CN1942207A - 交联型皮肤用胶粘剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种对人的皮肤具有良好的粘附性以及剥离性，且对于皮肤刺激性较低的交联型皮肤用胶粘剂，以及提供一种适于医疗用或化妆用的交联型皮肤用胶粘片，进一步提供一种适于制造该交联型皮肤用胶粘剂，且贮存性更好的交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物。本发明的交联型皮肤用胶粘剂由作为主要构成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯，作为必要构成成分含有双丙酮丙烯酰胺3～45质量％，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物(共聚物A)100质量份，以及作为主要构成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯，且侧链上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物(共聚物B)0.1～30质量份形成。又，将共聚物A和共聚物B于相对于溶剂总量含有5.0质量％以上的丙酮以及/或丁酮的溶剂中溶解得到的组合物可长期贮存。

Description

交联型皮肤用胶粘剂
技术领域
本发明涉及一种交联型皮肤用胶粘剂，使用该胶粘剂的交联型皮肤用胶粘片，用以制造该交联型皮肤用胶粘剂的组合物，以及交联型皮肤用胶粘剂的制造方法。
背景技术
作为皮肤用胶粘片的特征，于皮肤上贴附后，一般需要24小时左右确实紧密贴附，需要在出汗时、沐浴时也紧密贴附不会剥离。又，也需要以剥离时不痛的剥离力撕开，若粘附力具有必要以上的强度则剥离时引起汗毛拔掉或角质剥离，或产生拉扯皮肤引起的机械性皮肤刺激。其结果有产生红斑，剥离后持续数日的情形，所以需要尽少出现这种不适状况。又，要求从皮肤剥离胶粘片之后，皮肤表面不残存胶粘剂。
过去，皮肤用胶粘剂中一般采用交联丙烯酸类胶粘剂来提高胶粘剂的凝聚力。此时，交联中大多使用丙烯酸共聚物中的丙烯酸进行交联，此时具有(1)粘附力过强，或因丙烯酸的化学刺激使皮肤刺激性易变强，(2)含有药物的透皮吸收制剂中，丙烯酸与碱性药物相互作用使药物难以从胶粘剂中向皮肤转移而透皮吸收性变差，(3)作为交联剂的多异氰酸酯的活性极高，多与药物反应而损害药剂稳定性等缺点。
日本专利特开昭61-100520号公报中，提出包含2-乙基己基丙烯酸酯45摩尔％、乙烯基吡咯烷酮20～55摩尔％以及酯部分的碳原子数为3～12的丙烯酸酯35摩尔％以下，进一步含单体总质量的0.005～0.5质量％的多官能性单体且不含前面进行交联的丙烯酸的胶粘剂。使用该胶粘剂的透皮吸收制剂的药剂的透皮吸收性、稳定性良好，但为提高药物释放性添加软化剂、增塑剂等时，凝聚力不足，有剥离透皮吸收制剂时在皮肤上产生残胶的缺点。因此，为获得理想的皮肤用胶粘片，必须特别解决残胶的问题。
又，作为交联型丙烯酸类胶粘剂的改良，提出将含有大量增塑剂的丙烯酸共聚物组合物溶液涂布干燥后进行交联得到胶粘片的方法，作为具体例，可列举日本专利第2700835号、日本专利第3014188号等。但是，该透皮吸收制剂的情形，可提高胶粘剂层的保型性，但平衡对皮肤的粘附力和胶粘剂的凝聚力的制剂设计是困难的。
另外，日本专利特表2002-535475号公报中提出，关于将含双丙酮丙烯酰胺的丙烯酸类胶粘剂和增塑剂，与己二酸二酰肼、己二胺等多胺混合，涂布混合液后，将溶剂加热干燥而交联的方法。
但是该方法有以下缺点：
(1)己二酸二酰肼、己二胺等低分子多胺与胶粘剂溶液混合，若经过数小时，则用以涂布的混合液凝胶化而变得不能涂布。
(2)己二酸二酰肼、己二胺等低分子多胺在不存在药剂时将含双丙酮丙烯酰胺的丙烯酸类胶粘剂交联，但当存在药剂时，由于与药剂反应，或药剂的妨碍等而大多不发生交联。
(3)己二酸二酰肼的有机溶剂溶解性较低，于涂布溶液中添加时必须溶解于水中添加。因此有大量使用时易引起高分子沉淀而使操作不方便的缺点。
(4)进一步地，己二酸二酰肼等酰肼化合物被皮肤吸收，有表现出毒性的危险性，具有不适合作为皮肤用胶粘剂用添加剂等的缺点。
专利文献1：日本专利特开昭61-100520号公报
专利文献2：日本专利第2700835号公报
专利文献3：日本专利3014188号公报
专利文献4：日本专利特表2002-535475号公报
发明内容
鉴于上述，本发明的目的是提供一种对人的皮肤具有良好的粘附性以及剥离性，且对于皮肤的刺激性较低的交联型皮肤用胶粘剂，以及一种适于医疗用或化妆用的交联型皮肤用胶粘片，进一步提供一种适于制造该交联型皮肤用胶粘剂，且贮存性好的交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物。
本发明的交联型皮肤用胶粘剂，由作为主要构成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯，作为必要构成成分含有双丙酮丙烯酰胺3～45质量％，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物(共聚物A)100质量份，以及作为主要构成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯，且侧链上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物(共聚物B)0.1～30质量份形成。共聚物B的侧链含有的伯氨基以及/或羧酰肼基，因与来自共聚物A中含有的双丙酮丙烯酰胺的羰基进行交联反应，所以作为交联剂起作用同时也是胶粘剂的构成成分。因此，本交联型皮肤用胶粘剂的重要特征为可不使用低分子的交联剂进行交联。
共聚物B的第一例，是将作为主要构成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯与侧链上具有伯氨基的(甲基)丙烯酸类单体共聚合得到的丙烯酸类共聚物。
共聚物B的第二例，是将作为主要构成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯与(甲基)丙烯酸共聚合，然后将得到的共聚物中含有的游离羧基与亚胺、二胺以及/或二羧酸二酰肼进行反应得到的丙烯酸类共聚物。
共聚物B的第三例，是将作为主要构成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯与双丙酮丙烯酰胺共聚合，然后将得到的共聚物中含有的游离羧基与二胺以及/或二羧酸二酰肼进行反应得到的丙烯酸类共聚物。
将本发明的交联型皮肤用胶粘剂于片状支持体上形成的片作为贴剂使用。该交联型皮肤用胶粘片可通过将共聚物A 100质量份与共聚物B 0.1～30质量份于溶剂中溶解，用众所周知的方法加热蒸发溶剂而制造。此时，对于共聚物A 100质量份，可加入增塑剂25～200质量份、透皮吸收性的医疗用成分以及/或化妆用成分、透皮吸收促进剂、香料等。
本发明的交联型皮肤用胶粘剂，在其制造前将共聚物A与共聚物B于溶剂中溶解，用众所周知的方法加热蒸发溶剂而制造。共聚物A与共聚物B在溶剂中缓慢进行交联反应，所以该溶液不可长期贮存。但是，通过于该溶液中加入相对于全部溶剂为5.0质量％以上的如丙酮、丁酮的挥发性酮类，则可防止贮存中的交联反应，从而可以长期的贮存。因此，本发明也提供一种将共聚物A以及共聚物B溶解于含有如丙酮、丁酮的挥发性酮的溶剂中从而可长期贮存的交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物。
发明的效果
根据本发明，提供一种不使用低分子的交联剂，对皮肤具有良好的粘附性以及剥离性，对皮肤刺激性较小的交联型皮肤用胶粘剂以及适于医疗用或化妆用的皮肤用胶粘片。进一步提供一种即使长期贮存也稳定的交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物。
本发明的交联型皮肤用胶粘剂，具有如下所述的特征。(1)因共聚物A不含丙烯酸，所以不存在丙烯酸类胶粘剂的过强凝聚力及基于羧酸的皮肤刺激性，作为皮肤用胶粘剂较理想。(2)含有药物的情形，有碱性药物与通常的含丙烯酸胶粘剂中的丙烯酸相互作用而损害稳定性，或透皮吸收性降低的缺点，但本胶粘剂因不含丙烯酸所以不会引起这些不理想的现象。(3)因不使用常作为交联剂使用的异氰酸酯类交联剂，所以不存在与药物反应引起的稳定性降低。
附图说明
[图1]图1为采用大鼠皮肤评价奥昔布宁的透皮吸收的结果的曲线图。
[图2]图2为采用大鼠皮肤评价妥布特罗的透皮吸收的结果的曲线图。
发明的最佳实施方式
作为构成作为主要构成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯且作为必须构成成分含有双丙酮丙烯酰胺3～45重量％，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物(共聚物A)的(甲基)丙烯酸烷基酯，例如可列举出：(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯等，这些可单独使用，也可合用。
共聚物A中的必须构成成分双丙酮丙烯酰胺的含量为3～45质量％，优选8～40质量％，进一步优选10～30质量％。若在下限以下，则难以充分引起后述的交联而使凝聚力不足，又若超过上限则凝聚力过强而使粘附力降低。
共聚物A中，为提高医疗用成分、化妆用成分等在胶粘剂中的溶解度，也可在1.0～20质量％的范围内共聚合极性单体(例如，2-乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、丙烯酰胺等)。
制备共聚物A时，通常可在聚合引发剂存在下将所需构成成分进行溶液聚合。但聚合形态并不限定于此。又，聚合反应条件可主要根据构成成分的种类适宜地选定。进行溶液聚合时，例如，可于所需构成成分的所定量中加入醋酸乙酯或其他一般的聚合溶剂，在装有搅拌装置以及冷却回流装置的反应容器中，偶氮类、过氧化物类等聚合引发剂的存在下，氮气环境中70～90℃下，反应8～40小时。再者，可将上述构成成分以及溶剂一并投入，也可适宜地分批投入。聚合引发剂，希望根据反应的进行状况，适宜地分批投入。
作为偶氮类聚合引发剂，例如可列举出：2，2’-偶氮二异丁腈、1，1’-偶氮双(环己烷-1-腈)、2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)等，作为过氧化物类聚合引发剂，例如可列举出：过氧化月桂酰、过氧化苯甲酰、二(叔丁基)过氧化物等。
作为主要构成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯，以及侧链上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物(共聚物B)，通过与来自共聚物A的双丙酮丙烯酰胺的酮基进行反应交联共聚物A，同时成为交联型皮肤用胶粘剂的构成成分。本共聚物B可由已知的方法制备。例如可列举以下的方法。
制备法例1，(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯等(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要构成成分，将其与如(甲基)丙烯酸氨基乙酯的侧链上含有伯氨基的单体以通常的方法共聚合的方法。这样得到的共聚物的侧链上含有游离的伯氨基。
制备法例2，(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯等(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要构成成分，将其与(甲基)丙烯酸以通常的方法共聚合，将得到的共聚物的羧基用亚胺、二胺、以及/或二羧酸二酰肼进行改性的方法。该共聚物的聚合中使用的装置、溶剂、引发剂、反应条件等可与共聚物A相同。作为将得到的共聚物改性的亚胺，例如可列举：乙烯亚胺(吖丙啶)以及丙烯亚胺等烯化亚胺，特别优选乙烯亚胺。作为二胺可列举：如乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺的链状亚烷基二胺以及如环己二胺的环状亚烷基二胺等，特别优选己二胺。作为二羧酸二酰肼，可列举：戊二酸二酰肼、己二酸二酰肼、庚二酸二酰肼等，特别优选己二酸二酰肼。可单独使用这些中的亚胺、二胺、二羧酸二酰肼，也可混合2种成分以上使用。用烯化亚胺进行改性时，与共聚合体中含有的羧基形成酯键而在侧链上生成游离伯氨基。用二胺以及/或二羧酸二酰肼进行改性时，共聚物中含有的羧基与二胺以及/或二羧酸二酰肼的氨基之一以及/或羧酸酰肼基进行酰胺结合，在侧链上生成伯氨基以及/或羧酰肼基。
制备法的例3，将(甲基)丙烯酸烷基酯与双丙酮丙烯酰胺共聚合，然后将得到的共聚物中含有的羰基与二胺以及/或二羧酸二酰肼进行反应的方法。此处使用的二胺以及二羧酸二酰肼可使用制备法例2中所述的。这些可单独使用，也可混合2成分以上使用。来自共聚物中含有的双丙酮丙烯酰胺的羰基，与二胺以及/或二羧酸二酰肼的一个氨基以及/或羧酸酰肼基共价键结合而生成侧链上的游离伯氨基以及/或羧酸酰肼基。
上述共聚物B的制造方法，始终不过示例，不限于上述例。只要是生成以(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要构成成分且侧链上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物的方法，则可采用任何方法。又，这样得到的共聚物B，根据必要可精制，除去未反应的亚胺、二胺、二羧酸二酰肼后使用。
共聚物B与共聚物A于同一溶剂中溶解，相容性大是很重要的，所以(甲基)丙烯酸烷基酯必须为主要构成成分。为了发挥高分子交联剂的性质而期望其分子量在2,000以上。若分子量不到2,000，则难以显示出与低分子多胺的性能差异而不能发挥本发明的特征。共聚物B中的伯氨基以及/或羧酰肼基，为了发挥与共聚物A的适度的交联性，在共聚物B的1个分子链中，需存在2个以上，优选存在3个以上。共聚物B中伯氨基以及/或羧酰肼基优选以(甲基)丙烯酸酯共聚单体5～100个分子链中具有1个的比例含有。又，对于共聚物A，共聚物B的添加比例变少则难以显示出由添加引起的凝聚力增强效果，变多则粘附力降低，所以共聚物B的添加量对于共聚物A 100质量份，限制在0.1～30质量份，优选0.3～20质量份。本发明中由共聚物B引起的共聚物A的交联，来自共聚物A中含有的双丙酮丙烯酰胺的羧基，与共聚物B的侧链上含有的游离伯氨基以及/或羧酸酰肼基基于脱水反应形成共价键而产生。
本发明的皮肤用胶粘片，在片状支持体的至少一面上叠层包含交联型皮肤用胶粘剂的胶粘剂层而构成，作为皮肤用胶粘片可适宜地用作创伤膏、敷料等。进一步可添加医疗用以及/或化妆用成分等形成透皮吸收制剂、贴附用化妆品。
皮肤用胶粘片用支持体，优选药物不渗透性或难渗透性且柔软的支持体，例如可列举：聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯-一氧化碳共聚物、乙烯-丙烯酸丁基酯-一氧化碳共聚物、尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等树脂薄膜；铝片等，也可为这些的叠层片，也可与织造布或非织造布叠层。又，以提高与胶粘剂层的粘结性为目的，可对支持体实施电晕处理、等离子体放电处理等表面处理，也可由增粘剂实施增粘着处理。
本发明的交联型皮肤用胶粘剂，可添加增塑剂。通过添加增塑剂，交联型皮肤用胶粘剂可进一步降低对皮肤的刺激性，且浸含药物时可提高药物的透皮吸收性。增塑剂的添加量，相对于共聚物A 100质量份优选25～200质量份。添加量少于25质量份则难以显现目的的添加效果，若多于200质量份，则尽管经后述的交联但胶粘剂的凝聚力仍容易不足。
作为增塑剂，例如可列举：辛酸鲸蜡酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、乳酸肉豆蔻酯等一元醇的脂肪酸酯；己二酸二辛酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二辛酯、琥珀酸二辛酯等二元酸酯；二癸酸丙二醇酯、三辛酸甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、中链脂肪酸三甘油酯等的多元醇等的脂肪酸酯等，特别优选使用肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯以及中链脂肪酸三甘油酯等的脂肪酸酯。
作为交联型皮肤用胶粘剂中含有的医疗用成分，若为透皮性透过生物膜的，则无特别的限制，例如可列举出：全身麻醉剂、睡眠·镇痛剂、抗癫痫剂、解热镇痛消炎剂、甾类抗炎剂、兴奋剂·清醒剂、抗眩晕剂、精神神经用剂、局部麻醉剂、骨骼肌松驰剂、自主神经用剂、镇痉剂、抗帕金森剂、抗组胺剂、强心剂、心率不齐用剂、利尿剂、降血压剂、血管收缩剂、血管扩张剂、动脉硬化用剂、呼吸促进剂、镇咳去痰剂、消化性溃疡治疗剂、利胆剂、激素剂、泌尿生殖器以及肛门用剂、抗哮喘药、寄生性皮肤疾病用剂、皮肤软化剂、维生素剂、无机质制剂、止血剂、抗凝血剂、肝脏疾病用剂、习惯性中毒用剂、痛风治疗剂、糖尿病用剂、抗恶性肿瘤用剂、放射性医药品、中药制剂、抗生素、化学疗法剂、驱虫剂·抗原虫剂、麻药等。
作为解热镇痛消炎剂，例如可列举出：布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、氨芬酸钠等；作为甾类抗炎剂，例如可列举出：氢化可的松、去炎松、地塞米松、倍他米松、强的松等。
作为血管扩张剂，例如可列举出：盐酸地尔硫卓、四硝酸季戊四醇酯、硝酸异山梨醇酯等。作为心率不齐用剂，例如可列举出：盐酸普鲁卡因胺、丙吡胺、盐酸美西津等。作为降血压剂，例如可列举出：盐酸可乐定、盐酸布尼洛尔、卡托普利等。
作为局部麻醉剂，例如可列举出：苯佐卡因、盐酸丁卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸地布卡因、盐酸奥布卡因、盐酸丙胺卡因等。作为激素剂，例如可列举出：雌二醇、雌三醇、黄体酮等。作为泌尿器官用药，例如奥昔布宁；作为抗哮喘药，例如妥布特罗；作为抗组胺剂，例如可列举出：盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、异丙嗪、盐酸噻庚啶、盐酸双苯拉林等。作为抗凝血剂，例如可列举出：华法林钾、盐酸噻氯匹定等。
作为全身麻醉剂，例如可列举出：硫喷妥钠、戊巴比妥钠等。作为睡眠·镇痛剂，例如可列举出：溴异戊酰脲、异戊巴比妥、苯巴比妥等。作为抗癫痫剂，例如可列举苯妥英钠等。作为兴奋剂·清醒剂，例如可列举盐酸脱氧麻黄碱等。作为抗眩晕剂，例如可列举出：盐酸地芬尼多、甲磺酸倍他司汀等。
作为精神神经用剂，例如可列举出：盐酸氯丙嗪、硫利达嗪、甲丙胺酯、盐酸丙咪嗪、氯氮卓、地西泮等。作为骨骼肌松驰剂，例如可列举出：氯化琥珀胆碱、盐酸乙哌立松等。作为自主神经用剂，例如可列举出：溴新斯的明、氯贝胆碱等。作为抗帕金森剂，例如可列举盐酸金刚烷胺等。作为利尿剂，例如可列举出：氢氟噻嗪、异山梨醇、呋塞米等。
作为血管收缩剂，例如可列举盐酸去氧肾上腺素等。作为呼吸促进剂，例如可列举出：盐酸洛贝林、地莫拉明、盐酸纳洛酮等。作为麻药，例如可列举出：盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸可卡因、盐酸哌替啶等。
作为交联型皮肤用胶粘剂中含有的化妆用成分，例如可列举出：棕榈酸抗坏血酸酯、曲酸、ルシノ一ル、氨甲环酸、油溶性甘草提取物等美白成分；视黄醇、视黄酸、醋酸视黄醇酯、维生素A棕榈酸酯等抗皱成分；维生素E、维生素E醋酸酯、辣椒素、壬酰香草胺等促进血液循环成分；异丙基甲基苯酚、感光素、氧化锌等抗菌成分；维生素D2、维生素D3、维生素K等维生素类等。
交联型皮肤用胶粘剂中含有的医疗用以及化妆用成分的含量，可根据种类、使用目的适当决定，若减少则有效性降低，若增多则粘附性降低，所以优选胶粘剂层中0.01～50质量％。医疗用以及化妆用成分在胶粘剂层中以过饱和状态存在，或以结晶析出的状态存在均没有特别的问题。又，也可将医疗用以及化妆用成分与吸收促进剂一起制成胶囊，或设置医疗用以及化妆用成分用的贮藏层。
使用本发明的皮肤用胶粘剂得到的透皮吸收制剂和贴附用化妆品中，可加入透皮吸收促进剂、药物溶解助剂、抑制剂、香料等。本发明的皮肤用胶粘剂层的厚度，没有特别的限制。但是，较薄时医疗用以及化妆用成分的含量必须较高而使粘附力降低。较厚时，支持体附近的胶粘剂中存在的医疗用以及化妆用成分难以向胶粘剂层表面扩散，而使药物释放率降低。一般优选10～200μm。
本发明的透皮吸收制剂和贴附用化妆品的制造，可使用以前众所周知的胶粘带的制造方法。例如，适宜使用以下方法，溶剂涂布法中，在含有共聚物A、共聚物B的溶液中一定量地混合增塑剂、医疗用以及化妆用成分等，根据必要用有机溶剂稀释，将得到的液体于支持体上涂布·干燥的方法，以及于剥离纸上涂布·干燥之后转印至支持体上的方法等。
本发明的交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物，是将共聚物A以及共聚物B于溶剂中溶解得到的组合物。作为溶剂，例如可使用聚合共聚物时使用的溶剂，如可直接使用醋酸乙酯等。溶剂可为单一或混合溶剂。
混合共聚物A和共聚物B于通常使用的溶剂(例如醋酸乙酯、甲苯等)中溶解的状态下，共聚物A由于聚合体B也存在于溶液中而逐渐交联使溶液变成凝胶状，所以需要在临涂布前使用时调制。这与使用通常的低分子交联剂时相同。根据本发明，进一步提供一种在包含共聚物A 100质量份、共聚物B 0.1～30质量份以及规定量的溶剂(例如聚合用溶剂醋酸乙酯)的溶液中，添加酮类如丙酮、丁酮的交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物。这基于丙酮、丁酮等防止共聚物A由共聚物B引起交联反应的新见解，该交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物可长期贮存。这里使用的酮，在加热蒸发共聚物A与共聚物B的溶液制造皮肤用胶粘剂时容易蒸发挥散的是较理想的，可适当使用丙酮、丁酮或其混合物。通过将共聚物A和共聚物B，进一步根据必要的增塑剂、医药用或化妆用成分溶解于如醋酸乙酯、甲苯等溶剂中并添加丙酮以及/或丁酮而制成溶液贮存，则不需要花时间调制溶液而大大提高操作性。
在溶解共聚物A和共聚物B的溶剂中添加丙酮以及/或丁酮时，来自共聚物A的双丙酮丙烯酰胺的酮基与共聚物B侧链上的伯氨基或羧酰肼基的交联反应，由丙酮以及/或丁酮防止。其结果，组合物不会凝胶化而可长期贮存。丙酮以及/或丁酮的含量，优选占混合溶剂总量中的5质量％以上。含量过少则交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物的贮存性降低。
实施例
以下示例本发明的实施例，进一步具体的说明。再者，以下所述份以及％是指质量份以及质量％。
[共聚物A的制备例1]
作为单体使用丙烯酸2-乙基己酯200份、丙烯酸丁酯100份、双丙酮丙烯酰胺50份，作为溶剂加入醋酸乙酯300份，将该混合物装入带有搅拌装置以及回流冷却装置的可分式烧瓶中，搅拌以及进行氮气置换同时升温至75℃。将醋酸乙酯20份中溶解过氧化苯甲酰2份的溶液分成5部分，其中1部分加入可分式烧瓶中，开始聚合。剩下的4部分从反应开始后第2小时开始每隔1小时添加1部分，添加结束后，进一步反应2小时。再者，为了调节粘度，反应开始后每2小时添加醋酸乙酯50份，添加四次。反应结束后，冷却，然后追加醋酸乙酯得到固形分浓度30质量％，由凝胶渗透色谱法测定(GPC)的苯乙烯换算质均分子量为110×104cps的共聚物A的溶液。
[共聚物A的制备例2]
单体组成为丙烯酸2-乙基己酯150份、丙烯酸丁酯100份、双丙酮丙烯酰胺50份、醋酸乙烯酯50份，与共聚物A的制备例1同样进行得到固形分浓度30质量％，由GPC测定的苯乙烯换算质均分子量为95×104cps的共聚物A的溶液。
[共聚物A的制备例3]
单体组成为丙烯酸2-乙基己酯150份、丙烯酸丁酯150份、双丙酮丙烯酰胺100份，作为聚合引发剂使用过氧化月桂酰，与共聚物A的制备例1同样进行得到固形分浓度30质量％，由GPC测定的苯乙烯换算质均分子量为95×104cps的共聚物A的溶液。
[共聚物B的制备例1]
作为单体使用丙烯酸2-乙基己酯200份、丙烯酸丁酯100份、甲基丙烯酸氨基乙酯30份，作为溶剂加入醋酸异丙酯300份，将该混合物装入带有搅拌装置以及回流冷却装置的可分式烧瓶中，搅拌以及进行氮气置换同时升温至80℃。将醋酸乙酯30份中溶解过氧化苯甲酰2份的溶液分成5部分，其中1部分加入可分式烧瓶中，开始聚合。剩下的4部分从反应开始后第2小时开始每隔1小时添加1部分，添加结束后，进一步反应2小时。再者，为了调节粘度，反应开始后每2小时添加醋酸异丙酯50份，添加四次。反应结束后，冷却，然后追加醋酸乙酯得到固形分浓度30质量％，由GPC测定的苯乙烯换算质均分子量为12×104cps的共聚物B的溶液。
[共聚物B的制备例2]
单体组成为丙烯酸2-乙基己酯200份、丙烯酸丁酯100份、丙烯酸10份，作为分子量调节剂添加十二烷基硫醇20份，与共聚物B的制备例1同样进行得到固形分浓度30质量％，由GPC测定的苯乙烯换算质均分子量为9×103cps的共聚物溶液。于本溶液中加入乙烯亚胺10份、浓盐酸5份后，在80℃下反应5小时。反应结束后，冷却，用纯净水清洗3次后，追加醋酸乙酯得到固形分浓度30质量％的共聚物B溶液。
[共聚物B的制备例3]
单体组成为丙烯酸乙酯660份、双丙酮丙烯酰胺70份，作为分子调节剂加入十二烷基硫醇40份以及作为溶剂加入醋酸乙酯400份的混合物装入带有搅拌装置以及回流冷却装置的可分式烧瓶中，搅拌以及进行氮气置换同时升温至70℃。将醋酸乙酯100份中溶解偶氮二异丁腈5份的溶液分成5部分，其中1部分加入可分式烧瓶中，开始聚合。剩下的4部分从反应开始后第2小时开始每隔1小时添加1部分，添加结束后，进一步反应2小时。再者，为了调节粘度，反应开始后每2小时添加醋酸乙酯50份，添加四次。
反应结束后，冷却，然后将于纯净水40份、甲醇1600份、醋酸乙酯260份的混合液中溶解己二酸二酰肼40份的溶液加入可分式烧瓶中，再加入浓盐酸5份后，升温至70℃。
反应结束后，冷却，然后用纯净水清洗3次后，将生成物于醋酸乙酯700份、丙酮1400份、甲醇400份的混合溶剂中溶解，得到固形分浓度30质量％，由GPC测定的苯乙烯换算质均分子量为12×104cPs的共聚物B的溶液。
[比较制备例1]
单体组成为丙烯酸2-乙基己酯150份、丙烯酸丁酯100份、丙烯酸15份，与共聚物A的制备例1同样进行得到固形分浓度30质量％，由GPC测定的苯乙烯换算质均分子量为125×104cps的共聚物的溶液。
[比较制备例2]
单体组成为丙烯酸2-乙基己酯100份、丙烯酸丁酯100份、醋酸乙烯酯50份、丙烯酸10份，与共聚物A的制备例1同样进行得到固形分浓度30质量％，由GPC测定的苯乙烯换算质均分子量为95×104cps的共聚物的溶液。
[比较制备例3]
除双丙酮丙烯酰胺为5份以外，其他都与共聚物A的制备例1同样进行得到固形分浓度30质量％，由GPC测定的苯乙烯换算质均分子量为85×104cps的共聚物的溶液。
[实施例1]
于由共聚物A的制备例1得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例1得到的溶液5份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液在经硅处理的厚度35μm的PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)薄膜上以干燥后的胶粘剂层的厚度为100μm的形式涂布，干燥，然后在厚度35μm的PET/EVA(乙烯醋酸乙烯酯共聚物)叠层薄膜的PET层上叠层上述胶粘剂层而得到皮肤用胶粘片。
[实施例2]
于由共聚物A的制备例1得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例1得到的溶液4份，以及作为增塑剂加入肉豆蔻酸异丙酯20份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到皮肤用胶粘片。
[实施例3]
于由共聚物A的制备例2得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例2得到的溶液4份，以及作为增塑剂加入棕榈酸异丙酯30份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到皮肤用胶粘片。
[实施例4]
于由共聚物A的制备例1得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例1得到的溶液2份，以及作为药物加入奥昔布宁15份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到含药物的皮肤用胶粘片。
[实施例5]
于由共聚物A的制备例2得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例2得到的溶液3份，以及作为药物加入妥布特罗10份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到含药物的皮肤用胶粘片。
[实施例6]
于由共聚物A的制备例1得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例1得到的溶液3份，以及丙酮10份(溶剂总体的约12质量％)，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将本混合液装入带密封盖的玻璃瓶中在室温下贮存3个月。本混合溶液在3个月后仍然没有粘度上升的倾向，也没有液体的凝胶化征兆。
[实施例7]
于由共聚物A的制备例2得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例2得到的溶液3份，以及丁酮30份(溶剂总体的约30质量％)，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将该混合液装入带密封盖的玻璃瓶中在室温下贮存3个月。本混合溶液在3个月后仍然没有粘度上升的倾向，也没有液体的凝胶化征兆。
[实施例8]
于由共聚物A的制备例2得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例2得到的溶液4份，作为增塑剂加入三辛酸甘油酯20份，以及作为药物加入酮洛芬10份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到含药物的皮肤用胶粘片。
[实施例9]
于由共聚物A的制备例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例3得到的溶液10份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到皮肤用胶粘片。
[实施例10]
于由共聚物A的制备例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例3得到的溶液3份，以及作为增塑剂加入肉豆蔻酸异丙酯15份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到皮肤用胶粘片。
[实施例11]
于由共聚物A的制备例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例3得到的溶液10份，以及作为增塑剂加入肉豆蔻酸异丙酯20份，作为药物加入酮洛芬10份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到含药物的皮肤用胶粘片。
[实施例12]
于由共聚物A的制备例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例3得到的溶液5份，以及丙酮2份(溶剂总体的约5质量％)，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将该混合液装入带密封盖的玻璃瓶中在室温下贮存3个月。本混合溶液在3个月后仍然没有粘度上升的倾向，也没有液体的凝胶化征兆。
[实施例13]
于由共聚物A的制备例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例3得到的溶液10份，以及丙酮6份(溶剂总体的约10质量％)，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将该混合液装入带密封盖的玻璃瓶中在室温下贮存3个月。本混合溶液在3个月后仍然没有粘度上升的倾向，也没有液体的凝胶化征兆。
[比较例1]
于由比较制备例1得到的共聚物溶液100份中，添加作为交联剂的3官能度的多异氰酸酯(Coronet HL，日本聚氨酯)0.5份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到皮肤用胶粘片。
[比较例2]
于由比较制备例2得到的共聚物溶液100份中，添加于乙酰丙酮中溶解的作为交联剂的乙酰丙酮铝0.5份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到皮肤用胶粘片。
[比较例3]
于由比较例1得到的混合液100份中，加入作为药物的奥昔布宁15份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到含药物的皮肤用胶粘片。
[比较例4]
于由比较例2得到的混合液100份中，加入作为药物的妥布特罗10份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到含药物的皮肤用胶粘片。
[比较例5]
将由比较例1得到的混合溶液装入带密封盖的玻璃瓶中在室温下贮存，2天后，溶液总体凝胶化，流动性消失，不可能涂布得到片。
[比较例6]
于由比较制备例3得到的共聚物溶液100份中，加入由共聚物B的制备例1得到的溶液3份，以及作为增塑剂的棕榈酸异丙酯30份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到皮肤用胶粘片。
[比较例7]
于由共聚物A的制备例2得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例1得到的溶液0.05份，以及作为增塑剂的棕榈酸异丙酯30份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将得到的混合液与实施例1进行同样的操作得到皮肤用胶粘片。
[比较例8]
于由共聚物A的制备例1得到的溶液100份中，添加作为交联剂的己二酸二酰肼的1％水溶液3份，在得到的溶液中加入作为增塑剂的棕榈酸异丙酯30份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。之后的操作与实施例1同样进行，虽欲得到皮肤用胶粘片但发生溶液的分离，不可能有良好的涂布，而中止以后的操作。
[比较例9]
除添加己二胺0.5份代替由共聚物B的制备例2得到共聚物B以外，其他与实施例8进行同样的操作得到含药物的胶粘片。
[比较例10]
于由共聚物A的制备例1得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例1得到的溶液3份，以及丙酮1份(溶剂总体的约1.4质量％)，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将本混合液装入带密封盖的玻璃瓶中室温贮存。本混合溶液1周之后粘度上升凝胶化。从该结果可知，丙酮的添加量过少时不能长期贮存。
[比较例11]
于由共聚物A的制备例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制备例3得到的溶液3份，于溶解器中均一地搅拌总体液体，得到混合液。将本混合液装入带密封盖的玻璃瓶中室温贮存。本混合液1天后粘度上升凝胶化。从该结果可知，不加入丙酮等时，不能长期贮存。
对得到的皮肤用贴剂、透皮吸收制剂，如下所述进行皮肤刺激性试验、残胶性试验、剥离性试验，结果如表1所示。
[皮肤刺激性试验]
在日本白色种的兔子(4只)的去毛的背部贴附胶粘片(带制剂)的试验片(面积10cm2)，24小时后将其剥离，用肉眼观察刚剥离后以及剥离1小时后的皮肤的红斑状态。再者，本实验中没有发现浮肿以及痂皮的形成。红斑的程度以下述的0～4的5个等级的判定基准进行评价。
0：无红斑、1：可勉强识别的非常轻度的红斑、2：明显的红斑、3：中等程度的红斑、4：深红色的较强红斑
将评分的总和除以兔子只数4所得的平均值作为各带制剂的皮肤刺激性指数。
[残胶性试验]
上述皮肤刺激性试验时，用肉眼观察刚剥离后的皮肤上有无残胶。评价基准如下。
0：无残胶、1：非常轻度的残胶、2：大面积的残胶
将评分的总和除以兔子只数4所得的平均值作为各带制剂的残胶指数。
[剥离性试验]
上述皮肤刺激性试验时，用肉眼观察即将剥离前的试验带制剂有无从皮肤剥离的状况。兔子皮肤上试验带制剂整个面内紧贴的状态为无剥离。评价基准如下。
0：无剥离、1：非常轻度的剥离、2：大面积剥离
将评分的总和除以兔子只数4所得的平均值作为各带制剂的剥离性指数。
再者，比较例6，7，9中贴附部位整个面内有残胶，没有进行皮肤刺激性测定。原因是这些样品中完全不能进行交联反应。
表1
胶粘剂   评价结果
  皮肤刺激性指数   残胶指数   剥离性指数
实施例   实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9实施例10实施例11   1.50.750.50.751.01.251.51.01.000   00000000000   00000000000
比较例   比较例1比较例2比较例3比较例4比较例6比较例7比较例9   2.02.252.52.0---   0000222   1.01.251.00.75000
[体外透皮吸收试验]
使用实施例4、5以及比较例3、4中制备的试样进行大鼠透皮试验。使用扩散截面积为3.14cm2的Franz型扩散池进行试验。作为透过膜将ウイスタ一系雄性大鼠的腹部皮肤剃毛后使用，接受溶液使用生理盐水+聚乙二醇600(80∶20，体积比)。在大鼠皮肤的角质侧贴附样品，之后每隔一定时间采取100μl的接受溶液，扩散通过大鼠皮肤，采用高效液相色谱法(HPLC)测定转移至接受体中的药物浓度。
(HPLC测定条件)
柱：ODS型逆相分配柱。
奥普布宁的移动相：磷酸缓冲液(pH2.0)+乙腈(58∶42，体积比)
妥布特罗的移动相：磷酸缓冲液(pH2.0)+乙腈(82∶18，体积比)
奥普布宁的检出：240nm的紫外光
妥布特罗的检出：210nm的紫外光
[体外透皮吸收试验结果]
得到的结果如图1(奥普布宁)以及图2(妥布特罗)所示。发现实施例与比较例相比药物渗透量明显增大。认为是由于比较例中丙烯酸与药物相互作用而阻止药物从胶粘剂的释放。
产业适用性
提供一种对人皮肤具有良好的粘附性以及剥离性，对皮肤的刺激性较低的交联型皮肤用胶粘剂，以及适于医疗用或化妆用的交联型皮肤用胶粘片。进一步提供一种适于制备该交联型皮肤用胶粘剂，且贮存性更好的交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物。

Claims (10)

1.一种交联型皮肤用胶粘剂，其由以(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要构成成分，作为必要构成成分含有双丙酮丙烯酰胺3～45质量％，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物(共聚物A)100质量份，以及以(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要构成成分，侧链上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物(共聚物B)0.1～30质量份形成。
2.根据权利要求1中所述的交联型皮肤用胶粘剂，其特征在于共聚物B是作为主要构成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯与侧链上具有伯氨基的(甲基)丙烯酸类单体共聚合得到的丙烯酸类共聚物。
3.根据权利要求1中所述的交联型皮肤用胶粘剂，其特征在于共聚物B是作为主要构成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯与(甲基)丙烯酸共聚合，然后使得到的共聚物中含有的游离羧基与亚胺、二胺以及/或二羧酸二酰肼进行反应得到的丙烯酸类共聚物。
4.根据权利要求1中所述的交联型皮肤用胶粘剂，其特征在于共聚物B是作为主要构成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯与双丙酮丙烯酰胺共聚合，然后使得到的共聚物中含有的羰基与二胺以及/或二羧酸二酰肼进行反应得到的丙烯酸类共聚物。
5.一种交联型皮肤用胶粘片，其由权利要求1～4中任一项所述的交联型皮肤用胶粘剂在片状支持体上形成。
6.根据权利要求5中所述的交联型皮肤用胶粘片，其中相对于共聚物A 100质量份，含有增塑剂25～200质量份。
7.根据权利要求5或6中所述的交联型皮肤用胶粘片，其含有医疗用或化妆用透皮性成分。
8.一种交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物，其将以(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要构成成分，作为必要构成成分含有双丙酮丙烯酰胺3～45质量％，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物(共聚物A)100质量份，以及以(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要构成成分，侧链上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游离羧基的丙烯酸类共聚物(共聚物B)0.1～30质量份于溶剂中溶解而形成。
9.根据权利要求8中所述的交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物，其于相对于溶剂总量含有5.0质量％以上的丙酮以及/或丁酮的溶剂中溶解而形成。
10.一种交联型皮肤用胶粘剂的制造方法，其特征在于使溶剂从权利要求8或9中所述的交联型皮肤用胶粘剂制造用组合物中加热蒸发。
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