DE69216164T2

DE69216164T2 - Transdermales therapeutisches System für Broncholytika

Info

Publication number: DE69216164T2
Application number: DE69216164T
Authority: DE
Inventors: Daniele Bonadeo; Annibale Gazzaniga; Federico Stroppolo
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1991-07-15
Filing date: 1992-07-09
Publication date: 1997-04-10
Anticipated expiration: 2012-07-10
Also published as: JPH05238953A; ITMI911950A1; DE69216164D1; IT1251469B; ATE146676T1; EP0523537B1; ES2095987T3; DK0523537T3; ITMI911950A0; US5312627A; EP0523537A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Arzneimitteln (pharmazeutischen Inhaltsstoffen) mit Bronchodilitations-Aktivität, und insbesondere betrifft sie ein transdermales therapeutisches System in einer polymeren Matrix auf der Basis von Polyisobutylen, die zur Verabreichung der genannten Arzneimittel geeignet ist.
Die transdermalen therapeutischen Systeme (nachfolgend mit "TTS" bezeichnet) in polymerer Matrix stellen eine der 4 verschiedenen Arten transdermaler Systeme dar, die im wesentlichen bei pharmazeutischen Methoden zur Verfügung stehen (Y.W. Chien- "Trandermal Systemic Drug Delivery - Recent Development and Future Prospects"- S.T.P. Pharma Sciences, 1(1), 5-23, 1991).
Diese Systeme in polymerer Matrix sind gekennzeichnet durch die Anwesenheit eines in fester Form homogen verteilten Arzneimittels in einer polymeren Matrix mit bestimmter Oberfläche und Dicke. Aus dieser Matrix wird das Arzneimittel direkt durch bloße Diffusion freigesetzt.
TTS in polymerer Matrix sind strukturell einfacher als andere TTS, die im allgemeinen klassifiziert werden als Systeme mit einer Steuerungsmembran oder einem "Reservoir"-System, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit durch eine geeignete Membran geregelt wird, Systeme mit einer Gradienten-Konzentration, wobei das Profil der Arzneimittelfreisetzung erhalten wird, indem mehrere Schichten von Laminaten hergestellt werden, die ansteigende Dosierungen des Arzneimittels enthalten, und Systeme mit einem Mikroreservoir, worin eine Suspension des Arzneimittels in Form mikroskopischer Teilchen mit besonderen Methoden in einem hydrophoben Polymer dispergiert wurde.
Die Entwicklung eines TTS erfordert eine genaue Untersuchung der verwendeten Materialien. Das ist besonders wichtig für ein TTS in polymerer Matrix, wobei die Interaktion zwischen Arzneimittel und Polymer vollständig ist, da das Arzneimittel nicht nur das Polymer durchwandert, sondern auch physikalisch darin dispergiert ist.
Es ist daher offensichtlich, daß die Formulierung eines TTS in polymerer Matrix einige Probleme mit sich bringt, die nicht leicht gelöst werden können. Die Formulierung eines Polymers mit anderen Komponenten, hauptsächlich mit dem Arzneimittel selbst, kann dessen physikalisch-chemische Eigenschaften beeinflussen und so Probleme der Unverträglichkeit hervorbringen.
Darüber hinaus sollte das polymere Material Diffusionseigen schaften aufweisen, die geeignet sind, für eine bestimmte Klasse von Arzneimitteln eine zweckmäßige Freisetzungsgeschwindigkeit zur therapeutischen Behandlung zu erzielen. Gleichzeitig darf es mit anderen Komponenten der Formulierung nicht unverträglich sein, d. h. es muß die physikalischen Eigenschaften behalten, die zur Herstellung von TTS geeignet sind.
Polyisobutylen ist ein Haftpolymer, das in verschiedenen Formen am Markt erhältlich ist, die sich voneinander durch verschiedene Molekulargewichte unterscheiden.
Der Einfachheit halber werden die Polyisobutylene nachfolgend auf der Basis ihrer Molekulargewichte bezeichnet (ausgedrückt als "Viskositätsmittel der relativen Molekularmasse"):
- Polyisobutylen mit niedrigem Molekulargewicht: mit einem Molekulargewicht von 500 bis zu 5.000;
- Polyisobutylen mit mittlerem Molekulargewicht: mit einem Molekulargewicht von mehr als 5.000 bis zu 500.000;
- Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht: mit einem Molekulargewicht von mehr als 500.000.
Die Verwendung von Polyisobutylen in der Formulierung von TTS ist bekannt. In US-P-4 031 894 (Alza Corporation) wird ein TTS mit einer Steuerungsmembran beschrieben, das Scopolamin als aktiven Bestandteil enthält. In diesem System, das unter der Bezeichnung "Transderm-Scop" am Markt ist, ist das Arzneimittel in einer "Reservoir"-Schicht dispergiert, die aus einer Mischung eines Mineralöls (35-65 Gew.-%) und Polyisobutylen (35-65 Gew.-%) besteht. Der polymere Anteil besteht aus einer Mischung von Polyisobutylen mit mittlerem Molekulargewicht (10-40 Gew.-%) und Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht (20-40 Gew.-%). Aus dieser "Reservoir"-Schicht wird die Freisetzung von Scopolamin durch eine mikroporöse Steuerungsmembran reguliert.
An dieser Steuerungsmembran haftet eine weitere Schicht, bestehend aus einer Mischung von Mineralöl und Polyisobutylen, in den gleichen Anteilen wie oben. Bei Verwendung des TTS setzt diese Schicht, die in direktem Kontakt mit der Haut ist, das darin enthaltende Arzneimittel unmittelbar frei.
In US-P 4 201 211 (Alza Corporation) wird ein TTS beschrieben, das dem vorhergehenden vollständig ähnlich ist und eine Steuerungsmembran zur Verabreichung von Clonidin aufweist.
In BP-A-2 140 019 (Alza Corporation) wird eine Verbesserung der TTS von US-P-4 031 894 und 4 201 211 beschrieben, und zwar durch Zugabe von kolbidalem Siliziumdioxid zu der Mischung von Mineralöl und Polyisobutylen. Diese Zugabe verbessert die mechanischen und Diffusionseigenschaften des TTS und macht es zur Verabreichung von Arzneimitteln geeignet, die in Mineralöl mäßig löslich sind. Ein TTS dieser Art, das Clonidin enthält, ist am Markt unter dem Warenzeichen "Catapres-TTS" erhältlich. Die transdermalen Systeme auf der Basis von Mischungen von Mineralöl und Polyisobutylen, die bislang bekannt sind, haben jedoch den Nachteil, daß sie das Arzneimittel sehr rasch freisetzen, und daß sie daher die Anwesenheit einer Steuerungsmembran erfordern, die die Freisetzungsgeschwindigkeit reguliert, um eine langsame und verlängerte Freisetzung zu ermöglichen.
Die Notwendigkeit der Verabreichung von Bronchodilatations- Arzneimitteln in pharmazeutischer Form, die es ermöglichen, den Gehalt des aktiven Bestandteus im Plasma innerhalb des therapeutischen Zeitraums so lange wie mögliche aufrecht zu erhalten, ist auf medizinischem Gebiet ein lange gehegtes Anliegen. Viele Arzneimittel mit Bronchodilatations-Aktivität, die aus der Literatur bekannt sind, können bei der Behandlung von Bronchospasmen und insbesondere von Bronchialasthma durch orale Verabreichung oder Inhalation geeignet sein. Bei oraler Verabreichung jedoch erfordern diese Arzneimittel, die im allgemeinen durch eine geringe Halbwertszeit gekennzeichnet sind, häufige Verabreichung und sind daher nicht in der Lage, nächtliche Anfälle zu verhindern, die bei Asthmapatienten häufig sind.
Die transdermale Verabreichung von Bronchodilatatoren in TTS, die - dank der Aufrechterhaltung eines therapeutisch wirksamen und konstanten Blutspiegels und der gleichzeitigen Verringerung von Nebenwirkungen durch Optimierung der Konzentration/Zeit-Profile im Plasma - eine lange und genau bestimmte Wirkung ausüben können, wären vom therapeutischen Standpunkt eine optimale Lösung bei der Behandlung von Bronchialasthma. Transdermale Systeme, die Bronchodilatatoren als aktiven Bestandteil enthalten, sind bereits in der Literatur beschrieben worden.
Zum Beispiel ist eine osmotische transdermale Vorrichtung mit einer Steuerungsmembran zur Verabreichung von Salbutamol untersucht worden [S.K. Jaim et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 16, (9), 1565-1577, (1990)].
In US-P-4 292 302 (Key Pharmaceutical Inc.) ist ein TTS in einer polymeren Matrix beschrieben worden, das t-Butalin enthält, bestehend aus einem polaren Weichmacher, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon. EP-A-374980 (Nitto Denko Corporation) beschreibt ein TTS in einer polymeren Matrix zur Verabreichung von Tulobuterol, wobei die Matrix aus Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht vermischt mit Polyisobutylen mit niedrigem und mittleren Molekulargewicht und einem thermoplastischen Harz besteht. Das thermoplastische Harz hat die Aufgabe der Verlangsamung der Diffusion und Migration des aktiven Bestandteils in der Matrix, um eine wirksame transdermale Freisetzung zu erhalten.
Ohne ein solches Harz findet die Freisetzung des aktiven Bestandteils nicht in einer langsamen und verlängerten Weise statt, sondern im Gegenteil, es werden 2,5 bis 7 mal höhere Konzentrationen im Blut erreicht als die Werte, die bei Verwendung des Harzes während der ersten 8 Stunden der Verabreichung erhalten werden, und andererseits treten innerhalb von 24 Stunden solche Konzentrationen auf, die unter den wirksamen Werten liegen (siehe Tabelle 3 der Nitto- Patentanmeldung).
Die internationale Patentanmeldung WO 91/16085 (veröffentlicht am 31 Okt. 1991) beschreibt eine transdermale Abgabevorrichtung, die eine Mischung von Polyisobutylen mit hohem und niedrigem Molekulargewicht (HMW bzw. LMW) umfaßt mit einem Gewichtsverhältnis HMW PIB:LMW PIB im Bereich von etwa 5-40:95-60, die im wesentlichen keine Weichmacher und Klebrigmacher enthält, welche ein in der polymeren Komponente gelöstes ölartigen, nicht-polares aktives Mittel enthält, das gegebenenfalls ein Arzneimittelreservoir enthält.
Jedoch selbst eine solche Art TTS würde das ölartige aktive Mittel zu schnell freisetzen. Tatsächlich umfassen in allen Beispielen die hergestellten Vorrichtungen auch ein Arzneimittelreservoir und eine die Geschwindigkeit steuernde Membran (hergestellt aus thermoplastischem Harz).
Es wurde nun gefunden, daß Bronchodilatatoren als Arzneimittel auf transdermalem Wege verabreicht werden können, indem ein System in einer polymeren Matrix verwendet wird, zusammengesetzt aus einer Mischung von Polyisobutylen mit hohem und mittlerem Molekulargewicht, so daß eine langsame und verlängerte Freisetzung des aktiven Bestandteils erhalten wird, was insbesondere bei der Behandlung von Bronchialasthma wirksam ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein transdermales therapeutisches System in einer polymeren Matrix zur Verabreichung von Arzneimitteln (pharmazeutischen Inhaltsstoffen) mit Bronchodilatations-Aktivität, worin das Arzneimittel in fester Form suspendiert ist und worin die Matrix von 10 Gew.-% bis 60 Gew.-% Polyisobutylen mit mittlerem Molekulargewicht und von 9 Gew.-% bis 25 Gew.-% Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen Polyisobutylen mit mittlerem und hohem Molekulargewicht zwischen 1 bis 2,3 beträgt.
Vorzugsweise hat das erfindungsgemäß verwendete Polyisobutylen mit mittlerem Molekulargewicht ein solches zwischen 10.000 und 200.000, mehr bevorzugt zwischen 30.000 und 50.000, und das Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht ein solches zwischen 500.000 und 1.500.000, mehr bevorzugt zwischen 1.000.000 und 1.300.000.
Die Polyisobutylen-Polymermatrix enthält das Arzneimittel in einer dispergierten Form in Mengen von vorzugsweise zwischen und 50 Gew.-% und die Oberfläche der Matrix, die direkt in Kontakt mit der Haut ist, fungiert als Freisetzungsoberfläche, durch welche sich das Arzneimittel allmählich ausbreitet und langsam über einen verlängerten Zeitraum absorbiert wird.
Besondere Beispiele von Bronchodilatations-Arzneimitteln, die für TTS in einer erfindungsgemäßen polymeren Matrix geeignet sind, sind Verbindungen mit einer Arylethanolamin-Struktur der Formel
worin Ar eine substituierte Arylgruppe und R eine Isopropyloder tert.Butylgruppe ist, insbesondere:
Albuterol (Salbumatol) - Ar= 4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl
- R= tert-Butyl (Merck-Index, 11. Ausg. Nr. 209)
Broxaterol - Ar= 3-Brom-isoxazol-5-yl
R= tert-Butyl (USAN und USP Dictionary of Drug Names, 1991)
Carbuterol - Ar= 4-Hydroxy-3-ureido-phenyl
R= tert-Butyl (Merck-Index, 11. Ausg. Nr. 1840)
Clenbuterol - Ar= 4-Amino-3,5-dichlorphenyl
R= tert-Butyl (Merck-Index, 11. Ausg. Nr. 2347)
Clorprenalin - Ar= 2-Chlorphenyl R-- Isopropyl (Merck-Index, 11. Ausg. Nr. 2404)
Isoproterenol - Ar= 3,4-Dihydroxyphenyl R= Isopropyl (Merck-Index, 11. Ausg. Nr. 5105)
Mabuterol - Ar= 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl
R= tert-Butyl (Merck-Index, 11.Ausg. Nr. 5517
Metaproterenol - Ar= 3,5-Dihydroxyphenyl
R= Isopropyl (Merck-Index, 11. Ausg. Nr. 5836)
Pirbuterol - Ar= 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyridin-2-yl
R= tert.Butyl (Merck-Index, 11. Ausg. Nr. 7461)
Soterenol - Ar= 4-Hydroxy-3-methansulfonylaminophenyl
R= Isopropyl (Merck-Index, 11. Ausg. Nr. 8683)
Terbutalin - Ar= 3,5-Dihyroxyphenyl
R= tert-Butyl (Merck-Index, 11. Ausg. Nr. 9089)
Tolobuterol - Ar= 2-Chlorphenyl
R= tert-Butyl (Merck-Index, 11. Ausg. Nr. 9720)
und deren mögliche stereoisomere Formen oder biologische Vorläufer.
Bevorzugte Arzneimittel sind Broxaterol und Albuterol.
Bevorzugte erfindungsgemäße transdermale Systeme sind solche, die 20 bis 40 Gew.-% Broxaterol oder Albuterol als aktiven Bestandteil enthalten.
Gegebenenfalls kann die polymere Matrix des erfindungsgemäßen TTS einen weiteren Arzneimittelträger enthalten, der der Optimierung der Formulierungseigenschaften des Endprodukts dient.
Vorzugsweise werden hydrophile Trägermittel, ausgewählt aus Kohlehydraten wie z. B. Laktose, Polyalkohole wie z. B. Sorbit, Mannit und feste Polyethylenglykole wie z. B. PEG 4000 in Mengen von 4 bis 20 Gew.-% oder lipophile Trägermittel, ausgewählt aus gesättigten Kohlenwasserstoffen wie Mineralöl und Squalan, in Mengen von 20 bis 40 % in die Polymermatrix eingebracht.
Es ist wichtig darauf hinzuweisen, daß die polymere Matrix des erfindungsgemäßen TTS durch die alleinige Anwesenheit einer Mischung von Polyisobutylen mit mittlerem und hohem Molekulargewicht in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1 uns 2,3 gekennzeichnet ist.
Mit anderen Worten, das Einbringen eines Bronchodilatators als aktiver Bestandteil in eine erfindungsgemäße Matrix ermöglicht die Herstellung eines transdermalen Systems in einer polymeren Matrix, das Freisetzungseigenschaften hat, die zur therapeutischen Behandlung geeignet sind; es erlaubt nämlich eine konstante und verlängerte Permeation der Arzneimittels durch reine Diffusion von der Matrix zur Hautoberfläche.
Dieser besondere Aspekt des erfindungsgemäßen TTS in einer polymeren Matrix ist es, was das System hauptsächlich von den bekannten Verfahren unterscheidet. Obwohl die Verwendung von Mischungen von Polyisobutylen mit verschiedenem Molekulargewicht bei der Herstellung transdermaler Systeme bekannt war, ergab dies immer Matrices mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit, die eine Steuerungsmebran oder das Einbringen geeigneter Trägermittel erforderte, um den Fluß des aktiven Bestandteils zu verlangsamen.
Im Gegensatz dazu - wie bereits festgestellt - wird bei Verwendung des erfindungsgemäßen TTS eine konstante und verlängerte Permeation des aktiven Bestandteils durch die Haut erhalten. Das beruht auf den Diffusionseigenschaften der Matrix, die hauptsächlich an das Vorhandensein der Polyisobutylenmischung in den angegebenen Gewichtsverhältnissen gebunden sind.
Wie in den Beispielen ausführlich dargestellt wird, modifiziert die Anwesenheit anderer Komponenten in der Matrix, zu denen auch der aktive Bestandteil selbst zählt, das Permeationsprofil nicht wesentlich, sondern ermöglicht eine Modulierung und Optimierung der Eigenschaften des Endprodukts wie Haftfähigkeit und Viskosität.
Die Auswahl der geeigneten Kombination von Komponenten im Rahmen der erfindungsgemäßen Werte hängt hauptsächlich von den pharmakologischen Eigenschaften des besonderen aktiven Bestandteils (optimale therapeutische Dosis und daraus folgende Permeationsgeschwindigkeit) und in geringerem Maße von dessen physikalisch-chemischen Eigenschaften ab.
Die Veränderungen der Parameter, die die gewünschte Permeationsgeschwindigkeit für jeden spezifischen einzelnen aktiven Bestandteil ergibt, liegt im Rahmen des üblichen Wissens eines Fachmannes.
Zur Formulierung des erfindungsgemäßen TTS muß der Fachmann ganz allgemein die folgenden Beobachtungen in Betracht ziehen. Eine vergrößerung der Arzneimitteloberfläche fördert die homogene Dispersion in der Matrix, wenn die Dicke der Matrix gleich bleibt.
Das Einbringen eines hydrophilen Trägermaterials in die Matrix führt zu verringerter Haftfähigkeit (Klebevermögen), während das Einbringen eines lipophilen Trägermittels zu einer Verstärkung der Haftfähigkeit führt.
Eine erhöhte Menge von Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht reduziert die Haftfähigkeit der Matrix und erhöht die Viskosität.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen TTS erfolgt mit herkömmlichen Verfahren (Abscheiden, Trocknen, Laminieren und Bereitung von Freisetzungseinheiten.
Eine Suspension der Mischung des aktiven Bestandteils von Polyisobutylen mit mittlerem und hohem Molekulargewicht und weiteren möglichen Komponenten wird zuerst auf ein geeignetes Substrat gegeben, das im allgemeinen aus einer Folie eines polymeren Materials besteht, das in dem fertigen TTS als Schutzschicht dient, die bei Verwendung entfernt wird. Durch nachfolgendes Trocknen wird die mit dem Arzneimittel versehene polymere Matrix in der gewünschten Dicke erhalten, auf die eine schützende Auflage, nämlich die äußerste Schicht des transdermalen Systems durch Laminieren angebracht wird.
Auch die Schutzauflage besteht im allgemeinen aus einer Folie polymeren Materials wie Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid und Polyethylenterephthalat oder dünnen Laminaten von Aluminium oder anderen geeigneten Materialien.
Aus dem so erhaltenen Schichtmaterial, bestehend aus dem Substrat, der Matrix und der Schutzschicht, werden dann einzelne Monodosierungs-Freisetzungseinheiten mit der gewünschten Oberfläche erhalten.
Alternativ kann der Schritt der Ablagerung auch auf der Schutzschicht erfolgen. Dann ist der Laminierungsschritt das Aufbringen der Schutzbeschichtung auf der Matrix, die bei Benutzung zu entfernen ist.
Die Oberfläche und die Dicke der Matrix sind nicht kritisch, sie werden jedoch je nach der zu verabreichenden Dosierung des aktiven Bestandteils in angemessener Weise ausgewählt. Im allgemeinen werden TTS mit einer Freisetzungsoberfläche von 0,5 bis 4 cm² für diese Verwendung bevorzugt.
Das erfindungsgemäße TTS in einer polymeren Matrix weist einige Vorteile auf, die für den Fachmann offensichtlich sind. Vom technologischen Standpunkt aus stellen sie die einfachste und am leichtesten auszuführende Lösung und demzufolge die preiswerteste Lösung dar.
Die verwendeten Materialien sind für den Gebrauch auf pharmazeutischem Gebiet von den verschiedenen Gesundheitsbehörden bereits zugelassen worden.
Darüber hinaus ermöglicht - wie bereits erwähnt - das erfindungsgemäße TTS die Verabreichung von Brochodilatationsmitteln durch reine Diffusion von der Matrix auf die Hautoberfläche, was eine konstante und verlängerte Arzneimittelpermeation ermöglicht.
Vom therapeutischen Standpunkt aus gesehen ermöglichen die Eigenschaften der konstanten und verlängerten Permeation der Bronchodilatationsmittel durch Verabreichung mit dem erfindungsgemäßen TTS die Vermeidung von Nebenwirkungen infolge von Höchstwerten der Konzentration des Arzneimittels im Plasma, die im allgemeinen bei oraler Behandlung auftreten. Gleichzei tig wird die Häufigkeit der Verabreichung reduziert, was z. B. eine wirksame Behandlung von nächtlichen Asthmaanfällen erlaubt.
Zur genaueren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele gegeben.

Beispiel 1

Herstellung transdermaler Formulierungen, die Broxaterol als aktiven Bestandteil enthalten

Allgemeines Verfahren

Die zur Herstellung der Einzeldosierungs-Freisetzungseinheiten verwendeten Materialien waren die folgenden:
Broxaterol mit einer Oberfläche von 1,63 m²/g
Oppanol B10: Warenzeichen von BASF für ein Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht von 40.000.
Oppanol B100: Warenzeichen von BASF für ein Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht von 1.270.000.
2009 Scotchpak Polyesterfolien-Laminat, erhältlich von 3M, als Träger.
1022 Scotchpak Fluorpolymer-beschichtete Deckbahn, erhältlich von 3M, als Schutzschicht.
Es wurden eine Lösung von Oppanol B10 in n-Hexan in einer Konzentration von 50 Gew.-% und eine Lösung von Oppanol B100 in n-Hexan in einer Konzentration von 9 Gew. -% hergestellt.
Die 2 Lösungen wurden vermischt und zu der Mischung die anderen Komponenten in Suspension zugegeben, so daß man bestimmte Suspensionen erhielt, die zur Herstellung der Matrices verwendet wurden.
Die qualitative und quantitative zusammensetzung der genannten Suspensionen wird in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 1 Qualitative und quantitative zusammensetzung der zur Herstellung der Matrices verwendeten Suspensionen
Die Werte werden in g/100g angegeben.
Die Suspensionen wurden dann in einer vorbestimmten Dicke (0,6 - 0,8 mm) auf die "1022-Scotchpak"-Fluorpolymer-beschichtete Deckbahn aufgetragen. Sie wurden zuerst bei 25º C für eine Dauer von 24 Stunden und dann bei 50º C für eine Dauer von 45 Min. getrocknet. Auf den so erhaltenen Matrices wurde der Träger (2009 Scotchpak - Polyesterfolien-Laminat) durch Laminieren angebracht und das Laminat wurde dann zu Einheiten von 0,64 cm² mittels Stanzen verarbeitet.
Die qualitative und quantitative Zusammensetzung der mit dem Arzneimittel versehenen Matrices der so erhaltenen Formulierungen wird in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung der mit dem Arzneimittel versehenen Matrices.
Die Werte werden als g/100g angegeben.

Beispiel 2

Bestimmung der transkutanen Permeation der transdermalen Formulierungen, die Broxaterol als aktiven Bestandteil enthielten

Die Bewertung der Permeation von Broxaterol, freigesetzt von den Formulierungen I-X, die wie in Beispiel 1 hergestellt worden waren, erfolgte auf menschlicher Haut unter Verwendung der Franz-Zelle.
Die transdermalen Formulierungen, die auf einen haftenden Träger aufgebracht worden waren, wurden nach Entfernen der Schutzschicht auf die Oberfläche der Hornschicht einer Hautprobe (etwa 3 cm²) aufgebracht, die vorher auf der Oberfläche des Empfangsteils einer Franz-Zelle plaziert worden war.
Der Empfangsteil enthält eine Pufferlösung (4,5 ml), hergestellt durch Mischen einer 0,1 m-Lösung von NaH&sub2;PO&sub4; H&sub2;O mit einer geeigneten Menge einer 5m -Lösung von NaOH bis zu einem pH-Wert von 6.
Die Bestimmung von vorhandenem Broxaterol in dem Empfangsteil erfolgte mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen:
Ausrüstung: Pumpe (Jasco, Mod. 880-PU)
Detektor (Jasco Mod. 875-PU)
Ventil (Rheodyne Mod. 7010 auf Autosample Gilson Mod. 231)
Integrator (Spectra Physics SP 4270 Shimadzu Chromatopack CR-5A)
Säule (Supelco LC-LBDB, 5µm 150 x 4,6 mm)
Vorsäule (Supelco LC-LBDB, 2 cm)
Chromatographische Bedingungen:
Mobile Phase: 0,01 m-Lösung von KH&sub2;PO&sub4;, angesäuert bis zu einem pH-Wert von 2,9 mit H&sub3;PO&sub4;. Zu dieser Lösung wurde Methanol zugegeben (80:20) und danach Triethylamin (200 µl/l)
Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/Minute
Wellenlänge: 217 nm
Temperatur: Raumtemperatur
Injiziertes Volumen: 20 µl
Retentionszeit: etwa 4,3 Minuten
Die Proben von der Empfangssektion wurden nach 6, 12 und 24 Stunden entnommen.
Die Tests wurden für jede Formulierung an 6 Proben wiederholt. In der folgenden Tabelle werden die Daten des maximalen und durchschnittlichen Flusses angegeben, die Kennzahlen für die Permeationsgeschwingkeit sind.
Als maximaler Fluß wurde die Menge an permeierendem Arzneimittel zwischen der 12. und der 24. Stunde (vom Beginn des Tests) pro Zeiteinheit und Oberflächeneinheit der Matrix (µg/cm²/h) angesehen.
Als durchschnittlicher Fluß wurde die Menge an Arzneimittel angesehen, die zwischen dem Zeitpunkt 0 und der 24. Stunde (vom Beginn des Tests) pro Zeiteinheit und Oberflächeneinheit (µg/cm²/h) permeierte. Tabelle 3 Werte des maximalen und durchschnittlichen Flusses von Broxaterol (in Klammern die Standard-Abweichung), angegeben als µg/cm²/h, die durch die Haut permeierte (Formulierungen I- X).

Claims

1. Transdermales therapeutisches System in einer polymeren Matrix zur Verabreichung von Arzneimitteln mit Bronchodilatations-Aktivität, worin das Arzneimittel in fester Form suspendiert ist und worin die Matrix von 10 Gew.-% bis 60 Gew.-% Polyisobutylen mit mittlerem Molekulargewicht zwischen 5.000 und 500.000, und von 9 Gew.-% bis 25 Gew.-% Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht von mehr als 500.000 umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen Polyisobutylen mit mittlerem und hohem Molekulargewicht zwischen 1 bis 2,3 beträgt.

2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, das von 4 Gew.-% bis 20 Gew.-% eines hydrophilen Trägermittels enthält.

3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, das von 10 Gew.-% bis 40 Gew.-% eines lipophilen Trägermittels enthält.

4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, worin das Arzmeimittel, das die Bronchodilatations-Aktivität aufweist, in Mengen von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% anwesend ist.

5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, worin der aktive Bestandteil ausgewählt wird aus Albuterol, Broxaterol, Carbuterol, denbuterol, Chlorprenalin, Isoproterenol, Mabuterol, Metaproterenol, Pirbuterol, Soterenol, Terbutalin, Tulobuterol und deren möglichen stereoisomeren Formen oder biologischen Vorläufern.

6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, worin der aktive Bestandteil Broxaterol ist, und zwar in Mengen von 20 Gew.-% bis 40 Gew.-%.

7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, worin der aktive Bestandteil Albuterol ist, und zwar in Mengen von 20 Gew.-% bis 40 Gew.-%.