CN102686240A - 包含活性剂的透皮药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过受试者皮肤提供活性剂的持续释放的组合物和方法，其中药物透皮组合物包含至少一种脂肪酸酯和治疗有效量的活性剂。

Description

包含活性剂的透皮药物组合物
发明领域
本发明涉及用于通过受试者的皮肤递送治疗活性剂的组合物和方法，例如涉及透皮药物组合物。
发明背景
公知，某些治疗活性剂由于各种相关的原因不适合口服施用，特别是因为在肝脏中的高水平的代谢(“首过效应”)或高水平的胃肠道降解。为了克服这些缺点，已开发了透皮或经粘膜的制剂。具体来说，用于透皮或经粘膜施用的药物组合物相对于口服形式具有几个优点，包括消除与通过肝脏的治疗活性剂的代谢和活性剂的胃部降解相关的问题。然而，透皮和经粘膜的组合物面临与治疗活性剂从皮肤表面进入血流的通过动力学相关的问题。
的确，皮肤是一种非均质的的组织，其包括两层：真皮层和最外面的表皮层，其可以进一步分为角质层和有活力的表皮。这些层提供对抗外来物质(如药物)进入皮肤的屏障能力。角质层作为物理扩散的屏障，而表皮和真皮层另外可以提供生化或酶屏障。
关于治疗活性剂通过皮肤的吸收的研究大部分集中在改善活性剂通过皮肤的吸收的速率，而不是对吸收的活性剂的结果的任何关注。例如，提出了渗透促进剂的使用，以增加透过皮肤渗透活性剂的初始速率。术语“渗透增强剂”一般是指任何促进活性剂通过皮肤或粘膜的可逆扩散的分子，和任何促进活性剂在载体与表皮或粘膜的角质层之间的分配的溶解剂。大多数增强剂影响角质层的屏障能力，即，它们可逆地改变角质层的结构，从而增加药物的扩散度和溶解度。这确实增强活性剂的皮肤渗透，但是这也可能导致的大量药物通过组织的直接吸收，导致在施用活性剂组合物后立即的小时内血液中的峰活性剂浓度。这一最初的峰往往接着是血液浓度的谷，之后是组合物的下一次施用，这通常发生在多小时后或一天一次。这种血液中的药物浓度突然升高可能对于患者是危险的，因为它可能会超过机体耐受的药物剂量。此外，由于活性剂的整个剂量在施用后的第一小时内被递送到血液和组织，药物的预期效果可能不能持续直到下一次施用。
因此，仍然存在对于能够以控释的方式(例如通过在真皮中的临时存储)递送其活性含量的至少一部分的透皮吸收的药物组合物的需要。
发明概述
本文描述持续释放的透皮药物组合物、制备和使用它们的方法。
根据一些实施方式，提供了用于向皮肤表面局部施用的持续释放的药物组合物，包括：包含一种或多种类固醇的药物活性剂、脂肪酸酯、水、C2-C6单醇和脂肪酸，其中组合物中的脂肪酸酯与组合物中的总活性剂的重量：重量比为至少4∶1，优选大约4∶1至大约20∶1的脂肪酸酯∶活性剂。
在一些实施方式中，组合物还包括共溶剂，如丙二醇。在一些实施方式中，共溶剂以药物组合物的总重量的0.01重量％至7重量％的量或药物组合物的总重量的3重量％至7重量％的量存在。
在一些实施方式中，脂肪酸酯选自油酸乙酯、油酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸乙酯、十二烷酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈油酸乙酯、异硬脂酸乙酯和亚麻酸乙酯。在一些实施方式中，脂肪酸酯酯为由配制在组合物中的脂肪酸与醇反应产生的酯。在其它实施方式中，脂肪酸酯不是由配制在组合物中的脂肪酸与配制在组合物中的醇反应产生的酯。在一些实施方式中，脂肪酸酯以药物组合物的总重量的0.01重量％至5重量％的量、或药物组合物的总重量的0.05重量％至2.4重量％的量、或药物组合物的总重量的0.1重量％至2.2重量％的量存在。
在一些实施方式中，脂肪酸是C8-C22脂肪酸。在一些实施方式中，脂肪酸选自癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、异硬脂酸、棕榈油酸、亚油酸、亚麻酸。在一个优选的实施方式中，脂肪酸是油酸。在一些实施方式中，脂肪酸以药物组合物的总重量的0.01重量％至5重量％的量、或药物组合物的总重量的0.05重量％至3.5重量％的量、或药物组合物的总重量的1.0重量％至3.0重量％的量存在。
在特定实施方式中，组合物包括2％油酸乙酯作为脂肪酸酯、2％油酸作为脂肪酸和5％丙二醇作为共溶剂，所有重量为基于药物组合物总重量。在其他特定实施方式中，组合物包括0.3％油酸乙酯作为脂肪酸酯、0.3％油酸作为脂肪酸和0.75％丙二醇作为共溶剂，所有重量为基于药物组合物总重量。
在一些实施方式中，药用活性剂选自雌激素、抗雌激素(或SERM)、雄激素、抗雄激素、孕激素(progestin)及其混合物。在一些实施方式中，药用活性剂选自雌二醇和孕酮(progesterone)，脂肪酸酯为油酸乙酯。在其他特定实施方式中，药用活性剂选自睾酮和双氢睾酮(DHT)，脂肪酸酯选自油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方式中，活性剂以药物组合物的总重量的0.01重量％至5重量％的量存在。
在一些实施方式中，醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇及其混合物。在优选的实施方式中，醇是乙醇。在一些实施方式中，醇以药物组合物的总重量的10重量％至90重量％的量、或药物组合物的总重量的20重量％至80重量％的量、或药物组合物的总重量的45重量％至75重量％的量存在。
根据其他实施方式，提供了制备用于向皮肤表面局部施用的持续释放药物组合物的方法，包括混合包括一种或多种类固醇的药物活性剂、脂肪酸酯、水、C2-C6单醇和脂肪酸，其中组合物中脂肪酸酯与所述组合物中总活性剂的重量：重量比是至少4∶1，优选范围为大约4∶1至大约20∶1的脂肪酸酯∶活性剂。如上文和下文所述的任何组合物可以通过这样的方法制备。
根据其他实施方式，提供了通过受试者皮肤提供药物活性剂的持续释放的方法，包括向受试者的皮肤局部施用药物组合物，其包括包含一种或多种类固醇的药物活性剂、脂肪酸酯、水、C2-C6单醇和脂肪酸，其中组合物中脂肪酸酯与所述组合物中总活性剂的重量：重量比是至少4∶1的脂肪酸酯∶活性剂。上下文所述的任何组合物可以使用这种方法制备。在特定实施方式中，脂肪酸酯以药物组合物的总重量的0.1重量％至20重量％的量存在。
在一些实施方式中，在施用后至少24小时观察到通过皮肤的药用活性剂的持续释放。在其它实施方式中，在施用后至少36小时观察到通过皮肤的药用活性剂的持续释放。在再其他实施方式中，在施用后至少48小时观察到通过皮肤的药用活性剂的持续释放。
附图简述
图1表示实施例5中测试的不同的制剂在48小时内通过皮肤递送的孕酮的量(通量，μg/cm2/hr)。(■-制剂1；●-制剂2；▲-Progestogel(1％的孕酮水醇凝胶)(Besins Healthcare))。
图2表示与Estrogel
Figure BPA00001568333400041
(0.06％雌二醇凝胶，方形)(AscendTherapeutics)比较，在48小时内相对于负载于示例制剂(菱形)中的药物的通过皮肤递送的雌二醇量(μg)。
图3表示油酸、丙二醇和雌二醇的浓度对于雌二醇经48小时总渗透(μg)的效应。
图4表示油酸、丙二醇、雌二醇的浓度对雌二醇经48小时总渗透(μg)的效应。
图5表示油酸乙酯和雌二醇的浓度对雌二醇经48小时总渗透(μg)的效应。
图6表示油酸乙酯和雌二醇的浓度对雌二醇经48小时总渗透(μg)的效应。
图7表示实施例7测试的三个组合物随时间的通量分布(μg/cm2/hr)。(■-制剂301；●-制剂303；▲-制剂309)。
图8表示实施例7测试的三个组合物随时间的通量分布(μg/cm2/hr)。(■-制剂306；●-制剂307；▲-制剂311)。
图9表示实施例7测试的5个组合物随时间的通量分布(μg/cm2/hr)。(■-制剂302；●-制剂304；▲-制剂305；▼-制剂308；
Figure BPA00001568333400051
-制剂310)。
图10表示油酸乙酯的溶解度(g/100g)随包含0.24％雌二醇、5％丙二醇和2％油酸的混合物中乙醇(96％)浓度(v/v)的变化，其中所有重量为相对于组合物的总重量。
详细说明
很少有研究调查：透皮施用的活性剂直接穿过皮肤进入血液，还是它们首先保留在皮肤中的作为活性剂的储库的隔室然后被释放进入血液循环。从题为“Will cutaneous levels of absorbed material be systemicallyabsorbed？”(Drugs and Pharmaceutical Science，Vol.97，235-239，1999)的文章已知，皮肤可以作为吸收材料的储库。例如，化学物质的皮肤储库已被Vickers，Adv Biol Skin.Vol.12，177-89(1972)描述，存在于角质层中用于局部施用脂溶性化学物质(如类固醇)。
然而，根据本发明，已经发现，真皮的储库可以比角质层中的储库更有效，且可以提供更好的手段来调节活性剂在组织中的扩散动力学和随时间的更有效的药物递送。事实上，真皮构成皮肤的大部分。它含有密集的血液和淋巴脉管系统，且是药物吸收进入全身循环的位点。但是，可能是由于控制活性剂实际上被保留的皮肤层的困难，真皮很少被作为用于施用或沉积物质的靶向位点。
因此，本文描述透皮吸收的药物组合物，其表现出优越的性能且在其药物递送分布方面实现有利结果。例如，本文所述的组合物的实施方式实现治疗活性剂通过皮肤的外层进入真皮的全身递送，其中形成储库，从该储库活性剂经延长时间(例如经至少12个小时、至少24小时、至少36小时或至少48小时的时间)被递送进入血液。例如，在洗涤皮肤后，当活性剂持续被释放到血液中最高达24小时或更长的时间时，这可以被观察到。
本发明的组合物也有利实现高水平的宽范围的活性剂浓度的活性剂施用。此外，组合物被配制以促进吸收水平在不同的施用之间和不同患者之间的可重复性。
因此，根据一些实施方式，提供了用于向皮肤表面局部施用的持续释放的包含药物活性剂和脂肪酸酯的透皮药物组合物，其中，药物组合物中脂肪酸酯与组合物中的总活性剂的重量：重量比为至少4∶1的脂肪酸酯∶活性剂，优选4∶1至20∶1。在一些实施方式中，组合物进一步包括水、醇和脂肪酸。在一些实施方式中，组合物甚至还包括共溶剂，如丙二醇。如下面更详细地讨论，也可以包括透皮药物组合物的其他常规组分。
特别地，如在下面的实例中详细讨论，本发明涉及以下意外发现：提供了至少4倍过量于治疗活性剂的脂肪酸酯(基于w/w)导致具有优越性能的透皮药物组合物，包括持续释放、在一定活性剂浓度范围内一致的递送分布以及施用到施用和患者到患者的重复性。虽然不想被任何理论大约束，据认为这种高脂肪酸酯与活性剂比率有助于活性剂进入真皮的分配和真皮内储库的形成，导致活性剂在真皮的保留，继而持续释放到血液中。因此，本文所述的组合物和方法还提供了一种增加活性剂的真皮保留并实现持续释放递送的方法。
因此，根据一些实施方式，提供了通过受试者皮肤提供药物活性剂的持续释放的方法，包括向受试者的皮肤局部施用包含治疗有效量的药物活性剂和脂肪酸酯的药物组合物，其中组合物中脂肪酸酯与组合物中活性剂的重量：重量比是至少4∶1的脂肪酸酯∶活性剂。在一些实施方式中，组合物进一步包括水、醇和脂肪酸。在一些实施方式中，组合物甚至还包括共溶剂，如丙二醇。如下面更详细地讨论，也可以包括用于透皮药物组合物的其他常规组分。
本文使用的短语“持续”递送指组合物持续递送活性剂经至少12个小时、至少24小时、至少36小时或至少48小时的时间，包括至少24小时的时间。例如，持续递送组合物可以在施用后第一个24小时后持续递送活性剂。在一些实施方式中，本文所述的持续递送组合物在施用后第一个24小时后持续递送活性剂。根据组合物和活性剂，这可以构成第一个24小时后例如活性剂总递送量至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或更多的递送。仍根据组合物和活性剂，这可以构成第一个24小时后组合物中施用的活性剂总量至少2％、至少3％、至少4％、至少5％或更多的递送。例如，当活性剂在施用后持续被释放到血液中最高达24小时或更长的时间时，这可以被观察到。
在一些实施方式中，本文所述的持续递送组合物以相比在同一时间内由可比的不包括脂肪酸酯的组合物递送的量较大的水平，在施用后持续递送第一个12、24、36或48小时。如实施例2所示，这可以通过例如在体外Franz细胞分析中测试本文所述的组合物与可比的不包括脂肪酸酯的组合物(例如，除了缺乏脂肪酸酯之外，组合物是相同的)观察到，其中，向Franz细胞样品施用组合物，放置24小时，然后洗掉，然后确定和比较清洗(例如，在施用后的第一个24小时之后)后通过皮肤的药物递送。
组合物和方法在下面更详细描述，并在实施例中说明。
除另有注明外，本文使用的“一”(“a”)或“一个”(“an”)指“一个或多个”。
术语“大约”和普遍使用的范围，无论是否由术语“大约”限定，可理解为理解的数值不限于本文所指的确切数值，且意图是基本上是在所指的范围内而同时不偏离本发明的范围。本文所用的“大约”可由本领域技术人员理解，并在使用它的上下文在一定程度上变化。如果存在对于本领域技术人员在所使用的上下文不清楚的术语的使用，“大约”意味着特定术语的最高达正负10％。
药物组合物
如上所述，本文描述了包含治疗有效量的药物活性剂和脂肪酸酯的组合物，其中组合物中脂肪酸酯与组合物中活性剂的重量：重量比是至少4∶1的脂肪酸酯∶活性剂，优选4∶1至20∶1。在特定的实施方式中，组合物包含药物活性剂、脂肪酸酯、水、醇和脂肪酸。在进一步特定的实施方式中，组合物还包括共溶剂，如丙二醇。
在特定实施方式中，组合物包括大约2％的脂肪酸(如油酸)、大约2％的脂肪酸酯(如油酸乙酯)、大约5％的共溶剂(如丙二醇)。在进一步的特定实施方式中，组合物包括2％的脂肪酸(如油酸)、2％的脂肪酸酯(如油酸乙酯)和5％的共溶剂(如丙二醇)。在其他的特定实施方式中，组合物包括大约0.3％的脂肪酸(如油酸)、大约0.3％的脂肪酸酯(如油酸乙酯)、大约0.75％的共溶剂(如丙二醇)。在进一步的特定实施方式中，组合物包括0.3％的脂肪酸(如油酸)、0.3％的脂肪酸酯(如油酸乙酯)和0.75％的共溶剂(如丙二醇)。如上所述，这里所用的术语“大约”包括所列量的正负10％。
在一些实施方式中，组合物包括指定的组分。在一些实施方式中，组合物由指定的组分组成。在其它实施方式中，组合物基本上由指定的组分组成。本文所用的“基本上由指定的组分组成”是指组合物包含至少指定的组分，也可以包括其他不会在本质上对本发明的主体和新颖性特征产生影响的组分。
在下面详细描述组合物的具体组分。
活性剂
本文所述的组合物包括至少一种治疗活性剂。活性剂可以例如是一般疏水性的药物分子，具有小尺寸，如低于500道尔顿的分子量。在一些实施方式中，活性剂选自类固醇，包括激素和性激素。术语“性激素”是指与脊椎动物的雄激素或雌激素受体相互作用的天然或合成的类固醇激素，例如雌激素、抗雌激素(或SERM)、雄激素、抗雄激素、孕激素及其混合物。
当组合物包括多种类固醇时，组合物中脂肪酸酯与组合物中类固醇的总量的重量：重量比为至少4∶1的脂肪酸酯∶类固醇，优选4∶1至20∶1。
当本发明的组合物包括一种或多种类固醇和一种或多种其他治疗活性剂时，组合物中的脂肪酸酯与组合物中的活性剂总量的重量：重量比为至少4∶1的脂肪酸酯∶活性剂。在其他实施方式中，组合物中的脂肪酸酯与组合物中活性剂的总量的重量：重量比为小于4∶1脂肪酸酯∶活性剂，但是组合物中的脂肪酸酯与组合物中类固醇的总量的重量：重量比为至少4∶1的脂肪酸酯∶类固醇。
例如，本文所述的适用于组合物的类固醇激素包括许多天然和合成的类固醇激素，包括雄激素、雌激素、前妊娠蛋白(progestagen)及其衍生物，如脱氢表雄酮(DHEA)、雄烯二酮、雄烯二醇、双氢睾酮、睾酮、孕酮、孕激素、雌(甾)三醇、雌(甾)二醇。其他合适的类固醇激素包括糖皮质激素、甲状腺激素、钙化醇、孕烯醇酮、醛固酮、皮质醇及其衍生物。合适的类固醇激素尤其包括具有雌激素的、孕激素的、雄激素的或合成代谢效应的性激素，如雌激素、雌二醇及其酯类(例如戊酸酯、苯甲酸酯或十一酸酯)、炔雌醇(ethinylestradiol)等；孕激素，如醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯或孕二烯酮等；雄激素，如睾酮及其酯类(丙酸酯、十一酸酯等)等；合成代谢物(anabolics)，例如甲雄二烯酮(methandrostenolone)、诺龙及其酯类。
雌激素
在特定实施方式中，一种或多种雌激素选自天然雌激素，如17β-雌(甾)二醇、雌酮、马结合雌激素(equine conjugated oestrogen)、雌三醇和植物雌激素；半天然雌激素，如雌(甾)二醇戊酸酯；或合成雌激素，如乙炔雌二醇。
在一些实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自雌激素的治疗活性剂、醇和脂肪酸酯。在一些实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种为雌二醇的治疗活性剂、醇和脂肪酸酯。在这些组合物的特定的实施方式中，当活性剂为雌二醇时，组合物没有进一步包括孕酮、丙二醇、油酸、油酸乙酯、乙醇、羟丙基纤维素和纯净水的组合。
抗雌激素
抗雌激素是一类现在称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的药用活性剂，其一般可理解为能够阻断雌二醇的作用而不显示其自身的任何雌激素活性的化合物。但是这样的描述现在已知是不完整的。术语SERM已被用来形容这样的化合物，其与纯雌激素激动剂或拮抗剂相反，具有雌激素受体激动剂-拮抗剂活性的混合性和选择性模式，这在很大程度上取决于靶向组织。这些药物的药理目标是在这些组织中产生雌激素作用，在这些组织中这些作用是有益的(如骨、脑、肝)，和在一些组织(如乳腺和子宫内膜)中没有活性或拮抗活性，其中雌激素的作用(细胞增殖)可能是有害的。
在特定的实施方式中，抗雌激素剂(SERM)选自endoxifen、屈洛昔芬、氯米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬、达那唑及其药学上可接受的盐。在一个更特定的实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自抗雌激素(SERM)的治疗活性剂、醇和脂肪酸酯，所述抗雌激素(SERM)选自氯米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、endoxifen或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自抗雌激素(SERM)的治疗活性剂、醇和脂肪酸酯。在这些组合物的一些特定的实施方式中，当活性剂为他莫昔芬时，脂肪酸酯不是肉豆蔻酸异丙酯。在这些组合物的其他特定的实施方式中，当活性剂为他莫昔芬时，组合物进一步包括脂肪酸。在这些组合物的再其他特定的实施方式中，当活性剂是4-羟基他莫昔芬时，脂肪酸酯不是肉豆蔻酸异丙酯。在这些组合物的其他特定的实施方式中，当活性剂是4-羟基他莫昔芬时，组合物进一步包括脂肪酸。
雄激素
雄激素可以选自天然雄激素、睾酮及其半天然或合成的衍生物，例如甲基睾酮；睾酮的生理前体，如脱氢表雄酮或DHEA，或者普拉睾酮及其衍生物，例如DHEA硫酸盐、Δ-4-雄烯二酮及其衍生物；睾酮代谢产物，例如在5-α-还原酶的酶作用后获得的双氢睾酮(DHT)；或具有雄激素型效应的物质，如替勃龙。
在一个特定的实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自雄激素的活性剂、醇和脂肪酸酯。在这些组合物的其他特定的实施方式中，当活性剂为睾酮或双氢睾酮(DHT)时，组合物也包括作为渗透促进剂的脂肪酸。
抗雄激素
抗雄激素可以选自甾体类化合物，例如醋酸环丙孕酮、甲羟孕酮，或非甾体类化合物，例如氟他胺、尼鲁米特或比卡鲁胺。
在一个特定的实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自抗雄激素的活性剂、醇和脂肪酸酯。
孕激素
用于本发明的药物组合物中的孕激素可以选自天然孕激素、孕酮或其酯类衍生物和1型、2型或3型的合成孕激素。
第一组包括类似于孕酮或合成的孕激素1(SP1)(孕烷)的分子，例如孕酮的异构体(反孕酮(retroprogesterone))、美罗孕酮(medrogesterone)和去甲孕酮(norprogesterone)衍生物(地美孕酮或普美孕酮)。
第二组包括17α-羟基孕酮衍生物或合成的孕激素2(SP2)(孕烷)，例如醋酸环丙孕酮和醋酸甲羟孕酮。
第三组包括去甲甾类(norsteroid)或合成的孕激素3(SP3)(雌(甾)烷或降雄(甾)烷)。这些是19-去甲睾酮衍生物，如炔诺酮。本组还包括甾烷类型，其源自这些降雄(甾)烷或雌(甾)烷，并在C18具有甲基和在C13具有乙基。可以提到的例子包括诺孕酪、去氧孕烯(3-酮基诺孕酪)或孕二烯酮。替勃龙，其具有孕激素和雄激素活性，也可以有利地在本发明的药物组合物中选择。
在一个特定的实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自孕激素的活性剂、醇和脂肪酸酯。在这些组合物的一些特定的实施方式中，当活性剂是孕酮时，组合物不进一步包括雌二醇、丙二醇、油酸、油酸乙酯、乙醇、羟丙基纤维素和纯净水的组合。
在特定的实施方式中，本发明的药物组合物中的治疗活性剂是孕激素、雌激素或两者的组合。
如上所述，当组合物包括一种以上的类固醇时，组合物中的脂肪酸酯与组合物中的类固醇活性剂的总量的重量：重量比为至少4∶1脂肪酸酯∶活性剂，例如4∶1至20∶1。
组合物中的治疗活性剂的量一般将受用于治疗效果的待递送的剂量和处方考虑的影响。组合物一般包括治疗有效量的活性剂。本文使用的短语“治疗有效量”指在受试者中达到对于施用的药物的特定药理反应的量(剂量)。强调：在特定的例子中向某个特定的特定受试者施用的药物的“治疗有效量”，即使这样的剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量，其可能在治疗目标症状/疾病中并不总是有效的。本领域技术人员认识到“治疗有效量”可能会从患者到患者或从病症到病症有所不同，且可以通过常规手段确定对于给定的患者/病症的“治疗有效量”。
治疗活性剂有利地以大约0.01％至大约5％、或0.01％至5％、包括大约0.02％至大约3％、或0.02％至3％、如大约0.03％至大约2％、或0.03％至2％，包括大约0.05％至大约0.5％、或0.05％至0.5％、如大约0.2％至大约0.4％、或0.2％至0.4％的量存在于组合物中，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。
根据一个有利的实施方式中，当活性剂包括孕激素时，孕激素含量范围为大约0.01％至大约5％、包括大约0.05％至大约3％，如大约0.1％至大约1％，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，孕激素含量可以为0.01％至5％、包括0.05％至3％、如0.1％至1％。
根据另一个实施方式，当活性剂包括雌激素时，雌激素含量范围为大约0.01％至大约5％、包括大约0.02％至大约3％、如大约0.03％至大约2％、包括大约0.05％至大约0.50％、如大约0.20％至大约0.40％，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，雌激素含量可以为0.01％至5％、包括0.02％至3％、如0.03％至2％、包括0.05％至0.50％、如0.20％至0.40％、包括大约0.30％至0.40％。
在一个更优选的实施方式中，当活性剂包括雌激素时，雌激素的含量为大约0.30％至0.40％。
脂肪酸酯
本文所述的组合物包括至少一种脂肪酸酯。
适用于本发明的脂肪酸酯包括包含8至22个碳原子、如12至20个碳原子的长链脂族脂肪酸酯。脂肪酸酯可以为那些为由醇与脂肪酸的反应产生的酯，以非限制的方式，脂肪酸选自癸酸(10:0)、月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕榈酸(16:0)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、异硬脂酸(18:0)、棕榈油酸(16:1)、亚油酸(18:2)和亚麻酸(18:3)。
因此，例如，脂肪酸酯可任选地选自油酸乙酯、油酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸乙酯、十二烷酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈油酸乙酯、异硬脂酸乙酯和亚麻酸乙酯。在一个特定的实施方式中，脂肪酸酯为由醇与油酸的反应产生的酯。
在一个实施方式中，脂肪酸酯是由配制在组合物中的脂肪酸与醇反应产生的酯。在其他实施方式中，脂肪酸酯不是由配制在组合物中的脂肪酸与醇反应产生的酯。在一个实施方式中，脂肪酸酯不是由配制在组合物中的脂肪酸与配制在组合物中的醇反应产生的酯。例如，在本发明的上下文中，可以观察到本文讨论的有利的结果，如持续递送据信是由于在真皮中储库的形成，而不考虑是否配制在组合物中的脂肪酸酯对应于配制在组合物中的任何脂肪酸。
如上所述，该脂肪酸酯以至少4倍过量于治疗活性剂的脂肪酸酯(基于w/w)的量存在于治疗活性剂组合物中，即组合物中存在的脂肪酸酯与组合物中存在的总活性剂的重量：重量比为至少4∶1的脂肪酸酯∶活性剂，优选大约4∶1至大约20∶1。在优选的实施方式中，组合物中存在的脂肪酸酯与组合物中存在的总活性剂的重量：重量比为4∶1至15∶1，优选5∶1至10∶1，更优选5∶1至7∶1。在这些参数中，药物组合物中的脂肪酸酯的含量范围可以为大约0.1重量％至大约20重量％，如大约0.2重量％至大约10重量％，包括大约0.5重量％至大约5重量％，所有基于药物组合物的总重量。因此，组合物可以包括0.1重量％至20重量％、如0.2重量％至10重量％、包括0.5重量％至5重量％的量的脂肪酸酯。
在特定的实施方式中，药物组合物中的脂肪酸酯的含量范围可以为大约0.01％至大约5％、包括大约0.05％至大约2.4％、如大约0.1％至大约2.2％，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，脂肪酸酯的含量为0.01％至5％，包括0.05％至2.4％，如0.1％至2.2％。
脂肪酸
在本发明的一些实施方式中，组合物可以包括至少一种脂肪酸，其可以是饱和或不饱和的例如脂肪酸渗透增强剂。适用于本发明的脂肪酸包括包含8至22个碳原子、如10至18个碳原子的长链脂族脂肪酸。以非限制的方式，脂肪酸可以选自癸酸(10:0)、月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕榈酸(16:0)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、异硬脂酸(18:0)、棕榈油酸(16:1)、亚油酸(18:2)和亚麻酸(18:3)。在一个特定的实施方式中，脂肪酸是油酸。
在一个特定的实施方式中，在配制在组合物中的脂肪酸对应于也是在配制在组合物中的脂肪酸酯，如包含油酸乙酯和油酸的组合物。因此，在一个特定的实施方式中，本发明的组合物包括油酸和至少一种其相应的酯。在其他实施方式中，在配制在组合物中的脂肪酸不对应于也是在配制在组合物中的脂肪酸酯。
本发明的药物组合物中的脂肪酸含量有利地为大约0.01％至大约5％，包括大约0.05％至大约3.5％，如大约1％至大约3％，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，脂肪酸含量可以为0.01％至5％，包括0.05％至3.5％，如1％至3％。
醇
如上所述，本发明的组合物包括至少一种C2-C6单醇。本文使用的术语“醇”是指至少含有一个碳原子和只有一个醇基-OH的有机分子(单醇)。
示例的C2-C6醇可以包括C2-C4醇，如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或其混合物。适用于本发明的组合物中的示例的非限制的C2-C6单醇是乙醇和异丙醇。
这样的C2-C6单醇的存在也可以加速组合物在皮肤上的干燥。出于这个原因，可以选择具有大约70至大约130℃、包括大约75至大约85℃的沸点范围的C2-C6单醇。
通常情况下，C2-C6单醇将以大约10％至大约90％、包括大约20％至大约80％、例如大约45％至大约75％的量使用，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，C2-C6单醇可以以10％至90％、包括20％至80％、如45％至75％的量存在。
共溶剂
本发明的药物组合物也可以包括一种共溶剂。适用于药物组合物中的共溶剂是本领域已知的，如多元醇或聚乙二醇，有利地选自甘油、丙二醇和聚乙二醇。
共溶剂可以以大约0.01％至大约7％、包括大约3％至大约7％、如大约4％至大约6％的量存在于本发明的组合物中，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，共溶剂可以以0.01％至7％、包括3％至7％、如4％至6％的量存在。
共溶剂通常会增加治疗活性剂的溶解度，尤其是一旦醇已经干燥，其可以有助于保持留在皮肤表面上的治疗活性剂处于溶液状态。出于这个原因，可以选择具有大约150℃至大约300℃、例如大约150℃至大约200℃的沸点范围的共溶剂。
胶凝剂
本发明的组合物可以任选地包括至少一种胶凝剂。
本文使用的术语的“胶凝剂”指定为任选地具有聚合性质的化合物，其具有与特定的溶剂(例如水)接触时形成凝胶的能力。适用于药物组合物的胶凝剂(例如，增稠剂)在本领域中是已知的。胶凝剂可以发挥作用，以提高本发明的药物组合物的粘度。例如，胶凝剂可以为组合物提供足够的粘度，以允许在皮肤上容易施用组合物。此外或可选择地，胶凝剂可以作为溶剂发挥作用。
胶凝剂的例子包括阴离子聚合物，如丙烯酸基聚合物(包括聚丙烯酸聚合物，例如Noveon，Ohio的卡波姆
Figure BPA00001568333400161
)、纤维素衍生物、泊洛沙姆(poloxamer)和泊洛沙胺(poloxamine)，更确切地说，基于丙烯酸聚合物的卡波姆(Carbomer)，例如卡波姆
Figure BPA00001568333400162
980或940、981或941、1342或1382、5984、934或934P(卡波姆
Figure BPA00001568333400163
通常是与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物)、由Lubrizol市售的ULTREZ、PemulenTR1
Figure BPA00001568333400164
或TR2(丙烯酸和C10-C30的烷基丙烯酸酯与烯丙基季戊四醇交联的高分子量共聚物)、SYNTHALEN CR等；纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素(Klucel
Figure BPA00001568333400166
例如Hercules Incorporated销售的Klucel HF
Figure BPA00001568333400167
或Klucel HPC
Figure BPA00001568333400168
)、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等及其混合物；泊洛沙姆或聚乙烯-聚丙烯共聚物(polypropylene copolymer)，如Lutrol
Figure BPA00001568333400169
68或127级，泊洛沙胺和其他胶凝剂，如壳聚糖、葡聚糖、果胶和天然树胶。这些胶凝剂的任何一种或多种可以单独或联合用于本发明的药物组合物中。一方面，胶凝剂选自聚丙烯酸、纤维素制品(cellulosics)及其混合物。
在优选的实施方式中，本发明的组合物包括胶凝剂Pemulen
Figure BPA000015683334001610
通常情况下，胶凝剂以大约0.05重量％至大约5重量％、包括大约0.1重量％至大约3重量％、例如大约1.5重量％至大约2.5重量％的量使用，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，胶凝剂可以以0.05重量％至5重量％、包括0.1重量％至3重量％，如按1.5重量％至2.5重量％的量存在。
保湿剂
本发明的组合物可以任选包括至少一种保湿剂。
本文使用的“保湿剂”指定为使皮肤水合的试剂。适用于药物组合物中的保湿剂在本领域中已知。保湿剂可以单独或组合(例如，两种或三种(或更多)不同的保湿剂的组合)地使用。在一些实施方式中，保湿剂选自润肤剂和/或润湿剂。
本文所用的“润肤剂”指定为这样的物质，其软化皮肤，而且趋向改善皮肤保湿。适用于药物组合物的润肤剂是本领域公知的，包括矿物油、凡士林、聚癸烯、异十六烷、具有10至30个碳原子的脂肪酸和醇；壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生酸、山嵛酸、芥酸及其相应的醇；甘油三酯、蓖麻油、可可脂、红花油、葵花籽油、荷荷巴油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、芝麻油、角鲨烯、夏威夷果油(Kikui oil)、大豆油、乙酸甘油酯、乙氧基化的甘油酯、乙氧基化的单硬脂酸甘油酯、具有10至20个碳原子的脂肪酸烷基酯、月桂酸己酯、月桂酸异己酯、棕榈酸异己酯、棕榈酸异丙酯、油酸癸酯、油酸异癸酯、硬脂酸十六酯、硬脂酸癸酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异己酯、癸二酸二异丙酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻醇乳酸酯、乙酰乳酸酯；具有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基酯、油醇肉豆蔻酸酯、油醇硬脂酸酯、油醇油酸酯、乙氧基化的脂肪醇的脂肪酸酯、多元醇酯、乙二醇单-和二脂肪酸酯、二甘醇单-和二脂肪酸酯、聚乙二醇、蜡酯、蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻醇肉豆蔻酸酯、硬脂醇硬脂酸酯、硅油、聚二甲基硅氧烷、环聚二甲基硅氧烷。在一些实施方式中，组合物包括一种或多种在室温下是液体的润肤剂。
本文使用的“保湿剂”指定为吸湿性物质，其吸收空气中的水分。适用于本发明的保湿剂包括甘油、丙二醇、三醋酸甘油酯、多元醇、山梨醇、麦芽糖醇、聚合多元醇、聚葡萄糖、皂树属(quillaia)、乳酸和尿素。
适用于本发明中的保湿剂可以包括胺、醇、二醇、酰胺、亚砜和吡咯烷酮。一方面，保湿剂选自乳酸、甘油、丙二醇和尿素。
在本发明的一个实施方式中，保湿剂以大约0.01重量％至大约30重量％、包括大约0.05重量％至大约20重量％、如大约0.1重量％至大约10重量％、包括大约0.5重量％的至大约5重量％的量使用，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，例如，可以以0.0重量1％至30重量％、包括0.05重量％至20重量％、如0.1重量％至10重量％、包括0.5重量％至5重量％的量使用保湿剂。
在一个实施方式中，组合物包括大约0.01重量％至大约30重量％、包括大约0.05重量％至大约20重量％、如大约0.1重量％至大约10重量％、包括大约0.5重量％至大约5重量％的量的甘油，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，组合物可以包括0.01重量％至30重量％、包括0.05重量％至20重量％、如0.1重量％至10重量％、包括0.5重量％至5重量％的量的甘油。
水性载体
如上所述，本发明的组合物包括水性载体，因此包括水。适用于药物组合物的水性载体为本领域已知。
根据本发明的一个方面，水性载体，除了包括水之外，还包括用于调整pH值的成分，例如至少一种缓冲剂，其有利地使得可以保持组合物的pH值为大约4至大约10、如大约5至大约9、或大约6至大约8、包括4至10、5至9和6至8。
根据本发明的药物组合物的一个特定的实施方式，缓冲剂选自以下：
-碱化或碱性缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂(例如磷酸一氢钠或磷酸二氢钠)、柠檬酸缓冲剂(例如柠檬酸钠或柠檬酸钾)、碳酸钠、碳酸氢钠，包括碳酸钠和碳酸氢钠的混合物，或
-中性缓冲剂，如TRIS缓冲剂(例如三羟甲基氨基甲烷马来酸酯(tris maleate))或磷酸盐缓冲剂。
在优选的实施方式中，本发明的组合物包括碳酸钠和碳酸氢钠的混合物。
缓冲剂可以直接被引入组合物中，例如以粉状形式添加，或用水稀释至例如1至500mM的浓度。因此，液体缓冲溶液可以被引入组合物中。
本领域技术人员理解如何调整缓冲剂的量以获得所需的缓冲作用，这取决于所使用的缓冲剂的化学性质、其形式(粉状或用水稀释)和组合物的起始及所需的pH值。
不限于这些值，可以合理地估计：当组合物中使用的缓冲剂是以粉状形式引入的碳酸钠和碳酸氢钠的混合物(参见本申请的实施例8)时，碳酸钠可以以大约0.01％至大约0.1％的量被引入，碳酸氢钠可以以大约0.001％至大约0.01％的量被引入，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。
不限于这些值，可以合理地估计：当组合物中使用的缓冲剂是pH＝10.7的60mM的碳酸盐缓冲溶液(参见本申请的实施例1至3)时，60mM的缓冲溶液可以以大约1％至大约80％、包括大约5％至大约70％、如大约10％至大约50％的量被引入，碳酸氢钠可以以大约0.001％至大约0.01％的量被引入，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。
然而，组合物中缓冲剂的量可以进一步随根据标准缓冲技术引入其中的制剂的组成而变化。
在另一方面，本发明的药物组合物还包括碱。有利的是，碱是例如药学上可接受的，通常选自三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨基甲基丙醇或氨丁三醇及其混合物。当药物组合物的pH值没有被优化用于透皮施用时，例如，当胶凝剂包括至少一种基于丙烯酸的聚合物导致pH值比最终产品所需的pH值更加酸性时，碱的使用可以有助于药物组合物的中和。此外，使用该碱(中和剂)可以改善或优化电荷的中和与聚合物盐的形成过程中聚合物链的膨胀。在胶凝剂包括丙烯酸基聚合物的实施方式中，该碱可以包括三乙醇胺。碱的使用还可以改善或优化粘度。
本领域技术人员理解如何选择适量的用于组合物的碱，且可以根据其中存在的胶凝剂的性质和组合物的醇含量选择碱。例如，根据卡波姆和/或高醇含量，氨丁三醇和/或氢氧化钠可以以选择的达到组合物所需的最终pH的量被选择作为碱。
其他的任选组分
本发明的药物组合物任选可以包括其他常用的药物添加剂，包括盐、稳定剂、抗菌剂，如对羟基苯甲酸酯化合物、香精和/或推进剂。
例如，包括稳定剂可以是有利的，例如丁基羟基茴香醚(butylatedhydroxyanysol)(BHA)、丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene)(BHT)和抗坏血酸。然而，BHA可以使得本发明组合物成为黄色。因此，在一个更优选的实施方式中，本发明的组合物不包括BHA。
根据选定成分的性质包括表面活性剂可以是有利的。适用于药物组合物的表面活性剂在本领域已知，且本领域技术人员可以选择合适的表面活性剂用于本发明，如皮肤病学上和/或化妆上可以接受的表面活性剂。其例子包括
-酯类，如：
○聚乙二醇和脂肪酸的酯，包括Labrasol
Figure BPA00001568333400201
其是甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与聚乙二醇和脂肪酸的二酯的混合物；
○蔗糖与脂肪酸的酯，例如具有HLB16的蔗糖月桂酸酯、具有HLB16的蔗糖棕榈酸酯；
○失水山梨醇聚氧乙烯(sorbitanne polyoxyethylene)的酯，如吐温化合物，包括吐温
Figure BPA00001568333400203
20、60和/或80；
-氧化烯共聚物，如环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，例如pluronics
Figure BPA00001568333400204
进一步的例子包括阴离子表面活性剂，如SDS(十二烷基硫酸钠)等，和阳离子表面活性剂，如溴棕三甲铵(溴化烷基三甲铵)等。
通常情况下，表面活性剂以大约0.01重量％至大约5重量％、包括大约0.05重量％至大约3重量％的量用于本发明的组合物中，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，表面活性剂可以以0.01重量％至5重量％、包括0.05重量％至3重量％的量用于本发明的组合物中。
本发明的药物组合物可以是溶液、凝胶、面霜、乳液、牛奶、药膏、气雾剂或贴剂的形式。
在一个特定的实施方式中，本发明的组合物是凝胶或溶液的形式。
示例的组合物和用途
下面提供了示例的非限制性的组合物。如上所述，百分比(％)指基于组合物的总重量以重量计的量(w/w)。组合物的不同组分的总和加起来最高达总组合物的100％(w/w)。
一方面，本发明涉及用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其中组合物包括：
(i)0.01至2.5％(w/w)的包括一种或多种类固醇的药物活性剂；
(ii)10％至90％(w/w)的至少一种C2-C6单醇，如乙醇或异丙醇；
(iii)0.04％至10％(w/w)的脂肪酸酯；
(iv)0至10％(w/w)的脂肪酸；
(v)0至5％(w/w)的至少一种胶凝剂；
(vi)q.s.f.100％(w/w)的水，
其中组合物中的脂肪酸酯与所述组合物中的总活性剂的重量：重量比为至少4∶1的脂肪酸酯∶活性剂。
在优选的实施方式中，本发明涉及一种用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其中组合物包括：
(i)0.01至1.25％(w/w)、优选0.30至0.50％(w/w)的选自雌激素、优选雌二醇的药物活性剂；
(ii)20％至80％的至少一种C2-C6单醇，如乙醇或异丙醇；
(iii)0.04％至10％(w/w)的脂肪酸酯，优选油酸乙酯；
(iv)0.01至5％(w/w)的脂肪酸，优选油酸；
(v)0.05％至5％(w/w)的至少一种胶凝剂，优选丙烯酸和C10-C30的烷基丙烯酸酯与烯丙基季戊四醇交联的高分子量共聚物，例如Pemulen
Figure BPA00001568333400221
TR-1；
(vi)q.s.f.100％(w/w)的水，
其中组合物中的脂肪酸酯与所述组合物中的总活性剂的重量：重量比为至少4∶1的脂肪酸酯∶活性剂，优选大约4∶1至7∶1。
根据所使用的活性剂，本发明的药物组合物可以用于各种治疗方法。例如，组合物可以用于任何其中需要药物活性剂的递送的方法，且可以在需要药用活性剂的持续的全身性递送时是特别有用的。当组合物包括一种或多种类固醇时，它可以用于任何其中需要类固醇的递送的方法，且可以在需要类固醇的持续的全身性递送时是特别有用的。例如，组合物可以用于治疗患有病症或处于发展病症的风险的患者的方法中，所述病症可以通过全身施用一种或多种的类固醇被治疗、减轻或预防。
示例的非限制的治疗方法包括：
-当活性剂是抗雌激素剂(SERM)时，本发明的组合物用于治疗患有乳腺疾病或处于发展乳腺疾病的风险的患者，所述乳腺疾病例如：
-涉及致密乳腺组织的病症，如高密度乳腺组织，其是患乳腺癌的风险的预测和/或损害乳房X线照相术的敏感性；
-良性乳腺疾病，如腺病、囊肿、导管扩张症、纤维腺瘤、纤维化、增生、成熟及其他纤维囊性改变；
-男性乳腺发育；
-乳腺癌，包括非侵入性乳腺癌；
-恶性黑色素瘤；
-乳腺痛；
-局部化的癌症和/或肿瘤，如肺肿瘤；和
-其他涉及抗雌激素全身施用的疗法。
-当活性剂是雌激素如雌二醇、抗雌激素(SERM)、雄激素如睾酮或DHT时，本发明的组合物用于治疗骨相关的疾病，如骨质疏松症、绝经相关的骨质疏松症、糖皮质激素诱发的骨质疏松症、佩吉特病、异常骨吸收、骨癌、骨损失(广义的骨损失和/或局部化的骨损失)、骨转移(具有或没有高钙血症)、多发性骨髓瘤和表征为骨脆弱的其他病症。
-当活性剂是雌激素如雌二醇时，本发明的组合物用于：
-心血管疾病的预防或认知功能的改善；
-控制更年期症状，比如潮热、盗汗、睡眠问题(失眠)、乏力、阴道干涩、瘙痒和灼热、性欲减退、月经不调、膀胱的问题和情绪波动；
-前列腺癌；和
-涉及雌激素的全身施用的其他治疗。
-当活性剂是孕激素如孕酮时，本文所述的组合物用于治疗：
-良性乳腺疾病、乳腺痛、乳腺病、周期性乳腺痛，和防止囊肿和良性肿瘤复发。
-月经前综合征、由于排卵障碍或不排卵导致的月经紊乱、良性乳腺病、绝经前期、绝经后的妇女的雌激素的辅助使用、防止在接受雌激素治疗的非切除子宫的绝经后妇女子宫内膜增生、由于黄体相缺陷导致的不育、先兆流产、早产(threatened preterm delivery)、在卵巢功能不全或完全卵巢功能衰竭过程中的孕激素支持、在缺乏卵巢功能(卵母细胞捐赠)的妇女中、在体外受精周期中的黄体期支持、在自发或诱发周期中的黄体期支持、特别是由于不排卵的在原发性或继发性的不育或不孕；和
-涉及孕激素的全身施用的其他疗法。
当活性剂是雄激素如睾酮或DHT时，本发明的组合物用于治疗：
-性腺功能低下；
-抑郁症、2型糖尿病、用于增加血糖控制、勃起功能障碍、代谢综合征、虚弱、心绞痛、充血性心脏衰竭、骨质减少和骨质疏松症；和
-涉及雄激素的全身施用的其他疗法。
虽然已提供了上述例子，本领域技术人员很容易明白，本文所述的组合物可用于需要其中药物活性剂(如一种或多种类固醇)的全身施用的任何情况。此外，对于任何和所有用途，本领域技术人员使用具有给定活性剂浓度的给定的凝胶，例如通过使用如图2所示的渗透数据，将能够确定凝胶的日常施用的适当量以实现给定的体内递送水平的目标。
示例的施用模式
如上所述，本文所述的组合物适于透皮施用。例如，所述组合物可直接敷用于皮肤表面，用于直接非闭塞透皮/经皮施用。本文所用的术语“直接”/“直接地”和“非闭塞性”反映组合物不要求基质或膜来实现施用，因此不需要通过贴剂、膏药、带系统等来分配。然而，组合物任选地可以通过贴剂、膏药、带系统等来分配。
组合物可以通过有效的将组合物施用到皮肤表面的任何手段来施用。例如，可手动、直接用手工或用涂药器如滴管或吸管、涂药器如棉签、刷子、布、垫、海绵或任何其他涂药器如包括纸、纸板或层压材料(包括包含聚结、胶合或以其他方式固定的纤维)的固体支持器施用组合物。另外，该组合物可以作为气溶胶或非气溶胶喷雾从加压或不加压的容器中施用。在一些实施方式中，组合物计量剂量如从计量剂量涂药器或从包含单剂量组合物的喷射器施用。
在一些实施方式中，组合物被施用到定义表面积的皮肤表面。定义的有限的组合物向定义的表面积的施用使得可以控制施用于给定的表面积的活性物质的量，即控制局部浓度。通过控制(如限制)局部浓度，局部副作用如局部雄激素效应(包括但不限于：痤疮、油性皮肤)可以被最小化。
在一些实施方式中，施用的组合物的量是定义的有限量，其提供了治疗有效量(例如，单一剂量)的活性剂。
制备组合物的方法
本发明还提供了制备本发明的药物组合物的方法。本领域技术人员可以基于常见的一般知识，通过任何合适的手段制备本发明的药物组合物。例如，药用活性剂可以溶解在醇中，并与水性载体(例如，水和上面讨论的其他任选组分)和共溶剂(如果正在使用的话)混合，接着添加其他赋形剂(如果正在使用的话，如保湿剂)，并进一步混合。胶凝剂(如果正在使用的话)可以在搅拌下引入。中和剂(如果正在使用的话)通常在方法结束时或接近结束时被添加(例如以其他方式)至最终组合物。例如，如果组合物包括卡波姆
Figure BPA00001568333400251
NaOH或三乙醇胺可以用来中和组合物。根据已知的程序，其他任选组分可以在方法的其他步骤被添加。例如，在该方法的任何合适的时间，防腐剂(如果正在使用的话)可以被加入适当的溶剂中。
例如，在一个特定的实施方式中，这些组分可以以下列顺序被添加和混合：
1.添加醇和共溶剂并混合均匀。
2.缓慢添加治疗活性剂并混合直到完全溶解。
3.添加脂肪酸并混合均匀。
4.添加脂肪酸酯并混合均匀。
5.缓慢添加胶凝剂(如果正在使用的话)，并搅拌直至完全水化。
6.缓慢加入缓冲溶液中(如果正在使用的话)，并混合均匀。
包括以下具体的实施例作为本文所述的组合物的说明。这些实施例决不打算限制本发明的范围。本发明的其他方面对于本发明所属领域的技术人员是明显的。
实施例
实施例1：在体外雌二醇吸收进入真皮
A.化学品和制剂
氚化雌二醇[3H]用于如下的药物组合物的制备。
Figure BPA00001568333400252
Figure BPA00001568333400261
调整醇含量以使脂溶性成分溶解。
B.方法
1.方法的原理
用放置在Franz扩散池之间的人体皮肤切片定量研究体外透皮吸收(Franz TJ，“Percutaneous absorption on the relevance of in vitro data”，JInvest Dermatol.1975 Mar；64(3)：190-5)，允许受体流体与真皮接触，在所述真皮中测量吸收物质。
2.小池的说明
将皮肤切片水平地保持在Franz池的两部分之间，划定为称为表皮和真皮的两个单独的隔室。表皮隔室由放在皮肤上侧的具有精确的表面面积(1.77平方厘米)的玻璃池盖组成。皮肤切片下侧之上的真皮隔室包括具有固定体积(～6.5ml)的配有侧面收集端口的储库。用钳将这两个元件保持在原位。
真皮隔室充满由9g/l的氯化钠溶液和15g/l的牛血清白蛋白组成的受体流体。在整个分析过程中定期完全除去这种液体，并使用侧面收集端口由新鲜的受体流体代替。
包含37℃的水的双水循环夹套围绕池的下部，以模仿生理的皮肤温度。为了确保温度和受体流体中含量的均匀性，将搅拌棒放置在真皮隔室中，每个池被置于磁力搅拌器上。
上部或表皮隔室在外部端开放，将皮肤表面暴露于实验室的环境空气。
3.皮肤切片的制备
实验所用的人体腹部皮肤取自接受整形手术程序的供体。将皮肤储存在-20℃。应用放射性制剂的前一天，解冻后，除去皮下脂肪(除非它已经在冷冻前完成)，且对皮肤以大约350微米取皮。在应用放射性制剂的前一天，将皮肤安装在小池上。
4.操作程序
将10微升(≈1μCi)的制剂在由玻璃池盖分隔的表皮表面上敷用。在实验过程中，通过侧面收集端口，在2、4、6、8和24小时完全去除受体流体。然后用新鲜的溶液再注满真皮隔室。
在测试(24小时)结束时，通过清洗表面除去留在皮肤表面的残留药物。通过用手术刀轻刮将表皮与真皮层分离。
5.样品的处理和放射性的测量
用配备有专用软件的液体闪烁计数器测量如前所述得到的样品中包含的放射性。
6.对于真皮而言获得的结果的表达：
在真皮中发现的雌二醇的量以ng-等效量或施用剂量的百分比表示。每个结果代表实验测定(n)的平均值，并与标准偏差相关。
7.结果与讨论：
Figure BPA00001568333400271
Figure BPA00001568333400281
*在24h时回收进入真皮的雌二醇％数据上进行
这些结果表明，在测试的两种雌二醇浓度下，添加油酸乙酯诱导雌二醇的真皮保留显著增加(至少1.5倍)(P＜0.01)。(比较制剂2对比制剂1和制剂4对比制剂3的结果)。
实施例2：在体外睾酮吸收进入真皮
A.化学品和制剂
氚化雌二醇[3H]用于如下的药物组合物的制备。
Figure BPA00001568333400291
调整醇含量以使脂溶性成分溶解。
B.方法和结果
对上面描述的两个睾酮制剂进行实施例1中公开的操作程序。
24小时后，通过清洗皮肤表面除去留在皮肤表面的残留药物，然后用新鲜的受体流体再充满真皮隔室。然后对小池监测另外24小时。
48小时后，收集受体流体，并通过用手术刀轻刮将表皮与真皮层分离。从小池的下部分离真皮。在60℃下消化表皮和真皮层几个小时，用于提取1毫升(表皮)或3毫升(真皮)Soluene 350TM(PACKARD)的放射性物质。
a)在48h时在真皮中的保留：
Figure BPA00001568333400292
*在48h时回收进入真皮的睾酮％数据上进行
这些结果表明，即使在施用2天之后和皮肤清洗后1天测量，添加油酸乙酯诱导了真皮保留(P＜0.05)的显著增长(至少1.5倍)。
b)24小时和48小时之间释放进入储库：
Figure BPA00001568333400301
结果还表明在皮肤清洗24小时后，油酸乙酯对渗透吸收的显著影响。
这些结果清楚地表明本发明的组合物和方法在皮肤清洗24小时的整个期间提供了睾酮活性剂从皮肤的持续释放。
实施例3：在体外睾酮吸收进入真皮
A.化学品和制剂
氚化雌二醇[3H]用于如下的药物组合物的制备。
Figure BPA00001568333400302
Figure BPA00001568333400311
调整醇含量以使脂溶性成分溶解。
B.方法和结果
对上面描述的两个睾酮制剂进行实施例1中公开的操作程序。
Figure BPA00001568333400321
*在24h时回收进入真皮的睾酮％数据上进行
这些结果表明，在测试的睾酮浓度下，添加肉豆蔻酸异丙酯诱导24小时后真皮保留的显著增加(至少2.5倍)(P＜0.01)。
实施例4：在体外双氢睾酮吸收进入真皮
A.化学品和制剂
氚化双氢睾酮[3H]用于如下的药物组合物的制备。
B.方法和结果
对上面描述的两个DHT制剂进行实施例1中公开的操作程序。
Figure BPA00001568333400331
*在24h时回收进入真皮的DHT％数据上进行
这些结果表明，凝胶中的IPM的百分比的增加诱导了24小时后显著的双氢睾酮的真皮保留(至少2倍)(P＜0.05)。
实施例5：使用Franz人体皮肤有限剂量模型评价透皮吸收的孕酮
A.引言
在体外Franz人体皮肤有限剂量模型已被证明是用于研究透皮吸收和确定局部施用药物的药代动力学的有价值的工具。该模型使用体外人类尸体或安装在专门设计的扩散室中的手术皮肤，使皮肤保持在与通常的体内条件匹配温度和湿度下(Franz，TJ，“Percutaneous absorption：onthe relevance of in vitro data”，J Invest Derm 1975，64：190-195.)。将制剂的有限的剂量(例如4-7mg/cm2)施用于皮肤的外表面，并通过监测其在清洗皮肤的内表面的储库溶液中的表观速率来测量药物的吸收。在这个模型中，可以准确地确定限定总吸收、吸收率以及皮肤含量的数据。该方法具有历史性的先例，用于准确地预测体内透皮吸收动力学(FranzTJ，“The finite dose technique as a valid in vitro model for the study ofpercutaneous absorption in man.”In：Skin：Drug Application and Evaluationof Environmental Hazards，Current Problems in Dermatology，vol.7，G.Simon，Z.Paster，M.Klingberg，M.Kaye(Eds)，Basel，Switzerland，S.Karger，1978，pp 58-68)。
C.研究设计
使用人体皮肤上的体外有限剂量模型，使用单中心、开放标签、供体内的3个含有孕酮的局部凝胶制剂，研究来自两个测试和一个参比制剂的孕酮的透皮吸收的药代动力学。使用体外Franz有限剂量的皮肤模型，在三个不同的皮肤供体上一式三份地测试每个制剂。
D.研究产品和剂量
参比产品：商业Progestogel(1％的孕酮水醇凝胶)(BesinsHealthcare)。
测试产品：
新制剂#1：
孕酮1％
乙醇(USP 190 Proof) 72％
丙二醇 5％
油酸 2％
油酸乙酯 2％
Pemulen TR-1 2％
碳酸盐缓冲剂(pH 10.8)qsf 100％
新制剂#2：
孕酮 3％
乙醇(USP 190 Proof) 72％
丙二醇 5％
油酸 2％
油酸乙酯 2％
Pemulen TR-1 2％
碳酸盐缓冲剂(pH 10.8)qsf 100％
(碳酸盐缓冲剂由16.91份水、0.070份碳酸钠和0.007份碳酸氢钠制备)。
剂量
5μL制剂/cm2/皮肤的部分(通过吸管给药，使用玻璃棒摩擦)。保留玻璃棒用于分析，作为质量平衡可计量性的部分和用于施用剂量校正。
E.研究程序
1.试剂和标准源
用于这项研究中所有试剂均为分析纯或更高。
2.储库介质
对于皮肤的完整性测试，介质基础由磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4±0.1)组成。对于所有进一步的研究行为，介质基础由具有0.1％的Volpo的0.1x PBS组成，所述Volpo为非离子表面活性剂：Volpo(Oleth-20)是一种已知增加水溶性差的化合物水溶性的非离子表面活性剂。Volpo在储库的溶液中将确保在透皮吸收过程中的扩散槽条件，并已知不影响测试皮肤的阻隔性能。
3.扩散池和皮肤制备
在这项研究中使用没有皮肤疾病的明显迹象的人体外躯干皮肤。它已被取皮，冷冻，密封在不透水的塑料袋中，并存储在大约-70℃直到实验当天。使用前在大约37℃的水中解冻，然后在自来水冲洗，以除去表面的任何附着的血液或其他物质。
将来自单一供体的皮肤切成多个较小部分，大到足以适于标称的1.0cm2的Franz扩散池。用磷酸盐缓冲等渗盐水(PBS)pH 7.4±0.1的储库溶液填充真皮室，使得表皮室向环境实验室环境开放。然后将小池放置在扩散装置中，在其中以～600RPM磁搅拌真皮储库溶液，且保持温度至达到32.0±1.0℃的皮肤表面温度。
为了保证每个皮肤部分的完整性，在施用测试产品前确定其向氚化水的渗透性(Franz TJ，Lehman PA：The use of water permeability as ameans of validation for skin integrity in in vitro percutaneous absorptionstudies.Abst.J Invest Dermatol 1990，94：525)。经过简短(0.5-1小时)的平衡时间，由滴管将3H2O(NEN，Boston，MA，sp.Act.～0.5μCi/mL)沿整个皮肤的顶部分层，使得整个暴露表面被覆盖(大约200-500μL)。5分钟后，除去3H2O水层。在30分钟时，收集储库的溶液，并通过液体闪烁计数分析放射性含量。其中3H2O的吸收小于1.56μL-equ/cm2的皮肤标本被认为是可以接受的。
4.剂量施用和样品采集
在向皮肤部分施用局部试验制剂之前，收集前剂量样品，并用具有0.1％Volpo的0.1x PBS的新鲜的溶液取代储库的溶液。
随后，每个测试产品被施用于来自同一供体的皮肤三个部分。使用调至递送5μL制剂cm2的正位移移液器用经玻璃棒涂擦在皮肤上的敷用剂量进行给药。保留玻璃棒用于分析，作为质量平衡可计量性的部分。
在施用后预先选定的时间(4，8，12，24，32和48小时)，全部除去储库溶液，取而代之的是新鲜的储库溶液，并保存预定量等份供日后分析。
在收集最后一个样本后，用50∶50的甲醇∶水(每次0.5毫升量)洗涤表面两次，以收集来自皮肤表面未吸收的制剂。洗涤后，然后从室除去完好的皮肤，并用50∶50的甲醇∶水提取。
5.分析实验室
通过高效液相色谱法(HPLC)进行孕酮的量化。简言之，使用当前的实验室方法，在具有二极管阵列紫外检测器和有质谱(MS)(如果需要的话)的Hewlett-Packard 1100 Series HPLC系统上进行HPLC。使用由每天从纯标准物制备的外部标准曲线，将峰面积量化为浓度。在收集的当天不分析的样品保存在-20℃或以下。
F.分析和报告
1.研究参数
计算下列参数：
a)总吸收(由室采样的所有储库溶液的总和)
b)在整个研究期间的渗透率和程度
c)表面清洗和皮肤含量。
2.数据的评估
a)如果任何样品＜LLD(检测下限)，则该样品可能被视为非数据值。在研究人员的判断下，所有值＜LLQ的(定量下限)可以被宣告为零值或用于计算关键参数的实际测量值。
b)使用Dean and Dixon Outlier test证实怀疑的逸出值。在研究人员的判断下，宣布作为逸出值的值可从整体数据的总和中除去(但在文本或数据表中指出)。
c)在室中，如果给定时间点的值已被宣布为非数据值，或者因其他原因缺失；时间点值可以被插入值取代来计算相关参数。在连接如下相邻值的线上计算插值：
给定3点：(T1，A)，(T2，B)和(T3，C)，(B)缺失
其中T＝时间和A-C＝测得的数据值
估计的B＝A-[((A-C)/|T1-T3|)x(|T1-T2|)]
3.统计评价
将供体中的重复平均化，并计算每个关键参数的标准偏差。在供体中，然后比较平均值，然后在整个供体群体中计算具有标准误差的平均值。使用学生t检验进行评估测试项目之间的差异。
G.结果
结果以μg/cm2表示。
Figure BPA00001568333400371
1％孕酮的制剂实现相比具有相同浓度的活性剂(1％，孕酮)的商业Progestogel制剂具有4倍更大的活性剂向储库隔室的递送。
3％孕酮的制剂比1％孕酮的制剂在48小时内递送较少的储库活性剂，但向皮肤负载高得多的药物量(31.7对比3.9微克)，从而预测活性剂在较长的一段时间从皮肤释放进入储库。
图1说明三个测试制剂的渗透分布。
实施例6：使用Franz人体皮肤有限剂量模型评价雌二醇的透皮吸 收
与实施例5中所描述的方案相同方案如下，具有以下差异。
测试四个含有0.36％雌二醇的不同的凝胶制剂，每个具有2％的油酸、2％的油酸乙酯和5％的丙二醇。表6-1给出了制剂变量(例如，缓冲剂和胶凝剂)。48小时后，累积药物渗透范围为1.03至1.77微克，最大递送发生于8至20小时之间(参见表6-3)。下面表6-3中的结果与两批0.06％雌二醇凝胶结果相比(由这些实验制备的一个批次，和商业产品的一个样本，参见说明0.06％雌二醇凝胶制剂的组合物的表6-2)，其中48小时后药物的累积渗透为大约0.07微克，最大递送发生于8小时后。因此，雌激素浓度的6倍增加(从0.06％至0.36％)导致累积药物递送增加15和25倍。由此可以得出以下结论：增加的渗透不能完全仅仅是基于增加的浓度，但还必须受制剂设计影响。
表6-1.0.36％的雌二醇制剂
Figure BPA00001568333400382
Figure BPA00001568333400391
表6-2：Estrogel
Figure BPA00001568333400392
组合物
Figure BPA00001568333400393
表6-3：跨皮肤供体的总吸收
单一施用后经48小时通过完整的人类尸体皮肤的透皮吸收雌二醇。平均值±SE作为施用的剂量的百分比和总质量(μg/cm2)。
Figure BPA00001568333400394
Figure BPA00001568333400401
这些结果表明，制剂C产生最大的递送，为Estrogel制剂的大约25倍。随后以较低的雌二醇浓度研究制剂C，以确定剂量响应。结果(图2)显示，递送的药量随施用的雌激素的浓度增加而增加。在最高浓度(0.36％)时得到的结果与在这个实施例中得到的数据(表6-3，制剂C)非常吻合。此外，对于Estrogel(雌二醇0.06％)获得的值在这两项研究之间非常一致，这进一步支持其可靠性。
图2所示的结果也表明，即使在大致相当于雌二醇浓度(0.07％对比0.06％)下，新制剂(C)递送相比Estrogel
Figure BPA00001568333400404
制剂为大约10倍的药物。因此，本文所述的组合物可以以1/10的施用体积递送与现有的商业透皮凝胶产品相当的剂量，如含有0.07％的雌激素的制剂C。由于需要少得多的产品而提供等效剂量，这代表显著的优势，包括安全优势、管理优势和节省成本。例如，监管机构往往鼓励开发含有最小量的疗效所需的活性剂的产品。
实施例7：评价制剂对于使用Franz人体皮肤有限剂量模型透皮吸 收雌二醇的影响
为了研究透皮吸收促进剂和共溶剂对在本发明的新凝胶制剂中的活性剂的透皮吸收的影响，进行了2阶段、统计设计的实验。
在第一阶段，研究不同的油酸和共溶剂(丙二醇)的浓度连同雌二醇浓度对于递送的活性剂总量的影响。
在第二阶段，研究不同油酸乙酯和雌二醇浓度对于递送的活性剂的量与递送时间分布的影响。
“设计专家”统计软件(“Design-Expert”statistical software)(从www.statease.com的StatEase获得)用于生成在研究中使用的实验数据点。
按照与实施例5中所描述的方案相同的方案，具有以下差异。
A.研究的第一阶段
对于第一阶段，使用用油酸和丙二醇作为混合物组分与雌二醇作为数字因子(过程)的合并的D-最优设计。油酸和丙二醇浓度是变化的，使得其两种浓度的总和保持不变，且等于7％的，从而减少两种制剂之间的溶解度的势差。
下表总结，在来自两个不同的供体的样品上一式三份制备并测试的制剂。每个制剂另外包含：72％的乙醇、2％的油酸乙酯和2％的TR-1Pemulen。
Figure BPA00001568333400411
Figure BPA00001568333400421
此外，进行以下步骤：
效能评估
最终制剂的雌二醇效力可以一式三份通过HPLC/UV确定。效力可以计算为(w/v)，以计算施用剂量中的雌激素的质量，使得施用剂量吸收的百分比可以被计算。效力，也可以计算为(w/w)，纠正密度，以与上述表中表示的制备的制剂的目标效力比较。雌二醇效力必须在这项研究可接受的±5.0％之内。在数据分析中，使用每个制剂的实际雌二醇浓度。
制剂制备：
1.添加乙醇和丙二醇并混合均匀。
2.缓慢添加雌二醇并混合直到完全溶解。
3.添加油酸并混合均匀。
4.添加油酸乙酯并混合均匀。
5.缓慢添加Pemulen TR-1，并搅拌直至完全水化。
6.将碳酸盐缓冲剂缓慢加入上述凝胶基质中，并混合均匀。
B.研究的第二阶段
对于第二阶段，使用具有中心复合材料结构的响应表面设计。
所要研究的制剂如下表所示，添加有：72％的乙醇、2％的PemulenTR-1、2％的油酸、5％的丙烯乙二醇。
Figure BPA00001568333400431
实验过程中的其余部分如同研究的第一阶段。
C.研究的第一阶段的结果
如上文A部分所述，在下面的段落“效力评估”中，检查每个制剂的实际的雌二醇浓度。测量值如下表所示，并用于数据分析。
  F#   目标浓度(％)   实测浓度(％)
  201   0.28   0.29
  202   0.50   0.48
  203   0.50   0.48
  204   0.41   0.43
  205   0.26   0.24
  206   0.05   0.05
  207   0.28   0.27
  208   0.05   0.05
  209   0.50   0.49
  210   0.26   0.24
  F#   目标浓度(％)   实测浓度(％)
  211   0.16   0.16
  212   0.28   0.28
  213   0.05   0.05
  214   0.05   0.06
  215   0.16   0.16
  216   0.05   0.04
  217   0.50   0.50
  218   0.41   0.42
  219   0.38   0.37
  220   0.50   0.42
总的渗透数据(在48小时后渗入储库隔室中的活性剂的量)是足够允许用混合物的二次模型和设计的方法部分以有统计学意义的方式分析的质量。
图3说明获得的响应表面。由于丙二醇(图的前面)逐步被油酸取代(图的后面)，吸收随雌二醇浓度的变化由钟形曲线变为平坦的恒定线。
钟形曲线由强烈依赖于制剂中治疗活性剂的浓度的吸收产生，这如同以下情况，例如，具有高丙二醇和低油酸浓度的制剂。
这种对于治疗活性剂的浓度的依赖于是不希望的，因为能够实现有效地递送更大范围内的活性剂浓度的组合物一般从监管和商业角度是优选的。
在油酸/丙二醇轴(即在高油酸/低丙二醇区域)的另一端，没有观察到吸收对于雌激素浓度的依赖，且总的吸收达到较高的绝对水平，最可能的原因是脂肪酸作为渗透促进剂的效率。实验数据点的重复性不好，但是，这可以在图3中在0.26和0.5％的在雌二醇浓度下进行的重复而看出。这种缺乏重复性通过观察相同的数据集的标准误差图(不显示-误差随油酸含量提高而增加)而证实，还可以通过在各实验点的各个数据观察而证实，其由在两个不同的供体上的3个重复组成。吸收从一个供体样本向另一个的这种传播，甚至在同一供体样本上的重复之间的传播表明系统的不稳定性。事实上，一些实验递送大量的活性剂，尽管所有的实验参数保持不变，而其他实验递送明显较少的活性剂。这种性质在药物组合物中是不需要的，因为转化成临床时，这些制剂可以产生从患者到患者之间的大的变化，或即使在同一患者上产生从施用到施用的变化。由于这些原因，选择不包括这里研究的最高和最低的丙二醇/油酸浓度的脂肪酸和共溶剂的浓度的范围可能是有利的。
为了进一步说明这一点，图4表示如图3三个维度所示的数据的自上而下的视图。以2％的油酸和5％的丙二醇为中心的中间区域似乎是显示对于活性剂浓度具有最小依赖的吸收的组合物最需要的(较高浓度的丙二醇发现问题)，同时获得了数据点之间的强的重复性(与使用较高浓度的油酸得到的数据相反)，虽然没有提供最高的递送活性剂。
因此，在特定的实施方式中，增强脂肪酸渗透剂以基于组合物的总重量的0.01％至5％、包括0.05％至3.5％、如1％至3％的的量存在。
此外，在特定的实施方式中，共溶剂(如丙二醇)以基于组合物的总重量的0.01％至7％、包括3％至7％、如4％至6％的的量存在。
D.研究的第二阶段的结果
图5和图6说明油酸乙酯和雌二醇浓度对于经48小时的总吸收的影响。雌二醇浓度的变化影响钟形方式的吸收，这已经由以相应的油酸和丙二醇浓度的研究的第一阶段证明。添加油酸乙酯具有增加吸收总量的效应，还具有改变最佳雌二醇浓度(即相应于最大吸收的雌二醇浓度)至较高值的效应。这种现象在图6中是最清晰可见。
但是，如实施例1至4描述的酯(油酸乙酯)的主要作用是改变随时间的递送分布，提供持续的释放效应。为了说明这种现象，如图7到9所说明，代表测试的11种组合物的吸收通量已被分为3类。
图7显示第一组的通量分布，其在大约20小时后触发通量增加，导致剂量随时间逐步增加的分布。先是数小时之内的强的递送，然后是药物的稳定释放的稳定水平，对于产品是不需要的。如图7所示的三个数据点都属于图6的图中的“低油酸乙酯”-“高雌二醇”角。
图8显示第二组的通量分布，其中通量在施用后6小时发生的高峰后迅速下降。此分布是许多本领域组合物的典型，这在施用后最初的几个小时实现快速和高效的施用，但其缺乏较长时期(即24或甚至48小时)内的持续释放。如图8所示的三个数据点在图6的图中沿Y＝X线。
最后，图9显示具有通量的早期迅速升高的验数据点的分布，接着是2天的稳定通量水平，即，持续释放储库效应。这种类型的通量在许多疗法中是需要的，其中需要治疗血液浓度的迅速实现和药物的持序血液浓度。实现这种类型的分布的组合物是图6的图中的“高油酸乙酯”-“低雌二醇”的一半的本发明的组合物(换句话说，上述的Y＝X线)。
当脂肪酸酯以比活性剂更大的量(基于重量：重量)存在、如脂肪酸酯以至少四倍大于活性剂的量存在时，通量分布随时间的定性分析表明以令人满意的方式实现活性剂的持续释放。
特别地，似乎是这样：存在于组合物中的酯更多，则储库的效果就越好。这种因素表明，应该力图使组合物包括尽可能多的脂肪酸酯。然而，组合物中脂肪酸酯的溶解度限定上限。作为一个例子，图10说明油酸乙酯在室温下可以溶解的量随由以下成分组成的制剂中的乙醇(96％v/v)浓度的变化：
0.24％的雌二醇；
5％的丙二醇；和
2％的油酸；
Qsf水。
从图10和下表，可以明显看出：在包括72％的乙醇的制剂中，最大2.2％的油酸乙酯可被溶解。
Figure BPA00001568333400461
Figure BPA00001568333400471
实施例8：皮肤过敏的研究
以前的研究已经报告，以本文所述的一些实施方式中所使用的量(如大约5％(w/w))使用包含高量共溶剂(如丙二醇)的透皮组合物的皮肤刺激问题。为了确定本文所述的组合物是否有刺激性，因此可能不适合于广泛的临床使用，使用以下制剂，在豚鼠和兔中进行皮肤过敏的研究：
K36化学成分：
  化学名称   ％w/w
  纯净水USP   16.91
  醇USP 190 Proof   71.95
  丙二醇USP/EP   5.00
  超级精制油酸NF   2.00
  油酸乙酯NF   2.00
  雌二醇USP   0.36
 羟丙基纤维素NF(Klucel HF)   1.70
  碳酸氢钠USP   0.007
  碳酸钠NF   0.07
P36化学成分：
 化学名称   ％w/w
 纯净水USP   16.91
  化学名称   ％w/w
  醇USP 190 Proof   71.65
  丙二醇USP/EP   5.00
  超级精制油酸NF   2.00
  油酸乙酯NF   2.00
  雌二醇USP   0.36
  Pemulen TR-1   2.00
  碳酸氢钠USP   0.007
  碳酸钠NF   0.07
K36安慰剂：
 化学名称   ％w/w
 纯净水USP   16.91
 醇USP 190 Proof   72.30
 丙二醇USP/EP   5.00
 超级精制油酸NF   2.00
 油酸乙酯NF   2.00
 羟丙基纤维素NF(Klucel HF)   1.70
 碳酸氢钠USP   0.007
 碳酸钠NF   0.07
P36安慰剂：
  化学名称   ％w/w
  纯净水USP   16.91
  醇USP 190 Proof   72.00
  丙二醇USP/EP   5.00
  超级精制油酸NF   2.00
  油酸乙酯NF   2.00
  Pemulen TR-1   2.00
  碳酸氢钠USP   0.007
  碳酸钠NF   0.07
进行这些研究以评估测试组合物、K36化学成分和P36化学成分通过在动物模型中的局部贴剂敷用的导致或引起皮肤过敏的反应的潜力(过敏性接触性皮炎)。
豚鼠：通过封闭的局部贴剂和Hilltop Chamber敷用向Crl:HA(Albino Hartley)豚鼠施用组合物。在诱导阶段，向三个五只动物/性别/组的治疗组施用施用K36安慰剂、P36安慰剂或阳性对照(己基肉桂醛醛(100％的HCA))，而向剩下的两个10只动物/性别/组的治疗组施用测试组合物(K36活性剂或P36活性剂)。在刺激阶段，向每个安慰剂组施用各自的测试组合物，且阳性对照接受于矿物油中的50％的HCA(50％的HCA)。在这两个阶段，向所有各组真皮施用来施用0.4毫升/剂量的安慰剂、阳性对照或测试组合物。在诱导阶段，每周一次施用安慰剂、阳性对照组和试验组合物持续3周(在第1、8和15天)，接着2周的洗脱期；而在刺激阶段，第29天施用一次阳性控制和测试物质。
在研究期间，对于所有动物每日两次进行观察发病率、死亡率、受伤、食物和水的可用性。此外，在随机选择(第7天)之前，在每次测试组合物施用(除去第15天，在打开后给药后大约6小时记录体重)之前，和在终止(第31天)的当天，测量和记录所有动物的体重。仅在刺激阶段，在去除贴剂后(给药后)大约24小时和48小时，进行皮肤过敏的皮肤刺激评分。在研究结束时，通过二氧化碳吸入使动物安乐死。
在刺激阶段的给药后24和48小时记录的皮肤刺激评分表明在施用诱导剂量后和随后的两周的洗脱期，没有发生过敏。在K36活性剂和P36活性剂的组的刺激评分一般等于或低于K36安慰剂和P36安慰剂组记录的评分。此外，在K36活性剂和P36活性剂的组中，与各自的安慰剂组相比，观察到重量增加减少。这些较低的重量增长被认为是测试物质有关，但没有不良反应。
兔：进行这项研究以评估测试组合物的潜在的皮肤刺激性和/或腐蚀作用。对三只雌性的New Zealand White Hra：(NZW)SPF白化兔的一个治疗组，以0.5毫升/位点的剂量向四个背位点之一施用活性制剂K36和P36和各自的安慰剂。对每个动物各自的测试位点每日一次，连续3天，通过真皮敷用施用安慰剂和测试物质。
对于所有动物每日两次进行观察发病率、死亡率、受伤、食物和水的可用性。测量和记录所有动物的体重。在第1和第2天，在给药后的4小时和24小时的30-60分钟内进行皮肤刺激的评分。在第3天，在给药后的4、24、48和72小时的30-60分钟内对测试位点评分。在第8和15天进行额外的刺激评分，以全面评估观察效果的可逆性或不可逆性。在研究结束时，使所有的动物安乐死，丢弃尸体而没有进一步的评估。
对于K36和P36安慰剂和活性剂制剂，观察最小至轻度红斑和水肿。P36安慰剂和P36活性剂看起来比K36安慰剂和K36活性剂导致略多的刺激，尽管这些差异是最小的。观察到所有这三只动物的体重略有下降，且被认为是最好的相关的测试物质，但没有不良反应。
这些研究表明，本文所述的包括大约5％的丙二醇的组合物不刺激，且不会产生明显的皮肤致敏作用。因此，这些因素不会限制其临床使用。
实施例9：在兔中的21天真皮毒性研究
进行这项研究来评估上述测试组合物的两种制剂K36活性剂和P36活性剂及其各自的安慰剂每天一次持续21天通过皮肤敷用向十只雄性和十只雌性New Zealand White Hra：(NZW)SPF白化兔的两个治疗组而施用时的潜在毒性。
K36活性剂和P36活性剂被制成0.36％雌二醇浓度的制剂。以大约0.85至1.11毫升的剂量体积施用测试物质。两个额外的10只/性别的组作为对照并接受安慰剂、K36安慰剂和P36安慰剂。
对于所有动物每日两次进行观察发病率、死亡率、受伤、食物和水的可用性。每周进行临床观察。在给药的第一周和其后每周，每天评估红斑和水肿。每周测量和记录体重。每日测量和记录食品消耗。收集测试前和最终尸检之前的所有动物的血液和尿液样本用于临床病理评价。在研究结束时，进行剖检并记录器官重量。显微镜检查接受P36活性剂和安慰剂的动物的选择的组织。其他两个研究中的组的组织，用于将来参考。
没有测试组合物相关的体重变化，且没有明显的组合物相关的临床发现。可能的测试组合物相关的临床表现包括食欲不振、攻击行为和发声。这些发现限于用K36活性剂或P36活性剂治疗的每组的每一性别的一个动物，在每一个安慰剂组没有观察到。
在整个研究中偶尔观察很轻微的红斑(几乎难以察觉)，在K36活性剂和P36活性剂组相比在各自的安慰剂组具有相似或较低的频率。这些发现被认为主要涉及载体，而不是测试组合物相关的。
与各自的安慰剂组相比，在K36活性剂或P36活性剂组观察到食品消耗方面测试组合物相关、但没有不良反应的降低。雄性食品消耗更严重受影响(18.4％-19.2％)，且经常具有统计学意义；而雌性的食物消耗量中度受影响(6.5％-11.1％)，只偶尔具有统计学意义。
测试组合物相关的血液学参数的变化包括在K36活性剂和P36活性剂剂量组的红细胞、血红蛋白、血细胞比容、网织红细胞和血小板的温和下降。在这些组中，总的白细胞和淋巴细胞也降低。
测试组合物相关的临床化学参数的变化包括在K36活性剂和P36活性剂剂量组的增加的天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、山梨醇脱氢酶(SDH)、尿素氮和肌酐与降低的甘油三酯。在肝脏酶的增加往往是在接受P36的雄性中略大于接收K36的雄性。尿素氮和肌酐的增加是微不足道的，且可能是次要的。
凝血或尿液参数方面没有测试组合物相关的变化。
在这项研究中，在雄性中没有测试组合物相关的宏观结果。在P36活性剂组的雌性动物中，测试组合物相关的宏观观测包括三只动物中的输卵管囊肿和在一只动物中的腹腔粘连(其中子宫和子宫颈粘连到腹壁)。在K36活性剂组的雌兔中，进行子宫角和身体的红色变色的可能的测试组合物相关的宏观观察。虽然没有进行微观分析，可能的是，该观察与在P36活性剂雌兔中看到的病变相关。
P36活性剂和K36活性剂组中的雄性和雌性的肝、脾和胸腺与P36活性剂和K36活性剂组中的雌性的带有宫颈的子宫的器官重量出现测试组合物相关的具有统计学意义的改变。
雄性和雌性的肝、脾和胸腺、雄性的前列腺和精囊以及雌性的输卵管、带有子宫颈的子宫和阴道出现测试组合物相关的微观改变。
在肝脏内，存在肝内糖原储存的弥漫性耗竭。此外，还有最小至轻度的胆管增生。胆管增生可能是直接的测试物质的效应，如雌激素已被证明刺激胆管增殖(LeSage，G.，S.Glaser和G.Alpini.“Regulation ofCholangiocyte Proliferation.”Liver 21(2001)：73-80.)。
在脾脏内，存在最小至中度的网状内皮细胞巨噬细胞增生，偶尔伴随有增加的噬红细胞作用、有颜色的巨噬细胞增加(负载有含铁血黄素)和极少伴随脾红髓血窦扩张。此外，在治疗的动物中存在最小至中度的脾脏淋巴群体的耗竭。这些变化可能是直接的测试组合物的效应，因为雌激素已被证明在大鼠中刺激脾的网状内皮细胞，导致增加的吞噬作用(Steven，W.M.和T.Snook.“The Stimulatory Effects of Diethylstilbesteroland Diethylstilbesterol Diphosphate on the Reticuloendothelial Cells of theRat Spleen.”American Journal of Anatomy 144.3(1975)：339-359)，此外，高雌激素水平也已被证明引起大鼠脾脏内的T-和B-细胞群的下降(Burns-Naas，L.A.，B.J.Meade和A.E.Munson.“Toxic Response of theImmune System”Cassarett & Doull’s Toxicology：The Basic Science of  Poisons.Ed.Curtis D.Klaassen.New York：McGraw-Hill，2001.419-470.)。
胸腺的变化由轻微到严重的广义淋巴耗竭组成。雌激素已被证明会导致胸腺耗竭(Burns-Naas，同上)。
经治疗的动物的前列腺和精囊内的微观改变包括与这些腺体有关的平滑肌肥大，偶尔动物的皮下基质(subepithelial stroma)具有增加的纤维组织形成，导致前列腺中的腺内隔膜增厚。除了这些基质的变化，存在腺上皮的成熟障碍或退化，这意味着相比腺的其他特征(例如增加的腺体管腔直径)上皮具有降低的成熟度(增加的不成熟度)。
在治疗的雌性动物中，存在轻度到严重的阴道上皮粘液化和轻度至中度的阴道平滑肌肥厚。类似的发现存在于子宫的颈部上皮。蜕膜反应(Zook，B.C.，O.A.Janne，A.A.Abraham和H.A.Nash.“The Developmentand Regression of Deciduosarcomas and Other Lesions Caused by Estrogensand Progestins in Rabbits.”Toxicologic Pathology 29.4(2001)：411-416；Jaane，O.A.，B.C.Zook，A.K.Didolkar，K.Sundaram和H.A.Nash.“TheRoles of Estrogen and Progestin in Producing Deciduosarcoma and OtherLesions in the Rabbit.”Toxicologic Pathology 29.4(2001)：417-421)，对于雌激素化合物的共有反应被认为在来自P36活性剂组的雌性动物所有子宫样品和两个脾脏至少是最低程度。蜕膜反应发生在内膜下基质以及子宫内的血管。在具有严重受影响的血管的兔中，由于破坏的血液供应，存在相关的相邻的子宫组织缺血性坏死。这种坏死偶尔是透壁的，且在一只兔中，导致子宫的腹部表面纤维化和向腹腔壁表面粘附。
此外，在雌性动物中，P36活性剂组的3只动物具有输卵管囊肿。囊肿在各种雌性生殖器官中不是罕见的，因此以下是可能的，这些囊肿可以代表发育异常，但这些囊肿在三只P36活性剂组的雌性动物的存在和在对照动物中没有存在表明，这种改变可能与测试物质的施用有关。
在K36活性剂和P36活性剂治疗组之间没有显著性差异。
在一般情况下，这些发现通常与含有雌激素的测试组合物的施用有关，所以不会破坏所述的特定制剂的潜在临床应用价值。
实施例10：在12名健康男性受试者中的剂量递增研究
设计多剂量、开放标签、剂量递增研究，其中12名健康男性受试者被计划每天一次接受2个治疗中的1个持续3天，在给药之间有11天的洗脱期。
阶段1研究的目标是评估在健康男性志愿者中的0.25g和1.00g的0.07％的透皮雌二醇凝胶的多剂量给药的安全性和药代动力学(PK)分布。使用的透皮凝胶具有下列制剂：
  0.07％   雌二醇
  2.0％   油酸乙酯
  2.0％   油酸
  5.0％   丙二醇
  16.91％   纯净水
  71.94％   乙醇
  2.0％   pemulen TR-1Carbomer
  0.07％   无水碳酸钠
  0.007％   无水碳酸氢钠
12个健康受试者登记并参加两个开放标签治疗期。成功地完成了筛选过程的受试者在第1天(每个治疗期间的第一次抽血检查的大约1至2小时之前)登记住进研究中心。对于治疗期A，每天一次持续三天施用0.25g 0.07％凝胶。对于治疗期B，每天一次持续三天施用1.0g 0.07％凝胶。给药天数被至少11天的洗脱期分离。
诊断和入选的主要标准：健康成年男性志愿者，18-45岁，身体质量指数(BMI)为18至30kg/m2，包括端值，最小重量为50公斤(110磅)。
结果：
概要表1：雌二醇参数
Figure BPA00001568333400541
Figure BPA00001568333400551
结论：
雌二醇的平均基准浓度为4.3pg/mL至21.7pg/mL。在施用0.25g凝胶后，雌二醇浓度增加至略高于基准(最高平均血药浓度＝25.6pg/mL)。施用1.00g凝胶后，雌二醇浓度增加大约2-3倍(最高平均血浆浓度＝54.3pg/mL)。在一般情况下，在施用0.25g凝胶大约12小时后，雌二醇的浓度恢复到基准水平；对于1.00g凝胶，雌二醇浓度在大约96小时后恢复到基准水平。
在一般情况下，施用1.00g后的雌二醇的Tmax小于施用0.25g后的雌二醇的Tmax。观察施用凝胶后的大约3小时(0.25g，第三施用间隔)和13小时(0.25克，首次施用间隔)之间的雌二醇的Tmax。
在各剂量组中，每24小时施用间隔(AUC0-24)的AUC的平均估计相当，表明雌二醇没有显著累积。相比凝胶剂量的增加，暴露于雌二醇的比例增加较小。
在凝胶剂量增加4.00倍后，峰值和整体全身暴露于雌二醇的增加为Cmax0-120的1.95倍，为AUC0-120的1.26倍。
雌二醇Cmax0-120和AUC0-120(90％置信区间)的比率(0.25g∶1.00g)分别为47.89％(40.17％，57.10％)和80.01％(70.45％，90.88％)。
实施例11：12个健康男性受试者中的剂量递增研究
该阶段1研究的主要目的是比较透皮雌二醇凝胶的两种不同的制剂在健康男性志愿者中的药代动力学(PK)分布。本研究的第二个目的是评估不良事件的发生率和严重性。
这是多剂量、开放标签、两个治疗的研究，其以两部分进行来评估向健康男性志愿者透皮施用两种不同制剂后的雌二醇的药代动力学。
12名健康成年男性受试者参加2个随机治疗期。在每个治疗期，每日一次持续5天向受试者的上臂施用1.25g的0.06％EstroGel
Figure BPA00001568333400561
(雌二醇凝胶)或本发明的1.0g的0.07％雌二醇凝胶(下表的制剂)。受试者在第一治疗期间随机接受治疗代码A或B，在第二治疗期间接受相反的治疗代码。治疗期间1和2被3天洗脱期分隔。
受试者在每次治疗期间的最后研究凝胶敷用后被限制在研究中心至少24小时以进行抽血，并在第7和8天返回到研究中心进行抽血和其他研究程序。
  0.07％   雌二醇
  0.3％   油酸乙酯
  0.3％   油酸
  0.75％   丙二醇
  16.91％   纯净水
  79.59％   乙醇
  2.0％   pemulen TR-1 Carbomer
  0.07％   无水碳酸钠
  0.007％   无水碳酸氢钠
Figure BPA00001568333400562
Figure BPA00001568333400571
每次治疗期间，在每次给药之前和每次给药后在给药后72小时内的选定的时间，收集血液样本进行雌二醇测量。从每个受试者获得最多达102个血液样本(～510mL全血)进行药代动力学评估，不包括筛查和治疗后的安全评估。在期间1和2，从正在其上施用研究凝胶的对侧手臂收集所有的血液样本，以防止样品污染。
在进展到下一个治疗期之前，在给药开始前，审查安全数据(不良事件，临床化验)。
对于所有的治疗期间，受试者需要在每次敷用研究凝胶前大约1小时进行淋浴/沐浴。淋浴/沐浴权限被暂停，直到下一次敷用研究凝胶前1小时。将各剂量局部敷用到指定的敷用位点。给药后，直到给药后两个小时才允许食用食物。给药后一小时停止水，然后让其在限制期的剩余时间自由饮水。每个治疗期间，在相对于给药的大约同一时间为受试者提供膳食；在所有治疗期间提供相同的菜单选择。浴室/洗手间权限给药后一小时被暂停。
结果：
下面的表格提供：在向健康男性志愿者局部敷用测试凝胶0.7mgQD×5天和EstroGel 0.75mg QD×5天后的雌二醇的药代动力学参数总结。
*算术平均值±标准偏差(N)，除了报道中位数(N)的[范围]的Tmax之外。
在所有剂量中的绝对Cmax和Tmax。
Figure BPA00001568333400583
首次通过最后剂量的AUC。
实施例10和11(其中在人体临床试验测试本发明公开的凝胶)表明该制剂在向患者全身递送感兴趣的药物方面是安全和有效的。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于向皮肤表面局部施用的持续释放的药物组合物，包括：
包含一种或多种类固醇的药物活性剂，
占药物组合物的总重量的0.01重量％至5重量％的脂肪酸酯，水，
C2-C6单醇，和
脂肪酸，
0.05重量％至5重量％的胶凝剂，
其中组合物中的脂肪酸酯与所述组合物中的总活性剂的重量：重量比为至少4∶1，优选4∶1至20∶1的脂肪酸酯∶活性剂。
2.根据权利要求1的组合物，进一步包括共溶剂，优选丙二醇。
3.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述共溶剂以药物组合物的总重量的0.01重量％至7重量％的量、优选3重量％至7重量％的量存在。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯选自油酸乙酯、油酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸乙酯、十二烷酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈油酸乙酯、异硬脂酸乙酯和亚麻酸乙酯。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯为肉豆蔻酸异丙酯。
6.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯为油酸乙酯。
7.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯为由配制在组合物中的脂肪酸与醇反应产生的酯。
8.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯不是由配制在组合物中的脂肪酸与配制在组合物中的醇反应产生的酯。
9.根据权利要求1至8中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯以药物组合物的总重量的0.05重量％至2.4重量％的量、优选0.1重量％至2.2重量％的量存在。
10.根据权利要求1至9中任一项的组合物，其中所述脂肪酸是C8-C22脂肪酸，优选选自癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、异硬脂酸、棕榈油酸、亚油酸、亚麻酸，更优选脂肪酸是油酸。
11.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其中所述脂肪酸以药物组合物的总重量的0.01重量％至5重量％的量、优选0.05重量％至3.5重量％的量、更优选1.0重量％至3.0重量％的量存在。
12.根据权利要求1至4与6至11中任一项的组合物，包括2％油酸乙酯作为脂肪酸酯、2％油酸作为脂肪酸和5％丙二醇作为共溶剂，所有重量为基于药物组合物总重量。
13.根据权利要求1至4与6至11中任一项的组合物，包括0.3％油酸乙酯作为脂肪酸酯、0.3％油酸作为脂肪酸和0.75％丙二醇作为共溶剂，所有重量为基于药物组合物总重量。
14.根据权利要求1至13中任一项的组合物，其中所述药用活性剂包括选自雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素、孕激素的一种或多种类固醇。
15.根据权利要求1至14中任一项的组合物，其中所述药用活性剂选自雌二醇和孕酮中的一种或多种，且所述脂肪酸酯为油酸乙酯。
16.根据权利要求1至14中任一项的组合物，其中所述药用活性剂选自睾酮和双氢睾酮(DHT)中的一种或多种，且所述脂肪酸酯选自油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。
17.根据权利要求1至16中任一项的组合物，其中所述活性剂以药物组合物的总重量的0.01重量％至5重量％的量存在。
18.根据权利要求1至17中任一项的组合物，其中所述C2-C6单醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇及其混合物，优选C2-C6单醇为乙醇。
19.根据权利要求1至18中任一项的组合物，其中所述C2-C6单醇以药物组合物的总重量的10重量％至90重量％的量、优选20重量％至80重量％的量、更优选45重量％至75重量％的量存在。
20.一种通过受试者皮肤提供药物活性剂的持续释放的方法，包括向受试者的皮肤局部施用药物组合物，其包括：
包含一种或多种类固醇的药物活性剂，
占药物组合物的总重量的0.1重量％至20重量％的脂肪酸酯，
水，
C2-C6单醇，和
脂肪酸，
0.05重量％至5重量％的胶凝剂，
其中组合物中脂肪酸酯与所述组合物中总活性剂的重量：重量比为至少4∶1的脂肪酸酯∶活性剂，优选4∶1至20∶1。
21.根据权利要求20的方法，其中所述组合物是根据任何权利要求2至19中任一项。
22.根据权利要求20或21的方法，其中在所述施用后至少24小时、优选在所述施用后至少36小时、更优选在所述施用后至少48小时，观察到通过皮肤的药用活性剂的持续释放。

Claims (23)

1.一种用于向皮肤表面局部施用的持续释放的药物组合物，包括：
包含一种或多种类固醇的药物活性剂，
脂肪酸酯，
水，
C2-C6单醇，和
脂肪酸，
其中组合物中的脂肪酸酯与所述组合物中的总活性剂的重量：重量比为至少4∶1，优选4∶1至20∶1的脂肪酸酯∶活性剂。
2.根据权利要求1的组合物，进一步包括共溶剂，优选丙二醇。
3.根据权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述共溶剂以药物组合物的总重量的0.01重量％至7重量％的量、优选3重量％至7重量％的量存在。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯选自油酸乙酯、油酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸乙酯、十二烷酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈油酸乙酯、异硬脂酸乙酯和亚麻酸乙酯。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯为肉豆蔻酸异丙酯。
6.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯为油酸乙酯。
7.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯为由配制在组合物中的脂肪酸与醇反应产生的酯。
8.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯不是由配制在组合物中的脂肪酸与配制在组合物中的醇反应产生的酯。
9.根据权利要求1至8中任一项的组合物，其中所述脂肪酸酯以药物组合物的总重量的0.01重量％至5重量％的量、优选0.05重量％至2.4重量％的量、更优选0.1重量％至2.2重量％的量存在。
10.根据权利要求1至9中任一项的组合物，其中所述脂肪酸是C8-C22脂肪酸，优选选自癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、异硬脂酸、棕榈油酸、亚油酸、亚麻酸，更优选脂肪酸是油酸。
11.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其中所述脂肪酸以药物组合物的总重量的0.01重量％至5重量％的量、优选0.05重量％至3.5重量％的量、更优选1.0重量％至3.0重量％的量存在。
12.根据权利要求1至4与6至11中任一项的组合物，包括2％油酸乙酯作为脂肪酸酯、2％油酸作为脂肪酸和5％丙二醇作为共溶剂，所有重量为基于药物组合物总重量。
13.根据权利要求1至4与6至11中任一项的组合物，包括0.3％油酸乙酯作为脂肪酸酯、0.3％油酸作为脂肪酸和0.75％丙二醇作为共溶剂，所有重量为基于药物组合物总重量。
14.根据权利要求1至13中任一项的组合物，其中所述药用活性剂包括选自雌激素、抗雌激素(或SERM)、雄激素、抗雄激素、孕激素的一种或多种类固醇。
15.根据权利要求1至14中任一项的组合物，其中所述药用活性剂选自雌二醇和孕酮中的一种或多种，且所述脂肪酸酯为油酸乙酯。
16.根据权利要求1至14中任一项的组合物，其中所述药用活性剂选自睾酮和双氢睾酮(DHT)中的一种或多种，且所述脂肪酸酯选自油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。
17.根据权利要求1至16中任一项的组合物，其中所述活性剂以药物组合物的总重量的0.01重量％至5重量％的量存在。
18.根据权利要求1至17中任一项的组合物，其中所述C2-C6单醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇及其混合物，优选C2-C6单醇为乙醇。
19.根据权利要求1至18中任一项的组合物，其中所述C2-C6单醇以药物组合物的总重量的10重量％至90重量％的量、优选20重量％至80重量％的量、更优选45重量％至75重量％的量存在。
20.一种通过受试者皮肤提供药物活性剂的持续释放的方法，包括向受试者的皮肤局部施用药物组合物，其包括：
包含一种或多种类固醇的药物活性剂，
脂肪酸酯，
水，
C2-C6单醇，和
脂肪酸，
其中组合物中脂肪酸酯与所述组合物中总活性剂的重量：重量比为至少4∶1的脂肪酸酯∶活性剂，优选4∶1至20∶1。
21.根据权利要求20的方法，其中所述脂肪酸酯以药物组合物的总重量的0.1重量％至20重量％的量存在。
22.根据权利要求20或21中任一项的方法，其中所述组合物是根据任何权利要求2至19中任一项。
23.根据权利要求20至22中任一项的方法，其中在所述施用后至少24小时、优选在所述施用后至少36小时、更优选在所述施用后至少48小时，观察到通过皮肤的药用活性剂的持续释放。
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