CN100341576C - 贴剂 - Google Patents

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Abstract

贴剂，其包括支持体、配置在该支持体上的配合了药物和粘合基剂的粘合剂层，粘合基剂含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸2-乙基己酯和醋酸乙烯酯共聚物、含碱性氮且在常温下不具有粘着性的含碱性氮的高分子。

Description

贴剂
技术领域
本发明申请涉及贴剂。
背景技术
以往作为药物的给药法，已知使用片剂、胶囊剂、糖浆剂等的经口给药法，但近年来研究了使用贴剂将药物经皮给药的方法。使用贴剂的方法可以消除经口给药法产生的问题，而且具有给药次数减少、适应性提高、给药及其终止容易等优点。因此，作为特别当患者为老人和小儿时有用的药物给药法，受到人们的期待。
正常皮肤的角质层具有防止异物侵入体内的阻隔功能。由于该阻隔功能，使用以往的贴剂时常常是配合的药剂成分没有充分被经皮吸收。此外，由于角质层的脂溶性高，因此一般而言药物的皮肤透过性显著降低。
因此，为了提高经皮给药法中药物的经皮吸收性，对于用于贴剂的粘合剂的组成等进行了研究。作为其中一环，提出了在粘合基剂中使用丙烯酸系高分子和橡胶系高分子等高分子材料的贴剂(特开平4-266821号公报、特开平9-301854号公报等)。
发明内容
但是，即使使用了上述以往的贴剂，药物的皮肤透过性容易变得不充分。此外，在这些以往的贴剂中，如果提高药物的经皮吸收性，粘合剂层的凝集性、粘着性等制剂物性受到损害等，要满足作为贴剂所要求的全部特性是非常困难的。
本发明鉴于上述以往技术所具有的课题而提出，目的在于提供可以以高水准实现药物的皮肤吸收性和制剂物性两者的贴剂。
本发明者们为了实现上述目的反复进行了锐意研究，结果发现：以往的贴剂中使用的高分子材料中丙烯酸系高分子多在其分子中具有羧基(-COOH)和羟基(-OH)作为用于交联的反应点，使用该丙烯酸系高分子要同时实现药物的皮肤透过性和制剂物性两者是非常困难的。此外，以该见识为基础进一步研究的结果发现：通过使用含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物、以及含有碱性氮且常温下不具有粘着性的含碱性氮的高分子这3成分的粘合基剂，形成贴剂的粘合剂层，解决了上述课题，从而完成了本发明。
即，本发明的贴剂具有支持体、在该支持体上配置的配合了药物和粘合基剂的粘合剂层，粘合基剂含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物、和含有碱性氮且常温下不具有粘着性的含碱性氮的高分子。
根据本发明，通过在粘合剂层配合含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物、和含有碱性氮且常温下不具有粘着性的含碱性氮的高分子(以下有时简称为“含碱性氮的高分子”)的粘合基剂，粘合剂层中药物的溶解性充分提高，因此可以容易且确实地进行制剂化。此外，由于可以在不使药物结晶化的情况下使粘合剂层含有到过饱和状态，因此可以充分提高药物的皮肤透过性。
此外，本发明的贴剂起到的上述效果当使用难水溶性的药物时，变得更为显著。即，在以往的贴剂中，如果使用难水溶性的药物，粘合剂层含有的药物结晶化而析出，容易产生皮肤透过性的降低和对于皮肤的粘着性的降低。与此相比，在本发明的贴剂中，即使使用难水溶性的药物，该药物对于粘合剂层的溶解性也充分维持在高水准，因此可以防止该药物的结晶析出现象，可以以高水准实现皮肤透过性和制剂物性两者。其结果实现了药物的经皮吸收性高，可以长期保存，药理效果长时间持续发挥的贴剂。
本发明所说的“常温下不具有粘着性”意味着将高分子成型为薄膜状，使用该薄膜进行粘着试验(转球法、JIS Z 0237)时，任何一个球都不在薄膜上停止。
在本发明中，含有碱性氮的高分子优选从甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物和聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯中选取的至少1种。
此外，本发明的贴剂适合药物对于水的溶解度为1％以下的情况。在以往的贴剂中，当使用这样的难水溶性的药物时，药物的皮肤透过性和对于皮肤的粘着性变得不充分。与此相比，在本发明的贴剂中，即使使用对于水的溶解度为1％以下的药物，也可以获得足够高的皮肤透过性，而且还可以将对于皮肤的粘着性维持在高水准。
此外，在本发明的贴剂中，药物优选为从培高利特、甲磺酸培高利特、硝苯地平、尼群地平和吲哚美辛中选取的至少1种。
此外，在本发明的贴剂中，优选粘合剂层还含有有机酸类。
此外，在本发明的贴剂中，优选粘合剂层还含有脂环族饱和烃系增粘剂。
具体实施方式
以下对本发明优选的实施方式进行详细说明。
本发明的贴剂包括支持体、配置在该支持体上的配合了药物和粘合基剂的粘合剂层，粘合基剂含有下述高分子(A)～(C)：
(A)苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、
(B)丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物、
(C)含有碱性氮且在常温下不具有粘着性的含碱性氮的高分子。
作为本发明的贴剂中使用的支持体，如果能支持粘合剂层则并无特别限制，可以使用伸缩性或非伸缩性的支持体。其中，优选从具有水蒸汽透过性的纺布、无纺布、编织布中选取的支持体。如果使用具有水蒸汽透过性的支持体，在粘贴时可以使患部和贴剂之间存留的汗有效地散发，可以防止汗引起的潮热和皮肤刺激。作为该支持体，具体可以列举布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚丙烯、聚醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝片、尼龙、丙烯酸树脂、棉、人造丝、醋酸酯等合成或天然纤维、或将这些纤维复合而成的纺布、无纺布、编织布，以及这些与具有水蒸汽透过性的薄膜的复合材料等。其中，从安全性、通用性和伸缩性方面出发，优选使用聚酯制编织布。
此外，本发明中该支持体的厚度并无特别限制，厚度优选为5～1000μm的范围内。支持体的厚度如果不足上述下限值，粘贴时存在操作容易性下降的倾向，另一方面，如果支持体的厚度超过上述上限值，则在贴剂的制备工序中支持体或贴剂的切断变得困难等，存在制备容易性降低的倾向。
在本发明的贴剂中，在上述支持体上配置含有药物和粘合基剂的粘合剂层。这里，粘合基剂含有上述高分子(A)～(C)。
(A)苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为苯乙烯和异戊二烯的嵌段共聚物，在两端部具有聚苯乙烯。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘均分子量优选为30000～2500000，更优选为100000～1700000。苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘均分子量如果不足上述下限值，存在制剂物性(特别是凝集性)降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则与粘合剂层的其他成分的溶解性降低，存在贴剂的制造变得困难的倾向。
作为这样的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，可以列举カリフレツクスTR-1101、TR-1107或カリフレツクスTR-1111(商品名、壳牌化学(株)制)、JSR5000或JSR5002(商品名、日本合成橡胶(株)制)、クインタツク3530、3421或3570C(商品名、日本瑞翁(株)制)、クレイトンD-KX401CS或D-1107CU(商品名、壳牌化学(株)制)、ソルプレン428(商品名、フイリツプペトロリアム(株)制)等。这些可以1种单独或2种以上组合使用。
粘合基剂中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的含量以粘合基剂总量为基准，优选为1～50重量％，更优选为5～25重量％。如果苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的含量不足上述下限值，药物的皮肤透过性存在降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则贴剂的粘着力存在下降的倾向。
(B)丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物是丙烯酸2-乙基己酯和醋酸乙烯酯共聚而制备的丙烯酸系高分子，实质上不具有羧基和羟基。
在丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的制备工序中，作为杂质在原料单体中微量存在具有羧基和羟基的单体，或者在聚合时热降解等副反应产生，有时在制备的丙烯酸系高分子中导入来自杂质的羧基和羟基。在本发明中，只要不损害本发明的贴剂所具有的足够高的药物的皮肤透过性和足够高的制剂物性，可以含有来自杂质的混入或热降解等副反应的羧基或羟基，优选使用羧基和羟基尽可能减少的丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物。
丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的粘均分子量优选为200000～1000000。丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的粘均分子量如果不足上述下限值，制剂物性(特别是凝集性)存在降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，与粘合剂层所含的其他成分的相容性存在降低的倾向。
粘合基剂中丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的含量并无特别限制，以粘合基剂总量为基准，优选为1～30重量％，更优选为5～15重量％。丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的含量如果不足上述下限值，药物的皮肤透过性存在变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，粘合剂层的凝集力存在变得不充分的倾向。
此外，粘合基剂中(A)苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的含量与(B)丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的含量的重量比优选1∶9～9∶1，更优选1∶1～9∶1。高分子(A)、(B)的含量的重量比如果为上述范围内，特别是使粘合剂层含有培高利特或硝苯地平等难水溶性的药物时，该药物的皮肤透过性显著上升，而且可以达成非常高水准的制剂物性。此外，通过使两者的含量的重量比为上述范围内，可以给予粘合剂层适度的粘着力，粘贴性、皮肤刺激性得以改善。
此外，粘合剂层中(A)苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的含量与(B)丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的合计含量，以粘合剂层中所含化合物总量为基准，优选10～50重量％，更优选10～30重量％。高分子(A)、(B)的合计含量如果为上述范围内，特别是使粘合剂层含有培高利特或硝苯地平等难水溶性的药物时，该药物的皮肤透过性显著提高，而且可以达成非常高水准的制剂物性。此外，通过使两者的含量的重量比为上述范围内，可以给予粘合剂层适度的粘着力，粘贴性、皮肤刺激性得以改善。
作为(C)含有碱性氮且在常温下不具粘着性的含碱性氮的高分子，可以使用具有氨基、酰胺基、亚氨基、酰亚胺基等官能团的高分子。当含有碱性氮的高分子具有氨基时，该氨基可以为伯、仲、叔氨基的任何一种。此外，当氨基为仲或叔氨基时，取代烷基可以为链状，也可以形成环。
作为这样的含碱性氮的高分子，可以列举(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯等(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯或乙烯基吡咯烷酮等聚合性胺的均聚物或这些2种以上的共聚物、上述聚合性胺的1种或2种以上与其他可以聚合的单体的共聚物、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯等聚乙烯基二烷基氨基乙酸酯等。
作为可以与聚合性胺聚合的单体，可以列举丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸硬脂酯等。
在上述含碱性氮的高分子中，如果使用从甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物和聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯中选取的至少1种，可以以更高水准同时达成药物的皮肤透过性和制剂物性，因此优选。作为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物，可以使用オイドラギツトE(商品名、レ一ム社制)等，作为聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，可以使用AEA(商品名、三共(株)社制)等市售品。
含碱性氮的高分子的粘均分子量优选为100000～5000000，更优选为1000000～3000000。如果含碱性氮的高分子的粘均分子量不足上述下限值，制剂物性(特别是凝集性)存在降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，与粘合剂层所含的其他成分的相容性存在降低的倾向。
粘合基剂中含碱性氮的高分子的含量并无特别限制，以粘合基剂总量为基准，优选为1～30重量％，更优选为5～20重量％。如果含碱性氮的高分子的含量不足上述下限值，药物的皮肤透过性存在下降的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，粘合剂层的粘着性存在下降的倾向。
在本发明中，只要不损害药物的皮肤透过性和制剂物性，在粘合剂层中可以还含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA、醋酸乙烯酯的含量：5～60重量％)等橡胶系高分子。该橡胶系高分子的含量以粘合剂层所含化合物总量为基准，优选0.05～1重量％。
此外，在本发明的贴剂中，在粘合剂层配合药物。这里，作为本发明中使用的药物并无特别限制，具体地说，可以列举催眠、镇静剂(盐酸氟四泮、盐酸利马扎封、苯巴比妥、异戊巴比妥等)、解热消炎镇痛剂(酒石酸布托啡诺、柠檬酸哌异唑、对乙酰氨基酚、甲芬那酸、双氯芬酸钠、阿司匹林、阿氯芬酸、酮洛芬、氟比洛尔、甲氧萘普酸、吡罗昔康、喷他佐辛、吲哚美辛、水杨酸乙二醇酯、氨基吡啉、氯索洛芬等)、类固醇系抗炎症剂(氢化可的松、去氢可的松、地塞米松、倍他米松等)、兴奋-觉醒剂(盐酸去氧麻黄碱、盐酸哌醋甲酯等)、精神神经用剂(盐酸米怕明、地西泮、盐酸舍曲林、马来酸フルボキサミン、盐酸パロキセチン、氢溴酸シタロプラム、盐酸フルオキセチン、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、アモクサピン、马普替林、米安色林、司普替林、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デユロキセチン、ベンラフエキシン、盐酸氯丙嗪、硫利达嗪、地西泮、甲丙氨酯、依替唑仑等)、激素剂(雌二醇、雌三醇、孕酮、乙酸炔诺酮、乙酸美替诺龙、睾酮等)、局部麻醉剂(盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸辛可卡因、盐酸丙胺卡因等)、泌尿器官用剂(盐酸奥昔布宁、盐酸タムスロシン、盐酸プロピベリン等)、骨骼肌弛缓剂(盐酸替扎尼定、盐酸乙哌立松、甲磺酸普立地诺、盐酸琥珀酰胆碱等)、生殖器官用剂(盐酸利托君、酒石酸メルアドリン)、抗癫痫剂(丙戊酸钠、氯硝安定、卡马西平等)、自律神经用剂(卡普氯铵、溴化新斯的明、氯化乌拉胆碱等)、抗帕金森病剂(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸金刚烷胺、盐酸ロピニロ一ル、盐酸タリペキソ一ル、卡麦角林、屈西多巴、比哌立登、盐酸等セレギリン)、利尿剂(氢氟噻嗪、呋塞米等)、呼吸促进剂(盐酸洛贝林、二吗胺、盐酸纳洛酮等)、抗偏头痛剂(甲磺酸双氢麦角胺、スマトリプタン、酒石酸麦角胺、盐酸氟桂利嗪、盐酸サイプロヘプタジン等)、抗组胺剂(富马酸氟马斯丁、鞣酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸二苯拉林、异丙嗪等)、支气管扩张剂(盐酸安洛特罗、盐酸丙卡特罗、硫酸沙丁胺醇、盐酸克仑特罗、氢溴酸非诺特罗、硫酸特布他林、硫酸异丙肾上腺素、富马酸ホルモテロ-ル等)、强心剂(盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺等)、冠血管扩张剂(盐酸地尔硫、盐酸维拉怕米、硝酸异山梨酯、硝酸甘油、尼可地尔等)、末梢血管扩张剂(柠檬酸烟卡酯、盐酸妥拉唑啉等)、禁烟辅助药(烟碱等)、循环器官用剂(盐酸氟桂利嗪、盐酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、ベシル酸アムロジピン、硝苯地平、尼伐地平、盐酸マニジピン、盐酸ベニジピン、马来酸依那普利、盐酸デモカプリル、阿拉普利、盐酸イミダプリル、西拉普利、赖诺普利、卡托普利、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、阿替洛尔、富马酸比索洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸ベタキソロ一ル、盐酸阿罗洛尔、盐酸塞利洛尔、カルベジロ-ル、盐酸卡替洛尔、盐酸ベバントロ-ル、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、盐酸可乐定等)、心律不齐用剂(盐酸普萘洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸普鲁卡因酰胺、盐酸美西律、纳多洛尔、丙吡胺等)、抗恶性溃疡剂(シクロフオスフアミド、氟尿嘧啶、替加氟、盐酸丙卡巴肼、雷莫司汀、盐酸イリノテカン、フルリジン等)、高血脂症剂(普伐他汀、シンバスタチン、苯扎贝特、普罗布可等)、降血糖剂(格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶钠、格列丁唑、盐酸ブホルミン)、消化性溃疡治疗剂(丙谷胺、盐酸西曲酸酯、スピゾフロン、西咪替丁、格隆溴铵)、利胆剂(熊脱氧胆酸、柳胺酚等)、消化管运动改善剂(多潘立酮、西沙必利等)、肝脏疾患用剂(硫普罗宁等)、抗过敏剂(富马酸酮替酚、盐酸氮斯汀等)、抗病毒剂(阿昔洛韦等)、镇晕剂(甲磺酸倍他司丁、盐酸地芬尼多等)、抗生素剂(头孢噻啶、セフジニル、头孢泊肟、头孢克洛、克拉霉素、红霉素、甲基红霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸、四环素、苄基青霉素钾、丙匹西林钾、氯唑四林钠、安比四林钠、盐酸巴氨西林、羧苄西林钠、氯霉素等)、习惯性中毒用剂(氰酰胺等)、食欲抑制剂(马吲哚等)、化学疗法剂(异烟肼、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等)、血液凝固促进剂(盐酸噻氯匹定、华法林钾)、抗阿耳茨海默剂(毒扁豆碱、盐酸ドネペジル、他克林、槟榔碱、キサノメリン等)、血清素受体拮抗制吐剂(盐酸オンダンセトロン、盐酸谷尼色创、盐酸ラモセトロン、盐酸アザセトロン等)、痛风治疗剂(秋水仙素、丙磺舒、磺吡酮等)、麻药系的镇痛剂(柠檬酸芬太尼、硫酸吗啡、盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸可卡因、盐酸哌替啶等)等，或这些在药学上允许的无机盐或有机盐。
本发明的贴剂，在上述药物中，当使用如甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭、吲哚美辛、硝苯地平、尼群地平、卡麦角林等这样对于水的溶解度为1％以下的药物(以下称为“难水溶性的药物”)时，可以以高水准达成药剂的皮肤透过性和制剂物性，在这方面是非常有用的。特别是当药物使用从培高利特、甲磺酸培高利特、硝苯地平、尼群地平和吲哚美辛中选取的至少1种时，可以以高水准达成上述两者的效果，而这是采用以往的贴剂难以达成的。
本发明所涉及的药物的配合量因其种类等而异，可以适当选择，以粘合剂层中含有的化合物总量为基准，优选为0.1～50重量％。如果药物的配合量不足上述下限值，药物的皮肤透过性存在降低的倾向。另一方面，如果该配合量超过上述上限值，有可能药物不能溶解于粘合剂层而结晶析出，物性存在降低的倾向。
此外，优选本发明所涉及的粘合剂层除了上述粘合基剂和药物外还含有有机酸类。作为该有机酸类，可以列举脂肪族(一、二或三)羧酸(醋酸、丙酸、柠檬酸(包括柠檬酸酐)、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰基水杨酸等)、烷基磺酸(甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(N-2-羟乙基哌啶-N’-2-乙磺酸)、胆酸衍生物(脱氢胆酸等)、或这些的盐(例如钠盐等碱金属盐)等。在这些有机酸类中，优选羧酸类和它们的盐，特别优选醋酸、醋酸钠和柠檬酸。这些有机酸类可以单独使用1种，也可以2种以上组合使用。
在本发明所涉及的粘合剂层中，有机酸类的含量并无特别限制，以粘合剂层中含有的化合物总量为基准，优选为0.01～20重量％，更优选为0.1～15重量％，进一步优选为0.1～10重量％。有机酸的含量如果不足上述下限值，有机酸产生的药物的皮肤透过性提高效果变得不充分，另一方面，如果超过上述上限值，皮肤刺激性存在增加的倾向。
本发明的贴剂的粘合剂层除了上述的粘合基剂、药物和根据需要配合的有机酸类外，还可以含有吸收促进剂。作为本发明所涉及的吸收促进剂，可以使用以往在皮肤中的吸收促进作用得到确认的化合物，具体可以列举碳数6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或醚类、芳香族有机酸、芳香族醇、芳香族有机酸酯或醚等。这些化合物可以为饱和、不饱和的任何一种，此外，可以为直链状、分支状、环状的任何一种。此外，在本发明中，可以使用乳酸酯类、醋酸酯类、单萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、Azone、Azone衍生物、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(Span系)、聚山梨酸酯系化合物(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯硬化蓖麻油系化合物(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类、植物油等作为吸收促进剂。在这些吸收促进剂中，优选辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸十四烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸十六烷基酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷基酯、乳酸月桂酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、香茅醇、百里酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、d-柠檬烯、异丁子香酚、异冰片、橙花醇、dl-樟脑、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨酸酯20、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、焦性硫代癸烷、橄榄油，更优选月桂醇、肉豆蔻醇、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、焦性硫代癸烷。这些吸收促进剂可以单独使用1种，也可以2种以上组合使用。
本发明所涉及的吸收促进剂的配合量并无特别限制，以粘合剂层中含有的化合物总量为基准，优选为0.01～20重量％，更优选为0.05～10重量％，进一步优选0.1～5重量％。吸收促进剂的配合量如果不足上述下限值，吸收促进剂的配合产生的药剂的皮肤透过性提高效果存在变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，存在浮肿等对皮肤的刺激性增加的倾向。
此外，本发明所涉及的粘合剂层可以进一步含有增塑剂。作为本发明中使用的增塑剂，具体可以列举石油系油(石蜡系操作油、环烷系操作油、芳香族系操作油等)、三十碳烷、三十碳六烯、植物系油(橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、硅油、液状橡胶(聚丁烯、液状异戊二烯橡胶)、液状脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等)、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、克罗他米通等。在这些增塑剂中，特别优选流动石蜡、液状聚丁烯、克罗他米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯。这些增塑剂可以单独使用1种，也可以2种以上组合使用。
本发明所涉及的增塑剂的配合量并无特别限制，以粘合剂层中含有的化合物总量为基准，优选为5～70重量％，更优选为10～60重量％，进一步优选为10～50重量％。增塑剂的配合量如果不足上述下限值，增塑剂的配合产生的贴剂的凝集力提高效果存在变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，药剂的皮肤透过性存在变得不充分的倾向。
作为本发明中使用的增粘剂，具体地说，可以列举松香衍生物(松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(アルコンP100(荒川化学工业社制)等)、脂肪族系烃树脂(クイントンB-170(日本瑞翁公司制造)等)、萜烯树脂(クリアロンP-125(ヤスハラケミカル社制)等)、马来酸树脂等。其中，优选氢化松香的甘油酯、脂肪族系烃树脂、萜烯树脂，特别优选脂环族饱和烃树脂。
本发明所涉及的增粘剂的配合量并无特别限制，以粘合剂层中含有的化合物总量为基准，优选为5～70重量％，更优选为5～60重量％，进一步优选为10～50重量％。增粘剂的配合量如果不足上述下限值，增塑剂的配合产生的贴剂的凝集力提高效果存在变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，剥离贴剂时对皮肤的刺激性有增加的倾向。
此外，当使用脂环族饱和烃树脂作为增粘剂时，高分子(A)～(C)的合计含量与增粘剂的含量的重量比优选为1∶3～3∶1。高分子(A)～(C)和增粘剂的各含量如果满足上述条件，得到药物的皮肤透过性和药剂物性两者进一步提高，而且粘着力进一步提高，粘贴性、皮肤刺激性进一步改善的贴剂。
此外，在本发明中，根据需要可以在粘合剂层中配合抗氧剂、填充剂、紫外线吸收剂等。作为本发明所涉及的抗氧剂，优选生育酚和它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚；
作为填充剂，优选碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如，硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛；
作为紫外线吸收剂，优选对氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物。
上述抗氧剂、填充剂、紫外线吸收剂的各自的配合量并无特别限制，抗氧剂、填充剂和紫外线吸收剂的合计量以粘合剂层中含有的化合物总量为基准，优选为0～10重量％，更优选为0～5重量％，进一步优选为0～2重量％。
将具有上述组成的粘合剂层配置在支持体上的方法并无特别限制，例如，通过将粘合基剂和药物、以及根据需要添加的上述其他成分的混合物热熔解，涂布到支持体上，可以制备本发明的贴剂。此外，当本发明的贴剂在粘合剂层上还具有脱模纸时，通过将热熔解的上述混合物涂布到脱模纸上后，将支持体贴合到涂布面上，或者将热熔解的上述混合物涂布到支持体上后，将剥离纸贴合到涂布面上，可以制备本发明的贴剂。此外，也可以不将上述混合物热熔解，而使用将上述混合物溶解于甲苯、己烷、醋酸乙酯等溶剂中得到的涂布液，可以制备本发明的贴剂。
这里，本发明的贴剂可以具有1层的粘合剂层，此外，在不损害药物的皮肤透过性的情况下也可以具有2层以上的粘合剂层。
此外，本发明所涉及的粘合剂层的膜厚并无特别限制，优选为20～200μm。粘合剂层的膜厚如果不足上述下限值，药物的皮肤透过性存在变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，存在容易产生粘贴后粘合剂附着在皮肤上而残存的现象(粘合剂残留)的倾向。
此外，当本发明的贴剂具有脱模纸时，作为该脱模纸，具体可以列举聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等的薄膜，上等纸和聚烯烃的层压膜等。在这些脱模纸中，如果对与粘合剂层接触的一侧的面实施聚硅氧烷处理，从贴剂剥离脱模纸时的操作容易性提高，因此优选。
以下，根据实施例和比较例对本发明更为具体地说明，但本发明并不限于以下的实施例。
[实施例1]
将甲磺酸培高利特、醋酸钠和流动石蜡放在乳钵中充分混合。将该混合物加入到苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(高分子(A))、丙烯酸2-乙基己酯与醋酸乙烯酯的共聚物(高分子(B))、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(オイドラギツトE、高分子(C))、脂环族饱和烃树脂和甲苯构成的混合液中，调制粘合剂层用涂布液。制备的涂布液中各成分的含量(以不包括甲苯的化合物总量为基准的值)、高分子(A)、(B)的合计含量、高分子(A)的含量和高分子(C)的含量的重量比示于表1。
然后，将制备的涂布液涂布到聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模纸上，将溶剂干燥除去，形成粘合剂层的膜。然后，将作为支持体的聚酯制编织布贴合到粘合剂层上，得到目的贴剂。
[实施例2～3、比较例1～10]
在实施例2～3和比较例1～10中，除了使各自的粘合剂层用涂布液的组成如表1、2所示外，与实施例1同样地调制贴剂。
在比较例5～10中，代替丙烯酸2-乙基己酯和醋酸乙烯酯共聚物而使用具有羧基的丙烯酸系高分子(DURO-TAK87-2287)或具有羟基的丙烯酸系高分子(DURO-TAK87-2852)(以下将这些丙烯酸系高分子称为高分子(D))。将高分子(A)、(D)的合计以及(A)和(D)的重量比示于表2中。
(皮肤透过性试验)
使用实施例1～3和比较例1～10中制备的各贴剂进行以下的试验。
首先，将无毛小鼠背部皮肤剥离，以真皮侧作为受体侧层，装入使外周部循环37℃的温水的流通池中。然后，将贴剂(制剂适用面积5cm2)粘贴到皮肤的角质层侧，作为受体层使用生理食盐水，以5ml/hr、每2小时从受体溶液中取样直至24小时，在测定其流量的同时使用高效液相色谱仪测定药物浓度。由得到的测定值算出每1小时的药物透过速度，求出定常状态下皮肤的每单位面积的药物透过速度。将从试验开始到24小时之间得到的药物透过速度的最大值(最大皮肤透过速度)示于表1、2。
(制剂物性试验)
对于实施例1～3和比较例1～10的各贴剂，评价粘合剂层的粘着性、凝集性和稳定性。粘着性的评价试验采用Probe Tack Tester和剥离试验机进行。此外，凝集性的评价试验采用蠕变测定机进行。此外，稳定性通过对在40℃下保存6个月的贴剂进行上述的粘着性评价试验而进行评价。这些制剂物性的评价根据以下基准进行。得到的结果示于表1、2。
A：非常好
B：好
C：差
                                                                        表1
  实施例1   实施例2   实施例3   比较例1   比较例2   比较例3   比较例4
组成[重量％]   (A)   苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物   12.87   10.01   7.15   14.3   21.5   16.7   7.2
  (B)   丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物   1.43   4.29   7.15   -   2.4   7.2   16.7
(C) 甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物 9.6 9.6 9.6 9.6 - - -
  脂环族烃树脂   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0
  流动石蜡   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0
  醋酸钠   1.8   1.8   1.8   1.8   1.8   1.8   1.8
  醋酸   5.3   5.3   5.3   5.3   5.3   5.3   5.3
  甲磺酸培高利特   9.0   9.0   9.0   9.0   9.0   9.0   9.0
  (A)，(B)的合计[重量％]   14.3   14.3   14.3   14.3   23.9   23.9   23.9
  (A)和(B)的重量比   9∶1   7∶3   5∶5   10∶0   9∶1   7∶3   3∶7
  最大皮肤透过速度[μg/cm2/hr]   19.6   17.0   14.8   14.0   8.6   7.0   3.6
  制剂物性   粘着性   B   A   A   C   B   A   B
  凝集性   A   A   A   C   B   A   C
  稳定性   A   A   A   -   A   A   -
                                                                表2
  比较例5   比较例6   比较例7   比较例8   比较例9   比较例10
  组成[重量％]   (A)   苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物   12.9   10.0   7.15   12.9   10.0   7.15
  (B)   丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物   -   -   -   -   -   -
  (C)   甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物   9.6   9.6   9.6   9.6   9.6   9.6
  (D)   DURO-TAK87-2287   -   -   -   1.4   4.3   7.15
  DURO-TAK87-2852   1.4   4.3   7.15   -   -   -
  脂环族烃树脂   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0
  流动石蜡   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0
醋酸钠 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8
  醋酸   5.3   5.3   5.3   5.3   5.3   5.3
  甲磺酸培高利特   9.0   9.0   9.0   9.0   9.0   9.0
  (A)，(D)的合计[重量％]   14.3   14.3   14.3   14.3   14.3   14.3
  (A)和(D)的重量比   9∶1   7∶3   5∶5   9∶1   7∶3   5∶5
  最大皮肤透过速度[μg/cm2/hr]   7.0   4.4   3.0   8.6   6.8   5.0
  制剂物性   粘着性   B   C   C   B   C   C
  凝集性   C   C   C   C   C   C
  稳定性   -   -   -   -   -   -
[实施例4、比较例11～13]
在实施例4和比较例11～13中，除了各自使用甲磺酸培高利特作为药物，粘合剂层用涂布液的组成如表3所示外，与实施例1同样地制作贴剂。
其次，对于制备的各贴剂，与实施例1同样地评价药物的皮肤透过性和制剂物性。得到的结果示于表3。
[实施例5、比较例14～16]
在实施例5和比较例14～16中，除了各自使用硝苯地平作为药物，粘合剂层用涂布液的组成如表3所示外，与实施例1同样地制作贴剂。
其次，对于制备的各贴剂，与实施例1同样地评价药物的皮肤透过性和制剂物性。得到的结果示于表3。
                                                                              表3
  实施例4   比较例11   比较例12   比较例13   实施例5   比较例14   比较例15   比较例16
  组成[重量％]   (A)   苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物   15.0   20.0   22.5   -   15.0   20.0   22.5   -
  (B)   丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物   15.0   20.0   -   22.5   15.0   20.0   -   22.5
  (C)   甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物   10.0   -   17.5   17.5   10.0   -   17.5   17.5
  脂环族烃树脂   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0
  流动石蜡   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0
  甲磺酸培高利特   5   5   5   5   -   -   -   -
  硝苯地平   -   -   -   -   5   5   5   5
  (A)，(B)的合计[重量％]   30.0   40.0   22.5   22.5   30.0   40.0   22.5   22.5
  (A)和(B)的重量比   5∶5   5∶5   10∶0   0∶10   5∶5   5∶5   10∶0   0∶10
  最大皮肤透过速度[μg/cm2/hr]   1.5   0.3   0.7   0.5   3.2   0.2   0.8   0.3
  制剂物性   粘着性   A   B   C   C   A   B   C   C
  凝集性   A   B   C   C   A   B   C   C
  稳定性   A   -   -   -   A   -   -   -
[实施例6、比较例17～19]
在实施例6和比较例17～19中，除了各自使用尼群地平作为药物，粘合剂层用涂布液的组成如表4所示外，与实施例1同样地制作贴剂。
其次，对于制备的各贴剂，与实施例1同样地评价药物的皮肤透过性和制剂物性。得到的结果示于表4。
[实施例7、比较例20～22]
在实施例7和比较例20～22中，除了各自使用吲哚美辛作为药物，粘合剂层用涂布液的组成如表4所示外，与实施例1同样地制作贴剂。
其次，对于制备的各贴剂，与实施例1同样地评价药物的皮肤透过性和制剂物性。得到的结果示于表4。
                                                                               表4
  实施例6   比较例17   比较例18   比较例19   实施例7   比较例20   比较例21   比较例22
  组成[重量％]   (A)   苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物   15.0   20.0   22.5   -   15.0   20.0   22.5   -
  (B)   丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物   15.0   20.0   -   22.5   15.0   20.0   -   22.5
  (C)   甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物   10.0   -   17.5   17.5   10.0   -   17.5   17.5
  脂环族烃树脂   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0
  流动石蜡   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0   15.0
  尼群地平   5   5   5   5   -   -   -   -
  吲哚美辛   -   -   -   -   5   5   5   5
  (A)，(B)的合计[重量％]   30.0   40.0   22.5   22.5   30.0   40.0   22.5   22.5
  (A)和(B)的重量比   5∶5   5∶5   10∶0   0∶10   5∶5   5∶5   10∶0   0∶10
  最大皮肤透过速度[μg/cm2/hr]   1.3   0.1   0.1   0.1   5.8   1.0   1.2   0.9
  制剂物性   粘着性   A   B   C   C   A   B   C   C
  凝集性   A   B   C   C   A   B   C   C
  稳定性   A   -   -   -   A   -   -   -
如上所述，采用本发明的贴剂，可以以高水准实现药物的皮肤吸收性和制剂物性两者。因此，本发明的贴剂在将药物经皮给药时非常有用。

Claims (6)

1.贴剂，其包括支持体、配置在该支持体上的配合了药物和粘合基剂的粘合剂层，
其中，所述粘合基剂含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸2-乙基己酯和醋酸乙烯酯共聚物、含碱性氮且在常温下不具粘着性的含碱性氮的高分子，所述含碱性氮的高分子是选自：
选自(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯和乙烯基吡咯烷酮的聚合性胺的均聚物，上述聚合性胺的2种以上的共聚物，上述聚合性胺的1种或2种以上与其它可聚合单体的共聚物以及聚乙烯基醇缩醛二乙基胺基醋酸酯中的至少一种。
2.权利要求1所述的贴剂，其中，所述含碱性氮的高分子为从甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物以及聚乙烯醇缩醛二乙基氨基醋酸酯中选取的至少1种。
3.权利要求1或2所述的贴剂，其中，所述药物对于水的溶解度为1％以下。
4.权利要求1～3的任一项所述的贴剂，其中，所述药物为从培高利特、甲磺酸培高利特、硝苯地平、尼群地平和吲哚美辛中选取的至少1种。
5.权利要求1～3的任一项所述的贴剂，其中，所述粘合剂层还含有有机酸类，所述有机酸为选自醋酸、丙酸、柠檬酸、柠檬酸酐、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰基水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸、N-2-羟乙基哌啶-N′-2-乙磺酸、脱氢胆酸或它们的盐的至少一种。
6.权利要求1～3的任一项所述的贴剂，其中，所述粘合剂层还含有脂环族饱和烃树脂系增粘剂。
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