CN1081459C - 透皮给药装置 - Google Patents

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Abstract

一种包括衬底的透皮给药装置，所述装置具有至少一层丙烯酸酯共聚物粘合剂层和治疗有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。视需要，该装置还可任选包括(i)第二个丙烯酸酯共聚物粘合剂层和可任意加入的治疗有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑，以及(ii)介于第一和第二粘合剂层之间的膜。

Description

透皮给药装置
发明领域
本发明涉及透皮给药装置。另一方面。本发明涉及含(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的药用配方。
背景技术
透皮给药装置是为了将治疗有效量的药物透过患者皮肤给药而设计的。本领域已知的装置包括具有可控制药物释放至皮肤的速度的膜的贮库型装置以及包括在基质如压敏粘合剂中有药物分散体的装置。然而，皮肤对外来物质进入体内产生巨大的屏障作用。因此，掺入可增加药物通过皮肤的速度的某些物质常常是理想的或必需的。然而，装置的类型、合适的透皮流速以及合适的配方成分取决于所要传递的特定药物。
(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑公开在国际公布号WO 92/21339中，并被描述为一种对神经元烟碱型乙酰胆碱受体具有选择性的强激动剂。据说对以胆碱能功能低下为特征的认识障碍、神经和精神疾病如痴呆症、注意功能亢进以及与识别缺陷有关的焦虑症和物质滥用的戒除的治疗具有潜在的用途。
发明的概括
本发明提供一种透皮给药装置，它包括：
(A)衬底；
(B)粘合剂层，该粘合剂层粘附在衬底的一个表面上并包含下述物质的均匀混合物：
(1)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为80-98％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；和
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为2-20％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(2)治疗有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
本发明还提供一种透皮给药装置，它包括：
(A)衬底；
(B)粘合剂层，该粘合剂层粘附在衬底的一个表面上并包含下述物质的均匀混合物：
(1)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为60-80％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为4-9％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(c)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；
(2)治疗有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
本发明还提供一种透皮给药装置，它包括：
(A)衬底；
(B)第一粘合剂层，该粘合剂层粘附在衬底的一个表面上并包含选自下述物质的粘合剂：
(1)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为80-98％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为2-20％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(2)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为60-80％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为4-9％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(c)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；
(C)第二粘合剂层，该粘合剂层包含选自下述物质的粘合剂：
(1)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为80-98％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为2-20％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(2)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为60-80％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为4-9％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(c)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；和
(D)位于第一和第二粘合剂层之间的膜，该膜可透过(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑，
其特征在于，第一和第二粘合剂层中的至少一层还包含混合其中的治疗有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
附图的简要说明
图1是含第一和第二粘合剂层以及介于两层之间的膜的本发明一实施例的剖面图。
图2是用于确定皮肤渗透率的扩散池的透视图。
发明的详细描述
本发明提供一种含(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑(本文中有时称为“该药”)的透皮给药装置。
(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑是已知的，并公开在Garvey等的国际公布号WO 92/21339的实施例1和2中。在本发明的透皮给药装置中，存在治疗有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。具体的治疗有效量视治疗的疾病、其上放置装置的皮肤的表面积和透皮给药装置中的其它成分而异。因此，列举特定的优选含量是不实际的，但本领域的技术人员在充分考虑这些因素的基础上可容易地加以确定。但(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑一般存在于本发明的装置的至少一个粘合剂层中，以含该药的粘合剂层的总重量为基准，该药含量约为5-35％(重量)，优选的为约10-30％(重量)。在含有第一和第二粘合剂层两层的本发明的这些实施方式中，这些粘合剂层中的任一层或两层可以含有该药。
该药可大量溶解于粘合剂层(下面详细描述)的共聚物成分中。因此，在本发明的一个优选实施方式中，该药实际上完全溶解于共聚物中。
本发明的装置中的粘合剂层一般约为25-600μm厚。在本发明的实施中使用的粘合剂应对(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑基本呈化学惰性。可用于本发明的一个实施方式的合适的丙烯酸类共聚物压敏粘合剂包含以共聚物中所有单体的总重量为基准，约为80-98％(重量)的、较佳的为85-91％(重量)的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯，烷基含4-10个，较佳的为6-10个，更佳的为6-8个，最佳的为8个碳原子。合适的丙烯酸烷基酯的例子是丙烯酸正丁酯、正戊酯、正己酯、异庚酯、正壬酯、正癸酯、异己酯、2-乙基辛酯、异辛酯和2-乙基己酯。最佳的丙烯酸烷基酯为丙烯酸异辛酯。这些粘合剂还含有以共聚物中所有单体的总重量为基准，约为2-20％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基基、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体。优选的单体是丙烯酸、丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
在本发明的另一实施方式中，丙烯酸类共聚物压敏粘合剂含有以共聚物中所有单体的总重量为基准，约为60-80％(重量)的、较佳的为70-80％(重量)的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯，烷基含4-10个，较佳的为6-10个，更佳的为6-8个，最佳的为8个碳原子。合适的丙烯酸烷基酯的例子是丙烯酸正丁酯、正戊酸、正己酯、异庚酯、正壬酯、正癸酯、异己酯、2-乙基辛酯、异辛酯和2-乙基己酯。最优选的丙烯酸烷基酯是丙烯酸异辛酯。这些粘合剂还含有以共聚物中所有单体的总重量为基准，约为4-9％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基基、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体。优选的单体是丙烯酰胺。这些粘合剂还含有以共聚物中所有单体的总重量为基准，约为15-35％(重量)的、较佳的为15-25％(重量)的乙酸乙烯酯。
由于压敏粘合剂(例如上面所述的那些)具有固有的粘性并具有适当的热和光稳定性，因此，不需要添加增粘剂或稳定剂。但若需要，也可添加。若需要，压敏粘合剂还可含有增强剂，例如胶体二氧化硅。
业已发现，当用下述皮肤渗透模型进行检测时，与不含皮肤渗透促进剂的类似装置相比，添加某些皮肤渗透促进剂可促进(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑在体外的渗透。因此，本发明的透皮给药装置还可任意含有皮肤渗透促进剂。皮肤渗透促进剂的例子公开在例如Santus等的J.Controlled Release，1993，25，1中，它们包括脂肪酸、低级(即C1-C4)醇的脂肪酸酯、脂肪酸单甘油酯和脂肪醇。被认为合适的皮肤渗透促进剂包括月桂醇、油醇和油酸乙酯。
本发明的透皮给药装置还具有衬底。衬底是挠性的，这样，装置可随皮肤而形变。合适的衬底材料包括用于压敏胶带的惯用的挠性衬底材料，例如聚乙烯、特别是低密度聚乙烯、线型低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚酯聚对苯二甲酸乙二醇酯、无规则取向的尼龙纤维、聚丙烯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、人造丝等。层合的衬底，如聚乙烯-铝-聚乙烯复合层也是合适的。衬底应对粘合剂层的成分基本呈惰性。
本发明的一些实施例还具有膜。对(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑具有良好的渗透性的生理上可接受的膜适宜在本发明的装置中使用。适宜用作这些膜的制造材料的例子包括聚乙烯、低密度聚乙烯、线型低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚氨酯、尼龙和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物。优选由线型低密度聚乙烯和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物制成的膜。膜的合适的物理形态的例子包括连续膜(例如聚乙烯膜)、大孔膜(例如聚乙烯成型的网)或微孔膜(例如聚乙烯膜，如3M公司的COTRANTM9710膜)。膜被用于改善本发明的装置的结构的整体性。膜还可被用于控制速率，即，与不具有膜的类似装置相比，透皮给药装置中膜的存在可改变装置的皮肤渗透特点，这些特点可用下述试验方法测定。膜厚一般约为1-4密耳(25-100μm)。
对透皮给药装置而言，理想的是，其冷变形足够地小，这样，它在贮存时会是稳定的。另外，还要求它能很好地粘附在皮肤上。为获得最佳的粘附性和耐冷变形性，至少与皮肤接触的粘合剂层(若装置具有两个粘合剂层，则为与两个粘合剂层接触)宜具有2-4×10-5厘米2/达因的柔顺(随变)值(按下面将详描述的试验方法测得)。柔顺值超出上述范围也是可以的，但那些柔顺值小较多的粘合剂层与皮肤的粘附性一般会小于最佳值。而那些柔顺值大较多的粘合剂层一般冷变形性比最佳值小，当从皮肤上剥离时，会留下残余的粘合剂。柔顺性受到链长、交联度(若有的话)和粘合剂共聚物中的组成单体的影响。而且，该药和其它赋形剂(例如皮肤渗透促进剂)具有软化粘合剂共聚物的作用，因此，这些成分在粘合剂层中存在的量也会影响柔顺性。在充分考虑了影响柔顺性的这些因素的基础上，本领域的技术人员容易选出和制备具有最佳柔顺性的粘合剂层。
用于本发明的装置的上述粘合剂共聚物可通过本领域技术人员公知的并在例如Ulrich的美国专利RE No.24，906中描述的方法加以制备。可使用游离基引发剂如有机过氧化物(例如，过氧化苯甲酰)或有机偶氮化合物(例如2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈))进行聚合反应。
具有衬底和单层粘合剂的本发明的透皮给药装置宜通过将粘合剂和(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑与有机溶剂(例如乙酸乙酯和甲醇)组合以得出涂料配方。涂料配方的总固体量以涂料配方的总重量为基准，宜在约15-40％(重量)的范围内，在约20-35％(重量)范围内尤佳。高速振荡粘合剂、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑和溶剂的混合物至得到均匀的组合物，然后静置至气泡消散。将制成的涂料组合物刮涂在合适的防粘衬里上面以产生具有预定的均匀厚度的涂料组合物。合适的防粘衬里包括惯用的防粘衬里，这些衬里具有已知的片材如聚酯织物、聚乙烯织物、聚苯乙烯织物或用聚乙烯涂过的纸，并用以合适的氟聚合物或硅氧烷为基的涂料涂布过。然后干燥涂布过的防粘衬里并用惯用方法将其层压在衬底材料上。
具有2个粘合剂层和1个中间膜的本发明的一个代表性透皮给药装置如图1所示。装置10具有衬底12、第一粘合剂层14、第二粘合剂层16和膜18。装置10先分两部分制造，然后层合在一起，形成最终的装置。装置的上层(远离皮肤的)部分按上述制备具有单层粘合剂的装置的方法，通过在防粘衬里上涂布含粘合剂、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑和溶剂的组合物，干燥涂布过的防粘衬里，然后层压在衬底12上来制备。下层部分通过在防粘衬里上涂布含粘合剂、可视需要而加入的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑和溶剂的组合物，干燥涂布过的防粘衬里，然后层压在膜16上而制成。从上层部分剥下防粘衬里，并将上层部分层压在下层部分的膜表面上以形成最终的装置。用于制备上层部分的涂料组合物可与用于制备下层部分的不同，例如，它可含有不同的粘合剂和不同的浓度的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。第一粘合剂层的厚度可与第二粘合剂的不同。
本发明的透皮给药装置可制成下述制品形式：胶带、贴膏、胶片、敷料或本领域技术人员知道的其它任何形式。装置一般是贴膏状，具有适合将预定量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑透皮给药的尺寸。装置的表面积一般约为1-40cm2。
下面通过实施例来说明本发明。粘合剂共聚物的制备
下面的实施例中所用的粘合剂共聚物一般按下述方法制成。报道的特性粘度值系通过惯用方式，用Cannon-Fenske#50粘度计于控制在25℃的水浴中测定10ml聚合物溶液(在乙酸乙酯中的每分升0.15克的聚合物)的流动时间而测得。丙烯酸异辛酯/丙烯酸(94∶6)共聚物的制备
将丙烯酸异辛酯173.9克、丙烯酸11.1克、偶氮二异丁腈0.37克、乙酸乙酯313.425克和异丙醇1.575克置于1夸脱(946ml)的瓶中。用氮气(1L/min)吹洗混合液2分钟进行脱氧。将瓶密封并在55℃的旋转水浴中放置24小时以使聚合基本完全。在乙酯乙酯中的特性粘度为0.97分升/克。丙烯酸异辛酯/丙烯酸(90∶10)共聚物的制备
将丙烯酸异辛酯21.6克、丙烯酸2.4克、2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)0.05克(VAZOTM52，杜邦公司产品)、乙酸乙酯34.2克和异丙醇1.8克置于4盎司(120ml)的瓶中。用氮气(1L/min)吹洗混合液2分钟进行脱氧。将瓶密封并在45℃的旋转水浴中放置24小时。打开瓶子，加入0.05克2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)。按上述方法将溶液脱氧、密封并再置入45℃的水浴中45分钟。在乙酸乙酯中的特性粘度为0.651分升/克。丙烯酸异辛酯/丙烯酸(85∶15)其聚物的制备
按制备90∶10共聚物的方法制备本共聚物，但开始时，加入的丙烯酸异辛酯为20.4克，丙烯酸为3.6克。在乙酸乙酯中的特性粘度为0.606分升/克。丙烯酸异辛酯/丙烯酸(80∶20)共聚物的制备
按制备90∶10共聚物的方法制备本共聚物，但开始时，加入的丙烯酸异辛酯为19.2克，丙烯酸为4.8克。在乙酸乙酯中的特性粘度为0.603分升/克。丙烯酸异辛酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(91∶9)共聚物的制备
将丙烯酸异辛酯54.9公斤、N-乙烯基-2-吡咯烷酮5.4公斤和乙酸乙酯93.6公斤加入75加仑(285升)的不锈钢反应器中。将混合液脱氧并加热至55℃。在55℃加热5分钟后，往反应器中加入预先混合在1公斤乙酸乙酯中的偶氮二异丁腈30克。反应开始后4小时和8小时，再分别加入预先混合在1公斤乙酸乙酯中的偶氮二异丁腈30克。整个反应过程中，将温度保持在55℃。使反应继续直至完全。往反应器中加入抗氧化剂61克(IRGANOXTM1010，汽巴嘉基公司产品)和庚烷66.3公斤，并将内容物混合均匀。测得的最终共聚物在乙酸乙酯中的特性粘度为1.67分升/克。丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯(75∶5∶20)其聚物的制备
混合丙烯酸异辛酯621.0克、丙烯酰胺41.4克、乙酸乙烯酯165.6克、2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)1.656克(VAZOTM52，杜邦公司产品)、乙酸乙酯884.5克和甲醇87.48克，制得母料。将所得溶液的一部分(400克)置于1夸脱(0.95升)的琥珀色玻璃瓶中。用氮气(1L/min)吹洗瓶中2分钟。将瓶子密封并在45℃的旋转水浴中放置24小时使聚合基本完全。用乙酸乙酯∶甲醇(250克，90∶10(V/V))稀释共聚物至26.05％固体并具有1.27分升/克的特性粘度，测定时的溶剂为乙酸乙酯，浓度为0.15克/分升。丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯(74∶6∶20)共聚物的制备
将丙烯酸异辛酯148克、丙烯酰胺12克、乙酸乙烯酯40克、2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)0.30克、乙酸乙酯310克和甲醇30.7克加入玻璃瓶中。用氮气(1L/min)吹洗瓶子3分钟。将瓶子密封并在45℃的旋转水浴中放置29.5小时使聚合基本完全。在乙酸乙酯中的特性粘度为1.20分升/克。“干粘合剂”的制备
在防粘衬里上刮涂20-25密耳(500-635μm)厚的含粘合剂共聚物25-30％的固体的溶液。将粘合剂涂布过的防粘衬里在烘箱烘干(65℃×3分钟，135℃×3分钟，然后177℃×3分钟)，除去溶剂。然后将干燥的粘合剂共聚物从防粘衬里剥离，并在玻璃容器中保存。膜
下面的实施例中使用的一些膜市场上有售，例如COTRANTM9720聚乙烯膜和COTRANTM9702可控卡膜(Caliper membrane)均可购自3M公司。其它一些系使用惯用的方法，例如在骤冷的辊上热挤出，由市场上有售的树脂制成。合适的树脂的例子包括Quantum化学公司的ULTRATHENETM乙烯/乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、杜邦公司的ELVAXTMEVA共聚物和Dow化学公司的DOWLEX线型低密度聚乙烯树脂。在下面的实施例中，符号“X％EVA”表示由含掺入的X％乙酸乙烯酯的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物制成的膜。柔顺性试验法
用Kellen在美国专利No.4,737,559中描述的蠕变柔顺性测试法的改良法得到下面的实施例中给出的柔顺值。从待测试材料的试样上剥去防粘衬里。将暴露的粘合剂表面纵向地折叠在其自身上面，形成“三明治”形即衬底/粘合剂/衬底结构。使“形成三明治式”的试样通过层压机，然后用矩形冲模切割相等面积的两试样。将一个试样置于剪切蠕变流变仪的静止板的正中，并让试样的长轴置于板的短轴的正中。将剪切蠕变流变仪的小的非静止板置于静止板上第一个试样的中心之上，使卡子与流变仪的正面滑配合并朝向流变仪的正面。将第二试样置于小的非静止板的上表面的中心并使其与第一个试样的轴向一致。将大的非静止板置于第二个试样的上面并将整个组件适当卡住。将小的非静止板的端面与带卡子的端面相对，并连接至图表记录器。将一根线连接至小的非静止板的卡子上并延伸至流变仪的前轮上。在线的自由端连接一个重物(500克)。启动图表记录器，与此同时，迅速放松重物使其自由悬挂。正好3分钟过后，取下重物。从图表记录器上读出位移。然后用下式算出柔顺值： J = 2 - AX hf 式中，A是试样的一个表面的面积，h是粘合剂的厚度，X是位移，f是由与线连接的重物产生的力。其中，A的单位是cm2，h是cm，X是cm，f是达因，柔顺值J的单位是cm2/达因。体外皮肤渗透试验法
用下述试验法得到下面的实施例中给出的皮肤渗透数据。使用图2所示类型的扩散池20。使用两类皮肤，即无毛小鼠皮肤或人尸皮肤(从皮肤库得到的约500μm厚的植皮)。如图2所示，将皮肤22表皮面朝上地固定于池的上部24和下部26之间，该上下部系用球节夹28夹在一起。
用接受液(0.1M磷酸盐缓冲液，pH6)灌满扩散池中被固定的皮肤的下面部分，并使接受液与皮肤接触。用磁力搅拌棒和磁力搅拌器(未标示)搅拌接受液。除使用时以外，盖住取样口30。
评价透皮给药装置时，从扩散池下部的孔一边置放皮肤，从2.0cm2的贴膏上剥去防粘衬里，将贴膏敷贴在皮肤上并加压以使其与皮肤均匀接触。装好扩散池并用10ml温热的(32℃)接受液灌入下部。
扩散池然后放置在恒温(32±2℃)和恒湿(50±10％相对湿度)的室中。在整个实验过程中用磁力搅拌器搅拌接受液以确保试样均匀和减少皮肤真皮面侧的扩散屏障。以规定的时间间隔抽出全量接受液并用新鲜接受液迅速置换。用0.45μm滤器过滤抽出的液体。然后取1ml滤液，用高效液相色谱(色谱柱：15cm×4.6mm ZOR-BAXTMRX-C18(社邦公司)，5μm粒径；流动相：乙腈/5mM氢氧化四甲铵水溶液/三乙胺，50％/50％/0.1％V/V/V；流速：1.5ml/min；检测：UV(215nm))分析(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。算出透过皮肤的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的累积量。实施例1
将干粘合剂(1.716克丙烯酸异丁酯/丙烯酸94∶6)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑(0.3005克)和溶剂(4.666克乙酸乙酯/甲醇90∶10(V/V))依次置入小玻璃瓶中。盖好瓶盖，然后放在台式振荡器上振荡至得到均匀的组合物。将组合物刮涂在硅氧烷防粘衬里上至15密耳(381/μm)厚。将所得已涂层的防粘衬里在110F(43℃)烘干10分钟。所得粘合剂层含85％重量的94∶6丙烯酸异辛酯/丙烯酸共聚物和15％重量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。将干燥过的粘合剂涂层过的衬里层压在聚乙烯衬底上。按上述方法测定柔顺值。测得J值为6.78×10-5厘米2/达因。由层合物冲切出贴膏(2.0cm2)，按上述方法测定透过无毛小鼠皮肤的皮肤渗透性。皮肤渗透数据见下列表1。各值是两次独立测定值的平均值。实施例2
按实施例1的方法制备透皮给药装置，但所用的粘合剂是丙烯酸异辛酯/N-乙烯基吡咯烷酮91∶9的共聚物。测得柔顺值(J值)为6.47×10-5厘米2/达因。皮肤渗透(无毛小鼠皮肤)数据见下面表1。每一数值是两次独立测定值的平均值。实施例3
按实施例1的方法制备透皮给药装置，但所用的粘合剂是丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20的共聚物。测得柔顺值(J值)为1.084×10-5厘米2/达因。皮肤渗透(无毛小鼠皮肤)数据见下面表1。
                               表1
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
4小时 8小时 12小时 24小时 48小时
    1   193   348   464   628   754
    2   446   657   739   775   779
    3   269   452   566   655   673
实施例4-9
用实施例1的一般方法制备一组具有不同重量百分比的药物即(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的透皮给药装置。在各例中，粘合剂是丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20的共聚物。药的重量百分比和J值见下面的表2。皮肤渗透(人尸皮肤)数据见下面的表3。各值为三次独立测定值的平均值。
                   表2
实施例序号 重量百分比药     J值(厘米2/达因)
    4     5     0.362×10-5
    5     10     0.637×10-5
    6     5     0.770×10-5
    7     20     1.174×10-5
    8     25     1.462×10-5
    9     30     2.992×10-5
                            表3
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
2小时  4小时    8小时    12小时  24小时   48小时
    4   33     51     65     71   75     75
    5   125     195     246     263   273     274
    6   198     317     411     446   471     475
    7   249     400     521     565   596     601
    8   364     592     753     800   825     828
    9   503     921     1220     1327   1393     1401
实施例10-13
用实施例1的一般方法制备一组粘合剂共聚物中的丙烯酸重量百分比不同的透皮给药装置。在各例中，用作为溶剂的乙酸乙酯制备粘合剂涂层，所得的粘合剂层含15％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。所用的粘合剂共聚物和J值见下面的表4。皮肤渗透(人尸皮肤)数据见下面的表5。各值为三次独立测定值的平均值。
    表4
实施例序号     丙烯酸异辛酯∶丙烯酸     J值(厘米2/达因)
    10     94∶6     6.369×10-5
    11     90∶10     4.115×10-5
    12     85∶15     0.7892×10-5
    13     80∶20     0.2152×10-5
    表5
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
  2小时 4小时 8小时 12小时 24小时 48小时
    10     139   269   427   520   646   730
11 115 230 381 475 613 722
    12     34   71   132   181   277   378
    13     18   38   72   103   170   254
实施例14-16
用实施例1的一般方法制备一组具有不同重量百分比的药物即(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的透皮给药装置。在各例中，粘合剂是丙烯酸异辛酯/丙烯酸85∶15的共聚物。药物的重量百分比和J值见下面的表6。皮肤渗透(人尸皮肤)数据见下面的表7。各值为三次独立测定值的平均值。
    表6
实施例序号 重量百分比药     J值(厘米2/达因)
    14     15     0.80×10-5
    15     25     4.37×10-5
    16     35     37.4×10-5
    表7
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
  2小时   4小时 8小时  12小时 24小时 48小时
    14     20     48   89   121   192   298
    15     46     110   197   260   289   523
    16     346     677   1016   1207   1474   1666
实施例17-19
用实施例1的一般方法制备一组具有不同重量百分比的药物即(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的透皮给药装置。在各例中，粘合剂是丙烯酸异辛酯/丙烯酸80∶20的共聚物。药物的重量百分比和J值见下面的表8。皮肤渗透(人尸皮肤)数据见下面的表9。各值为三次独立测定值的平均值。
                 表8
实施例序号 重量百分比药     J值(厘米2/达因)
    17     25     0.406×10-5
    18     35     1.136×10-5
    19     45     21.73×10-5
    表9
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
2小时 4小时 8小时 12小时 24小时 48小时
    17   42   86   143   188   304   470
    18   109   201   310   381   524   694
    19   449   756   1063   1230   1472   1664
实施例20-22
用实施例1的一般方法制备一组粘合剂层掺入了粘合剂增强剂的透皮给药装置。在各例中，所用的粘合剂是丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20的共聚物并存在有30％重量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。胶体二氧化硅(AEROSILTM200，新泽西州Degussa公司产品)被用作增强剂并于振荡前被加入小玻璃瓶中。所用的硅胶的重量百分比和J值见下面的表10。皮肤渗透(人尸皮肤)数据见下面的表11。各值为三次独立测定值的平均值。
    表10
实施例序号   重量百分比硅胶     J值(厘米2/达因)
    20     1     2.025×10-5
    21     2     1.584×10-5
    22     3     1.110×10-5
    表11
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
2小时 4小时  8小时  12小时  24小时  48小时
    20   591   921   1157   1243   1307   1319
    21   560   926   1191   1281   1351   1370
    22   506   820   1044   1124   1194   1216
实施例23-28
按如下方法制备具有两层被膜隔开的不同的粘合剂层的透皮给药装置。
按如下方法制备第一粘合剂层。
将干粘合剂(7.0034克丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑(3.0147克)和溶剂(32.045克乙酸乙酯/甲醇90∶10)依次置入小玻璃瓶中。盖好瓶盖，然后放在台式振荡器上振荡至得到均匀的组合物。将组合物刮涂在防粘衬里(SCOTCHPAKTM 1022有含氟聚合物涂层的防粘衬里，3M公司产品)上至18密耳(457μm)厚。将所得的有涂层的防粘衬里在110°F(43℃)烘干10分钟。所得粘合剂层含70％(重量)的75∶5∶20的丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯共聚物和30％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。让干燥过的具有粘合剂涂层的衬里冷却约5分钟，然后将其层压至低密度聚乙烯衬底(COTRANTM9720聚乙烯膜，3M公司产品)上。
按如下方法制备第二粘合剂层。将干粘合剂(4.8051克丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑(1.1983克)和溶剂(18.013克乙酸乙酯/甲醇90∶10)依次置入小玻璃瓶中。将瓶子放在台式振荡器上振荡至得到均匀的组合物。将组合物刮涂在SCOTCHPAKTM 1022具含氟聚合物涂层的防粘衬里上至16密耳(406μm)厚。将所得的有涂层的防粘衬里在110F(43℃)烘干10分钟。所得粘合剂层含80％(重量)的75∶5∶20丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯共聚物和20％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。将干燥过的具有粘合剂涂层的衬里层压至下面的表12所示的一种膜上。
从第一粘合剂层剥去防粘衬里，然后，将粘合剂层层压至第二粘合剂层上的膜上。从所得的层合物冲切出贴膏(2.0cm2)。各贴膏由5层组成∶衬底、含30％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的第一粘合剂层、膜、含20％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的第二粘合剂层以及防粘衬里。皮肤渗透(人尸皮肤)数据见下面的表13。除特别指出者外，各值为三次独立测定值的平均值。
    表12
实施例序号     膜
    23     2％EVA膜1(3密耳/76微米)
    24     4.5％EVA膜2(2密耳/51微米)
    25     9％EVA膜3(2密耳/51微米)
    26     19％EVA膜4(2密耳/51微米)
    27     聚氨酯5(2密耳/51微米)
    28     微孔聚乙烯6
1由Quantum化学公司产品NATR 187树脂制得2由Quantum化学公司产品NATR 198树脂制得3COTRANTM9703，3M公司产品4由Quantum化学公司产品ULTRATHENETM UE631-000制得5由Dow医用级2363-80AE树脂制得6COTRANTM9710，3M公司产品
    表13
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
2小时 4小时  8小时  12小时  24小时  48小时
    23   3521   6041   8401   9741   11771   12891
    24   119   244   416   544   805   987
    25   3181   6071   9131   10921   13161   14281
    26   861   2401   4741   6391   9531   12291
    27   2581   4811   7501   9211   11661   13181
    28   307   576   869   1038   1262   1394
1两次独立测定值的平均值
实施例29-37
用实施例23的一般方法制备一组多层透皮给药装置。复合物如下面的表14所示。在各试样中，药物为(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑，百分比是以粘合剂层的总重量为基准的重量。所用的所有膜为3密耳(76μm)厚。皮肤渗透(人尸皮肤)数据见下面的表15。各值为三次独立测定值的平均值。
    表14
实施例序号   第一粘合剂层     膜  第二粘合剂层
29     30％药70％IOA∶AA1 9％EVA3     无药IOA∶ACM∶VA2
30     30％药70％IOA∶AA 9％EVA3     无药IOA∶ACM∶VA
31     30％药70％IOA∶AA 9％EVA3     20％药80％IOA∶ACM∶VA
32     30％药70％IOA∶AA 无     无药IOA∶ACM∶VA
33     30％药70％IOA∶AA 无     20％药80％IOA∶ACM∶VA
34     30％药70％IOA∶ACM∶VA   低密度聚乙烯     20％药80％IOA∶ACM∶VA
35     30％药70％IOA∶ACM∶VA 9％EVA3     20％药80％IOA∶ACM∶VA
36     30％药70％IOA∶ACM∶VA   低密度聚乙烯     无药IOA∶ACM∶VA
37     30％药70％IOA∶ACM∶VA 9％EVA3     无药IOA∶ACM∶VA
1IOA∶AA表示丙烯酸异辛酯/丙烯酸80∶20共聚物
2IOA∶ACM∶VA表示丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20共聚物
3COTRANTM9703，3M公司产品
4COTRANTM9720，3M公司产品
    表15
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
  2小时   4小时   8小时     12小时   24小时
    291   133   278   532     720   1090
    301   40   130   336     516   904
    31   419   801   1316     1664   2281
    32   202   425   743     953   1325
    33   374   829   1455     1843   2432
    34   400   812   1332     1647   2269
    35   591   1191   1970     2480   3314
    36   137   270   495     682   1133
    37   328   649   1099     1409   1944
1在开始皮肤渗透试验之前，让这些贴膏得到平衡48小时2在最终层合和冲切后，立即将这些贴膏进行试验
实施例38
按如下方法制备透皮给药装置(远离皮肤的)的上部。将干粘合剂(332.05克丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑(115.46克)和溶剂(831.07克乙酸乙酯/甲醇90∶10)依次置入大口玻璃瓶中。将大口玻璃瓶放在台式振荡器上振荡约24小时。让所得的组合物静置至所有的气泡消失。将组合物刮涂在SCOTCHPAKTM1022有含氟聚合物涂层的防粘衬里上至32密耳(813μm)厚。让涂层过的防粘衬里在环境温度以空气干燥20分钟，然后，立即将其层压至SCOTCH-PAKTM1109聚酯膜片(3M公司产品)的聚酯面上。
按如下方法制备透皮给药装置的下部。将含在乙酸乙酯/甲醇90∶10中的丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20共聚物的涂层组合物(35％固体)刮涂在SCOTCHPAKTM 1022有含氟聚合物涂层的防粘衬里上至7密耳(178μm)厚。将所得的涂层过的防粘衬里在110°F(43℃)干燥4分钟，在185°F(85℃)干燥2分钟，然后在225°F(107℃)干燥2分钟。让干燥过的材料冷却至环境温度，然后将其层压至3密耳(76μm)低密度聚乙烯膜(COTRANTM 9720)的经电晕放电处理过的面上。
从上部剥去防粘衬里，然后，将上部层压至下部的低密度聚乙烯膜面上。如原始制备的那样，所得的复合物由5层组成：衬底、含25.8％重量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的第一粘合剂层、低密度聚乙烯膜、不含药的第二粘合剂层以及防粘衬里。从复合物冲切出贴膏。在开始皮肤渗透试验之前，让贴膏平衡48小时。皮肤渗透(人尸皮肤)数据见下面的表16。各值为三次独立测定值的平均值。
    表16
    渗透累积量(μm/cm2)
2小时 4小时 8小时 12小时 24小时
613 897 1269 1549 2260
实施例39
制备与实施例38相同的透皮给药装置的上部。
用实施例38制得的上部用的组合物通过涂覆刀以17密耳(432微米)的厚度涂覆在SCOTCHPARKTM 1022有含氟聚合物涂覆的防粘衬里上制成下部。在层压至9％EVA膜(COTRANTM 9702膜)的粗糙面上之前让经涂覆的防粘衬里在室温干燥20分钟。
从上部除去防粘衬里，让它层压于下部的膜面。所得的复合物由5层构成：衬底；含25.8％(重量)(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的第一粘合剂层；9％EVA膜；含25.8％(重量)(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的第二粘合剂层；和防粘衬里。复合物被冲切成贴膏。在贴膏进行皮肤渗透试验前，让贴膏平衡48小时。下表17显示了皮肤渗透(人尸体皮肤)数据。每个值是三次独立测定数据的平均值。
    表17
    渗透累积量(μm/cm2)
2小时 4小时 8小时 12小时 24小时
1420 2330 3431 4185 5571
实施例40-45
将干粘合剂(28.6274g的75∶5∶20的丙烯酸异辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑(9.9572g)、乙酸乙酯(64.78g)和甲醇(7.20g)放在玻璃罐中，盖上盖子，然后在台式振荡器上激烈振荡直到得到均匀的组合物为止。
用涂覆刀将组合物以30密耳(762微米)厚度涂覆在SCOTCH-PAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘衬里上制备透皮给药装置的上部。让经涂覆的防粘衬里在室温干燥60分钟，然后将它层压在SCOTCHPAKTM1109聚酯膜片的聚酯面上。
用涂覆刀将组合物以17密耳(432微米)厚度涂覆在SCOTCH-PAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘衬里上制得下部。让经涂覆的防粘衬里在室温干燥20分钟，然后在下表18所示的一种膜上层压。
从上部除去防粘衬里，然后在下部的膜表面上层压。所得的复合物含有衬底、第一粘合剂层、膜、第二粘合剂层和防粘衬里。两个粘合剂层都含有占药物和粘合剂共聚物总重量的25.8％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。将复合物冲切成贴膏。下表19显示了皮肤渗透(人尸体皮肤)数据。每个值是三次独立测定数据的平均值。
    表18
实施例序号     膜
    40     尼龙织物1
    41     聚氨酯膜2(2密耳/51微米)
    42     大孔聚乙烯3
    43     微孔聚乙烯4(2密耳/51微米)
    44     19％EVA5(2密耳/51微米)
    45     19％EVA5(4密耳/102微米)
1CEREXTMHC1616012(Fiber Web North America，Inc.，南卡罗来纳)
2Dow医用级2363-80AE树脂
3DELNETTMCSD0707-25高密度聚乙烯热成型网(Applied Ex-trusion Technologies Inc.美国特拉华)
4COTRANTM 9710
5从Quantum Chemical生产的ULTRATHENETMUE631-000制备
    表19
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
    2小时   4小时     8小时   12小时     24小时
    40     897   1705     2916   3640     4776
    41     1022   2219     3710   4680     6140
    42     1114   2246     3738   4649     5981
    43     1197   2619     4372   5274     6485
    44     919   1918     3239   4092     5525
    45     1315   2383     3578   4417     5897
实施例46-51
将干粘合剂(25.6671g的75∶5∶20的丙烯酸异辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑(6.9005g)、乙酸乙酯(54.79g)和甲醇(6.09g)放在玻璃罐中，盖上盖子，然后在台振荡器上激烈振荡到得到均匀的组合物为止。
用涂覆刀将组合物以28密耳(711微米)厚度涂覆在SCOTCH-PAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘衬里上制备透皮给药装置的上部。让已涂覆的防粘衬里在室温干燥60分钟，然后层压在SCOTCHPAKTM1109聚酯膜片的聚酯面上。
用涂覆刀将组合物以8密耳(203微米)厚度涂覆在SCOTCH-PAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘衬里上制得下部。让已涂覆的防粘衬里在室温干燥20分钟，然后层压到下表20所示的一种膜上。
从上部除去防粘衬里，然后层压到下部的膜表面上。所得的复合物含有衬底、第一粘合剂层、膜、第二粘合剂层和防粘衬里。两个粘合剂层都含有占药物和粘合剂共聚物总重量的21.1％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。将复合物冲切成贴膏。下表21显示了皮肤渗透(人尸体皮肤)数据。每个值是三次独立测定数据的平均值。
    表20
实施例序号     膜
    46     聚氨酯膜2(2密耳/51微米)
    47     4.5％EVA膜2(3密耳/76微米)
    48     4.5％EVA膜2(2密耳/51微米)
    49     线型低密度聚乙烯膜3(3密耳/76微米)
    50     高密度聚乙烯膜4(3密耳/76微米)
    51     低密度聚乙烯膜5(3密耳/76微米)
1从Dow医用级的2363-80AE树脂制得2从NATR 198树脂(Quantum Chemical)制得3从DOWLEXTM2035(Dow Chemical Company)制备4从9720树脂(Dow Chemical Company)制得5COTRANTM9720，3M公司
    表21
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
  2小时   4小时   8小时   12小时   24小时
    46   537   1151   2108   2734   3539
    47   668   1087   1472   1749   2404
    48   616   1037   1475   1802   2502
    49   580   976   1322   1544   2028
    50   623   915   1068   1117   1210
    51   623   992   1244   1568   2093
实施例53
混合干粘合剂(11.9008g的75∶5∶20的丙烯酸异辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑(3.0672g)、乙酸乙酯(25.04g)和甲醇(2.87g)并激烈振摇得到均匀的组合物。用涂覆刀将组合物以21密耳(533μm)厚度涂复在防粘衬里上。让已涂覆的防粘衬里在室温干燥1小时。
让一份干燥的已涂覆的防粘衬里层压在SCOTCHPAKTM1109聚酯膜片的聚酯面上制备透皮给药装置的(远离皮肤的)上部。除去防粘衬里，将衬底/粘合剂层层压在已干燥的另一份已涂覆的防粘衬里上。
将一份经干燥的已涂覆的防粘衬里层压到2密耳(51微米)9％EVA膜(COTRANTM9703)上来制得透皮给药装置的下部。
从上部除去防粘衬里，然后层压在下部的膜表面上。所得的复合物中第一粘合剂层的厚度是第二粘合剂层的2倍，两个粘合剂层都含有20.5％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。将复合物冲切成贴膏。下表22表示皮肤渗透(人尸体皮肤)数据。每个值是三次独立测定数据的平均值。
    表22
    渗透累积量(μm/cm2)
2小时 4小时 8小时 12小时 24小时
440 945 1722 2312 3628
实施例53
除了使用3密耳(76微米)的19％EVA膜(从ULTRA-THENETM UE631-000(Quantum Chemical)制备)之外，根据实施例52的方法制备透皮给药装置。下表23显示了皮肤渗透(人尸体皮肤)数据。每个值是三次独立测定数据的平均值。
    表23
    渗透累积量(μm/cm2)
2小时 4小时 8小时 12小时 24小时
548 1160 2117 2920 4463
实施例54-76
改变粘合剂层中(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的重量百分数、第一和第二粘合剂层的厚度以及膜的组份，制得一组透皮给药装置。
将干粘合剂(2.7446g的75∶5∶20的丙烯酸异辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物)、药物(0.2548g(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑)、乙酸乙酯(5.017g)和甲醇(0.557g)依次放在玻璃罐中制成涂层组合物(组合物A)。盖上盖子，用铝箔包好，然后在台式振荡器上振荡得到均匀的组合物。该组合物涂覆在防粘衬里上并进行干燥，所得的粘合剂层含占药物和粘合剂总重量的8.5％(重量)的药物。
用相同的方法，制得另外四个的涂层组合物。在每个组合物中药物均是(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑，粘合剂是75∶5∶20的丙烯酸异辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物，溶剂是90∶10的乙酸乙酯∶甲醇，组合物中固体的百分数为35％。组合物名称和在组合物涂覆和干燥后粘合剂层中药物的重量百分数如下：组合物B-13.0％；组合物C-17.5％；组合物D-22.0％；组合物E-26.5％。
用涂覆刀将组合物以指定的厚度涂覆在SCOTCHPAKTM1022涂有含氟聚合物涂覆的防粘衬里上来制备透皮给药装置的上部。让已涂覆的防粘衬里在室温干燥20分钟[4密耳(102微米)和8密耳(203微米)涂层]或30分钟[12-20密耳(305-508微米)涂层]，然后层压在SCOTCHPAKTM1109聚酯膜片的聚酯面上。
用涂覆刀将组合物以指定的厚度涂覆在SCOTCHPAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘衬里上制得透皮给药装置的下部。让已涂覆的防粘衬里在室温干燥60分钟，然后层压在指定的膜上。
从相应的上部除去防粘衬里并层压在合适的下部的膜表面上制得复合物。所得的复合物含有衬底、第一粘合剂层、膜、第二粘合剂层和防粘衬里。两个粘合剂层的药物含的重量百分比相同。表24列出了所用的涂层组合物、上部和下部的涂层厚度和用来制备每个复合物的膜。表25显示皮肤渗透(人尸体皮肤)数据。除非另有说明，每个值是三次独立测定数据的平均值。
    表24
实施例序号 组合物 涂层厚度(μm) 膜
  下部   上部
    54   A   305   737   9％EVA1
    55   B   203   660   LDPE2
    56   B   203   660   19％EVA3
    57   B   203   813   LDPE
    58   B   203   813   19％EVA
    59   B   406   660   LDPE
    60   B   406   660   19％EVA
    61   B   406   813   LDPE
    62   B   406   813   19％EVA
    63   C   102   737   9％EVA
    64   C   305   584   9％EVA
    65   C   305   737   9％EVA
    66   C   305   889   9％EVA
    67   C   508   737   9％EVA
    68   D   203   660   LDPE
    69   D   203   660   19％EVA
    70   D   203   813   LDPE
    71   D   203   813   19％EVA
    72   D   406   660   LDPE
    73   D   406   660   19％EVA
    74   D   406   813    LDPE
    75   D   406   813    19％EVA
    76   E   305   737    9％EVA
1COTRANTM 97022线型低密度聚乙烯膜COTRANTM 97203用ULTRATHENETMUE631-000(Quantum Chemical生产)制备
    表25
实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
  2小时   4小时   8小时   12小时   24小时
    54   2661   4741   6611   7771   9801
    55   336   524   705   836   1138
    56   241   479   829   1085   1553
    57   340   534   718   838   1178
    58   422   757   1219   1575   2281
    59   408   792   1156   1354   1736
    60   520   924   1437   1818   2455
    61   406   792   1171   1369   1739
    62   460   892   1451   1836   2623
    63   3911   5591   7631   9921   14211
    64   6091   10561   14251   16481   20641
    65   7133   12443   17083   19813   23773
    66   6981   12001   15891   18171   23261
    67   7921   14951   20981   24231   29361
    68   658   1014   1340   1566   2161
    69   969   1549   2314   2776   3402
    70   794   1169   1504   1768   2399
    71   715   1289   2095   2758   3834
    72   989   1697   2326   2681   3318
    73   938   1704   2615   3218   4284
    74   824   1547   2231   2569   3238
    75   959   1549   2755   3509   4604
    76   12562   19432   25332   28542   36412
16次独立测定值的平均数25次独立测定值的平均数318次独立测定值的平均数实施例77
将干粘合剂(818.1g的74∶6∶20的丙烯酸异辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑(284.4g)、乙酸乙酯(1842.8g)和甲醇(204.7g)放在玻璃罐中，盖上盖子，然后在台式振荡器上振荡到得到均匀的组合物为止。
用涂覆刀将组合物以32密耳(813微米)的厚度涂覆在SCOTCHPAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘衬里上制备透皮给药装置的上部。让已涂覆的防粘衬里在室温干燥60分钟，然后层压在SCOTCHPAKTM1109聚酯膜片的聚酯面上。
用涂覆刀将组合物以16密耳(406微米)的厚度涂覆在SCOTCHPAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘衬里上制得下部。让已涂覆的防粘衬里在室温干燥60分钟，然后层压在COTRANTM9720膜的粗糙面上。
从上部除去防粘衬里，然后层压在下部的膜表面上。所得的复合物含有衬底、第一粘合剂层、膜、第二粘合剂层和防粘衬里。两个粘合剂层都含有占药物和粘合剂共聚物总重量的25.8％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。将复合物冲切成贴膏。表26显示了皮肤渗透(人尸体皮肤)数据。每个值是三次独立测定数据的平均值。
    表26
    渗透累积量(μm/cm2)
2小时 4小时 8小时 12小时 24小时
551 1110 1912 2548 3833
实施例78-82
如下评价(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑从赋形剂溶液通过人尸体皮肤的渗透。通过将240毫克(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑与8毫升下表27列出的赋形剂之一混合并在台式振荡器上振荡到生成溶液为止，制备每毫升赋形剂含30毫克(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑的溶液。用上述试验方法测量皮肤渗透但有下列改变：在测定池装配前不把贴膏放在皮肤上，而在测定池装好后，向测定池的上部加入2毫升药物在赋形剂中的溶液。下表28显示了皮肤渗透(人尸体皮肤)数据。每个值是三次独立测定数据的平均值。
    表27
实施例序号     赋形剂
    78     月桂醇
    79     油酸乙酯
    80     油酸
    81     油醇
    82     聚(乙二醇-400)单月桂酸酯
    对照     0.1M磷酸盐缓冲液(pH6)
    表28
  实施例序号     渗透累积量(μm/cm2)
2小时   4小时   8小时   12小时    24小时    48小时
    78     0     23     130     287     1146     3342
    79     19     87     286     524     1371     2967
    80     0     0     14     32     122     356
    81     0     18     90     191     627     1623
    82     0     1     17     41     146     409
    对照     2     22     80     164     482     868

Claims (29)

1.一种透皮给药装置，它包括：
(A)衬底；
(B)粘合剂层，该粘合剂层粘附在衬底的一个表面上并包含下述物质的均匀混合物：
(1)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为80-98％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；和
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为2-20％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(2)治疗有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
2.如权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于，以粘合剂层的总重量为基准，存在约5-35％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
3.如权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于，以粘合剂层的总重量为基准，存在约10-30％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
4.如权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于，共聚物包含丙烯酸异辛酯。
5.如权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于，共聚物包含丙烯酸。
6.如权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于，粘合剂层还包含皮肤渗透促进剂。
7.一种透皮给药装置，它包括：
(A)衬底；
(B)粘合剂层，该粘合剂层粘附在衬底的一个表面上并包含下述物质的均匀混合物：
(1)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为60-80％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为4-9％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(c)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；
(2)治疗有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
8.如权利要求7所述的透皮给药装置，其特征在于，以粘合剂层的总重量为基准，存在约5-35％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
9.如权利要求7所述的透皮给药装置，其特征在于，以粘合剂层的总重量为基准，存在约10-30％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
10.如权利要求7所述的透皮给药装置，其特征在于，以粘合剂层所有单体的总重量为基准，共聚物包含约70-80％(重量)的丙烯酸酯或异丁烯酸酯。
11.如权利要求7所述的透皮给药装置，其特征在于，共聚物包含丙烯酸异辛酯。
12.如权利要求7所述的透皮给药装置，其特征在于，共聚物包含丙烯酰胺。
13.如权利要求7所述的透皮给药装置，其特征在于，粘合剂层还包含皮肤渗透促进剂。
14.一种透皮给药装置，它包括：
(A)衬底；
(B)第一粘合剂层，该粘合剂层粘附在衬底的一个表面上并包含选自下述物质的粘合剂：
(1)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为80-98％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为2-20％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(2)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为60-80％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为4-9％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(c)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；
(C)第二粘合剂层，该粘合剂层包含选自下述物质的粘合剂：
(1)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为80-98％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为2-20％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(2)共聚物，它包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为60-80％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为4-9％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(c)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；和
(D)位于第一和第二粘合剂层之间的膜，该膜可透过(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑，
其特征在于，第一和第二粘合剂层中的至少一层还包含混合在其中的治疗有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
15.如权利要求14所述的透皮给药装置，其特征在于，在第一和第二粘合剂层中均存在以各粘合剂层的总重量为基准，约为5-35％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
16.如权利要求14所述的透皮给药装置，其特征在于，在第一和第二粘合剂层中均存在以各粘合剂层的总重量为基准，约为10-30％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
17.如权利要求14所述的透皮给药装置，其特征在于，第一和第二粘合剂层均包含共聚物，该共聚物包含
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为80-98％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为2-20％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；
18.如权利要求17所述的透皮给药装置，其特征在于，第一和第二粘合剂层中的共聚物包含丙烯酸异辛酯。
19如权利要求17所述的透皮给药装置，其特征在于，第一和第二粘合剂层中的共聚物包含丙烯酸。
20.如权利要求14所述的透皮给药装置，其特征在于，第一和第二粘合剂层还包含皮肤渗透促进剂。
21.如权利要求14所述的透皮给药装置，其特征在于，所述的膜包含选自低密度聚乙烯、线型低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚氨酯、尼龙和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物的物质。
22.如权利要求14所述的透皮给药装置，其特征在于，所述的膜是连续膜。
23.如权利要求14所述的透皮给药装置，其特征在于，所述的膜是微孔膜。
24.如权利要求14所述的透皮给药装置，其特征在于，所述的膜是控速膜。
25.如权利要求14所述的透皮给药装置，其特征在于，第一和第二粘合剂层均包含共聚物，该共聚物包括
(a)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为60-80％(重量)的烷基含4-10个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为4-9％(重量)的选自丙烯酸、异丁烯酸、烷基含1-3个碳原子的丙烯酸烷基酯或异丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、异丁烯酰胺、低级烷基取代的丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单体；和
(c)以共聚物中所有单体的重量为基准，约为15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；
26.如权利要求24所述的透皮给药装置，其特征在于，第一和第二粘合剂层中的共聚物包含丙烯酸异辛酯。
27.如权利要求25所述的透皮给药装置，其特征在于，第一和第二粘合剂层中的共聚物包含丙烯酰胺。
28.如权利要求26所述的透皮给药装置，其特征在于，第一和第二粘合剂层中的共聚物均包含约75％(重量)的丙烯酸异辛酯、约5％(重量)的丙烯酰胺和约20％(重量)的乙酸乙烯酯。
29.如权利要求27所述的透皮给药装置，其特征在于，第一和第二粘合剂层均包含以各粘合剂层的总重量为基准，约为25％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑。
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