PT732922E - Dispositivo de administracao por via transdermica - Google Patents
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Description
}3ζηζι -1 - DESCRIÇÃO "DISPOSITIVO DE ADMINISTRAÇÃO POR VIA TRANSDÉRMICA"
Fundamentos do Invento
Campo do Invento
Este invento relaciona-se com dispositivos de administração de fármaco por via transdérmica. Num outro aspecto este invento relaciona-se com formulações farmacêuticas contendo (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxa-zole.
Descrição das Técnicas Afins
Os dispositivos de administração de fármaco têm como finalidade administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco através da pele de um paciente. Os dispositivos conhecidos nesta técnica incluem membranas envolvendo dispositivos do tipo reservatório que controlam a taxa de libertação do fármaco para a pele e dispositivos envolvendo uma dispersão do fármaco numa matriz tal como um adesivo sensível à pressão. Contudo a pele representa uma barreira substancial em relação ao ingresso de substancias estranhas para o interior do organismo. É assim frequentemente desejável ou necessário incorporar certos materiais a fim de aumentar a taxa à qual o fármaco passa através da pele. Contudo o tipo de dispositivo, a taxa de fluxo transdérmico que é apropriada, e os componentes apropriados da formulação dependem do fármaco particular a ser administrado.
( «4 -2- (S)-3-Metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole é apresentado na Publicação Internacional Número WO 92/21339 e é descrito como um agonista selectivo e potente ao nível dos receptores neuronais nicotinicos de acetilcolina. É referido ser particularmente útil no tratamento de afecções cognitivas, neurológicas e mentais caracterizadas por diminuição da função colinérgica, tais como, por exemplo demencias, afecção com hiperactividade atencional e ansiedade associadas a compromisso cognitivo e desmame de consumo abusivo de drogas.
Sumário do Invento O presente invento proporciona um dispositivo de administração por via transdérmica compreendendo: (A) um suporte; (B) uma camada adesiva aderida a uma superfície do suporte e compreendendo uma mistura homogénea de (1) um copolímero compreendendo (a) cerca de 80 a 90 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 2 a 20 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (2) uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole.
-3 - Ο presente invento também proporciona um dispositivo de administração por via transdérmica compreendendo: (A) um suporte; (B) uma camada adesiva aderida a uma superfície do suporte e compreendendo uma mistura homogénea de (1) um copolímero compreendendo (a) cerca de 60 a 80 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 4 a 9 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (c) cerca de 15 a 35 por cento em peso de acetato de vinilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (2) uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole. O presente invento também proporciona um dispositivo de administração por via transdérmica compreendendo: (A) um suporte; (B) uma primeira camada adesiva aderida a ima superfície do suporte e compreendendo um adesivo seleccionado de entre o grupo consistindo em: (1) um copolímero compreendendo (a) cerca de 80 a 98 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, -4- -4-
C_ tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 2 a 20 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (2) um copolímero compreendendo (a) cerca de 60 a 80 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 4 a 9 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (c) cerca de 15 a 35 por cento em peso de acetato de vinilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; (C) uma segunda camada adesiva compreendendo um adesivo seleccionado de entre o grupo consistindo em: (1) um copolímero compreendendo (a) cerca de 80 a 98 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 2 a 20 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo -5-
so ! «~Λ inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (2) um copolímero compreendendo (a) cerca de 60 a 80 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 4 a 9 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (c) cerca de 15 a 35 por cento em peso de acetato de vinilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (D) Uma membrana entre a primeira e a segunda camadas adesivas, sendo a membrana permeável a (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole, em que pelo menos uma das referidas primeira e segunda camadas adesivas compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole com elas misturado.
Descrição Resumida dos Desenhos A Fig. 1 representa um corte através de uma apresentação do presente invento contendo primeira e segunda camadas adesivas com uma membrana entre as camadas. A Fig. 2 representa uma visão em perspectiva de uma célula de difusão usada para determinar taxas de penetração na pele. -6-
Descricão Detalhada do Invento O presente invento proporciona dispositivos de administração de fármaco por via transdérmica contendo (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)-isoxazole (por vezes aqui referido como "o fármaco"). (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole é conhecido e é apresentado na Publicação Internacional Número 92/21339 (Garvey et al.), Exemplos 1 e 2. O (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole está presente num dispositivo de administração por via transdérmica do invento numa quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com a condição a ser tratada, da área superficial da pele sobre a qual o dispositivo irá ser colocado, e de outros componentes do dispositivo de administração por via transdérmica. Consequentemente não é prático enumerar quantidades particulares preferidas mas isso poderá ser rapidamente determinado pelos especialistas nesta técnica tomando em consideração esses factores. Geralmente, contudo, (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole está presente em pelo menos uma camada adesiva de um dispositivo do invento numa quantidade variando entre cerca de 5 a 35 por cento, de preferência cerca de 10 a 30 por cento em peso, tendo como base o peso total da camada adesiva que contem o fármaco. Nestas apresentações do invento envolvendo tanto uma primeira como uma segunda camada adesiva cada uma ou ambas essas camadas adesivas poderão conter o fármaco. O fármaco apresenta uma substancial solubilidade no componente copolimérico da camada adesiva (descrita detalhadamente mais abaixo). Consequentemente numa apresentação preferida do invento o fármaco é, de um modo substancial, completamente dissolvido no copolímero. -7- %»JU ί A camada ou camadas adesivas num dispositivo do invento têm geralmente uma espessura de cerca de 25-600 pm. Os adesivos utilizados na prática do invento devem ser quimicamente substancialmente inertes em relação a (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole. Adesivos sensíveis a pressão de copolímero acrílico apropriado para utilização numa apresentação do invento compreendem numa quantidade de cerca de 80 a 98 por cento em peso (tendo como base o peso total de todos os monómeros no copolímero), de preferência 85 a 91 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo no grupo alquilo 4 a 10 átomos de carbono, de preferência 6 a 10 átomos de carbono, com maior preferência cerca de 6 a 8 átomos de carbono, e com a maior preferência 8 átomos de carbono. Exemplos de acrilatos de alquilo apropriados são acrilatos de n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isoheptilo, n-nonilo, n-decilo, isohexilo, 2-etiloctilo, isooctilo e 2-etilhexilo. O acrilato de alquilo mais preferido é acrilato de isooctilo. Estes adesivos compreendem ainda de cerca de 2 a 20 por cento em peso (tendo como base o peso total de todos os monómeros no copolímero) de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona. Os monómeros preferidos são ácido acrílico, acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona.
Numa outra apresentação do invento, o adesivo sensível à pressão de copolímero acrílico compreende numa quantidade de cerca de 60 a 80 por cento em peso (tendo como base o peso total de todos os monómeros no copolímero), de preferência 70 a 80 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo no grupo alquilo 4 a 10 átomos de carbono, de preferência 6 a 10 átomos de carbono, com maior preferência cerca de 6 a 8 átomos de carbono, e com a maior preferência 8 átomos de carbono. Exemplos de -8-
acrilatos de alquilo apropriados são acrilato de n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isoheptilo, n-nonilo, n-decilo, isohexilo, 2-etiloctilo, isooctilo e 2-etilhexilo. O acrilato de alquilo mais preferido é acrilato de isooctilo. Estes adesivos compreendem ainda de cerca de 4 a 9 por cento em peso (tendo como base o peso total de todos os monómeros no copolímero) de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona. O monómero preferido é acrilamida. Estes adesivos compreendem ainda de cerca de 15 a 35 por cento em peso (tendo como base o peso total de todos os monómeros no copolímero), e de preferência 15 a 25 por cento em peso de acetato de vinilo.
Como adesivos sensíveis à pressão tais como os que foram acima descritos são inerentemente viscosos e são apropriadamente estáveis em relação ao calor e à luz, não há necessidade de adicionar agentes de viscosidade ou agentes de estabilização. Contudo, esses agentes poderão ser adicionados caso seja desejado. Os adesivos sensíveis à pressão podem ainda compreender um agente de reforço (por exemplo, dióxido de sílica coloidal) caso seja desejado.
Verificou-se que a adição de certos agentes que melhoram a penetração na pele aumentam a penetração de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole in vitro em comparação com um dispositivo semelhante que não contenha agente que melhore a penetração quando este fenómeno é medido usando o modelo de penetração na pele descrito mais abaixo. Assim, os dispositivos de administração por via transdérmica do invento podem compreender facultativamente um agente que melhore a penetração na pele. Exemplos de agentes que melhoram a penetração na pele são apresentados, por exemplo, em J. Controlled Release. 1993, 25, 1 (Santus et al.), e incluem ácidos gordos, ésteres de ácido gordo de álcoois inferiores (isto é, C1-C4), monoglicerideos de ácido gordo, e álcoois gordos. Agentes que melhoram a penetração na pele que se verificou serem apropriados incluem álcool laurílico, álcool oleílico, e oleato de etilo.
Um dispositivo de administração por via transdérmica do invento compreende também um suporte. O suporte é flexível de modo a que o dispositivo se adapte à pele. Materiais de suporte apropriados incluem materiais de suporte flexíveis convencionais usados para fitas sensíveis à pressão, tais como polietileno, particularmente polietileno de baixa densidade, polietileno linear de baixa densidade, polietileno de elevada densidade, tereftalato de poliéster polietileno, fibras de nylon orientadas de um modo aleatório, polipropileno, copolímero de etileno-acetato de vinilo, poliuretano, rayon (seda vegetal), etc. Suportes que são em camadas, tais como compósitos de polietileno-alumínio-polietileno, são também apropriados. O suporte deve ser substancialmente inerte em relação aos ingredientes da camada adesiva.
Essas apresentações do invento compreendem também uma membrana. Membranas fisiologicamente aceitáveis que apresentam permeabilidade adequada a (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole são apropriadas para utilização nos dispositivos do invento. Exemplos de materiais apropriados para o fabrico dessas membranas incluem polietileno, polietileno de baixa densidade, polietileno linear de baixa densidade, polietileno de elevada densidade, poliuretano, nylon, e copolímeros de etileno:acetato de vinilo. São preferidas mambranas preparadas a partir de polietileno linear de baixa densidade e copolímeros de etileno:acetato de vinilo. Exemplos de formas físicas apropriadas para a membrana incluem uma película contínua (por exemplo, películas de polietileno), uma membrana macroporosa (por exemplo, rede formada por polietileno térmico), ou uma membrana microporosa (por exemplo, - 10-
<5- /¾
uma membrana de polietileno tal como membrrana COTRAN™ 9710, 3M). A membrana serve para melhorar a integridade estrutural de um dispositivo do invento. Além disso a membrana pode controlar a taxa, isto é, a presença da membrana no dispositivo transdermico modifica o perfil de penetração na pele do dispositivo em comparação com um dispositivo semelhante não tendo membrana, visto que esse perfil é determinado usando o método do teste descrito mais abaixo. A espessura da membrana irá geralmente variar entre 1 e 4 mil (25 a 100 μηι). É desejável que um dispositivo transdérmico apresente um fluxo a frio suficientemente pequeno de modo a que seja estável após armazenamento. É também requerido que ele adira bem à pele. A fim de se conseguir uma óptima adesão e resistência a fluxo a frio, pelo menos a camada adesiva que contacta com a pele (e de preferência ambas as camadas adesivas caso o dispositivo contenha duas camadas adesivas) apresenta de preferência um valor de deformação ("compliance") (medido de acordo com o método do teste indicado f f Λ detalhadamente mais abaixo) de 2 x 10' a 4 x 10' cm /dine. Valores de deformação fora desta gama são também apropriados, mas as camadas adesivas apresentando valores de deformação substancialmente mais baixos irão ter geralmente uma adesão à pele menos do que óptima. Os dispositivos que apresentam valores de deformação mais elevados irão geralmente apresentar um fluxo a frio menos do que óptimo e podem deixar adesivo residual quando removidos da pele. A deformação é influenciada pelo comprimento da cadeia, grau de ligação cruzada (caso exista), e pelos monómeros constituintes nos copolímeros adesivos. Além disso o fármaco e outros excipientes (por exemplo, agentes que melhoram a penetração na pele) funcionam de modo a amolecer os copolímeros adesivos e desse modo a quantidade desses componentes presentes nas camadas adesivas também afecta a deformação. Camadas adesivas que apresentam uma deformação óptima podem ser seleccionadas rapidamente e - 11 -
podem ser preparadas pelos especialistas nesta técnica tomando em consideração os factores que afectam a deformação.
Os copolímeros adesivos acima descritos para utilização num dispositivo do invento podem ser preparados por métodos bem conhecidos dos especialistas nesta técnica e são descritos, por exemplo, na Patente dos E.U.A. RE 24.906 (Ulrich). A reacção de polimerização pode ser realizada usando um iniciador de radical livre tal como um peróxido orgânico (por exemplo, peróxido de benzoilo) ou um composto azo orgânico (por exemplo, 2,2'-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo)).
Dispositivos de administração por via transdérmica do invento que compreendem um suporte e uma única camada de adesivo são de preferência preparados combinando adesivo e (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole com um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etilo e metanol) a fim de proporcionar uma formulação de revestimento. O conteúdo total de sólidos da formulação de revestimento varia de preferência entre cerca de 15 a 40 por cento em peso, e com maior preferência varia entre cerca de 20 a 35 por cento em peso, tendo como base o peso total da formulação de revestimento. A mistura de adesivo, (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole e solvente é agitada a alta velocidade até se obter uma formulação homogénea, deixando-se em seguida repousar a fim de dissipar bolhas de ar. A formulação de revestimento resultante é revestida com lâmina sobre um revestimento de libertação apropriado a fim de proporcionar uma espessura prédeterminada uniforme da formulação de revestimento. Revestimentos de libertação apropriados incluem revestimentos de libertação convencionais compreendendo um material laminado conhecido tal como uma rede de polietileno, ou uma rede de polistireno, ou um papel revestido com polietileno, revestido com um fluoropolímero apropriado ou revestimento à base de silicone. O revestimento de libertação revestido é então seco sendo em seguida laminado para um material de suporte usando métodos convencionais. - 12- /<?
Um dispositivo de administração por via transdérmica exemplificativo do invento envolvendo duas camadas adesivas e uma membrana intermediária é apresentado na Figura 1. O dispositivo 10 compreende um suporte 12, primeira camada adesiva 14, segunda camada adesiva 16 e membrana 18. O dispositivo 10 é preparado em duas porções as quais são então laminadas em conjunto para formar o dispositivo final. A porção superior (distai em relação à pele) do dispositivo é preparada tal como foi acima descrito para um dispositivo compreendendo uma camada simples de adesivo por revestimento com uma formulação contendo adesivo, (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole e solvente sobre um revestimento de libertação, secando o revestimento de libertação revestido e em seguida laminando para o suporte 12. A porção inferior é preparada revestindo um adesivo contendo formulação, facultativamente (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole e solvente sobre um revestimento de libertação, secando o revestimento de libertação revestido e em seguida laminando para a membrana 18. O revestimento de libertação é removido da porção superior e é laminado para a superfície da membrana da porção inferior a fim de proporcionar o dispositivo final. A formulação de revestimento usada para preparar a porção superior pode diferir (por exemplo, pode conter um adesivo diferente ou uma concentração diferente de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole) da usada para preparar a porção inferior. A espessura da primeira camada adesiva pode diferir da espessura da segunda camada adesiva.
Os dispositivos de administração por via transdérmica do invento podem ser fabricados sob a forma de um artigo tal como uma fita, um emplastro, uma lâmina, um penso ou qualquer outra forma conhecida de especialistas nesta técnica. Geralmente o dispositivo apresentar-se-á sob a forma de um emplastro com um tamanho apropriado para administrar uma quantidade pré-seleccionada de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole através da pele. Geralmente o dispositivo terá uma área superficial de cerca de 1 cm a cerca de 40 cm . -13- η É pretendido que os exemplos indicados mais abaixo iluetrem o invento.
Preparação de Copolímeros Adesivos
Os copolímeros adesivos usados nos exemplos que se seguem foram preparados geralmente de acordo com os métodos descritos mais abaixo. Os valores inerentes da viscosidade que são referidos foram medidos por meios convencionais usando um viscómetro Cannon-Fenske #50 num banho de água controlado a 25° C a fim de medir o tempo de fluxo de 10 mililitros de uma solução de polímero (0,15 g por decilitro de polímero em acetato de etilo).
Preparação de Copolímero de Acrilato de Isooctilo: Acido Acrílico (94:6)
Acrilato de isooctilo (173,9 g), ácido acrílico (11,1 g), azobisisobutironitrilo (0,37 g), acetato de etilo (313,425 g) e isopropanol (1,575 g) foram colocados numa garrafa de cerca de um sexto de galão (946 ml). A mistura foi desoxigenada por purificação com azoto (11/min) durante 2 minutos. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 55° C para efectuar polimerização essencialmente completa. A viscosidade inerente em acetato de etilo era de 0,97 decilitro/grama.
Preparação de Copolímero de Acrilato de Isooctilo : Ácido Acrílico (90:10)
Acrilato de isooctilo (21,6 g), ácido acrílico (2,4 g), 2,2'-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo) (0,05 g, VAZO™ 52, DuPont), acetato de etilo (34,2 g) e isopropanol (1,8 g) foram colocados numa garrafa de 4 onças (120 ml). A mistura foi desoxigenada por purificação com azoto (11/min) durante 2 minutos. A - 14- Ò£ /η-, &Ή C-—-J ^ garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 45° C durante 24 horas. A garrafa foi aberta e foi adicionado 0,05 g de 2,2'-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo). A solução foi desoxigenada tal como foi acima referido, foi selada e colocada no banho de água durante outras 24 horas a 45° C. A viscosidade inerente em acetato de etilo foi de 0,651 decilitros/grama.
Preparação de Copolímero de Acrilato de Isooctilo : Ácido Acrílico (85:15)
Este copolímero foi preparado de acordo com o método usado para preparar o copolímero 90:10 exceptuando o facto da carga inicial conter 20,4 g de acrilato de isooctilo e 3,6 g de ácido acrílico. A viscosidade inerente em acetato de etilo foi de 0,606 decilitro/grama.
Preparação de Copolímero de Acrilato de Isooctilo : Acido Acrílico (80 : 20)
Este copolímero foi preparado de acordo com o método usado para preparar o copolímero 90:10 exceptuando o facto da carga inicial conter 19,2 g de acrilato de isooctilo e 4,8 g de ácido acrílico. A viscosidade inerente em acetato de etilo foi de 0,603 decilitro/grama.
Preparação de Copolímero de Acrilato de Isooctilo : N-vinil-2-pirrolidona (91:9)
Acrilato de isooctilo (54,9 kg), N-vinil-2-pirrolidona (5,4 kg), e acetato de etilo (93,6 kg) foram carregados para um reactor de aço inoxidável de 75 galões (285 litros). A mistura foi desoxigenada e aquecida até 55° C. Após 5 minutos a 55° C, azobisisobutironitrilo (30 g) prémisturado em acetato de etilo (1 kg) foi carregado para o reactor. Porções adicionais de azobisisobutironitrilo (30 g) prémisturadas com acetato de etilo (1 kg) foram adicionadas 4 horas após o início da reacção e de novo às 8 horas. A temperatura foi mantida a 55° C ao longo da reacção. A reacção foi continuada até ficar completa. Um antioxidante (61 g, IRGANOX™ 1010, Ciba-Geigy Corp.) e heptano (66,3 kg) foram adicionados ao reactor e os conteúdos foram misturados até à homogeneidade. O copolímero final tinha uma viscosidade inerente medida de 1,67 decilitro/g em acetato de etilo.
Preparação de Copolímero de Acrilato de Isooctilo :
Acrilamida: Acetato de Vinilo (75:5:20)
Foi preparado um lote de controlo combinando acrilato de isooctilo (621,0 g), acrilamida (41,4 g), acetato de vinilo (165,6 g), 2,2-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo) (1,656 g, VAZO™ 52, DuPont), acetato de etilo (884,5 g) e metanol (87,48 g). Uma porção (400 g) da solução resultante foi colocada numa garrafa de vidro ambar de cerca de um sexto de galão (0,95 litro). A garrafa foi purificada durante 2 minutos com azoto com uma taxa de fluxo de 1 litro por minuto. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 45° C durante 24 horas para efectuar polimerização essencialmente completa. O copolímero foi diluido com acetato de etilo : metanol (250 g, 90:10 volume para volume) até se obter 26,05% de sólidos e tinha uma viscosidade inerente medida de 1,27 decilitros/g em acetato de etilo com uma concentração de 0,15 g/decilitro.
Preparação de Copolímero de Acrilato de Isooctilo :
Acrilamida : Acetato de Vinilo (74:6:20)
Acrilato de isooctilo (148 g), acrilamida (12 g), acetato de vinilo (40 g), 2,2-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo) (0,30 g), acetato de etilo (310 g) e metanol (30,7 g) foram adicionados a uma garrafa de vidro. A garrafa foi purificada com azoto durante 3 minutos com uma taxa de fluxo de 1 litro por minuto. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 45° C - 16-
durante 29,5 horas para efectuar uma polimerização essencialmente completa. A viscosidade inerente em acetato de etilo era de 1,20 decilitros/g.
Preparação de "Adesivo Seco"
Adesivo seco foi preparado por revestimento com faca de uma solução de sólidos a de 25 a 30 por cento do copolímero adesivo com uma viscosidade de 20 - 25 mil (500 - 635 pm) para um revestimento de libertação. O revestimento de libertação revestido adesivo foi seco num forno (3 minutos a 65° C, 3 minutos a 135° C, e em seguida 3 minutos a 177° C) a fím de remover solvente. O copolímero adesivo seco foi então libertado do revestimento de libertação e foi armazenado num recipiente de vidro.
Membranas
Algumas das membranas usadas nos exemplos apresentados mais abaixo encontram-se comercialmente disponíveis (por exemplo, película de polietileno COTRAN™ 9720 e membrana de calibre controlado, ambos a partir de 3M Company). Outras foram preparadas a partir de resinas comercialmente disponíveis usando métodos de extrusão convencionais (por exemplo, extrusão térmica para um cilindro de arrefecimento brusco). Exemplos de resinas apropriadas incluem copolímeros de etileno-acetato de vinilo (EVA) ULTRATHENE™ fornecidos por Quantum Chemical, copolímeros ELVAX™ a partir de DuPont e resinas de polietileno de baixa densidade linear DOWLEX fornecidas por Dow Chemical Company. Nos exemplos que se seguem, a designação "X% EVA" significa uma membrana preparada a partir de um copolímero de etileno-acetato de vinilo que contem acetato de vinilo X% incorporado. Método do Teste de Deformação
Os valores da deformação indicados nos exemplos apresentados mais abaixo foram obtidos usando uma versão modificada do Creep Compliance Procedure descrito na Patente dos E.U.A. No. 4.737.559 (Kellen). O revestimento de libertação é removido a partir de uma amostra do material a ser testado. A superfície adesiva exposta é dobrada sobre sí própria na direcção do comprimento a fim de produzir uma configuração "sandwich", isto é suporte/adesivo/suporte. A amostra "sandwich" é feita passar através de um laminador e em seguida são cortadas duas amostras do teste com igual área usando uma forma rectangular. Uma amostra do teste é centrada sobre a placa estacionária de um reómetro de deformação por corte com o eixo longo da amostra do teste centrada no eixo curto da placa. A placa não estacionária, pequena, do reómetro de deformação por corte é centrada sobre a primeira amostra na placa estacionária de modo a que o gancho faça face para cima e em direcção à parte fronteira do reómetro. A segunda amostra do teste é centrada na superfície superior da placa não estacionária, pequena, harmonizada com a orientação axial da primeira amostra do teste. A placa não estacionária, grande, é colocada sobre a segunda anostra do teste e todo o conjunto é fixada no lugar. A extremidade da placa não estacionária, pequena, que se encontra numa posição oposta à extremidade com o gancho é ligada a um aparelho de registo do gráfico. É ligado um cordão ao gancho da placa não estacionária, pequena, que é estendido sobre a roldana fronteira do reómetro. Um peso (500 g) é ligado à extremidade livre do cordão. O aparelho de registo do gráfico é iniciado e ao mesmo tempo o peso é rapidamente solto de modo a ficar pendurado livremente. O peso é removido após exactamente terem decorrido 3 minutos. O deslocamento é lido a partir do aparelho de registo do gráfico. A deformação é então calculada usando a equação: - 18- - 18- J = 2· ΑΧ ¥ onde A é a área de uma face da amostra do teste, h é a espessura da massa adesiva, X é o deslocamento e f é a força devida ao peso ligado ao cordão. Quando A é expresso em cm2, h em cm, X em cm e f em dines, o valor da y deformação J é dado em cm /dine. Método do Teste de Penetração da Pele In Vitro Os dados de penetração na pele apresentados nos exemplos mais r abaixo foram obtidos usando o método de teste que se segue. E usada uma célula de Difusão 20 do tipo indicado na Fig. 2. São usados dois tipos de pele, pele de ratinho rapado ou pele de cadáver humano (pele Dermatomed com cerca de 500 μηι de espessura obtida a partir de um banco de pele). Tal como é indicado na Figura 2, a pele 22 é montada com a epiderme voltada para cima entre a porção superior 24 e a porção inferior 26 da célula, que são mantidas por meio de gancho de junção de bola 28. A porção da célula por baixo da pele montada é preenchida completamente com fluido receptor (tampão fosfato 0,1 M, pH 6) de modo a que o fluido receptor esteja em contacto com a pele. O fluido receptor é agitado usando uma haste de agitação magnética e um aparelho de agitação magnético (não ilustrado). A abertura da amostragem 30 é coberta excepto quando a ser usada.
Quando é avaliado um dispositivo de admninistração por via transdérmica, a pele é colocada em contacto com o orifício da porção inferior da célula de difusão, o revestimento de libertação é removido a partir de um emplastro com 2,0 cm2 e o emplastro é aplicado à pele e é pressionado para causar contacto uniforme com a pele. A célula de difusão é reunida e a porção inferior é preenchida com 10 ml de fluido receptor quente (32° C). A célula é então colocada numa câmara de temepratura (32 ± 2o C) e humidade (50 ± 10% de humidade relativa) constantes.O fluido receptor é agitado por meio de um aparelho de agitação magnético ao longo da experimentação a fim de assegurar uma amostra uniforme e uma barreira de difusão reduzida sobre o lado dérmico da pele. O volume total do fluido receptor é retirado em intervalos de tempo especificados e é substituído imediatamente com fluido fresco. O fluido retirado é filtrado através de um filtro de 0,45 pm. Uma porção de 1 ml do filtrado é então analisado quanto a (5)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole usando cromatografia líquida de elevada performance (Coluna: 15 cm x 4,6 mm ZORBAX™ RX-C18 (DuPont), tamanho de partícula 5 pm; Fase Móvel: acetonitrilo/solução aquosa de hidróxido de tetrametilamónio 5 mM/trietilamina, 50%/50%/0,l% v/v/v; Taxa de Fluxo: 1,5 ml/min; Detecção: UV a 215 nm). É calculada a quantidade cumulativa de (ó)-3-metil-5-( 1 -metil-2-pirrolidinil)isoxazole penetrando na pele.
Exemplo 1
Adesivo seco (1,716 g de acetato de isooctilo:ácido acrílico 94:6), (5)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole (0,3005 g) e solvente (4,666 g de acetato de etilo:metanol 90:10 volume para volume) foram colocados por ordem num recipiente de vidro. O recipiente foi rolhado e em seguida foi agitado num aparelho de agitação com plataforma até se obter uma formulação uniforme. A formulação foi revestida com lâmina com uma espessura de 15 mil (381 pm) num revestimento de libertação de silicone. O revestimento de libertação revestido resultante foi seco num forno a 110° C (43° C) durante 10 minutos. A camada -20- 4
ρ β adesiva resultante continha 85 por cento em peso do copolímero acrilato de isooctilo:ácido acrílico 94:6 e 15 por cento em peso de (<S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole. O revestimento revestido adesivo seco foi laminado para um suporte de polietileno. A deformação foi medida de acordo com o método do teste acima descrito. Foi obtido um valor J de 6,87 x 10'5 cm2/dines. Emplastros (2,0 cm ) foram cortados em forma a partir do laminado e a penetração na pele através de pele de ratinho rapado foi determinada usando o método do teste acima descrito. Os dados sobre a penetração na pele são indicados no Quadro 1 mais abaixo. Cada valor é a média de duas determinações independentes.
Exemplo 2
Dispositivos de administração por via transdérmica foram preparados de acordo com o método do Exemplo 1 exceptuando o facto do adesivo usado ser um copolímero acrilato de isooctilo:N-vinilpirrolidona 91:9. A deformação foi medida e foi obtido um valor J de 6,47 x 10'5 cm2/dines. Dados sobre a penetração na pele (pele de ratinho rapado) são apresentados no Quadro 1 mais abaixo. Cada valor é a média de duas determinações independentes.
Exemplo 3
Dispositivos de administração por via transdérmica foram preparados de acordo com o método do Exemplo 1 exceptuando o facto do adesivo usado ser um copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida: acetato de vinilo 75:5:20. A deformação foi medida e foi obtido um valor J de 1,084 x 10-5 cm /dines. Dados sobre a penetração na pele (pele de ratinho rapado) são apresentados no Quadro 1 mais abaixo. -21 - Aí b>-rfr
Quadro 1 Exemplo Número Quantidade Cumulativa de Penetração (pm/cmQ 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 48 hr 1 193 348 464 628 754 2 446 657 739 775 779 3 269 452 566 655 673
Exemplos 4-9
Usando o método geral do Exemplo 1 foi preparado um conjunto de dispositivos de administração por via transdérmica em que o peso percentual de fármaco ((Sj-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole) variou. Em cada caso o adesivo foi um copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida: acetato de vinilo 75:5:20. O peso percentual de fármaco e valores J são apresentados no Quadro 2 mais abaixo. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 3 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 2 Exemplo Peso Percentual do Valor J Número Fármaco (cm2/dines) 4 5 0,362 x IO'5 5 10 0,637 x 10'5 6 5 0,770 x 10“5 7 20 1,174 x 10'5 8 25 1,462 x 10‘5 9 30 2,992x 10'5
Quadro 3 Exemplo Número Quantidade Cumulativa de penetração (pm/cm2) 2 hr 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 48 hr 4 33 51 65 71 75 75 5 125 195 246 263 273 274 6 198 317 411 446 471 475 7 249 400 521 565 596 601 8 364 592 753 800 825 828 9 503 921 1.220 1.327 1.393 1.401
Exemplos 10-13
Usando o método geral do Exemplo 1, foi preparado um conjunto de dispositivos de administração por via transdérmica em que o peso percentual de ácido acrílico no copolímero adesivo foi variado. Em cada caso o revestimento adesivo foi preparado usando acetato de etilo como o solvente e a camada adesiva resultante continha 15 por cento em peso de (<S)-3-metiI-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole. O copolímero adesivo usado e valores J são apresentados no Quadro 4 mais abaixo. Os dados sobre a penetração na pele são apresentados no Quadro 5 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 4 Exemplo acrilato de isooctilo: Valor J Número ácido acrílico (cm2/dines) 10 94:6 6,369 x IO'5 11 90:10 4,115 x IO'5 12 85:15 0,7892 x IO'5 13 80:20 0,2152 x IO'5
Quadro 5 Exemplo C luantidade Cumulativa de Penetração (pm/cm2) Número 2 hr 4hr 8 hr 12 hr 24 hr 48 hr 10 139 269 427 520 646 730 11 115 230 381 475 613 722 12 34 71 132 181 277 378 13 18 38 72 103 170 254
Exemplos 14-16
Usando o método geral do Exemplo 1 foi preparado um conjunto de dispositivos de administração por via transdérmica em que o peso percentual de fármaco (<S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole variou. Em cada fase o adesivo foi um copolímero de acrilato de isooctilo:ácido acrílico 85:15. O peso -23 -
percentual de fármaco e valores J são apresentados no Quadro 6 mais abaixo. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 7 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 6 Exemplo Peso Percentual Valor J Número do Fármaco (cm2 x dines) 14 15 0,80 x 10'5 15 25 4,37 x 10'5 16 38 37,4 x 10'5
Quadro 7 Exemplo Número Quantidade Cumulativa de Penetração (pm/crn2) 2 hr 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 48 hr 14 20 48 89 121 192 298 15 46 110 197 260 389 523 16 346 677 1.016 1.207 1.474 1.666
Exemplos 17-19
Usando o método geral do Exemplo 1 foi preparado um conjunto de dispositivos de administração por via transdérmica em que o peso percentual do fármaco (5)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole) variou. Em cada caso o adesivo foi um copolímero de acrilato de isooctilo:ácido acrílico 80:20. O peso percentual do fármaco e os valores J são apresentados no Quadro 8 mais abaixo. Os dados sobre a penetração na pelo (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 9 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 8 Exemplo Número Peso Percentual do Fármaco Valor J (cm2/dines) 17 25 0,406 x IO'5 18 35 1,136 x IO'5 19 45 21,73 x 10'5 -24- Α
Quadro 9 Exemplo Número Quantidade Cumulativa de Penetração (pm/cm2) 2 hr 4hr 8 hr 12 hr 24 hr 48 hr 17 42 86 143 188 304 470 18 109 201 310 381 524 694 19 449 756 1.063 1.230 1.472 1.664
Exemplos 20-22
Usando o método geral do Exemplo 1 foi preparado um conjunto de dispositivos de administração por via transdérmica em que a camada adesiva incorporava um agente de reforço adesivo. Em cada exemplo o adesivo usado foi um copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida:acetato de vinilo 75:5:20 e estavam presentes 30 por cento em peso de (<S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole. Dióxido de sílica coloidal (AEROSIL™ 200 disponível a partir de Degussa Corp, Teeterboro, NJ) foi usado como o agente de reforço e foi adicionado ao recipiente de vidro antes da agitação. O peso percentual de sílica usada e os valores J são apresentados no Quadro 10 mais abaixo. Os dados sobre a penetração na pelo (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 11 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 10 Exemplo Peso Percentual Valor J Número de Sílica (cm2/dines) 20 1 2,025 x 10'5 21 2 1,584 x IO’5 22 3 1,110 x IO'5
Quadro 11 Exemplo Número Quantidade Cumulativa de penetração (pm/cm2) 2 hr 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 48 hr 20 591 921 1.157 1.243 1.307 1.319 21 560 926 1.191 1.281 1.351 1.370 22 506 820 1.044 1.124 1.194 1.216 -25-
Exemplos 23-28
Dispositivos de administração por via transdérmica tendo duas camadas adesivas distintas separadas por uma membrana foram preparados como se segue. A primeira camada adesiva foi preparada como se segue.
Adesivo seco (7,0034 g de acrilato de isooctil-acrilamida-acetato de vinilo 75:5:20), (£)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole (3,0147 g) e solvente (32,045 de acetato de etilo:metanol 90:10) foram colocados por ordem num dispositivo de vidro. O recipiente foi rolhado e em seguida foi agitado sobre um agitador com plataforma até se obter uma formulação uniforme. A formulação foi revestida com lâmina com uma espessura de 18 mil (457 μτη) para um revestimento de libertação (revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK™ da 3M Company). O revestimento de libertação revestido resultante foi seco em fomo a 110° F (43° C) durante 10 minutos. A camada adesiva resultante continha 70 por cento em peso de copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida:acetato de vinilo e 30 por cento em peso de (£)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole 75:5:20. O revestimento revestido adesivo seco foi deixado arrefecer durante 5 minutos e em seguida foi laminado para um suporte de polietileno de baixa densidade (película de polietileno COTRAN™ disponível a partir de 3M). A segunda camada adesiva foi preparada como se segue. Adesivo seco (4,8051 g de acrilato de isooctilo:acrilamida:acetato de vinilo 75:5:20), (£)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole (1,1983 g) e solvente (18,03 g de acetato de etilo:metanol 90:10) foram colocados por ordem num recipiente de vidro. O recipiente foi agitado sobre um aparelho de agitação com plataforma até se obter uma formulação uniforme. A formulação foi revestida com lâmina com -26- -26- /? Μ Ρ ί - uma espessura de 16 mil (406 μιη) para um revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK™. O revestimento de libertação revestido resultante foi seco em forno a 110° F (43° C) durante 10 minutos. A camada adesiva resultante continha 80 por cento em peso de copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida:acetato de vinilo 75:5:20 e 20 por cento em peso de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole. O revestimento revestido adesivo seco foi laminado para uma membrana apresentada no Quadro 12 mais abaixo. O revestimento de libertação foi removido a partir da primeira camada adesiva e em seguida a camada foi laminada para a membrana na Λ segunda camada adesiva. Os emplastros (2,0 cm ) foram cortados em forma a partir do laminado resultante. Cada emplastro consistia em cinco camadas: um suporte, uma primeira camada adesiva contendo 30 por cento em peso de («S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole, uma membrana, uma segunda camada adesiva contendo 20 por cento em peso de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole, e um revestimento de libertação. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 13 mais abaixo. Com excepção do que foi notado, cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 12 Exemplo Número Membrana 23 película1 EVA a 2% (3 mil/ 76 μιη) 24 película2 EVA a 4,5% (2 mil/51 μιη) 25 película3 EVA a 9% (2 mil/51 μιη) 26 película4 EVA a 19% (2 mil/51 μιη) 27 poliuretano5 (2 mil/51 μιη) 28 polietileno6 microporoso 1 Preparada a partir de NATR 187 Resine, Quantum Chemical 2 Preparada a partir de NATR 198 Resin, Quantum Chemical
3 COTRAN™ 9703, 3M 4 Preparada a partir de ULTRATHENE™ UE631 -000, Quantum Chemical 5 Preparado a partir de Dow Chemical Grade 2363-80AE Resin
6 COTRAN™ 9710, 3M -27-
Quadro 13 Exemplo Número Quantidade Cumulativa de Penetração (pm/cm2) 2 hr 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 48 hr 23 3521 6041 O 00 9741 1.1771 1.289' 24 119 244 416 544 805 987 25 318' 607' 9131 1.0921 1.316' 1.428' 26 86' 240' 4741 639’ 953' 1.229' 27 2581 481' 7501 921' 1.166' 1.318' 28 307 576 869 1.038 1.262 1.394 1 Média de 2 determinações independentes
Exemplos 29-37
Usando o método geral do Exemplo 23, foi preparado um conjunto de dispositivos de administração por via transdérmica com múltiplas camadas. As composições são apresentadas no Quadro 14 mais abaixo. Em cada exemplo o fármaco é (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole e a percentagem é em peso tendo como base o peso total da camada adesiva. Todas as membranas usadas apresentaram uma espessura de 3 mil (76 pm). Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 15 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 14 Exemplo Número Primeira Camada Adesiva Membrana Segunda Camada Adesiva 29 30% fármaco 70% IOA.-AA' 9% EVA3 Sem fármaco IOA:ACM:VA2 30 30% fármaco 70% IOA:AA 9% EVA3 Sem fármaco IOA:ACM:VA 31 30% fármaco 70% IOA:AA 9% EVA3 20% fármaco 80% IO A: ACM: VA 32 30% fármaco 70% IOA:AA Nenhuma Sem fármaco IOA:ACM:VA 33 30% fármaco 70% IOA:AA Nenhuma 20% fármaco 80% IOA:ACM:VA 34 30% fármaco 70% IOA:ACM:VA polietileno baixa densidade4 20% fármaco 80% IOA:ACM:VA -28-
Quadro 14 Exemplo Número Primeira Camada Adesiva Membrana Segunda Camada Adesiva 35 30% fármaco 70% IOA:ACM:VA 9% EVA3 20% fármaco 80% IOA:ACM:VA 36 30% fármaco 70% IOA:ACM:VA polietileno baixa densidade4 Sem fármaco IOA:ACM:VA 37 30% fármaco 70% IOA:ACM:VA 9% EVA3 Sem fármaco IOA:ACM:VA 1 IOA:AA é copolímero de acrilato de isooctilo:ácido acrílico 80:20 2 IOA:ACM:VA é copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida:acetato de vinilo 75:5:20
3 COTRAN™ 9703, 3M
4 COTRAN™ 9720, 3M
Quadro 15 Exemplo Número Quantidade Cumulativa penetração (pm/cm2) 29' 133 278 532 720 1.090 302 40 130 336 516 904 31 419 801 1.316 1.664 2.281 32 202 425 743 953 1.325 33 374 829 1.455 1.843 2.432 34 400 812 1.332 1.647 2.269 35 591 1.191 1.970 2.480 3.314 36 137 270 495 682 1.133 37 328 649 1.099 1.409 1.944 1 Estes emplastros foram deixados a equilibrar durante 4 horas antes do início do teste de penetração na pele 2 Estes emplastros foram testados imediatamente antes da laminação final e de corte por formas.
Exemplo 38 A porção superior (distai em relação à pele) do dispositivo de administração por via transdérmica foi preparada como se segue. Adesivo seco (332,05 g de acrilato de isooctilo:acrilamida:acetato de vinilo 75:5:20), (£)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole (115,46 g) e solvente (831,07 g de acetato de etilo:metanol 90:10) foram colocados por ordem num jarro de vidro. O jarro foi agitado sobre um aparelho agitador com plataforma durante cerca de 24 horas. A formulação foi deixada repousar até se dissiparem todas as bolhas de ar. -29-
A formulação foi revestida com lâmina com uma espessura de 32 mils (813 pm) para um revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK ™ 1022. O revestimento de libertação revestido foi deixado secar ao ar à temperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida foi imediatamente laminado para o lado poliéster do laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 1109 (disponível a partir de 3M). A porção inferior do dispositivo de administração por via transdérmica foi preparada como se segue. Uma formulação de revestimento contendo copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida:acetato de vinilo 75:5:20 em acetato de etilo:metanol 90:10 (35 por cento de sólidos) foi revestida com lâmina com uma espessura de 7 mils (178 pm) sobre um revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK™ 1022. O revestimento de libertação revestido foi seco a 110° F (43° C) durante 4 minutos, a 185° F (85° C) durante 2 minutos e em seguida a 225° C (107° C) durante 2 minutos. O material seco foi deixado arrefecer até à temperatura ambiente, e em seguida foi laminado até à superfície tratada por descarga com efeito coroa de uma película de polietileno de baixa densidade de 3 mil (76 pm). O revestimento de libertação foi removido a partir da porção superior e em seguida foi laminado para a superfície de película de polietileno de baixa densidade da porção inferior. Tal como foi inicialmente preparado, o composito resultante consistia em cinco camadas: um suporte, uma primeira camada adesiva contendo 25,8 por cento em peso de (5)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole, uma membrana de polietileno de baixa densidade, uma segunda camada adesiva que não continha fármaco, e um revestimento de libertação. O emplastros foram cortados com moldes a partir do compósito. Os emplastros foram deixados equilibrar durante 48 horas antes do início do teste de penetração na pele. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver -30- humano) são apresentados no Quadro 16 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 16 Quantidade Cumulativa de Penetração (μηι/cm2} 2 hr 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 613 897 1.269 1.549 2.260
Exemplo 39
Foi preparada uma porção superior de um dispositivo de administração por via transdérmica idêntico ao do Exemplo 38. A porção inferior foi preparada por meio de revestimento com lâmina da formulação preparada no Exemplo 38 para a porção superior com uma espessura de 17 mils (432 pm) para um revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK™. O revestimento de libertação revestido foi deixado secar à temperatura ambiente durante 20 minutos antes de ser laminado até face mate de uma membrana EVA a 9% (membrana COTRAN™ 9702). O revestimento de libertação foi removido a partir da porção superior e foi laminado para o lado da membrana da porção inferior. O compósito resultante consistia em cinco camadas: um suporte; uma primeira camada adesiva contendo 25,8 por cento em peso de (ó)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)iso-xazole; uma membrana EVA a 5%; uma segunda camada adesiva contendo 25,8 por cento em peso de (ó)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole; e um revestimento de libertação. O compósito foi cortado com moldes em emplastros. Os emplastros foram deixados a equilibrar-se durante 48 horas antes do início do teste de penetração na pele. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 17 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações separadas.
Quadro 17 Quantidade Cumulativa de Penetração (μηι/cm2) 2hr 4hr 8 hr 12 hr 24 hr 1.420 2.330 3.431 4.185 5.571
Exemplos 40-45
Adesivo seco (28,6274 g de copolímero de acrilato de isoocti-lo:acrilamida:acetato de vinilo 75:5:20), (íS)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)iso-xazole (9,9572 g), acetato de etilo (64,78 g) e metanol (7,20 g) foram colocados num jarro de vidro. O jarro foi rolhado e em seguida agitado sobre um aparelho de agitação com plataforma até se obter uma formulação uniforme. A porção superior do dispositivo de administração por via transdérmica foi preparada por revestimento com lâmina com uma espessura de 30 mils (762 pm) num revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK™ 1022. O revestimento de libertação revestido foi deixado secar durante 60 minutos à temperatura ambiente e em seguida foi laminado para o lado poliéster de laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 1109. A porção inferior foi preparada por revestimento com lâmina da formulação com uma espessura de 17 mil (432 pm) para um revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK™ 1022. O revestimento de libertação revestido foi deixado secar à temperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida foi laminado para uma das membranas apresentadas no Quadro 18 mais abaixo. -32-
Ο revestimento de libertação foi removido a partir da porção superior e em seguida foi laminado para a superfície da membrana da porção inferior. O compósito resultante continha um suporte, uma primeira camada adesiva, uma membrana, uma segunda camada adesiva e um revestimento de libertação. Ambas as camadas adesivas continham 25,8 por cento em peso de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole tendo como base o peso total de fármaco e copolímero adesivo. O compósito foi cortado com moldes em emplastros. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 19 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações separadas.
Quadro 18 Exemplo Número Membrana 40 Tecido forte de nylon1 41 Película poliuretano2 (2 mil/51 pm) 42 Polietileno macroporoso3 43 Polietileno microporoso4 (2 mil/51 pm) 44 19% EVA5 (2 mil/51 pm) 45 19% EVA5 (4 mil/102 pm) 1 CEREX™ HC1616012 (Fiber Web North America, Inc., Simpsonville, SC) 2 Preparada a partir de Dow Medicai Grade 2363-80AE Resin 3 Rede formada termicamente com polietileno de elevada densidade DELNET™ CSD0707-25 (Applied Extrusion Technologies Inc., Middletown, DE) 4 COTRAN™ 9710 5 Preparado a partir de ULTRATHENE™ UE631-000 a partir de Quantum Chemical
Quadro 19 Exemplo Número Quantidade Cumulativa Penetração (pm/cm2) 40 897 1.705 2.916 3.640 4.776 41 1.022 2.219 3.710 4.680 6.140 42 1.114 2.246 3.738 4.649 5.981 43 1.197 2.619 4.372 5.274 6.485 44 919 1.918 3.239 4.092 5.525 45 1.315 2.383 3.578 4.417 5.897 -33- -33-
Η I ί * λ
Exemplos 46-51
Adesivo seco (25,6671 g de copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida:acetato de vinilo 75:5:20), (£)-3-metil-5-(l-metil-2- pirrolidinil)isoxazole (6,9005 g), acetato de etilo (54,79 g) e metanol (6,09 g) foram colocados num jarro de vidro. O jarro foi rolhado e em seguida foi agitado sobre um aparelho de agitação com plataforma até se obter uma formulação uniforme. A porção superior de um dispositivo de administração por via transdérmica foi preparada por meio de um revestimento com lâmina da formulação com uma espessura de 28 mils (711 pm) sobre um revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK™ 1022. O revestimento de libertação revestido foi deixado secar durante 60 minutos à temperatura ambiente e em seguida foi laminado para o lado poliéster de laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 1109. A porção inferior foi preparada por revestimento com lâmina da formulação com uma espessura de 8 mil (203 pm) para um revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK™ 1022. O revestimento de libertação revestido foi deixado secar à temperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida foi laminado para uma das membranas apresentadas no Quadro 20 mais abaixo. O revestimento de libertação foi removido da porção superior e foi laminado para a superfície da membrana da porção inferior. O compósito resultante continha um suporte, uma primeira camada adesiva, uma membrana, -34-
uma segunda camada adesiva e um revestimento de libertação. Ambas as camadas adesivas continham 21,1 por cento em peso de (<S)-3-metil-5-( 1 -metil-2-pirrolidinil)isoxazole tendo como base o peso total do fármaco e copolímero adesivo. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 21 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 20 Exemplo Número Membrana 46 Película poliuretano1 (2 mil/ 51 pm) 47 4,5% película EVA2 (3 mil/ 76 pm) 48 4,5% película EVA2 (2 mil/51 pm) 49 Película polietileno linear baixa densidade3 (3 mil/ 76 pm) 50 Película polietileno elevada densidade4 (3 mil/ 76 pm) 51 Película polietileno baixa densidade5 (3 mil/ 76 pm) 1 Preparada a partir de Dow Medicai Grade 2363-80AE Resin 2 Preparada a partir de NATR 198 Resin, Quantum Chemical 3 Preparada a partir de DOWLEX™ 2035, Dow Chemical Company 4 Preparada a partir de resina 9720, Dow Chemical Company 5 COTRAN™ 9720, 3M Company
Quac ro 21 Exemplo Número 46 537 1.151 2.108 2.734 3.539 47 668 1.087 1.472 1.749 2.404 48 616 1.037 1.475 1.802 2.502 49 580 976 1.322 1.544 2.028 50 623 915 1.068 1.117 1.210 51 623 992 1.244 1.568 2.093 -35-
Exemplo 52
Adesivo seco (11,9008 g de copolímero de acrilato de isoocti-lo:acrilamida:acetato de vinilo 75:5:20), (<S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)iso-xazole (3,0672 g), acetato de etilo (25,04 g) e metanol (2,87 g) foram combinados e agitados a fim de proporcionar uma formulação uniforme. A formulação foi revestida com lâmina com uma espessura de 21 mil (533 pm) para um revestimento de libertação. O revestimento de libertação revestido foi deixado secar à temperatura ambiente durante 1 hora. A porção superior (distai em relação à pele) de um dispositivo de administração por via transdérmica foi preparada laminando uma porção de revestimento de libertação revestido seco para o lado poliéster de um laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 1109. O revestimento de libertação foi removido e o suporte/laminado adesivo foi laminado para uma outra porção do revestimento de libertação revestido seco. A porção inferior do dispositivo de administração por via transdérmica foi preparado laminando uma porção do revestimento de libertação revestido para 2 mil (51 pm) de uma membrana EVA a 9% (COTRAN™ 9703). O revestimento de libertação foi removido a partir da porção superior e foi laminado para a superfície da membrana da porção inferior. No compósito resultante, a primeira camada adesiva era duas vezes mais espessa que a segunda camada adesiva e ambas continham 20,5 por cento em peso de (5)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole. O compósito foi cortado com moldes para emplastros. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 22 mais abaixo. Cada valor é a média de duas determinações independentes. -36- c~~—-«d *·*
Quadro 22 Quantidade Cumulativa de Penetração (μιη/cm2' 2 hr 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 440 945 1.722 2.312 3.628
Exemplo 53
Dispositivos de administração por via transdérmicaa foram preparados de acordo com o método do Exemplo 52 exceptuando o facto de ser usada uma membrana de 3 mil (76 μιη) de membrana EVA a 19% (preparada a partir de ULTRATHENE™ UE631-000, Quantum Chemical). Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 23 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 23 Quantidade Cumulativa de Penetração (μηι/cm2' 2 hr 4hr 8 hr 12 hr 24 hr 548 1.160 2.117 2.920 4.463
Exemplos 54-76
Foi preparado um conjunto de dispositivos de administração por via transdérmica em que o peso percentual de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)-isoxazole na camada adesiva, a espessura da primeira e segunda camadas adesivas e a composição da membrana variaram.
Uma formulação de revestimento (Formulação A) foi preparada colocando adesivo seco (2,7446 g de copolímero de acrilato de isoocti-lo:acrilamida:acetato de vinilo 75:5:20), fármaco (0,2548 g de (5)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole), acetato de etilo (5,017 g) e metanol (0,557) por ordem num jarro de vidro. O jarro foi rolhado, envolvido em folha de alumínio e -37- -37-
ίθΛ.ί em seguida foi agitado sobre um aparelho de agitação com plataforma a fim de se obter uma formulação uniforme. Quando esta formulação foi revestida para um revestimento de libertação e foi seco, a camada adesiva resultante continha 8,5 por cento em peso de fármaco tendo como base o peso total do fármaco e adesivo.
Usando o mesmo método, foram preparadas quatro formulações de revestimento adicionais. Em cada formulação o fármaco foi (6)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole, o adesivo foi copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida: acetato de vinilo 75:5:20, o solvente foi acetato de etilo:metanol 90:10 e a percentagem de sólidos na formulação foi de 35 por cento. A designação da formulação e o peso percentual do fármaco na camada adesiva após revestimento e secagem da formulação são como se segue: Formulação B - 13,0 por cento; Formulação C - 17,5 por cento; Formulação D -22,0 por cento; e Formulação E - 26,5 por cento. A porção superior do dispositivo de administração por via transdérmica foi preparada por revestimento com lâmina da formulação com a espessura designada para um revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK™ 1022. O revestimento de libertação revestido foi deixado secar até à temperatura ambiente durante 20 [revestimentos 4 mil (102 pm) e 8 mil (203 pm)] ou 30 minutos [revestimentos 12 - 20 mil (305 - 508 pm)] e em seguida foi laminado para o lado poliéster do laminado de película poliéster SCOTCHPAK™ 1109. A porção inferior do dispositivo de administração transdérmica foi preparada por revestimento com lâmina da formulação com a espessura designada para um revestimento de libertação revestido com fluoropolímero SCOTCHPAK™ 1022. O revestimento de libertação revestido foi deixado a -38-
secar à temperatura ambiente durante 60 minutos e foi laminado para a membrana designada.
Compósitos foram reunidos removendo o revestimento de libertação da porção superior apropriada e laminando-os para a superfície da membrana da porção inferior apropriada. Os compósitos resultantes continham um suporte, uma primeira camada adesiva, uma membrana, uma segunda camada adesiva e um revestimento de libertação. O peso percentual de fármaco foi igual em ambas as camadas de adesivo. A formulação de revestimento usada, a espessura do revestimento para as porções superior e inferior, e a membrana usada para preparar cada compósito são apresentados no Quadro 24 mais abaixo. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 25 mais abaixo. A não ser que seja indicado de um modo diferente, cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 24 Exemplo Número Formulação Espessura do Revestimeto (pm) Membrana Inferior Superior 54 A 305 737 9% EVA1 55 B 203 660 LDPE2 56 B 203 660 19% EVA3 57 B 203 813 LDPE 58 B 203 813 19% EVA 59 B 406 660 LDPE 60 B 406 660 19% EVA 61 B 406 813 LDPE 62 B 406 813 19% EVA 63 C 102 737 9% EVA 64 C 305 584 9% EVA
Quadro 24 Exemplo Número Formulação Espessura do Revestimento (pm) Membrana Inferior Superior 65 C 305 737 9% EVA 66 C 305 889 9% EVA 67 C 508 737 9% EVA 68 D 203 660 LDPE 69 D 203 660 19% EVA 70 D 203 813 LDPE 71 D 203 813 19% EVA 72 D 406 660 LDPE 73 D 406 660 19% EVA 74 D 406 813 LDPE 75 D 406 813 19% EVA 76 E 305 737 9% EVA 1 COTRAN™ 9702 2 Película de polietileno de baixa densidade de revestimento COTRAN™ 9720 3 Preparado a partir de ULTRATHENE™ UE631-000, Quantum Chemical
Quadro 25 Exemplo Número Quantidade Cumulativa de Penetração (pm/cm2' 2 hr 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 54 266’ 4741 661' 777' 980' 55 336 524 705 836 1.138 56 241 479 829 1.085 1.553 57 340 534 718 838 1.178 58 422 757 1.219 1.575 2.281 59 408 792 1.156 1.354 1.736 60 520 924 1.437 1.818 2.455 61 406 792 1.171 1.369 1.739 62 460 892 1.451 1.836 2.623 63 391' 559' 7631 992' 1.421' 64 6091 1.0561 1.415' 1.648' 2.064' 65 7313 1.2443 1.7083 vo 00 2.3773 66 6981 1.200' 1.589' 1.817' 2.326' -40- /<çí
Quadro 25 Exemplo Número Quantidade Cumulativa de Penetração (pm/cm2' 2 hr 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 67 792' 1.4951 2.0981 2.4231 2.9361 68 658 1.014 1.340 1.566 2.161 69 969 1.549 2.314 2.776 3.402 70 794 1.169 1.504 1.768 2.399 71 715 1.289 2.095 2.758 3.834 72 989 1.697 2.326 2.681 3.318 73 938 1.704 2.625 3.218 4.284 74 824 1.547 2.231 2.569 3.238 75 959 1.749 2.755 3.509 4.604 76 1.2562 1.9432 2.5332 2.8542 3.6412 1 Média de 6 determinações independentes 2 Média de 5 determinações independentes 3 Média de 18 determinações independentes
Exemplo 77
Adesivo seco (818,1 g de copolímero de acrilato de isooctilo:acri-lamida:acetato de vinilo 74:6:20), (iS)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole (284,4 g), acetato de etilo (1.842,8 g) e metanol (204,7 g) foram colocados num jarro de vidro. O jarro foi rolhado e em seguida foi agitado sobre um aparelho de agitação com plataforma até se obter uma formulação uniforme. A porção superior do dispositivo de administração por via transdérmica foi preparada por revestimento com lâmina da formulação com uma espessura de 32 mils (813 pm) para um revestimento de libertação revestido de fluoropolímero SCOTCHPAK™ 1022. O revestimento de libertação revestido foi deixado secar durante 60 minutos à temperatura ambiente e em seguida foi laminado para o lado poliéster do laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 1109. -41 - A porção inferior foi preparada por revestimento com lâmina da formulação com uma espessura de 16 mil (406 pm) para um revestimento de libertação revestido com um fluoropolímero SCOTCHPAK™ 1022. O revestimento de libertação revestido foi deixado secar à temperatura ambiente durante 60 minutos e em seguida foi laminado para o lado correspondente de uma membrana COTRAN™ 9702. O revestimento de libertação foi removido da porção superior e em seguida foi laminado para a superfície da membrana da porção inferior. O compósito resultante continha um suporte, uma primeira camada adesiva, uma membrana, uma segunda camada adesiva e um revestimento de libertação. Ambas as camadas adesivas continham 25,8 por cento em peso de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole tendo como base o peso total do fármaco e do copolímero adesivo. O compósito foi cortado com moldes em emplastros. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 26 mais abaixo. Cada valor é a média de três determinações independentes.
Quadro 26 Quantidade Cumulativa de Penetração (μπι/cm2' 2hr 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 551 1.110 1.912 2.548 3.833
Exemplos 78-82 A penetração de (ó)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole a partir das soluções de excipiente através da pele de cadáver humano foi avaliada como se segue. Soluções contendo 30 mg de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole por ml de excipiente foram preparadas combinando 240 mg -42- de (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole com 8 ml de um dos excipientes indicados no Quadro 27 mais abaixo e a mistura foi agitada numa aparelho de agitação com plataforma até se obter uma solução. A penetração na pele foi medida usando o método de teste acima descrito com as modificações que se seguem: um emplastro não foi colocado sobre a pele antes da reunião de células e após reunião das células uma porção de 2 ml da solução contendo fármaco em excipiente foi adicionada à porção superior da célula. Os dados sobre a penetração na pele (pele de cadáver humano) são apresentados no Quadro 28 mais abaixo. Cada valor é a média de duas determinações independentes.
Quadro 27 Exemplo Número Excipiente 78 Álcool laurílico 79 Oleato de etilo 80 Ácido oleico 81 Álcool oleílico 82 Monolaurato de poli(etileno glicol-400) Controlo Tampão fosfato 0,1 M (pH 6)
Quadro 28 Exemplo Número Quantidade Cumulativa de Penetração (pm/cm2) 2 hr 4 hr 8 hr 12 hr 24 hr 48 hr 78 0 23 130 287 1.146 3.342 79 19 87 286 524 1.371 2.967 80 0 0 14 32 122 356 81 0 18 90 191 627 1.613 82 0 1 17 41 146 409 Controlo 2 22 80 164 482 868
Lisboa, 22 de Junho de 2001
ALBERTO GAMELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (21)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um dispositivo de administração por via transdérmica compreendendo: (A) um suporte; (B) uma camada adesiva aderida a uma superfície do suporte e compreendendo uma mistura homogénea de (1) um copolímero compreendendo (a) cerca de 80 a 90 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 2 a 20 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (2) uma quantidade terapeuticamente eficaz de (ó)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole.
- 2. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 1, em que o copolímero compreende ácido acrílico.
- 3. Um dispositivo de administração por via transdérmica compreendendo: (A) um suporte; (B) uma camada adesiva aderida a uma superfície do suporte e compreendendo uma mistura homogénea de -2- Ό*· I β —!*', ^ ^ Jà (1) um copolímero compreendendo (a) cerca de 60 a 80 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 4 a 9 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (c) cerca de 15 a 35 por cento em peso de acetato de vinilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (2) uma quantidade terapeuticamente eficaz de (<S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole.
- 4. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 1 ou 3, em que o (iS)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole está presente numa quantidade de cerca de 5 a cerca de 35 por cento em peso tendo como base o peso total da camada adesiva.
- 5. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 3, em que o copolímero compreende o acrilato ou metacrilato numa quantidade de cerca de 70 a 80 por cento em peso tendo como base o peso total de todos os monómeros no copolímero.
- 6. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 1 ou 3, em que o copolímero compreende acrilato de isooctilo. -3-
- 7. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 3, em que o copolímero compreende acrilamida.
- 8. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 1 ou 3, em que a camada adesiva compreende ainda um agente que melhore a penetração na pele.
- 9. Um dispositivo de administração por via transdérmica compreendendo: (A) um suporte; (B) uma primeira camada adesiva aderida a uma superfície do suporte e compreendendo um adesivo seleccionado de entre o grupo consistindo em: (1) um copolímero compreendendo (a) cerca de 80 a 98 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 2 a 20 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (2) um copolímero compreendendo (a) cerca de 60 a 80 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; (b) cerca de 4 a 9 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo -4- -4-r*r alquilo, acrílamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (c) cerca de 15 a 35 por cento em peso de acetato de vinilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; (C) uma segunda camada adesiva compreendendo um adesivo seleccionado de entre o grupo consistindo em: (1) um copolímero compreendendo (a) cerca de 80 a 98 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 2 a 20 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (2) um copolímero compreendendo (a) cerca de 60 a 80 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 4 a 9 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (c) cerca de 15 a 35 por cento em peso de acetato de vinilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e -5-(D) Uma membrana entre a primeira e a segunda camadas adesivas, sendo a membrana permeável a (5)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole, em que pelo menos uma das referidas primeira e segunda camadas adesivas compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de («S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole com elas misturado.
- 10. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 9, em que o (6)-3-metil-5-( 1 -metil-2-pirrolidinil)isoxazole está presente tanto na primeira como na segunda camada adesiva numa quantidade de cerca de 5 a 35 por cento em peso tendo como base o peso total de cada uma dessas camadas adesivas.
- 11. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 9, em que tanto a primeira como a segunda camada adesiva compreendem um copolímero compreendendo: (a) cerca de 80 a 98 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 2 a 20 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero.
- 12. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 11, em que o copolímero na primeira e segunda camadas adesivas compreende ácido acrílico.
- 13. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 9, em que tanto a primeira como a segunda camada adesiva compreendem ainda um agente que melhora a penetração na pele.
- 14. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 9, em que a mambrana compreende um material seleccionado de entre o grupo consistindo em polietileno de baixa densidade, polietileno linear de baixa densidade, polietileno de elevada densidade, poliuretano, nylon e copolímeros de etileno/acetato de vinilo.
- 15. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 9, em que a membrana é constituída por uma película contínua, uma membrana microporosa ou uma membrana de controlo de taxa.
- 16. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 9, em que tanto a primeira como a segunda camada adesiva compreendem um copolímero compreendendo: (a) cerca de 60 a 80 por cento em peso de um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 4 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (b) cerca de 4 a 9 por cento em peso de um monómero seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, um acrilato ou metacrilato de alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída com alquilo inferior, diacetona acrilamida e N-vinil-2-pirrolidona, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero; e (c) cerca de 15 a 35 por cento em peso de acetato de vinilo, tendo como base o peso de todos os monómeros no copolímero.
- 17. Um dispositivo de administração por via transdérmica de -7- acordo com a Reivindicação 15, em que o copolímero na primeira e segunda camadas adesivas compreende acrilato de isooctilo.
- 18. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 16, em que o copolímero na primeira e segunda camadas adesivas compreende acrilamida.
- 19. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 17, em que o copolímero na primeira e na segunda camadas adesivas compreende cerca de 75% em peso de acrilato de isooctilo, cerca de 5% em peso de acrilamida, e cerca de 20% em peso de acetato de vinilo.
- 20. Um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 18, em que tanto a primeira como a segunda camada adesiva compreendem (5)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole numa quantidade de cerca de 25% em peso tendo como base o peso total da respectiva camada adesiva.
- 21. Utilização do composto (S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidi-nil)isoxazole para a preparação de um dispositivo de administração por via transdérmica de acordo com a Reivindicação 1 que : (i) irá ser colocado sobre a pele de um paciente; e (ii) irá ser deixado permanecer no local durante um período de tempo suficiente para permitir que (*S)-3-metil-5-(l-metil-2-pirrolidinil)isoxazole penetre na pele do paciente. Lisboa, 22 de Junho de 2001ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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