JPH05238953A - 経皮吸収剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 中分子量ポリイソブチレン１０〜６０重量％
と高分子量ポリイソブチレン９〜２５重量％ならびに所
望により加えられる賦形剤からなり、中分子量ポリイソ
ブチレンと高分子量ポリイソブチレンの重量比が１〜
２．３であるマトリックス中に気管拡張作用を有する薬
剤を含む経皮吸収剤。 【効果】 薬剤の血中濃度が長時間一定に保たれる如く
経皮的に薬剤が吸収され、夜間発作になやまされる喘息
等に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は気管拡張作用を有する薬剤を、そ
の投与に適したポリイソブチレンに基づくポリマーマト
リックス中に分散させてなる経皮吸収剤に関するもので
ある。

【０００２】

【従来技術】薬剤を含む経皮吸収剤には通常４種のもの
が知られている（ワイ ダブリュキエン，Ｓ．Ｔ．Ｐ．
ファルマサイエンス １（１），５−２３，１９９
１）。ポリマーマトリックス中に分散させたものはその
４種の内の１つで、一定の表面積および厚みをもつポリ
マーマトリックス中に薬剤が固形で均一に分散せしめら
れている特徴をもち、このマトリックスから拡散だけで
薬剤が直接放出せられるものである。

【０００３】このポリマーマトリックスを用いた経皮吸
収剤は他の経皮吸収剤、即ち制御膜を用いた経皮吸収剤
で薬剤の放出率が適当な膜により制御せられるもの、薬
剤量を順次大にした多層ラミネートをもうけ濃度勾配を
つけることにより一定の薬剤放出プロファイルを得るも
の、および薬剤懸濁液を微小粒子の形で疎水性ポリマー
中に分散させたマイクロリザーベイヤーの形式のものに
比し構造的に簡単である。

【０００４】経皮吸収剤の開発には利用される材料の正
確な研究が必要である。ポリマーマトリックスを用いる
経皮吸収剤では特に薬剤とポリマーの相互作用を考えね
ばならないので特にこの点は重要である。

【０００５】ポリマーマトリックスを用いる経皮吸収剤
の場合、種々の問題がある。即ち主として薬剤自身から
なる他の成分とポリマーのフォーミュレーションでは物
理化学的特性に対する影響を考えねばならず屡々相溶性
がないという問題を生じる。

【０００６】またポリマー材料は特定薬剤群に対し、治
療に有用な放出速度を確保するため好適な拡散特性を示
さねばならない。同時に、フォーミュレーションの他の
成分と相溶性があり、経皮吸収剤を作るのに適した物理
特性を保つ必要がある。

【０００７】ポリイソブチレンは各種分子量のものが接
着性ポリマーとして種々市販されている。本願明細書に
於ては簡便をきし、こういったポリイソブチレンを分子
量に基づいて、下記の如く分類する。 低分子量ポリイソブチレン…分子量５００〜５０００ 中分子量ポリイソブチレン…分子量５０００より大、５
００，０００まで 高分子量ポリイソブチレン…分子量５００，０００より
大

【０００８】ポリイソブチレンを経皮吸収剤に使用する
ことは知られている。米国特許第４，０３１，８９４号
には活性成分としてスコポラミンを含む制御膜を含む吸
収剤が記載されている。この吸収剤（登録商標名トラン
スデルムースコープ）ではミネラルオイル（３５〜６５
重量％）とポリイソブチレン（３５〜６５重量％）の混
合物からなるリザーベイヤー層中に薬剤が分散せしめら
れている。

【０００９】前記ポリイソブチレン部分は中分子量ポリ
イソブチレン（１０〜４０重量％）と高分子量ポリイソ
ブチレン（２０〜４０重量％）の混合物からなり、この
リザーベイヤー層からのスコポラミンの放出はマイクロ
ポーラスな制御膜により制御されている。

【００１０】上記の制御膜にはさらに上記と同じ割合の
ミネラルオイルとポリイソブチレンの混合物からなる別
の層が固着せしめられ、皮膚と直接接触するこの層から
は直接そこに含まれる薬剤が放出せられる。

【００１１】米国特許第４，２０１，２１１号には米国
特許第４，０３１，８９４号と全く同様の制御膜をもう
けた経皮吸収剤でクロニジンを投与するためのものが記
載されている。

【００１２】英国特許第２，１４０，０１９号にはミネ
ラルオイルとポリイソブチレンの混合物にコロイド状二
酸化ケイ素を加えた上記米国特許の経皮吸収剤の改良さ
れたものが示されている。コロイド状二酸化ケイ素を加
えると経皮吸収剤の機械的特性、拡散特性が改善されミ
ネラルオイルにかなり可溶性の薬剤の投与に好適とな
る。クロニジンを含むこの種経皮吸収剤はカタプレス−
ＴＴＳなる登録商標名で市販されている。

【００１３】ミネラルオイルとポリイソブチレン混合物
に基づく従来公知の経皮吸収剤では、しかしながら薬剤
放出が極めて早いので、その放出をおそくし、長期に放
出を持続させるため放出速度を制御する制御膜を存在さ
せる必要があるといった欠点がある。

【００１４】気管拡張剤を出来るだけ長期間にわたり、
その血中濃度が治療有効範囲内に保たれるよう投与する
ための薬剤が永年求められていた。

【００１５】文献には気管拡張作用をもつ多くの薬剤が
気管支痙攣、特に気管支喘息の治療に経口投与あるいは
吸入で有用であると報じられている。しかし、経口投与
ではこういった薬剤は半減寿命が短いのが通常で、何回
もの投与が必要であるため、喘息患者に屡々認められる
夜間の発作を防ぐことはできない。

【００１６】長時間一定の作用が確保され、治療上有効
な一定の血中濃度を保つことができ、血中濃度／時間プ
ロファイルを最適ならしめることにより副作用を減らし
うる気管拡張剤の経皮吸収剤が得られれば気管支喘息治
療の観点から極めて大なる福音である。

【００１７】有効成分として気管拡張剤を含む経皮吸収
は既に文献に記載されている。例えば制御膜をもつ滲透
経皮吸収剤がサルブタモール投与のため研究された（ド
ラッグデイベロプメント アンド インダストリアル
ファーマシー １６（９），１５６５−１５７７（１９
９０））。

【００１８】米国特許第４，２９２，３０２号には極性
可塑剤、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリ
ドンからなるポリマーマトリックスにｔ−ブタリンを含
む経皮吸収剤が記載されている。

【００１９】欧州特許出願第３７４９８０（ニット デ
ンコ コーポレーション）にはツロブテロール投与のた
めの経皮吸収剤でポリマーマトリックスが高分子量ポリ
イソブチレンに低分子量と中分子量のポリイソブチレン
をブレンドしたものおよび熱可塑性樹脂からなるものが
示されている。

【００２０】この熱可塑性樹脂は有効な経皮的薬剤放出
を達成するため、マトリックス中の有効成分の拡散移動
の速度を低減させるためである。事実、このような樹脂
を用いないと、活性成分が除々に長期にわたり放出され
ることは期待できず、投与から８時間で樹脂を用いた場
合の血中濃度より２．５〜７倍も大なる血中濃度とな
り、２４時間内に血中濃度は有効値以下になってしま
う。

【００２１】口際特許出願 ＷＯ ９１／１６０８５
（１９９１．１０．３１公開）には、高分子量と低分子
量ポリイソブチレン（ＨＭＷとＬＭＷ）の比が約５：９
５〜４０：６０である混合物で可塑剤、粘着付与剤を実
質的に含まぬポリマー成分中に油状、非極性の有効成分
を溶解し、任意的にドラッグリザーベイヤーを含む経皮
投与剤が記載されている。

【００２２】しかしながら、この種吸収剤は油状活性成
分を迅速に放出し、事実全ての実施例においてこの特許
ではドラッグリザーベイヤーおよび放出速度制御膜（熱
可塑樹脂製）を用いている。

【００２３】

【発明が解決しようとする問題点】本発明の目的は、気
管拡張剤を構成の簡単な経皮吸収剤の形で投与し、長時
間有効な治療剤を提供するにある。

【００２４】本願発明者らは今回、高分子量ポリイソブ
チレンと中分子量ポリイソブチレン混合物で構成される
ポリマーマトリックスを用い経皮吸収剤の形で気管拡張
剤を投与すると気管支喘息の治療に特に有効な活性成分
を徐々に長時間放出しうることを見出した。

【００２５】

【問題点を解決するための手段】本発明に従えば上記目
的が、１０〜６０重量％の中分子量ポリイソブチレン、
９〜２５重量％の高分子量ポリイソブチレンおよび所望
により加えられる賦形剤からなり、中分子量ポリイソブ
チレンと高分子量ポリイソブチレンの重量比が１〜２．
３であるマトリックス中に気管拡張作用を有する薬剤を
固形で懸濁させたものからなる経皮吸収剤により達成せ
られる。

【００２６】本発明で使用せられる中分子量ポリイソブ
チレンは好ましくはその分子量が１０，０００〜２０
０，０００、より好ましくは３０，０００〜５０，００
０の範囲内であり、高分子量ポリイソブチレンは分子量
が５００，０００〜１，５００，０００、より好ましく
は１，０００，０００〜１，３００，０００の範囲内で
ある。

【００２７】ポリイソブチレン ポリマーマトリックス
には分散された形で気管拡張作用を有する薬剤を好まし
くは１０〜５０重量％含み、このマトリックス表面が皮
膚に直接接触せしめられ、放出面となり、ここを通じ薬
剤が徐々に広がり、長時間にわたり徐々に吸収せられ
る。

【００２８】本発明でポリマーマトリックス中に加えら
れる気管拡張剤の具体例は化１

【化１】 で表されるエリールエタノールアミン様構造をもつ化合
物で、式中Ａｒは置換アリール基を、またＲはイソプロ
ピルあるいはｔ−ブチル基を表わす。特に下記化合物が
あげられる。

【００２９】 アルブテロール ：Ａｒ＝４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル （サルブタモール） Ｒ＝ｔ−ブチル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．２０９） ブロクサテロール ：Ａｒ＝３−ブロモ−イソキサゾール−５−イル Ｒ＝ｔ−ブチル （ＵＳＡＮ アンド ＵＳＰ ディクショナリー オブ ドラッグネーム ，１９９１） カルブテロール ：Ａｒ＝４−ヒドロキシ−３−ウレイド−フェニル Ｒ＝ｔ−ブチル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．１８４０） クレンブテロール ：Ａｒ＝４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル Ｒ＝ｔ−ブチル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．２３４７） クロルプレナリン ：Ａｒ＝２−クロロ−フェニル Ｒ＝イソプロピル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．２４０４） イソプロテレノール：Ａｒ＝３，４−ジヒドロキシ−フェニル Ｒ＝イソプロピル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．５１０５） マブテロール ：Ａｒ＝４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル −フェニル Ｒ＝ｔ−ブチル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．５５１７） メタプロテレノール：Ａｒ＝３，５−ジヒドロキシ−フェニル Ｒ＝イソプロピル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．５８３６） ピルブテロール ：Ａｒ＝３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン −２−イル Ｒ＝ｔ−ブチル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．７４６１） ソテレノール ：Ａｒ＝４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フ ェニル Ｒ＝イソプロピル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．８６８３） テルブタリン ：Ａｒ＝３，５−ジヒドロキシ−フェニル Ｒ＝ｔ＝ブチル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．９０８９） ツロブテロール ：Ａｒ＝２−クロロ−フェニル Ｒ＝ｔ−ブチル （メルクインデックス、１１版、 Ｎｏ．９７２０） およびそれらの立体異性体あるいは生物学的プレカーサ
ー。

【００３０】本発明の好ましい経皮吸収剤は活性成分と
して２０〜４０重量％のブロクサテロールあるいはアル
ブテロールを含む。

【００３１】本発明の経皮吸収剤のポリマーマトリック
スには任意的にさらに別の賦形剤を含有せしめうる。好
ましくはラクトースの如き炭水化物；ソルビトール、マ
ンニトールの如き多価アルコール；ＰＥＧ４０００の如
き固体ポリエチレングリコールから選ばれる親水性賦形
剤４〜２０重量％、あるいはミネラルオイルの如き飽和
炭化水素、スクアレンから選ばれる親油性賦形剤２０〜
４０重量％がポリマーマトリックスに加えられる。

【００３２】本発明の経皮吸収剤のポリマーマトリック
スは中分子量ポリイソブチレンと高分子量ポリイソブチ
レンが１〜２．３の重量比で混合物として存在する点に
特徴がある。

【００３３】本発明のマトリックス中に気管拡張作用の
ある有効成分を加えると治療に好適な放出特性をもつ、
即ちマトリックスから皮膚表面への単なる拡散で一定
し、長期にわたる薬剤滲透が得られる特徴のある経皮吸
収剤が得られる。

【００３４】本発明のポリマーマトリックスを用いた経
皮吸収剤は従来公知のものと明確に区別せられる。分子
量のちがうポリイソブチレンの混合物を経皮吸収剤に用
いることは知られているが、従来のものはいづれも活性
成分の流れを遅くするため制御膜を必要とするとか適当
な賦形剤を加えていた。これに対し、既に述べたように
本発明の経皮吸収剤を用いると皮膚を通じ活性成分の一
定したまた長時間の滲透が達成せられる。これは記載せ
る重量比でポリイソブチレン混合物を用いるためのマト
リックスの拡散性によるものである。

【００３５】後段実施例に詳述する如く、マトリックス
中に他の成分、これには活性成分自身も含め、が存在し
ても滲透プロファイルには大きな変化がなく、接着性と
か粘度が変わるだけである。本願発明で適当な組合せ成
分を選択するに際しては、特定活性成分の薬理学的特性
（最適の治療量、必要な滲透速度）を主として考慮し、
その物理化学的特性を幾分考慮するだけでよい。

【００３６】しかしながら夫々の活性成分に対し意図さ
れる滲透速度を得るため各種パラメーターを変えること
は当業技術者の容易になしうるところである。

【００３７】一般に本発明の経皮吸収剤では下記の点に
考慮すべきである。薬剤表面積の増大はマトリックス中
の均一な分散を助け、マトリックスの厚みも同じであ
る。マトリックスに親水性賦形剤を加えると接着性が悪
くなり、親油性賦形剤を加えると逆に接着性が大とな
る。高分子量ポリイソブチレンの量を増すとマトリック
スの接着性が低下し、粘度が大となる。

【００３８】本発明にかかる経皮吸収剤の調製は常法
（デポジション、乾燥、ラミネーション、リリースユニ
ットへの縮小）に従い実施せられる。

【００３９】中分子量ポリイソブチレンと高分子量ポリ
イソブチレンの混合物に活性成分ならびに所望により加
えられる他の成分を懸濁させたものが先づ適当な基体、
一般にポリマーフィルムからなり、使用時に除去される
保護被覆として役立つ、上に適用せられる。次いで乾燥
により所定厚みの医薬含有ポリマーマトリックスが得ら
れ、この上にラミネーションにより保護支持体、即ち最
外層が固着せられる。

【００４０】この保護支持体も一般にポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリビニルクロライド、ポリエチレンテ
レフタートの如きポリマーのフィルムあるいはアルミニ
ウムもしくは他の適当な材料の薄いラミネートからな
る。

【００４１】こうして得られた基体、マトリックスおよ
び保護支持体からなるラミネートは次いで所定表面積を
もつ一回投与量リリース単位に切断される。

【００４２】あるいは別法として、デポジション工程が
保護支持体上で実施され、次にラミネーション工程で使
用時に除去させるべき保護被覆をマトリックス上に設け
る。

【００４３】マトリックス表面積と厚みは臨界的ではな
いが、投与さるべき活性成分量に応じ適当に選択され
る。しかしながら一般に放出表面積が０．５〜４ｃｍ^２
のものが好ましい。

【００４４】本願発明の経皮吸収剤の利点は当業者に容
易に理解されうると考えるが、技術的観点から、それら
は従来のものに比し最も簡単で容易に問題解決がはから
れ、また最も経済的なものである。

【００４５】使用せられる材料は全て医薬品への使用が
許されているものである。また既に述べた如く本発明の
経皮吸収剤はマトリックスから気管拡張剤を単に拡散に
より皮膚表面へ移行せしめ、一定且つ長時間の効果を保
証する。

【００４６】治療的観点からは、本発明経皮吸収剤から
気管拡張剤を一定且つ長時間滲透させる特徴があるので
例えば経口投与の場合にみられるような薬剤の血中濃度
が一度にピークに達するための副作用が回避せられる。
同時に投与回数を増やす必要はなく夜間の喘息発作に対
しても有効な処置が可能である。

【００４７】以下実施例により本発明を説明する。

【００４８】

【実施例１】活性成分としてブロクサテロールを含む経
皮吸収剤の調製。 一般法 一回投与量のリリースユニット製造に用いられた材料は
下記の通り。 オパノール Ｂ１０ ：分子量４０，０００のポリイソ
ブチレン ＢＡＳＦの登録商標名 オパノール Ｂ１００：分子量１，２７０，０００のポ
リイソブチレン ＢＡＳＦの登録商標名 ２００９ スコッチパック ポリエステル フィルム
ラミネート：３Ｍより市販、支持体として使用 １００２ スコッチパック フルオロポリマー 塗布ラ
イナー：３Ｍより市販、保護被覆として使用

【００４９】オパノールＢ１０をｎ−ヘキサンに５０重
量％とかした溶液と、オパノールＢ１００をｎ−ヘキサ
ンに９重量％とかした溶液を作った。この２つの溶液を
混合し、この混液に他の成分の懸濁液を加え、マトリッ
クス調製に使用せられる懸濁液群を作った。

【００５０】該懸濁液群の組成（定量的および定性的）
を下記表１、２に示す。同表に於て数値は全てｇ／１０
０ｇで表示。

【表１】

【表２】

【００５１】これら懸濁液を次に１０２２スコッチパッ
クフルオロポリマー塗布ライナー上に所定の厚み（０．
６〜０．８ｍｍ）に適用し、それらを２５°Ｃで２４時
間、次に５０°Ｃで４５分間乾燥した。こうして得られ
たマトリックス上に、２００９スコッチパックポリエス
テルフィルムラミネートを支持体として貼合わせ、この
ラミネートを次に０．６４ｃｍ^２のユニットに切断し
た。

【００５２】こうして得られた薬剤含有マトリックスの
組成（定量的、定性的）を次の表３、４に示した。同表
の数値もｇ／１００ｇである。

【００５３】

【表３】

【表４】

【００５４】

【実施例２】活性成分としてブロクサテロールを含む経
皮吸収剤の経皮滲透性の測定実施例１で得られたフォー
ミュレーションＩ〜Ｘから放出されるブロクサテロール
の滲透性評価をフランツセルを用い人間の皮膚で実施し
た。

【００５５】フランツセルのリシービングセクションの
表面にあらかじめ皮膚サンプル（約３ｃｍ^２）を位置さ
せその角質表面層に、接着性支持体に固定された経皮フ
ォーミュレーションを（保護被覆を除去したあと）接着
させた。このリシービングセクションにはＮａＨ_２ＰＯ
_４Ｈ_２Ｏの０．１Ｍ溶液にＮａＯＨの５Ｍ溶液の適量を
加えｐｈ６に調節したバッファー液４．５ｍｌを入れて
ある。

【００５６】リシービングセクション中に存在するブロ
クサテロールを下記条件下ＨＰＬＣで測定した。 装置：ポンプ（ジャスコ モデル ８８０−ＰＵ） 検出器（ジャスコ モデル ８７５−ＰＵ） バルブ（レオダイン モデル ７０１０、オートサンプ
ル ギルソンモデル ２３１） インテグレーター（スペクトラ フィジックス ＳＰ
４２７０ 島津クロマトパツクＣＲ−５Ａ） カラム（スペルコ ＬＣ−１８ＤＢ、５μｍ １５０×
４．６ｍｍ） プレカラム（スペルコ ＬＣ−１８ＤＢ、２ｃｍ） クロマトグラフ条件： 移動相 ：０．０１Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４溶液をＨ_３ＰＯ_４
でｐｈ２．９とする。この溶液にメタノールを加え（８
０：２０）、次にトリエチルアミン（２００μｌ／ｌ）
を加えた。 流速 ：１．５ｍｌ／分 波長 ：２１７ｎｍ 温度 ：室温 注入容積：２０μｌ 保持時間：約４．３分

【００５７】リシービングセクションからサンプルを
６．１２時間後と２４時間後に取り試験した。各フォー
ミュレーションに対し６サンプルで試験を行った。滲透
率の指標である最大および平均流量のデータを下記表５
に示した。

【００５８】試験開始から１２時間〜２４時間の間での
マトリックス単位面積単位時間当りの滲透薬剤量（μｇ
／ｃｍ^２／ｈｒ）を最大流量とし、また試験開始から０
〜２４時間内の単位面積単位時間当り滲透薬剤量（μｇ
／ｃｍ^２／ｈｒ）を平均流量とした。

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アニバレ ガツァニガ イタリア国 レスカルディナ／ミラノ 20027 ビア ジェネラレ ポロ 22 番 地

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 気管拡張作用を有する薬剤を、中分子量
   ポリイソブチレン１０〜６０重量％、高分子量ポリイソ
   ブチレン９〜２５重量％および所望により加えられる賦
   形剤を含み中分子量ポリイソブチレンと高分子量ポリイ
   ソブチレンの重量比が１：２．３であるマトリックス中
   に固形で分散させてなる気管拡張作用を有する薬剤の経
   皮吸収剤。
2. 【請求項２】 賦形剤が親水性賦形剤で、その含有量が
   ４〜２０重量％である請求項１記載の経皮吸収剤。
3. 【請求項３】 賦形剤が親油性賦形剤でその含有量が１
   ０〜４０重量％である請求項１記載の経皮吸収剤。
4. 【請求項４】 気管拡張作用を有する薬剤が１０〜５０
   重量％含まれる請求項１記載の経皮吸収剤。
5. 【請求項５】 気管拡張作用を有する薬剤がアルブテロ
   ール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテ
   ロール、クロルプレナリン、イソプロテレノール、マブ
   テロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、ソテ
   レノール、テルブタリン、ツロブテロールおよびそれら
   の立体異性体あるいは生物学的プレカーサーから選ばれ
   る請求項１記載の経皮吸収剤。
6. 【請求項６】 気管拡張作用を有する薬剤がブロクサテ
   ロールでその含有量が２０〜４０重量％である請求項１
   記載の経皮吸収剤。
7. 【請求項７】 気管拡張作用を有する薬剤がアルブテロ
   ールでその含有量が２０〜４０重量％である請求項１記
   載の経皮吸収剤。