CZ289211B6 - Samolepicí transdermální matricový systém pro podávání hormonu perkutánní cestou a způsob přípravy tohoto transdermálního matricového systému - Google Patents

Samolepicí transdermální matricový systém pro podávání hormonu perkutánní cestou a způsob přípravy tohoto transdermálního matricového systému Download PDF

Info

Publication number
CZ289211B6
CZ289211B6 CZ1995768A CZ76895A CZ289211B6 CZ 289211 B6 CZ289211 B6 CZ 289211B6 CZ 1995768 A CZ1995768 A CZ 1995768A CZ 76895 A CZ76895 A CZ 76895A CZ 289211 B6 CZ289211 B6 CZ 289211B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
parts
matrix
hormone
estradiol
Prior art date
Application number
CZ1995768A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ76895A3 (en
Inventor
Eric Teillaud
Antoine Sawaya
Marie-Christine Math
Original Assignee
Laboratoires D´Hygiene Et De Dietetique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires D´Hygiene Et De Dietetique filed Critical Laboratoires D´Hygiene Et De Dietetique
Publication of CZ76895A3 publication Critical patent/CZ76895A3/cs
Publication of CZ289211B6 publication Critical patent/CZ289211B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Samolepic transderm ln matricov² syst m pro pod v n hormonu perkut nn cestou, obsahuj c podklad a samolepic matrici, kter obsahuje (a) 40 a 60 hmotnostn ch d l kopolymeru ethylenu a vinylacet tu EVA, (b) 5 a 20 hmotnostn ch d l deriv tu celul zy, (c) 35 a 55 hmotnostn ch d l alespo jedn slou eniny vybran ze skupiny zahrnuj c krotamiton, N-substituovan 2-pyrrolidony obecn ho vzorce I, ve kter m R p°edstavuje alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 15 atom uhl ku, cyklohexylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, a vy alifatick alkoholy obsahuj c 12 a 20 atom uhl ku, a (d) 0,01 a 7 hmotnostn ch d l hormonu vybran ho ze skupiny zahrnuj c estrogenov komponenty, progestinov komponenty a jejich sm si. Do rozsahu vyn lezu rovn n le postup p° pravy tohoto transderm ln ho matricov ho syst mu.\

Description

Samolepicí transdermální matricový systém pro podávání hormonu perkutánní cestou a způsob přípravy tohoto transdermálního matricového systému
Oblast techniky
Vynález se týká samolepicího transdermálního matricového systému pro podávání estrogenové komponenty a/nebo progestinové komponenty perkutánní cestou na bázi kopolymeru ethylenu a vinylacetátu (EVA) a způsobu přípravy tohoto transdermálního matricového systému.
Dosavadní stav techniky
Podle dosavadního stavu techniky byly během posledního desetiletí studovány četné transdermální systémy pro podávání estrogenové komponenty samotné nebo ve spojení s progestinovou komponentou, zejména pro ošetřování symptomů menopauzy a osteoporózy v rámci léčebných metod, kvalifikovaných jako „terapie náhrady deficitních hormonů“. Matricové systémy, jejichž matrice je na bázi kopolymeru ethylenu a vinylacetátu (EVA) a v nichž jsou dispergovány nebo rozpuštěny účinné složky, jsou popsány zejména ve zveřejněné přihlášce patentu FR-A2 612 785 a v případě podávání kombinace estrogen-progestogen ve zveřejněných patentových přihláškách EP-A-0 279 982 a EP-A-0 555 360.
Odborníkům je rovněž známo, že pro EVA, stejně jako obecně pro všechny polymery používané v transdermálních systémech je v závislosti na charakteru sloučenin s nimi spojených a typu použité účinné složky nemožné předvídat množství účinných složek, uvolňované v průběhu času, a výtěžky těchto systémů.
Tato skutečnost je osvětlena v příkladech provedení zveřejněné patentové přihlášky FR-A2 635 979, která popisuje přípravek na bázi EVA, obsahující různé účinné složky, přičemž se zde ukazuje, že získané výsledky jsou ve skutečnosti velmi proměnlivé.
V praxi se má za to, že pouze blízké účinné složky, tj. náležející do stejné chemické skupiny, rozpuštěné ve stejných formulacích, mají obecně srovnatelné vlastnosti.
Je rovněž známo, že estrogeny a progestiny jsou produkty (i), které jsou málo rozpustné v polymerech typu EVA a (ii) které procházejí obtížně kutánní bariérou.
Proto jsou množství, uvolňovaná těmito účinnými složkami za účelem dosažení požadovaného terapeutického efektu, obecně nízká oproti počátečním množstvím, přítomným v transdermálních prostředcích, což má za následek dosahování nízkých výtěžků.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu se navrhuje realizace samolepicích matricových systémů pro podávání estrogenů a/nebo progestinů, které nemají výše uvedené nevýhody a navíc mají výborné výtěžky.
Vynález je zaměřen na nové technické řešení, podle něhož je matrice matricového systému, který obsahuje estrogenovou komponentu a/nebo progestinovou komponentu, v podstatě tvořena EVA, celulózovým derivátem a třetím produktem, vybraným ze skupiny zahrnující krotamiton, Nsubstituované 2-pyrrolidony dále uvedeného obecného vzorce I, vyšší alifatické alkoholy obsahující 12 až 20 atomů uhlíku a jejich směsi.
-1 CZ 289211 B6
Podstata samolepicího transdermálního matricového systému pro podávání hormonu perkutánní cestou, obsahující podklad a samolepicí matrici, podle předmětného vynálezu spočívá v tom, že uvedená matrice obsahuje (a) 40 až 60 hmotnostních dílů kopolymerů ethylenu a vinylacetátu EVA, (b) 5 až 20 hmotnostních dílů derivátu celulózy, (c) 35 až 55 hmotnostních dílů alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující
- krotamiton,
- N-substituované 2-pyrrolidony obecného vzorce I ,0 (I) ve kterém R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, a
- vyšší alifatické alkoholy obsahující 12 až 20 atomů uhlíku, a (d) 0,01 až 7 hmotnostních dílů hormonu vybraného ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestinové komponenty a jejich směsi.
Ve výhodném provedení je uvedeným vyšším alifatickým alkoholem 2-oktyl-l-dodekanol.
Podle dalšího výhodného provedení je sloučeninou obecného vzorce I N-alkyl-2-pyrrolidon, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 15 atomů uhlíku, přednostně N-dodecyl-2-pyrrolidon.
Podle dalšího výhodného provedení má kopolymer ethylenu a vinylacetátu obsah vinylacetátu v rozmezí 30 až 75 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost tohoto kopolymerů.
V uvedeném systému je ve výhodném provedení hormonem estrogenová komponenta, přednostně 17-p-estradiol. Podle dalšího výhodného provedení je hormonem progestinová komponenta, přednostně norethisteronacetát. Podle dalšího výhodného provedení je hormonem směs tvořená estrogenovou komponentou a progestinovou komponentou.
Konkrétně je možno uvést, že podle předmětného vynálezu je výhodný samolepicí transdermální matricový systém, ve kterém matrice obsahuje na 100 hmotnostních dílů (a) 46 hmotnostních dílů EVA, (b) 10 hmotnostních dílů ethylcelulózy, (cl) 31,5 hmotnostních dílů 2-oktyl-l-dodekanolu, (c2) 10,5 hmotnostních dílů N-dodecyl-2-pyrrolidonu a (d) 2 hmotnostní díly 17-|3-estradiolu.
Podle dalšího konkrétního provedení v tomto samolepicím transdermálním matricovém systému matrice obsahuje na 100 hmotnostních dílů (a) 45 hmotnostních dílů EVA, (b) 10 hmotnostních dílů ethylcelulózy, (cl) 30,75 hmotnostních dílů 2-oktyl-l-dodekanolu,
-2CZ 289211 B6 (c2) 10,25 hmotnostních dílů N-dodecyl-2-pyrrolidonu a (d) 4 hmotnostní díly norethisteronacetátu.
Podle dalšího konkrétního provedení v tomto samolepicím transdermálním matricovém systému matrice obsahuje na 100 hmotnostních dílů (a) 42 hmotnostní díly EVA, (b) 15 hmotnostních dílů ethylcelulózy, (c 1) 2 8 hmotnostních dílů 2-oktyl-l -dodekanolu, (c2) 10 hmotnostních dílů N-dodecyl-2-pyrrolidonu, (dl) 2 hmotnostní díly 17-p-estradiolu a (d2) 3 hmotnostní díly norethisteronacetátu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy transdermálního matricového systému, který zahrnuje stupně (a) míšení EVA a derivátu celulózy při zahřívání na teplotu vyšší než 110 °C, (b) přidávání hormonu vybraného ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestinové komponenty a jejich směsi do získané homogenní směsi s krotamitonem a/nebo alifatickým alkoholem, pokud je nutný alespoň jeden z těchto produktů, za míchání a při teplotě vyšší než 110 °C a homogenizaci, (c) přidávání N-substituovaného 2-pyrrolidonu nebo pyrrolidonu obecného vzorce I, pokud jsou nutné, do vzniklé homogenní směsi za míchání při teplotě nižší než 110 °C a homogenizaci, (d) nanášení homogenní směsi, získané ve stupni (b) nebo (c), při teplotě mezi 100 a 140 °C na dočasný antiadhezní podklad k vytvoření nánosu 50 až 300 g/m2 na tomto podkladu a (e) přenesení takto získané matrice na konečný podklad.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy transdermálního matricového systému, který zahrnuje stupně:
(a) postupné přidávání vyššího alifatického alkoholu, krotamitonu a/nebo N-substituovaného 2pyrrolidonu nebo pyrrolidonů obecného vzorce I, hormonu vybraného ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestinové komponenty a jejich směsi, EVA, derivátů celulózy a zvoleného rozpouštědla za míchání, (b) míchání takto získané směsi při teplotě nižší než teplota varu rozpouštědla do úplné homogenizace uvedené směsi, (c) nanášení této homogenní směsi, získané ve stupni (b), na dočasný antiadhezní podklad při teplotě v rozmezí 50 až 70 °C k vytvoření nánosu 50 až 300 g/m2 na tomto podkladu, (d) zahřívání takto získaného nánosu k odpaření rozpouštědla na teplotu v rozmezí 40 až 80 °C v závislosti na jeho teplotě varu a (e) přenesení takto získané suché matrice na konečný podklad.
Přehled obrázků na výkresech
Na připojených výkresech obrázky 1 až 4 znázorňují množství hormonu, uvolněné v závislosti na čase, pro produkty podle vynálezu v porovnání k dříve známému transdermálnímu systému
-3CZ 289211 B6 dodávanému pod značkou ESTRAGEST® společností CIBA-GEIGY (zde označovanému E), kde:
obr. 1 představuje uvolněné množství (Q) 17-|3-estradiolu v pg/cm2 jako funkci času (t) v hodinách v případě kombinovaných systémů typu estrogen-progestogen, přičemž křivky 10, 11, 12 a El představují produkty příkladů 10, 11, 12 podle vynálezu, resp. systém ESTRAGEST®, obr. 2 představuje uvolněné množství (Q) ΝΕΤΑ (norethisteronacetát) v pg/cm2 jako funkci času (t) v hodinách v případě kombinovaných systémů typu estrogen-progestogen, přičemž křivky 11, 12 a E2 představují produkty příkladů 11 a 12 podle vynálezu, resp. systém ESTRAGEST®, obr. 3 představuje uvolněné množství (Q) ΝΕΤΑ v pg/cm2 jako funkci času (t) v hodinách v případě zařízení podle vynálezu obsahujících jako jediný hormon ΝΕΤΑ, přičemž křivky 1, 2, 3 a E3 představují produkty příkladů 1,2 a 3 podle vynálezu, resp. systém ESTRAGEST®, obr. 4 představuje uvolněné množství (Q) 17-p-estradiolu v pg/cm2 jako funkci času (t) v hodinách v případě zařízení podle vynálezu obsahujících jako jediný hormon 17-|3-estradiol, přičemž křivky 4, 5, 6, 7 a E4 představují produkty příkladů 4, 5, 6 a 7 podle vynálezu, resp. systém ESTRAGEST®.
Výhodně se používá kopolymer ethylenu a vinylacetátu s obsahem vinylacetátu v rozmezí 30 až 75, zejména 45 až 60 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost kopolymerů ethylen/vinylacetát. Popřípadě je možno použít směs takových EVA s různými molekulovými hmotnostmi.
Jako vyšší alifatické alkoholy, vyhovující podle vynálezu, je možno uvést nasycené nebo nenasycené monoalkoholy s 12 až 20 atomy uhlíku, zejména 2-oktyl-l-dodekanol, 1hexadekanol, 1-oktadekanol a 1-tetradekanol.
Derivátem celulózy se zde rozumějí alkylcelulózy, jako je například methylcelulóza, ethylcelulóza, propylcelulóza nebo methylpropylcelulóza, a hydroxyalkylcelulózy, jako je například hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza nebo hydroxypropylcelulóza.
N-substituované 2-pyrrolidony obecného vzorce I zde zahrnují sloučeniny, v nichž R představuje cyklohexylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, jako je například N-dodecyl-2-pyrrolidon, N-oktyl-2-pyrrolidon, N-methyl2-pyrrolidon nebo N-ethyl-2-pyrrolidon.
Jako estrogenové komponenty, vhodné podle vynálezu, je možno jmenovat zejména 17—β— estradiol, deriváty estradiolu, zejména mono- a di-estery estradiolu, jako je například estradiol17-acetát, estradiol-3,17-diacetát, estradiol-3-benzoát, estradiol-17-undekanoát, deriváty estradiolu, alkylované v poloze 17, jako je ethinylestradiol, ethinylestradiol-3-izopropylsulfonát, methylestradiol, chinestrol, mestranol a popřípadě jejich směsi.
Jako progestinové komponenty, vhodné podle vynálezu, je možno uvést zejména progesteron, medrogesteron a jejich deriváty (zejména acetát 17-hydroxyprogesteronu, acetát medroxyprogesteronu), norethisteron a jeho deriváty (zejména acetát 17-norethisteronu) a norpregnan.
Podle vynálezu se výhodně jako estrogenová komponenta použije 17-[3-estradiol a jako progestinová komponenta acetát 17-norethisteronu (ΝΕΤΑ).
Podkladem nesoucím matrici může být jakýkoli podklad, obecně užívaný v okluzivních nebo neokluzivních transdermálních systémech, který je nepropustný pro složky matrice. Přednost se
-4CZ 289211 B6 dává například podkladu ve formě fólie z polyethylenu, polypropylenu, polyesteru, komplexu nebo kompozitu tvořeného polyethylenem a kopolymerem vinylacetátu a ethylenu, nebo pěnám.
V praxi může být povrch matrice, který není spojen s podkladem, pokryt ochrannou vrstvou, odstranitelnou před použitím systému; systém sám může být balen v nepropustném obalu, například na bázi komplexů polyethylen-hliník.
Díky vynikajícím výtěžkům uvolňování hormonů, které umožňuje, má matricový systém četné dále uvedené výhody:
Jednou výhodou je výše nákladů, značně nižší oproti známým systémům podle dosavadního stavu techniky v důsledku použití nižšího množství hormonu nebo hormonů, jejichž cena je vysoká.
Kromě toho možnost použít méně estrogenů a/nebo progestinů za současného dosahování větších množství uvolněných látek zjednodušuje vývoj a výrobu formulací, tvořících matrici zařízení.
Snižují se rovněž rizika znečištění životního prostředí hormony, je-li produkt po použití zahazován do odpadu.
Minimalizují nebo odstraňují se tak problémy s rozpustností hormonů v EVA, stejně jako rizika chemické nebo fyzikální inkompatibility s ostatními složkami matrice. To se týká i problémů s krystalizaci hormonů a nestabilitou systému v průběhu času, které jsou nepřijatelné z hlediska zhodnocení a komercializace produktů určených k terapeutickému použití, jako jsou transdermální systémy.
Konečně je významným aspektem vynálezu to, že těchto výsledků se dosahuje beze změny adhezivních a kohezivních vlastností matrice i při použití velkého množství produktů, jako jsou N-substituované 2-pyrrolidony obecného vzorce I a vyšší alifatické alkoholy. Je to umožněno díky přítomnosti derivátu celulózy, který hraje roli kohezního prostředku a kompenzuje negativní účinky uvedeného krotamitonu, N-substituovaných 2-pyrrolidonů obecného vzorce I a vyšších alifatických alkoholů. Koheze, stejně jako adheze, je-li to nutné, může být rovněž optimalizována použitím směsi EVA s různými molekulovými hmotnostmi.
Transdermální systémy podle vynálezu se připraví metodami, obecně používanými odborníky: nanášením v rozpouštědlové fázi nebo technikou zvanou „hot-melt“, tj. v nepřítomnosti rozpouštědla.
V obou těchto případech se v měřítku průmyslové výroby povlékají velké povrchy, které se pak řežou na prostředky, jejichž velikost je přizpůsobena dávce účinné složky, podávané po stanovenou dobu.
V případě techniky „hot-melt“ připadá v úvahu postup zahrnující tyto stupně:
(1) do míchačky se přidává EVA za míchání při teplotě vyšší než 110 °C, přednostně při teplotě 130 °C, a pak se přidává derivát celulózy;
(2) postupně stále za míchání se přidává účinná složka, vyšší alkohol a/nebo krotamiton (je-li jeden z nich nebo jsou-li oba přítomny ve formulaci) a směs se míchá do úplné homogenizace;
(3) N-substituovaný 2-pyrrolidon nebo pyrrolidony, které jsou citlivější vůči teplu, se přidávají při teplotě obecně nižší než teplota stupně (1), která je určována podle tepelné stability těchto produktů, tj. obecně v rozmezí 100 až 110°C a udržuje se míchání do získání dokonale homogenní směsi;
-5CZ 289211 B6 (4) takto získaná homogenní směs se nanáší při teplotě 100 až 140 °C na dočasný neadhezivní podklad, zejména film silikonovaného polyesteru, v množství 50 až 300 g/m2, a (5) matrice získaná ve stupni (4) se přenese na zvolený konečný podklad.
V případě metody prováděné „v rozpouštědlové fázi“ připadá pro přípravu samolepicího matricového systému podle vynálezu v úvahu postup zahrnující stupně:
(1) do míchačky se za míchání postupně přidává vyšší alifatický alkohol, krotamiton a/nebo Nsubstituovaný 2-pyrrolidon nebo pyrrolidony (je-li jedna nebo několik těchto sloučenin přítomno ve formulaci), účinná složka nebo složky, EVA, derivát celulózy a rozpouštědlo, jako například ethylacetát;
(2) získaná směs se zahřívá na teplotu mezi 50 a 70 °C (nižší než teplota varu zvoleného rozpouštědla) do úplné homogenizace směsi;
(3) takto získaná homogenní směs se nanáší při teplotě mezi 50 až 70 °C na neadhezivní dočasný podklad, zejména na fólii silikonovaného polyesteru, v množství 50 až 300 g/m2;
(4) rozpouštědlo se odpaří zahříváním na teplotu v rozmezí 40 až 110 °C, přednostně při teplotě 60 až 80 °C, která je funkcí jeho teploty varu, a (5) suchá matrice, získaná ve stupni (4), se přenese na zvolený konečný podklad.
Nový samolepicí matricový systém podle vynálezu je vhodný zejména pro ošetřování osteoporózy, symptomů menopauzy a kardiovaskulárních rizik, která zní vyplývají, v rámci terapie „náhrady deficitních hormonů“ a pro veškerou terapii spočívající v podávání estrogenů a/nebo progestinů transdermální cestou.
Jak již bylo uvedeno nejlepší provedení samolepicího transdermálního matricového systému podle vynálezu představuje takový systém, jehož matrice obsahuje na 100 hmotnostních dílů (a) 46 hmotnostních dílů EVA, (b) 10 hmotnostních dílů ethylcelulózy, (cl) 31,5 hmotnostních dílů 2-oktyl-l-dodekanolu, (c2) 10,5 hmotnostních dílů N-dodecyl-2-pyrrolidonu a (d) 2 hmotnostní díly 17-p-estradiolu, nebo (a) 45 hmotnostních dílů EVA, (b) 10 hmotnostních dílů ethylcelulózy, (cl) 30,75 hmotnostních dílů 2-oktyl-l-dodekanolu, (c2) 10,25 hmotnostních dílů N-dodecyl-2-pyrrolidonu a (d) 4 hmotnostní díly norethisteronacetátu, nebo (a) 42 hmotnostních dílů EVA, (b) 15 hmotnostních dílů ethylcelulózy, (cl) 28 hmotnostních dílů 2-oktyl-l-dodekanolu, (c2) 10 hmotnostních dílů N-dodecyl-2-pyrrolidonu, (dl) 2 hmotnostní díly 17-p-estradiolu a (d2) 3 hmotnostní díly norethisteronacetátu.
-6CZ 289211 B6
V těchto formulacích má použitý EVA výhodně obsah vinylacetátu 35 až 60 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost uvedeného EVA.
Příklady provedení vynálezu
Další výhody a charakteristiky vynálezu jsou osvětleny na příkladech provedení a pomocí srovnávacích příkladů. Tyto příklady samozřejmě nijak neomezují rozsah vynálezu a jsou uváděny pouze pro ilustraci.
Pro pohodlnost jsou použity tyto zkratky:
EVA kopolymer ethylenu a vinylacetátu,
Es 17-P-estradiol,
ΝΕΤΑ norethisteronacetát.
Příklad 1
Do 250ml kádinky obsahující 40 g ethylacetátu se po částech za míchání a zahřívání na 60 °C přidává 3 g ETHOCEL® (ethylcelulóza dodávaná společností DOW CHEMICAL), 6,75 g ELVAX® 46L a 6,75 g ELVAX® 46 (EVA dodávané společností DU PONT). Takto se míchá alespoň 30 min. Pak se stále při 60 °C přidá 12,3 g SURFADONE® LP 300 (N-dodecyl-2pyrrolidon dodávaný společností GAF CORPORATION) a 1,2 g ΝΕΤΑ, předem rozpuštěného v 5 g tetrahydrofuranu. Míchá se asi 30 min při 60 °C a pak se získaná směs odplyní. Směs se pak nanáší při 60 °C tak, aby se vytvořil nános (100 ±10) g/m2 na dočasném podkladu ze silikonovaného polyesteru. Takto získaný nanesený produkt se ponechá minimálně 15 h při teplotě místnosti (15 až 20 °C), aby se odpařilo rozpouštědlo. Takto získaná matrice se pak přenese na konečný podklad z polyethylenu. Pak se řeže na požadovanou velikost a získané produkty se kondicionují v zatavených sáčcích.
Získá se systém, v němž je počáteční množství ΝΕΤΑ 400,3 pg/cm2.
Příklad 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak s použitím 40 g ethylacetátu, 3 g ETHOCEL®, 6,75 g ELVAX® 46L, 6,75 g ELVAX® L, 10,8 g EUTANOL®G (2-oktyldodekanol dodávaný společností HENKEL), 1,5 g SURFADONE®LP300 a 1,2g ΝΕΤΑ, rozpuštěného v 5g tetrahydrofuranu. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ± 10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství ΝΕΤΑ 400,3 pg/cm2.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak s použitím 40 g ethylacetátu, 2,96 g ETHOCEL , 6,75 g ELVAX® 46L, 6,75 g ELVAX® 4, 6,17 g EUTANOL® G, 6,17 g krotamitonu [(N-ethylN(2-methylfenyl)-2-butenamid, produkt dodávaný společností BOEHRINGERINGELHEIM)] a 1,2 g ΝΕΤΑ, rozpuštěného v 5g tetrahydrofúranu. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ± 10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství ΝΕΤΑ 408,8 pg/cm .
Příklad 4
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, avšak s použitím 3g ETHOCEL®, 6,87 g ELVAX® 46L, 6,87 g ELVAX®46, 12,66 g EUTANOL* G, 40 g ethylacetátu a 0,6 g 17-βestradiolu, rozpuštěného v 5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ±10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství 17-|3-estradiolu 200 pg/cm2.
Příklad 5
Postupuje se analogicky jako v příkladu 4, avšak EUTANOL® se zde nahradí stejným množstvím SURFADONE® LP 300. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ± 10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství 17-|3-estradiolu 200 pg/cm2.
Příklad 6
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, avšak s použitím 3g ETHOCEL®, 6,87 g ELVAX® 46L, 6,87 g ELVAX®46, 40 g ethylacetátu, 11,16 g EUTANOL® G, 1,5 g SURFADONE® LP 300 a 0,6 g 17-p-estradiolu, rozpuštěného v 5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ± 10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství 17-|3-estradiolu 205,4 pg/cm2.
Příklad 7
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, avšak s použitím 3 g ETHOCEL®, 6,87 g ELVAX® 46L, 6,87 g ELVAX® 46,40 g ethylacetátu, 6,33 g EUTANOL® G, 6,33 g krotamitonu a 0,6 g 17-(3-estradiolu, rozpuštěného v 5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ±10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství 17-(3-estradiolu 200,2 pg/cm2.
Příklad 8
Postupuje se analogicky jako v příkladu 7, avšak krotamiton se zde nahradí stejným množstvím SURFADONE® LP 300. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ± 10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství 17-p-estradiolu 200 pg/cm2.
Příklad 9
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, avšak s použitím 2,91 g ETHOCEL®, 6,60 g ELVAX® 47L, 6,60 g ELVAX® 46, 12,09 g EUTANOL® G, 40 g ethylacetátu, 1,2 g ΝΕΤΑ a 0,6 g 17-|3-estradiolu, rozpuštěného v 5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ±10) g/m2.
-8CZ 289211 B6
Získá se systém, v němž je počáteční množství ΝΕΤΑ 400 pg/cm2 a 17-|3-estradiolu
205,4 pg/cm2.
Příklad 10
Postupuje se steině jako v příkladu 1, avšak s použitím 2,9 g ETHOCEL®, 6,60 g ELVAX® 46L, 6,60 g ELVAX® 46, 9,68 g EUTANOL® G, 40 g ethylacetátu, 2,42 g SURFADONE® LP 300 a roztoku 1,2 g ΝΕΤΑ plus 0,6 g 17-p-estradiolu, rozpuštěných v 5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ± 10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství ΝΕΤΑ 399,6 pg/cm2 a 17-[3-estradiolu 200 pg/cm2.
Příklad 11
Postupuje se analogicky jako v příkladu 10, avšak zde se použije 2,42 g EUTANOL® G a 9,68 g
SURFADONE® LP 300. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ± 10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství ΝΕΤΑ 400 pg/cm2 a 17-p-estradiolu 200 pg/cm2.
Příklad 12
Postupuje se analogicky jako v příkladu 10, avšak zde se použije 6,05 g EUTANOL® G a 6,05 g SURFADONE® LP 300. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ± 10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství ΝΕΤΑ 400 pg/cm2 a 17—β—estradiolu 200 pg/cm2.
Příklad 13
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, avšak s použitím 10,35 g ELVAX® 46L, 3,45 g ELVAX® 46, 3g ETHOCEL®, 40 g ethylacetátu, 9,45 g EUTANOL® G, 3,15 g SURFADONE® LP 300 a 0,6 g 17-[3-estradiolu, rozpuštěného v 5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ± 10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství 17-[3-estradiolu 190,3 pg/cm2.
Příklad 14
Postupuje se analogicky příkladu 2, avšak s použitím 10,13 g ELVAX® 46L, 3,38 g ELVAX® 46, 3 g ETHOCEL®, 40 g ethylacetátu, 9,23 g EUTANOL® G, 3,07 g SURFADONE® LP 300 a 1,2 g ΝΕΤΑ, rozpuštěného v 5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se k získání nánosu matrice (100 ± 10) g/m2.
Získá se systém, v němž je počáteční množství ΝΕΤΑ 466,7 pg/cm2.
Příklad 15
Do míchačky se přidává postupně 130 g SURFADONE® LP 300, 364 g EUTANOL® G, 26 g 17β-estradiolu, 39 g ΝΕΤΑ, 546 g LEVAPREN® 450 P (kopolymer EVA obsahující 45 %
-9CZ 289211 B6 hmotnostních vinylacetátu, dodávaný společností BAYER) a 195 g ETHOCEL®. Směs se postupně míchá a přidá se 1300 g ethylacetátu. Tato směs se za míchání zahřívá na 65 °C do úplného rozpuštění složek a pak se odplyní. Získaná směs se při 50 až 60 °C nanáší na dočasný podklad ze silikonovaného polyesteru k vytvoření nánosu (100 ± 10) g/m2. Takto získaný povlak se suší při teplotě mezi 60 a 80 °C k odpaření rozpouštědla. Takto získaná matrice se přenese na konečný podklad z polyethylenu.
Získá se systém, v němž počáteční množství 17-β—estradiolu je 192 gg/cm2 a počáteční množství ΝΕΤΑ je 291 gg/cm2.
Srovnávací příklad CPI
Připraví se systém typu popsaného ve zveřejněné patentové přihlášce FR-A-2 612 785.
Do 51 míchačky se přidá 1610 g LEVAPREN®450 (EVA s obsahem vinylacetátových jednotek 45%, dodávaný společností BAYER), a 1070 g EUTANOL®G (2-oktyldodekanol dodávaný společností HENKEL). Směs se zahřeje na 140 °C a po malých podílech se k ní přidá 262,5 g ETHOCEL® 20 (ethylcelulóza s viskozitou rovnou 2.10'2 Pa.s). Po homogenizaci směsi se přidá 540 g EUTANOL® G. Obsah se homogenizuje 0,5 h a ponechá se v klidu 24 h. Pak se směs během 0,5 h zahřívá na 60 °C a přidá se roztok 17,5 g dipropylenglykolu (DPG) a 175 g 17-p-estradiolu v 875 g bezvodého ethanolu. Směs se homogenizuje 1 h bez zahřívání. Tato hmota se nanáší při teplotě 60 °C na silikonovaný papír o tloušťce 105 mm v množství (120 ± 10) g/m2. Po zahřátí silikonovaného papíru s nánosem na 80 °C k odpaření ethanolu se matrice přenese na konečný podklad z polyethylenu. Nařeže se na požadovanou velikost a hotové výrobky se kondicionují v zatavených sáčcích hliník/polyethylen.
Získá se systém, v němž počáteční množství 17-[3-estradiolu je 565 gg/cm2.
Výtěžky zařízení podle vynálezu se stanoví změření množství hormonu nebo hormonů, uvolněných za 24 h na modelu kůže ex vivo.
Za tím účelem byly provedeny testy propustnosti ex vivo na abdominální kůži samčí „nahé“ myši podle následujícího protokolu.
Měření množství hormonů, uvolněného transdermálním zařízením o povrchu 2,54 cm2, předem vyseknutým a uloženým na kotouč abdominální kůže samčí „nahé“ myši o velikosti 3,14 cm2, se provádí ve statické skleněné cele, termostatované na 37 °C a mající vstupní oddělení o objemu 11,5 ml, které obsahuje jako přijímací fázi směs fyziologického roztoku a PEG4Oo 75:25 (v/v).
Odběry z přijímacího roztoku se provádějí po 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 a 24 h a vzorky se podrobí kapalinové chromatografíi.
S ohledem na variabilitu výsledků v důsledku vlastní propustnosti vzorků kůže se každý test propustnosti pro vzorek transdermálního zařízení provádí na minimálně 3 až 5 vzorcích kůže.
Výsledek, který je uveden, je pro každé zařízení průměrem, získaným z těchto testů. Poměr mezi touto průměrnou hodnotou množství hormonů, uvolněného na konci kinetiky 24 h, a počátečním množstvím hormonů, obsaženým v zařízení, umožňuje zhodnotit výtěžek transdermálních systémů podle vynálezu za 24 h.
Pro srovnání byla stejným způsobem stanovena množství hormonů, uvolněných za 24 h z jediného produktu, který je v současnosti k dispozici a obsahuje současně estrogen
-10CZ 289211 B6 a progestogen, tj. zařízení dodávaného pod značkou ESTRAGEST® společností CIBA-GEIGY.
Je to navíc jediný komerční transdermální systém, který obsahuje progestogenovou složku.
Zařízení ESTRAGEST® je tvořeno dvěma slepenými zásobníky, obsahujícími celkem 10 mg 17β-estradiolu a 30 mg ΝΕΤΑ, přičemž každý zásobník obsahuje směs 5 mg 17~P-estradiolu a 15 mg ΝΕΤΑ.
Měření kutánní propustnosti se provádějí podle stejného protokolu na jednom z obou zásobníků, uloženém na vzorku kůže o velikosti 3,14 cm2. Počáteční množství hormonů, obsažených v zásobníku, se převedou na počáteční množství hormonů na jednotku povrchu, vyjádřené v pg/cm2.
Poměr průměrné hodnoty množství 17-p-estradiolu nebo ΝΕΤΑ, uvolněných za 24 h, k počátečnému množství, obsaženému v zásobníku, umožňuje získat výtěžky 17-p-estradiolu nebo ΝΕΤΑ za 24 h.
Získané výsledky jsou shrnuty v tabulkách I a II.
Byly rovněž provedeny srovnávací testy propustnosti ex vivo na abdominální kůži samčí „nahé“ myši vůči dřívějším známým matricovým systémům, zejména popsaným v citované patentové přihlášce FR-A-2 612 785.
V tomto případě se měření provádějí podle výše uvedeného protokolu, avšak pro přizpůsobení pracovním podmínkám, popsaným v uvedené patentové přihlášce, se používá transdermální zařízení podle vynálezu o povrchu 2 cm2 a jako přijímací fáze se používá směs fyziologického roztoku, ethanolu a PEG4Oo 64:20; 16 (v/v).
Dále byly v tomto případě prováděny pravidelné odběry až do 48 h. Vždy tedy byly vypočteny výtěžky za 24 a 48 h jako poměr mezi průměrnou hodnotou uvolněného množství 17—β— estradiolu a počátečním množstvím 17-β-β5ύ^ΐο1υ, obsaženým v zařízení podle této patentové přihlášky. Jedná se o srovnávací příklad (CPI).
Souhrn dosažených výsledků je uveden v tabulce III.
V případě matrice obsahující současně 17-β-estradiol a ΝΕΤΑ osvětluje tabulka I výhody systémů podle vynálezu oproti uvedenému produktu ESTRAGEST®.
V tomto případě se ukazuje, jak znázorňují křivky (10-11), (11-12) a (1-2) na obr. 1 až 3, že množství uvolňovaných hormonů u zařízení podle vynálezu je jak pro 17-β-estradiol, tak pro ΝΕΤΑ vždy významně vyšší než u systému ESTRAGEST®, a to s menšími počátečními množstvími, nižšími 8krát, resp. 12krát.
Kromě toho, jak ukazuje tabulka I, v případě 17-β-β5ύ^ίο1υ je výtěžek v průměru 30krát vyšší než u ESTRAGEST® a v případě ΝΕΤΑ 14 až 33krát vyšší než u ESTRAGEST®.
Tyto významné rozdíly opět demonstrují výhody vynálezu, který umožňuje realizovat významné úspory nákladů použitím menšího množství produktů pro požadovaný terapeutický cíl, odstraněním případných problémů s krystalizací v matrici a zjednodušením vývoje a výroby systémů menších velikostí.
Analogických výsledků bylo navíc dosaženo i v případě systémů obsahujících samotný 17—β— estradiol nebo samotný ΝΕΤΑ, jak znázorňují jednak obr. 3 a 4 a jednak tabulka II.
-11CZ 289211 B6
Tak obr. 4 ukazuje, že u produktů příkladů 4, 5, 6 a 7 podle vynálezu jsou uvolněná množství 17β-estradiolu během testů kutánní propustnosti ex vivo na abdominální kůži samčích „nahých“ myší vždy vyšší než množství uvolněná pro ESTRAGEST®.
Rovněž obr. 3 ukazuje, že v případě použití samotného ΝΕΤΑ v matrici (příklady 1, 2 a 3) vykazovala zařízení podle vynálezu oproti uvolňování ΝΕΤΑ v ESTRAGEST® vždy vyšší uvolňovaná množství, zejména v případě produktu příkladu 1, a to navzdory 12krát nižším koncentracím.
Výsledky v tabulce II ukazují, že uvolňovaná množství 17-p_estradiolu i ΝΕΤΑ jsou vždy vyšší než v zařízení ESTRAGEST®.
Analýza výtěžků v tabulce Π ukazuje, že oproti zařízení ESTRAGEST® jsou výtěžky 17—β— estradiolu v příkladech 4 a 5 33krát vyšší, v příkladu 6 35krát vyšší a v příkladu 7 21krát vyšší.
Rovněž pro ΝΕΤΑ jsou výtěžky v příkladech 2,3 a 1 17krát, lókrát a dokonce 42krát vyšší.
Při porovnání produktu ESTRAGEST® s produkty ostatních příkladů podle vynálezu se zjišťují stejné výsledky jako v tabulce I.
Výsledky v tabulce III rovněž prokazují výhody zařízení podle vynálezu vůči systémům popsaným v patentové přihlášce FR-A-2 612 785, ilustrovaným zde srovnávacím příkladem CPI.
Je nutno znovu konstatovat, že výsledky, dosahované u produktů podle vynálezu, jsou vždy vyšší. S ohledem na variabilitu výsledků dosahovaných se zvoleným kutánním modelem se tedy jedná o srovnatelné výsledky.
Konečně byla stále na abdominální kůži samčích „nahých“ myší s použitím stejného protokolu s přijímací fází tvořenou směsí fyziologického roztoku a PEG400 75:25 (v/v) provedena měření uvolňovaných množství a výtěžků za 24 h se zařízeními podle vynálezu, kde hmotnostní poměr mezi oběma kopolymery EVA matrice je 3 (produkty příkladů 13 a 14) a liší se od předchozích příkladů, kde je vždy 1. Bylo také použito zařízeni podle vynálezu, které obsahovalo pouze jeden kopolymer EVA (příklad 15). Výsledky, dosažené s produkty těchto 3 příkladů, v porovnání s produktem ESTRAGEST® jsou shrnuty v tabulce IV.
Znovu je nutno konstatovat, že jak se samotným 17-|3-estradiolem (příklad 13), tak se samotným ΝΕΤΑ (příklad 14) i se směsí těchto 2 hormonů (příklad 15) se dosahuje vždy množství uvolněných za 24 h i výtěžků za 24 h stejného řádu jako v předešlých případech a vždy mnohem vyšších než pro ESTRAGEST®.
Tak se dosahuje: v příkladu 13 27krát vyšší výtěžek 17—β—estradiolu, v příkladu 14 22krát vyšší výtěžek ΝΕΤΑ, v příkladu 15 20krát vyšší výtěžek ΝΕΤΑ a 32krát vyšší výtěžek 17—β— estradiolu.
-12CZ 289211 B6
Tabulka I. Porovnání na abdominální kůži samčí „nahé“ myši
příklad Qo Q24 R
9 Es 200,0 14,24 ± 2,20 6,62
ΝΕΤΑ 399,6 8,99 ± 1,20 2,25
10 Es 200,0 13,48 ±1,50 6,74
ΝΕΤΑ 400,6 11,86 ± 1,60 2,96
11 Es 200,0 12,73 ±2,60 6,36
ΝΕΤΑ 400,0 21,58 ±4,70 5,40
12 Es 200,2 12,41 ±0,60 6,20
ΝΕΤΑ 400,0 15,29 ±2,60 3,82
ESTRAGEST® Es 1604,0 3,37 ± 0,97 0,21
ΝΕΤΑ 4740,0 7,58 ± 1,50 0,16
Q24: množství 17-(3-estradiolu nebo ΝΕΤΑ uvolněné za 24 h, vyjádřené v pg/cm2;
Qo: počáteční množství 17-p-estradiolu nebo ΝΕΤΑ, vyjádřené v pg/cm2;
R: výtěžek, vyjádřený v procentech (R = 1OO.Q24/Qo).
Tabulka Π. Porovnání mezi zařízením ESTRAGEST® a zařízením podle vynálezu obsahujícím buď 17-p-estradiol nebo ΝΕΤΑ
příklad Qo Q24 R
1 ΝΕΤΑ 400,3 27,34 ±5,10 6,83
2 ΝΕΤΑ 400,4 11,05 ±2,00 2,76
3 ΝΕΤΑ 400,8 10,26 ±2,50 2,56
4 Es 200,0 13,88 ±2,70 6,94
5 Es 200,0 13,91 ±1,10 6,96
6 Es 205,4 14,95 ±2,60 7,28
7 Es 200,2 8,73 ± 0,60 4,36
ESTRAGEST® Es 1604,0 3,37 ± 0,97 0,21
ΝΕΤΑ 4740,0 7,58 ± 1,50 0,16
Q24: množství 17-(3-estradiolu nebo ΝΕΤΑ uvolněné za 24 h, vyjádřené v pg/cm2;
Qo: počáteční množství 17-|3-estradiolu nebo ΝΕΤΑ, vyjádřené v pg/cm2;
R: výtěžek, vyjádřený v procentech (R = 1OO.Q24/Qo).
Tabulka III: Porovnání mezi zařízením podle vynálezu a zařízením popsaným v patentové přihlášce FR-A-2 612 785 ΝΕΤΑ
příklad Qo Q24 R24 Q48 R»8
CPI 565 64,34 ±20,8 11,4 137,4 ±31,5 24,2
5 200 43,65 ± 4,7 21,8 76,38 ±7,5 38,2
6 205,4 48,15 ±2,6 24,1 89,52 ± 5,2 44,8
8 200 41,8 ±5,5 20,9 81,15 ±9,8 40,6
Qo: počáteční množství 17-[3-estradiolu vyjádřené v pg/cm2;
Q24: množství 17-[3-estradiolu uvolněné za 24 h, vyjádřené v pg/cm2; Q4g: množství 17-fy-estradiolu uvolněné za 48 h, vyjádřené v pg/cm2; R24: výtěžek v procentech za 24 h;
Ris: výtěžek v procentech za 48 h.
-13CZ 289211 B6
Tabulka IV. Porovnání mezi zařízením ESTRAGEST® a zařízením podle vynálezu obsahujícím 17-|3-estradiol a/nebo ΝΕΤΑ na bázi různých kopolymerů EVA
příklad Qo Q24 R
13 Es 190,3 ll,04± 1,70 5,80
14 ΝΕΤΑ 466,7 16,8 ±2,60 3,60
15 Es 192,0 12,9 ±2,60 6,72
ΝΕΤΑ 291,0 9,3 ± 2,60 3,20
ESTRAGEST® Es 1604,0 3,37 ±0,97 0,21
ΝΕΤΑ 4740,0 7,58 ± 1,50 0,16
Qo: počáteční množství 17-p~estradiolu a/nebo ΝΕΤΑ vyjádřené v gg/cm2;
Q24: množství 17-β-βstradiolu a/nebo ΝΕΤΑ uvolněné za 24 h, vyjádřené v μg/cm2; R: výtěžek, vyjádřený v procentech (1OO.Q24/Qo).

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Samolepicí transdermální matricový systém pro podávání hormonu perkutánní cestou, obsahující podklad a samolepicí matrici, vyznačující se tím, že uvedená matrice obsahuje (a) 40 až 60 hmotnostních dílů kopolymerů ethylenu a vinylacetátu EVA, (b) 5 až 20 hmotnostních dílů derivátů celulózy, (c) 35 až 55 hmotnostních dílů alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující
    - krotamiton,
    - N-substituované 2-pyrrolidony obecného vzorce I
    R
    I /'v*0 (I) ve kterém R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, a
    - vyšší alifatické alkoholy obsahující 12 až 20 atomů uhlíku, a (d) 0,01 až 7 hmotnostních dílů hormonu vybraného ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestinové komponenty a jejich směsi.
  2. 2. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že vyšším alifatickým alkoholem je 2-oktyl-l-dodekanol.
  3. 3. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je N-alkyl-2-pyrrolidon, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 15 atomů uhlíku, přednostně Ndodecyl-2-pyrrolidon.
    -14CZ 289211 B6
  4. 4. Systém podle nároků laž3, vyznačující se tím, že kopolymer ethylenu a vinylacetátu má obsah vinylacetátu v rozmezí 30 až 75 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost tohoto kopolymerů.
  5. 5. Systém podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že hormonem je estrogenová komponenta, přednostně 17-(3-estradiol.
  6. 6. Systém podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující setím, že hormonem je progestinová komponenta, přednostně norethisteronacetát.
  7. 7. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že hormonem je směs, tvořená estrogenovou komponentou a progestinovou komponentou.
  8. 8. Systém podle kteréhokoli z nároků laž7, vyznačující se tím, že matrice obsahuje na 100 hmotnostních dílů (a) 46 hmotnostních dílů EVA, (b) 10 hmotnostních dílů ethylcelulózy, (cl) 31,5 hmotnostních dílů 2-oktyl-l-dodekanolu, (c2) 10,5 hmotnostních dílů N-dodecyl-2-pyrrolidonu a (d) 2 hmotnostní díly 17-p-estradiolu.
  9. 9. Systém podle kteréhokoli z nároků laž7, vyznačující se tím, že matrice obsahuje na 100 hmotnostních dílů (a) 45 hmotnostních dílů EVA, (b) 10 hmotnostních dílů ethylcelulózy, (cl) 30,75 hmotnostních dílů 2-oktyl-l-dodekanolu, (c2) 10,25 hmotnostních dílů N-dodecyl-2-pyrrolidonu a (d) 4 hmotnostní díly norethisteronacetátu.
  10. 10. Systém podle kteréhokoli z nároků laž7, vyznačující se tím, že matrice obsahuje na 100 hmotnostních dílů (a) 42 hmotnostní díly EVA, (b) 15 hmotnostních dílů ethylcelulózy, (cl) 28 hmotnostních dílů 2-oktyl-l-dodekanolu, (c2) 10 hmotnostních dílů N-dodecyl-2-pyrrolidonu, (dl) 2 hmotnostní díly 17-(3-estradiolu a (d2) 3 hmotnostní díly norethisteronacetátu.
  11. 11. Způsob přípravy transdermálního matricového systému podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně (a) EVA a derivát celulózy se mísí a zahřívají na teplotu vyšší než 110 °C, (b) přidává se hormon vybraný ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestinové komponenty a jejich směsi do získané homogenní směsi s krotamitonem a/nebo alifatickým alkoholem, pokud je nutný alespoň jeden z těchto produktů, za míchání a při teplotě vyšší než 110 °C a homogenizaci, (c) přidává se N-substituovaný 2-pyrrolidon nebo pyrrolidony obecného vzorce I, pokud jsou nutné, do vzniklé homogenní směsi za míchání při teplotě nižší než 110 °C a homogenizaci,
    -15CZ 289211 B6 (d) homogenní směs, získaná ve stupni (b) nebo (c), se nanáší při teplotě mezi 100 a 140 °C na dočasný antiadhezní podklad k vytvoření nánosu 50 až 300 g/m2 na tomto podkladu a (e) získaná matrice se přenese na konečný podklad.
  12. 12. Způsob přípravy transdermálního matricového systému podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně (a) postupně se přidává vyšší alifatický alkohol, krotamiton a/nebo N-substituovaný 2pyrrolidon nebo pyrrolidony obecného vzorce I, hormon vybraný ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestinové komponenty a jejich směsi, EVA, deriváty celulózy a zvolené rozpouštědlo za míchání, (b) získaná směs se míchá při teplotě nižší než teplota varu rozpouštědla do úplné homogenizace uvedené směsi, (c) homogenní směs, získaná ve stupni (b), se nanáší na dočasný antiadhezní podklad při teplotě v rozmezí 50 až 70 °C k vytvoření nánosu 50 až 300 g/m2 na tomto podkladu, (d) získaný nános se zahřívá k odpaření rozpouštědla na teplotu v rozmezí 40 až 80 °C v závislosti na jeho teplotě varu, a (e) takto získaná suchá matrice se přenese na konečný podklad.
CZ1995768A 1994-03-28 1995-03-27 Samolepicí transdermální matricový systém pro podávání hormonu perkutánní cestou a způsob přípravy tohoto transdermálního matricového systému CZ289211B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9403598A FR2717688B1 (fr) 1994-03-28 1994-03-28 Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base d'EVA.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ76895A3 CZ76895A3 (en) 1995-10-18
CZ289211B6 true CZ289211B6 (cs) 2001-12-12

Family

ID=9461478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995768A CZ289211B6 (cs) 1994-03-28 1995-03-27 Samolepicí transdermální matricový systém pro podávání hormonu perkutánní cestou a způsob přípravy tohoto transdermálního matricového systému

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5605702A (cs)
EP (1) EP0674900B1 (cs)
JP (1) JPH07309762A (cs)
KR (1) KR950031056A (cs)
CN (1) CN1114587A (cs)
AT (1) ATE173617T1 (cs)
AU (1) AU684601B2 (cs)
CA (1) CA2145579A1 (cs)
CZ (1) CZ289211B6 (cs)
DE (1) DE69506156T2 (cs)
DK (1) DK0674900T3 (cs)
ES (1) ES2127484T3 (cs)
FI (1) FI951425A7 (cs)
FR (1) FR2717688B1 (cs)
GR (1) GR3029402T3 (cs)
HU (1) HU219245B (cs)
LV (1) LV10930B (cs)
NO (1) NO308124B1 (cs)
NZ (1) NZ270810A (cs)
PL (1) PL179022B1 (cs)
RU (1) RU2144818C1 (cs)
SK (1) SK281234B6 (cs)
ZA (1) ZA952468B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE132751T1 (de) * 1988-10-27 1996-01-15 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden
KR970706805A (ko) * 1994-11-18 1997-12-01 나까토미 히로타카 경피흡수첩부제(percutaneously absorbable patch)
FR2739032B1 (fr) * 1995-09-27 1997-11-21 Lhd Lab Hygiene Dietetique Systeme matriciel transdermique d'administration d'un oestrogene et/ou d'un progestatif a base d'eva, procede de preparation et utilisation en therapeutique
CA2255891C (en) 1996-05-24 2007-12-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways
US5783208A (en) * 1996-07-19 1998-07-21 Theratech, Inc. Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
DE19700913C2 (de) * 1997-01-14 2001-01-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen
IL123813A0 (en) * 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances
US6028057A (en) * 1998-02-19 2000-02-22 Thorn Bioscience, Llc Regulation of estrus and ovulation in gilts
DE19906152B4 (de) * 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
DE10025970C2 (de) * 2000-05-25 2002-04-25 Lohmann Therapie Syst Lts Estrogenhaltiges Pflaster mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose und einem Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer und seine Verwendung
DE10118282A1 (de) * 2001-04-12 2002-12-05 Lohmann Therapie Syst Lts Haftkleber auf Basis von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Klebharzen, für medizinische Verwendungszwecke
ATE461681T1 (de) * 2003-04-29 2010-04-15 Gen Hospital Corp Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln
WO2005035717A2 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Thorn Bioscience, Llc Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection
US7833979B2 (en) * 2005-04-22 2010-11-16 Amgen Inc. Toxin peptide therapeutic agents
US8008453B2 (en) 2005-08-12 2011-08-30 Amgen Inc. Modified Fc molecules
US20070197435A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Webel Stephen K Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection
WO2008088422A2 (en) * 2006-10-25 2008-07-24 Amgen Inc. Toxin peptide therapeutic agents
JP5591691B2 (ja) 2007-05-22 2014-09-17 アムジエン・インコーポレーテツド 生物活性を有する融合タンパク質を作製するための組成物及び方法
ES2661240T3 (es) 2009-04-23 2018-03-28 Jbs United Animal Health Ii Llc Método y composición para sincronizar el momento de inseminación
MX2013010497A (es) 2011-03-16 2013-12-16 Amgen Inc Inhibidores potentes y selectivos de nav1.3 y nav1.7.
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP6285866B2 (ja) 2011-11-23 2018-02-28 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然複合ホルモン補充製剤および療法
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
CN113398243A (zh) 2012-11-28 2021-09-17 联合动物健康第二有限责任公司 用于同步小母猪的授精时间的方法
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2014165277A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Amgen Inc. POTENT AND SELECTIVE INHIBITORS OF Nav1.7
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US11318190B2 (en) 2017-05-05 2022-05-03 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Methods and compositions for treating liver disease
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060084A (en) * 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4752612A (en) * 1983-07-01 1988-06-21 Nitto Electrical Industrial Co., Ltd. Method and percutaneously administering physiologically active agents using an alcohol adjuvant and a solvent
FR2612785A1 (fr) * 1987-03-25 1988-09-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US5032402A (en) * 1988-10-27 1991-07-16 The University Of Kentucky Research Foundation 3-hydroxy-N-methylpyrrolidone and use as transdermal enhancer
AU4745390A (en) * 1988-12-01 1990-06-26 Schering Corporation Compositions for transdermal delivery of estradiol
US5248676A (en) * 1990-05-17 1993-09-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Estradiol percutaneous administration preparations

Also Published As

Publication number Publication date
RU2144818C1 (ru) 2000-01-27
JPH07309762A (ja) 1995-11-28
ES2127484T3 (es) 1999-04-16
US5605702A (en) 1997-02-25
GR3029402T3 (en) 1999-05-28
FI951425A0 (fi) 1995-03-24
AU684601B2 (en) 1997-12-18
NO308124B1 (no) 2000-07-31
HU9500881D0 (en) 1995-05-29
HUT75237A (en) 1997-05-28
SK281234B6 (sk) 2001-01-18
NO951125D0 (no) 1995-03-24
NZ270810A (en) 1996-05-28
FR2717688A1 (fr) 1995-09-29
ZA952468B (en) 1995-12-19
ATE173617T1 (de) 1998-12-15
PL179022B1 (en) 2000-07-31
DK0674900T3 (da) 1999-06-23
NO951125L (no) 1995-09-29
LV10930B (en) 1996-08-20
PL307889A1 (en) 1995-10-02
DE69506156D1 (de) 1999-01-07
FR2717688B1 (fr) 1996-07-05
CA2145579A1 (en) 1995-09-29
EP0674900A1 (fr) 1995-10-04
FI951425A7 (fi) 1995-09-29
HU219245B (en) 2001-03-28
SK39195A3 (en) 1995-10-11
AU1497995A (en) 1995-10-05
LV10930A (lv) 1995-12-20
CZ76895A3 (en) 1995-10-18
KR950031056A (ko) 1995-12-18
DE69506156T2 (de) 1999-07-22
EP0674900B1 (fr) 1998-11-25
CN1114587A (zh) 1996-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289211B6 (cs) Samolepicí transdermální matricový systém pro podávání hormonu perkutánní cestou a způsob přípravy tohoto transdermálního matricového systému
US5580572A (en) Styrene-isoprene-styrene copolymer-based transdermal matrix system for the administration of an oestrogen and/or a progestogen
US6007835A (en) Transdermal matrix system
RU2154455C2 (ru) Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды
EP1023055B1 (en) Inhibition of crystallization in transdermal devices
US6013276A (en) Transdermal matrix system
MXPA94003365A (es) Sistema terapeutico transdermico conteniendo estradiol.
CA2208374A1 (en) Transdermal system for the simultaneous delivery of a number of active principles
US4842864A (en) Self-adhesive device for the percutaneous administration of an active ingredient
CZ283501B6 (cs) Transdermální terapeutický systém obsahující účinnou složku 17-beta-estradiol
SK278438B6 (en) The composition for transdermal application with gestodene content
MXPA98002327A (en) Transderm matrix system
MXPA97004527A (en) Transdermic system of administration simultaneade various principles acti

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030327