的气体小泡，从而形成泡沫。任何适合的气体或气体产生系统都可以用来产生泡沫，如丁烷、丙烷和一氧化二氮，而其它的气体也是可用的。通常用常规方法例如气雾剂技术产生泡沫。

组合物可以储存到任何便利的容器中直至需要使用。通常，容器设计要保持制剂的无菌特性。需要时，将向容器便利的提供使组合物起泡的手段。

因此本发明还提供了含有本发明的组合物并能够以泡沫形式排出制剂的密闭容器。例如，容器可以是一个含有在使用时产生泡沫的压缩气体的气雾剂罐。备选地，气体可以通过当把两种不同的成分(如放在一个小袋的两部分)混合在一起时发生的化学反应产生。该密闭容器可以将可起泡的载体或其部分与活性成分分开储存。因此可起泡的载体或其部分与活性成分在保存过程中是被分别存放的，而且在起泡过程中以合适的比例被混合到一起。

本发明还提供了用于从本发明组合物产生用于身体表面的泡沫的装置，包括：

a)密闭的容器，其有一个容纳可产生泡沫的载体或其部分的储藏室，和一个容纳活性成分和载体剩余部分的储藏室；和

b)从可起泡载体产生泡沫的手段。

任选地，可以将其它起泡剂与可起泡的载体混合。

可以灭菌凝胶，对于医用这通常是需要的。可以对组合物进行高压灭菌，如温度从约100℃到约125℃，如小于30分钟。

以泡沫形式应用局部产品的优点包括：

-应用方便且迅速；

-适应表面的不规则性；

-隔离疾病的区域；

-冷却组织；

-抗菌作用以防止感染；

-与组织的生物相容性；和/或

-保持湿的环境。

由于泡沫结构中的一些气体的逸出，产生的泡沫可能经过一段时间(如3到24小时)消退。起泡的组合物逐渐干燥产生仍然具有基本泡沫结构而且可以覆盖应用泡沫的位点的泡沫薄片。这种泡沫薄片可以被留作保护性的覆盖层。

本发明的组合物通常以在施用前即刻生产的泡沫形式直接用于目的体位，所述泡沫产生自适当的装置，例如气雾剂。然而，也可能预制一定量的泡沫组合物，通过任何适当的方式，如用手或用药刀涂抹于身体上。

本发明的组合物可以任选的包含其它常规赋形剂，例如增塑剂、湿润剂(如甘油、丙烷-1，2-二醇、聚丙二醇和其它多羟基醇)、自由基清除剂、抗氧化剂、粘度调节剂、染料和着色剂，如H.P.Fiedler，“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetic und angrenzende Gebiete”，EditioCantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，第5版(2002)所述。

本发明的组合物用于治疗炎性和高增殖性皮肤疾病以及免疫介导疾病的皮肤表现。术语“皮肤”和“皮肤的”应该广泛理解为还包括如指/趾甲或黏膜的疾病。免疫介导的疾病的实例包括斑形脱发、银屑病、特异反应性皮炎、接触性皮炎乃至湿疹性皮炎、皮脂溢的皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管神经性水肿、血管炎、红斑、皮肤的嗜酸粒细胞增多和红斑狼疮。皮肤疾病的实例包括皮肌炎、普通的白斑病、寻常鱼鳞病、光过敏、皮肤T细胞淋巴瘤、痤疮、自身免疫疾病如慢性风湿病样的关节炎、硬皮病等。

本发明还提供了如上定义的用于治疗炎性和高增殖性皮肤疾病以及免疫介导疾病的皮肤表现的组合物。

还提供了用于治疗炎性和高增殖性皮肤疾病或免疫介导疾病的皮肤表现的方法，包括向需要的患者施用本发明的组合物。

此外，还提供了本发明的组合物在制备治疗炎性和高增殖性皮肤疾病以及治疗免疫介导疾病的皮肤表现的药物中的用途。

还提供了如上所定义的载体的用途，用于增加吡美莫司对人皮肤、指/趾甲或黏膜的渗透性。

本发明的组合物可以用常规方法通过逐步将组分加工为药物组合物而制备。例如，本发明的组合物可以通过在己二醇和/或油醇或中链甘油三酯中溶解吡美莫司而获得，而其它的组分(如异山梨醇二甲醚和其它赋形剂)可以按照常规在适当的时候加入。

以下实施例举例说明本发明。除非另外说明，化合物是游离的，即未经作用的或基础形式。

实施例1：泡沫

根据常规的泡沫制备方法制备。

实施例2：泡沫

根据常规的泡沫制备方法制备。

实施例3：泡沫

如实施例2，由此溶剂i)仅用5.0g己二醇，且溶剂ii)除了甘油三酯外还包括5.0g异山梨醇二甲醚。

Claims

1.基本不含乙醇的药物泡沫组合物，其包含存在于载体中的吡美莫司，该载体组成为：

i)己二醇；

ii)任选的油醇；

iii)异山梨醇二甲醚和/或中链甘油三酯；

iv)当缺少油醇时，量为5％-15％w/w的水；

v)至少一种稠度剂，所述稠度剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和/或十八烷醇；

vi)作为防腐剂的商品名为Phenonip的含有乙二醇苯基醚的对羟基苯甲酸酯；和

vii)用于起泡的至少一种表面活性剂/乳化剂，其选自甘油单硬脂酸酯、Sisterna SP-30和SP-70和/或卵磷脂；和

viii)作为用于起泡的推进气体的比例为80/20的丁烷/丙烷，

其中至少组合物总重量的40％是由己二醇、油醇、异山梨醇二甲醚和/或中链甘油三酯组成。

2.根据权利要求1的药物泡沫组合物，其包含存在于载体中的吡美莫司，该载体组成为：

i)己二醇；

ii)油醇；

iii)异山梨醇二甲醚和中链甘油三酯；

iv)当缺少油醇时，量为10％w/w的水；

v)羟丙基纤维素和十八烷醇；

vi)商品名为Phenonip的含有乙二醇苯基醚的对羟基苯甲酸酯；

vii)甘油单硬脂酸酯和Sisterna SP-30和SP-70；和

viii)比例为80/20的丁烷/丙烷。

3.根据权利要求1的药物泡沫组合物，其包含存在于载体中的吡美莫司，该载体组成为：

i)己二醇；

ii)中链甘油三酯；

iii)量为10％w/w的水；

iv)聚乙烯吡咯烷酮和十八烷醇；

v)商品名为Phenonip的含有乙二醇苯基醚的对羟基苯甲酸酯；

vi)甘油单硬脂酸酯和卵磷脂；和

vii)比例为80/20的丁烷/丙烷。

4.根据权利要求1-3任意一项的组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗炎性和高增殖性皮肤疾病以及免疫介导疾病的皮肤表现。

5.权利要求1-3任意一项中所定义的载体在制备包含吡美莫司的药物中的用途，其中所述载体用于增加吡美莫司向人皮肤、指/趾甲或黏膜的渗透性。