KR100406722B1 - 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 약물보호층, 유효약물함유 매트릭스층, 및 피부 부착전 제거되는 박리층이 적층된 매트릭스형 경피투여제를 제조함에 있어, 상기 매트릭스층 중에 아크릴계 점착제를 주성분으로 하여 피부에서 배출되는 땀을 잘 흡수하면서도 수분을 흡수한 상태에서 점착력과 매트릭스의 강도를 유지할 수 있는 고분자량과 저분자량의 분자량비가 최적화된 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유시키고, 피부 탈착시 통증을 줄이는 콜로이달 실리카 및 흡수촉진제 등을 함유시켜 유효약물의 피부투과성과 착용감이 우수할 뿐만 아니라 땀이 많은 몸에서 장시간 동안 부착하여도 우수한 점착력을 유지하며 피부에서 박리시 신체에 잔류물을 남기지 않고 쉽게 제거되는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제에 관한 것이다.

Description

수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제{Transdermal drug delivery system using acrylate adhesive with good water absorbability}
본 발명은 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 약물보호층, 유효약물함유 매트릭스층, 및 피부 부착전 제거되는 박리층이 적층된 매트릭스형 경피투여제를 제조함에 있어, 상기 매트릭스층 중에 아크릴계 점착제를 주성분으로 하여 피부에서 배출되는 땀을 잘 흡수하면서도 수분을 흡수한 상태에서 점착력과 매트릭스의 강도를 유지할 수 있는 고분자량과 저분자량의 분자량비가 최적화된 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유시키고, 피부 탈착시 통증을 줄이는 콜로이달 실리카 및 흡수촉진제 등을 함유시켜 유효약물의 피부투과성과 착용감이 우수할 뿐만 아니라 땀이 많은 몸에서 장시간 동안 부착하여도 우수한 점착력을 유지하며 피부에서 박리시 신체에 잔류물을 남기지 않고 쉽게 제거되는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제에 관한 것이다.
일반적으로 경피투여제에 사용하는 점착제는 크게 3가지로 나뉘어지는데 고무계(폴리 아이소부틸렌 러버, 스타일렌-아이소프렌 공중합체 등), 실리콘계 그리고 아크릴계가 사용되고 있다. 이 중에서 고무계 점착제의 경우 사용되는 고분자의 분자량과 첨가물에 의하여 원하는 물성을 조절하기에는 용이하지만, 점착제의 주성분이 소수성 성격이 강하기 때문에 피부에 장시간 부착하여야 하는 경피투여제형의 특성상 땀과 같은 수분에 취약한 물성을 가진다.
이러한 고무계 점착제의 문제점을 해결하기 위하여, 여러 종류의 합성 고무계 고분자를 주성분으로 하고 펙틴, 젤라틴 및 카르복실메틸셀룰로오스와 같은 친수성 성분으로 구성된 하이드로 콜로이드 성분을 첨가하여 문제를 해결하려는 시도가 있었다[미국특허 제3,339,549호, 제4,551,490호 및 유럽특허 제0 591 898호]. 또한, 미국특허 제5,176,916호에서는 이와 유사한 문제를 해결하기 위하여, 고무계 고분자를 점착 주성분으로 하고 수용성 성분으로 수분과 친수성 성분의 고분자를 함유시켜 물을 잘 흡수하게 하는 점착 조성물을 기술한 바 있다. 그러나, 상기 점착 조성물들의 경우 일반적인 두텁고 상대적으로 크기가 큰 플라스터제형에 사용이 가능한 물성을 가진 것으로서, 이들 점착 조성물은 피부에서 방출하는 땀과 같은 수분을 잘 흡수하는 장점은 있으나, 일단 수분을 흡수한 점착층은 강도의 약화로 인하여 피부에 점착층이 남아 있거나 점착층의 점착력이 약화되어 피부에서 한곳에 부착되지 못하고 밀리는 현상이 발생하여 사용에 많은 불편함을 준다.
이러한 수분 흡수시 점착층의 강도 약화 문제를 해결하기 위하여, 하이드로 콜로이드 성분으로 가교된 고분자를 사용하여 수분 흡수시 점착층의 강도를 유지하려는 시도가 있었지만, 가교된 고분자의 경우 수분을 흡수하는 정도와 수분을 흡수하는 속도에 제한이 많고 수분 흡수 후의 강도에 있어서도 많은 상승된 효과를 보여주지 못했다.
그 밖에도, 상기 문제와 관련하여 유럽특허 제 0 343 807호에서는 수분의 흡수를 조절하기 위하여 폴리아이소프렌 30 ∼ 65 중량%, 폴리비닐피롤리돈 10 ∼ 30 중량%, 변형된 전분 2 ∼ 20 중량%, 펙틴 2 ∼ 20 중량%, 아크릴릭 고분자 0.1 ∼ 10 중량% 및 섬유 0 ∼ 1 중량%로 점착 조성물을 구성함으로써, 수분의 흡수가 우수하고 상처부위에 사용할 수 있는 점착 붕대 제조에 대한 기술을 공지하고 있다. 또한, 유럽특허 제0 591 898호에서는 상처에 사용할 붕대류로서 점착성분으로 소수성 불포화 지방족 고분자, 점착력 증진제 및 최소 1종 이상의 하이드로콜로이드로 구성된 점착 조성물에 대하여 기술하였다.
그러나, 상기 방법들은 점착제 성분이 주로 합성 고무류 성분으로 구성되어 있는 경피투여용 점착층에 관한 것으로, 상기 합성 고무류 성분은 소수성이 강하기 때문에 염 형태의 약물 함유에 많은 제한이 있으며, 수분의 흡수로 점착력이나 점착층의 강도가 약화되어 현재 경피투여제형에 사용되는 점착제와 같이 얇으면서 피부에 대한 점착력을 유지하는 경피투여제형 개발에 적용하는데 제한이 많다.
아크릴 점착제의 경우, 일반적인 소수성 및 친수성 약물에 대한 용해도가 우수하며 기타 경피투여제형의 기타성분에 대한 적합성이 우수하여 상품화된 많은 경피투여제형에 사용되어 왔다. 또한, 아크릴계 점착제를 이루는 고분자의 구조의 다양성으로 여러 가지 약물과 성분을 이용한 경피투여제형의 개발은 용이하다. 그러나, 아크릴계 점착제 자체는 물에 대한 용해성이 없어 땀을 많이 흘리는 피부에 부착이 어렵고 친수성이 강한 약물의 용해에 많은 제한이 있어 높은 농도를 요구하는 약물의 경우 약물의 석출과 부착성을 개선할 필요가 여전히 남아 있다.
이에, 본 발명의 목적은 종래 아크릴계 점착제가 땀에 의해 피부에 부착이 어렵고 친수성 약물에 대해 제한이 많았던 문제를 해결하기 위하여, 유효약물함유매트릭스층이 포함된 매트릭스형 경피투여제를 제조함에 있어, 상기 매트릭스층은 유효성분을 함유한 아크릴계 점착제를 주성분으로 하고 땀과 같은 수분을 흡수할 수 있도록 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하되, 특히 폴리비닐피롤리돈의 분자량에 따른 비를 조절하여 점착층의 강도와 수분의 흡수를 최적화하고, 피부탈착시 통증을 줄이는 콜로이달 실리카를 함유시키고 흡수 촉진과 약물의 농도를 높이고 용해도를 위해 테레펜계 부형제, 비이온성 계면 활성제 및 용해보조제를 일정량 포함시켜 유효약물의 피부 투과량을 최적화함으로써, 장시간 사용하여도 신체 점착성이 저하되지 않는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 유효약물을 함유한 매트릭스형 경피투여제에 대한 단면도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 폴리비닐피롤리돈이 포함된 매트릭스형 경피투여제의 시간에 따른 수분흡수율을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 폴리비닐피롤리돈(PVP 90F) 함량에 따른 매트릭스층 조성물의 부착시간(실시예 6 ∼ 11)을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 콜로이달 실리카를 포함한 점착층의 수분흡수에 따른 점착력 변화(실시예 9, 12 ∼ 17)를 나타낸 것이다.
본 발명은 약물보호층(Backing layer; 1), 유효약물함유 매트릭스층(2) 및 피부 부착전 제거되는 박리층(Release liner film; 3)이 적층된 매트릭스형 경피투여제에 있어서, 상기 매트릭스(2)층 중에는 유효약물 1 ∼ 25 중량%, 아크릴계 점착제 40 ∼ 95 중량%, 분자량 100 ∼ 500만의 폴리비닐피롤리돈 1 ∼ 7 중량%, 분자량 2,000 ∼ 50,000의 폴리비닐피롤리돈 1 ∼ 13 중량%, 흡수촉진제로서 비이온성 계면활성제 0.1 ∼ 25 중량%, 테레펜계 부형제 0.1 ∼ 10 중량% 및 용해보조제용 용매 0.1 ∼ 10 중량%가 함유되어 있는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제를 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 경피투여제의 유효약물을 함유하는 매트릭스층 구성시 아크릴 점착제를 주성분으로 하여 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈과 콜로이달 실리카를 함유시켜 피부에서 배출하는 땀과 같은 수분을 흡수하게 하고 흡수한 상태에서 점착력을 유지하여 장시간 피부에 부착하여도 떨어지지 않으면서, 탈착시 피부에 잔류물을 남기지 않고 통증없이 깨끗하게 떨어지도록 하는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제에 관한 것이다.
이러한 본 발명의 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제의 각 구성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다.
본 발명은 유효약물을 함유하는 매트릭스층을 구성하기 위하여, 점착성분으로서 고무계나 수용성 아크릴계 고분자보다 점착력이 우수하고 유기화합물에 대한 용해도가 높아 매트릭스내 유효약물의 농도를 증가시킬 수 있는 아크릴레이트 및 비닐아크릴레이트의 공중합체 또는 아크릴레이트 중합체로서 이는 카르복실기 관능기(-COOH)와 하이드록실기(-OH)를 포함하는 고분자를 선택하여 제조함으로써, 매트릭스층 내 약물의 농도를 높여서 피부투과성을 증가시키며 점착력이 우수하고 얇기 때문에 장시간 피부에 적용할 수 있다. 또한, 이들은 약물을 함유한 점착층이 얇아 높은 온도에서 짧은 시간내 점착층을 건조시킬 수 있어 제조시간을 현저하게 줄이는 효과가 있다. 이러한 점착성분으로는 아크릴계와 같은 압력감응점착제(pressure sensitive adhesvie) 중에서 선택된 것이 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용하는 아크릴계 점착제의 사용함량은 매트릭스층을 구성하는 조성성분 중에 40 ∼ 95 중량%로 함유시킨다. 이때, 상기 점착성분의 함유량이 40 중량% 미만이면 적당한 피부점착성을 갖지 못하는 매트릭스층이 형성되고, 95 중량%를 초과하면 유효악물 및 흡수촉진제, 용해보조제의 유효함량을 함유할 수 없다.
또한, 본 발명에서 매트릭스층에 사용하는 유효성분으로는 디클로페낙 디에틸암모늄염을 사용하며, 그 사용함량은 1 ∼ 25 중량% 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 그 사용함량이 1 중량% 미만이면 약물농도의 감소로 피부흡수율이 현저하게 감소되고, 25 중량%를 초과하여 과량 함유되면 패취내 약물의 용해도 부족으로 약물이 점착층에서 결정화되거나 층 밖으로 석출되는 문제가 있다.
특히, 본 발명은 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유시키는 바, 이는 아크릴계 점착층의 강도와 피부에서 배출되는 땀의 흡수 양과 속도를 조절하면서 수분 흡수 후의 점착력을 지속적으로 유지하고, 아크릴 점착제의 단점인 몸에서 배출되는 땀에 의하여 점착력이 약화되거나 점착층의 약화로 잔류물이 몸에 남아서 지저분해지는 것을 방지할 수 있다.
상기 폴리비닐피롤리돈은 오랫동안 샴푸, 무스 같은 헤어 로션과 화장품이나 화장실용품에 사용되었으며 피부 자극을 줄이는 성분으로 사용되는 것이다. 또한, 폴리비닐피롤리돈과 폴리에틸렌 고분자를 함께 사용하는 경우에 피부자극을 완화하는 작용이 좋은 것으로 알려져 있다. 또한, 폴리비닐필롤리돈은 수분에 잘 용해되어 단위 무게 당 흡수할 수 있는 수분의 양이 상당하여 얇은 점착층으로 구성된 경피투여제형에 사용할 경우 기존의 수분 흡수용으로 위에서 기술했던 타 특허의 수용성 고분자로 이루어진 하이드로콜로이드보다 소량으로 사용하여도 우수한수분 흡수성을 유지할 수가 있다. 그리고, 폴리비닐피롤리돈은 수분을 흡수시 자체로 피부에 대한 점착성을 생성하기 때문에 경피투여제형에 함유시 수분이 흡수된 상태에서도 점착성을 유지하게 하는 장점이 있다. 저분자량의 폴리비닐피롤리돈의 경우는 고분자량의 폴리비닐피롤리돈에 비해서 수분을 흡수하는 속도가 빠르다. 또한, 고분자량의 폴리비닐피롤리돈의 경우 고분자 사슬이 길어서 아크릴계 점착제에 균일하게 혼합하여 제조시 폴리비닐피롤리돈 고분자의 사슬과 아크릴 점착성분 고분자의 사슬이 엉켜서 점착층의 강도를 강화시켜준다. 이렇게 엉킨 폴리비닐피롤리돈의 경우 수분을 흡수한 후에도 그러한 강도를 유지하는 장점이 있다.
이러한 폴리비닐피롤리돈의 점착층 내 함류량은 점착층의 물성에 의해서 결정이 되는데, 25 중량%를 초과할 경우 점착층의 초기 점착력을 지나치게 감소시켜 사용이 어렵고, 반면 2 중량% 미만일 경우 효과를 보기가 어렵다. 따라서, 본 발명에서는 폴리비닐피롤리돈을 5 ∼ 20 중량%를 사용하여 점착 강도와 초기 점착력에 있어서 우수한 결과를 나타내게 한다.
이때, 본 발명에서는 사용되는 분자량에 의해서 물성 조절을 하는바, 폴리비닐피롤리돈의 분자량에 따른 중량비의 최적화에 의해 물성을 조절한다. 즉, 본 발명은 분자량 100 ∼ 500 만을 가지는 고분자량의 폴리비닐피롤리돈과 분자량 2,000 ∼ 50,000의 저분자량의 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 사용한다.
상기 고분자량의 폴리비닐피롤리돈으로서 예를 들면, 상품으로 판매되고 있는 바스프의 포비돈 90F와 같은 분자량 100 ∼ 500 만의 폴리비닐피롤리돈이 사용될 수 있으며, 이는 아크릴 점착제 사용시 점착층의 강도을 강화시켜 주면서 점착층내 약물의 움직임을 감소시킨다. 이때, 상기 고분자량의 폴리비닐피롤리돈은 전체 조성물에 대해서 1 ∼ 10 중량%, 바람직하게는 1 ∼ 7 중량%로 사용하며, 1 중량% 미만인 경우는 어떤 효과를 보기가 어렵고, 10 중량%를 초과시에는 점착층의 점착력이 지나치게 낮아져 사용이 어려워지게 된다.
또한, 저분자량의 폴리비닐피롤리돈으로서 예를 들면, 바스프사의 포비돈 12PF 또는 25K 제품을 사용할 수 있고, 이는 아크릴 점착제 사용시 점착제층의 강도 강화에는 효과가 없으나, 90F에 비해서는 점착력의 감소가 적다. 본 발명에서는 15 중량%까지 사용하여도 점착제의 점착력을 유지할 수 있다. 그러나, 지나치게 많은 양을 사용시 수분을 흡수한 상태에서 오히려 점착층의 강도를 약화시켜 사용이 어렵게 되고 수분을 많이 흡수한 상태에서 피부에 대한 부착강도가 강하여 탈착시 통증을 유발시키므로, 전체 조성물에 대해서 5 ∼ 15 중량%, 바람직하게는 1 ∼ 13 중량%로 사용한다.
또한, 본 발명은 피부탈착시 통증감소를 위해 콜로이달 실리카를 함유시킨다. 상기 폴리비닐피롤리돈을 아크릴점착제와 함께 사용하면 땀과 같은 수분을 흡수한 상태에서 점착력이 지나치게 증가하여 피부에서 제거시 통증을 유발하는 경우가 있어, 이러한 문제해결을 위해 상기 콜로이달 실리카와 같은 점착력을 감소시켜주는 성분을 사용하면 탈착시 통증을 감소 시켜주면서도 점착층의 강도도 함께 증가시켜주는 효과가 있다. 본 발명에서는 콜로이달 실리카를 0.5 ∼ 5 중량%로 사용하고, 바람직하게는 1.5 ∼ 4 중량%를 사용하여 점착층의 강도와 탈착시 통증을 제거하는데 뛰어난 효과를 얻을 수 있다. 이때, 그 사용함량이 0.5 중량% 미만이면 그 효과를 보기 어렵고, 5 중량%를 초과하여 함유시 점착층의 초기 점착력의 감소와 많은 부피의 콜로이달 실리카를 사용함으로써 생기는 제조의 비효율성을 인하여 사용에 어려움이 많다.
그리고, 본 발명에서 약물에 대한 피부 흡수를 증가시키기 위하여 흡수 촉진제로서 테레펜계 부형제, 비이온성 계면활성제와 용해보조제용 용매를 사용한다. 흡수 촉진제의 사용량은 일정농도까지는 흡수 촉진제의 함량에 비례하여 유효약물을 피부에 흡수시킬 수 있는 촉진력이 증가하지만, 그 이상의 농도에서는 흡수 촉진력의 증가 보다는 오히려 피부에 대한 자극이 더 증가하기 때문에 피부자극 및 약물흡수 촉진력을 고려하여 일정 함량 범위 내에서 사용해야 한다.
상기 테레펜계 부형제로는 멘톨, D-리모넨, 게라니올 및 네로리돌 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 이는 매트릭스층을 구성하는 조성성분 중에 0.1 ∼ 10 중량%로 사용한다. 그리고, 비이온성 계면활성제로는 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 소비탄 모노올리에이트, 글리세롤 트리올리에이트 및 아이소프로필 미리스테이트 중에서 선택된 통상의 것을 1종 이상으로 사용할 수 있으며, 이는 매트릭스층을 구성하는 조성성분 중에 0.1 ∼ 25 중량% 범위내에서 함유시킨다. 또한, 용해보조제용 용매로는 트리아세틴, 아이소프로필 알코올, 프로필렌 글라이콜, 다이메틸아세트아마이드, 프로필렌카보네이트, 다이에틸에탄올아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸 모포린 및 벤즈암모늄 클로라이드 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
이때, 바람직한 흡수촉진제와 용해보조제로는 멘톨/글리세릴 모노올리에이트/프로필렌글리콜, 멘톨/글리세릴 모노라우레이트/프로필렌글리콜, 멘톨/소비탄 모노올리에이트/트리아세틴과 아이소프로필알코올, 멘톨/소비탄 모노올리에이트/프로필렌글리콜, 멘톨/글리세릴 모노라우레이트/트리아세틴의 성분 조합이 뛰어난 피부 투과성을 나타낸다.
이상과 같은 본 발명에 따른 유효약물 함유 매트릭스층의 조성으로서, 특히 바람직하기로는 유효약물 1 ∼ 20 중량%/아크릴레이트계 점착제 65 ∼ 90 중량%/멘톨 0.1 ∼ 5 중량%/소비탄 모노올리에이트 10 ∼ 20 중량%/폴리비닐피롤리돈 2 ∼ 20 중량%/콜로이드성 실리카 0.5 ∼ 5 중량%/트리아세틴 또는 프로필렌글리콜 용해보조제 0.1 ∼ 5 중량%로 함유되었을 때, 피부투과성 및 점착성이 특히 우수하다.
한편, 본 발명은 상기 유효약물함유 매트릭스층을 이용하여 약물보호층(Backing layer; 1), 유효약물함유 매트릭스층(2) 및 피부 부착전 제거되는 박리층(Release liner film; 3)이 적층된 매트릭스형 경피투여제를 얻음으로써, 본 발명을 완성하게 된다.
일반적으로 수용성 폴리머를 사용하는 습포제의 경우 두꺼운 점착층으로 인하여 신체에 적용시 신체의 평평한 부위에는 큰 불편함이 없으나 굴곡진 부위에서는 장시간 착용함에 따라 신체 점착성이 떨어지는 단점을 가지고 있다. 또한, 수용성으로 인하여 일반적인 약물의 수용성에 대한 난용성 때문에 많은 양의 약물을 담지시키는데 한계가 있었다.
이에 반해, 첨부된 도면 도 1에서 보는 바와 같이 본 발명의 매트릭스형 경피투여제(패취제)는 약물보호층(1), 유효약물이 함유된 매트릭스층(2) 및 피부 부착전 제거되는 박리층(3)으로 구성되고, 상기 매트릭스층(2)에는 유효약물을 비롯한 비휘발성분이 함유된 점착층(2a', 2a")이 두층으로 적층되고, 두 점착층(2a', 2a") 사이에는 휘발성 흡수촉진제 및 용해보조제(2b)가 적층되어 있어 점착력이 우수하고 부착감이 우수하다.
본 발명에 따른 약물보호층으로는 신체의 굴곡진 부위에 적용되기에 적당한 폴리우레탄, 폴리에스터, 폴리에틸렌 및 레이온을 소재로 하는 부직포 또는 고분자로된 필름을 사용하여 피부에서 배출하는 수분을 용이하게 제거하도록 설계한다. 그리고, 약물보호층에 있는 점착층의 경우 단순히 점착제만을 사용하여 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명에서는 매트릭스층을 도포시, 종래의 수용성 폴리머 대신에 아크릴계 점착제를 사용하여 고농도로 약물을 녹여 상대적으로 얇게 점착층을 300 ㎜이하로 매트릭스층에 도포한다.
그리고, 박리층으로 사용하는 소재로는 경피투여제(패취제) 제조시 통상적으로 사용되는 약물 불투과성 제거용 필름을 사용한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
비교예 1 및 실시예 1 ∼ 17
다음 표 1 ∼ 3과 같은 조성과 함량의 매트릭스층(2)에 대하여 다음과 같은방법을 사용하여 매트릭스형 경피투여제로서 패취제제를 제조하였다.
50 ㎖의 샘플병에 디클로페낙 디에틸암모늄염, 폴리비닐피롤리돈(포비돈 90F, 포비돈 25K), 콜로이달 실리카(Aerosil 380, 200, Degussa사)를 넣고 서로 섞은 후에 비이온성 계면활성제와 에탄올을 넣고 40 ℃로 온도를 올린 후 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 전체 용액이 완전히 녹으면 상온으로 온도를 내린 후 아크릴레이트계 점착제(National Starch Chemical Co., Duro-tak 87-2852, 87-2196, 87-4098 등)를 투입한 후, 완전히 용해될 때까지 교반해준 후 20분간 방치하여 용액내 기포를 제거하였다. 이 용액을 랩코터 드라이어(lab coater and dryer, 스위스 Mathis사)를 이용하여 박리용 필름층(3M Scotchpak 1022) 위에 캐스팅하고, 80 ∼ 120 ℃에서 10분간 건조한 후 약물보호층 필름(3M nonwoven polyurethane 9905, 3M spun-laced nonwoven polyester 1538, 3M rayon nonwoven 1533, 3M rayon acetate 1538, 동성화학 MSP 501 등)으로 라미네이트 시켜 도 1의 약물보호층(1)과 약물함유 점착층(2a')을 형성시켰다.
도 1의 2a″는 박리용 필름층(3M Scotchpak 1022, 3M paper release liner 1361등)에 상기 2a'의 제조방법과 동일한 방법으로 코팅하고 건조하여 약물함유 점착층(2a″)과 박리층(3)을 형성하였다. 이렇게 건조된 점착층(2a″)위에는 테레펜을 용해보조제와 함께 녹인 용액을 직접적으로 분사하거나 또는 노즐을 통하여 적정량을 코팅하는 방법을 사용하여 휘발성 흡수촉진제층(2b)을 형성시켰다. 이러한 방식으로 테레펜을 점착층에 코팅하는 경우에는 테레펜과 용해보조제을 점착성분에 원하는 정도로 함유시키기가 가능하였다. 건조된 휘발성 흡수촉진제층(2b) 상부에 상기 점착층(2a″) 형성에 사용된 조성성분으로 이미 준비된 다른 점착층(2a')과 약물보호층을 적층시켜 매트릭스형 경피투여제를 생산하였다.
상기와 같은 방법으로 제조한 각각의 매트릭스형 경피투여제의 성능을 측정하기 위하여 38도 90% 상대습도 상태에서 점착층의 수분흡수율, ASTM D-1653의 방법에 의하여 점착층의 수분투과율(MVTR, moisture vapor transmission rate), ASTM D-2979(Polyken Probe tack tester를 이용한 점착력 측정, tackiness 점착력)에 의한 점착력시험, 점착층의 강도를 보기 위하여 스테인레스 판에 12.5 ㎜ 폭과 25.4 ㎜ 길이로 점착층을 붙이고 1 kg의 추를 매달아 부착시간을 측정하여 점착층의 강도를 측정하였다. 탈착시 탈착의 용이성을 보기 위하여 인레스 판에 25.4 ㎜ 폭으로 조성을 붙인 후 분당 250 ㎜속도로 떼어내면서 걸리는 힘을 측정하였다. 제조된 경피투여제형의 성능을 직접적으로 측정하기 위하여 사람의 피부에 적용하여 24시간 경과후 피부에 남는 잔류물과 탈착시 통증을 측정하여 평가하였고, 그 결과를 다음 표 1 ∼ 3에 나타내었다.
상기 표 1에서 보면, 비교예 1 및 실시예 1 ∼ 5의 경우 아크릴 점착층에 폴리비닐피롤리돈을 0 ∼ 16 중량%까지 변화를 보면 폴리비닐피롤리돈의 함량이 증가함에 따라 수분의 흡수가 증가하고, 수분의 투과성 그리고 점착층의 강도가 증가하는 것을 알 수 있다.
도 2에서 알 수 있듯이, 폴리비닐피롤리돈은 수분을 짧은 시간에 흡수하여 피부에서 배출하는 땀에 우수한 부착성을 준다. 그러나, 단순히 폴리비닐피롤리돈의 함량만 증가시켜 25 중량%를 초과하여 포함시는 초기의 점착력이 지나치게 감소하여 사용이 어렵게 된다. 또한, 수분 흡수후 수분에 의한 폴리비닐피롤로돈의 점착력 생성으로 180도 박리력과 탈착시 통증이 지나쳐서 사용이 어렵다. 폴리비닐피롤리돈을 많이 포함한 실시예는 초기 점착력과 수분을 흡수한 상태에서 점착력의 변화가 크게 나타났다.
상기 표 2에서, 폴리비닐피롤리돈의 고분자량과 저분자량의 비에 의하여 나타나는 성능을 보여 준다. 실시예 5와 실시예 6 ∼ 11은 13 중량% 폴리비닐피롤리돈을 포함하고 있는데 분자량 100만의 90F의 함량이 증가함에 따라 점착층의 강도가 증가하여 스테인레스 판에 대한 부착시간이 증가하고 피부 잔류물의 양이 현저하게 감소하였다. 점착층의 강도는 고분자량의 90F가 증가함에 따라 그림3에서와 같이 증가한다. 수분의 함량, 수분 투과율에 있어서는 비슷한 양상을 보여 주었지만 수분을 흡수 후 폴리비닐피롤리돈의 점착력증가에 의하여 180도 박리력과 탈착시 통증이 증가하여 사용에 제한을 준다.
상기 표 3은, 상기 표 2의 성분에 콜로이달 실리카를 추가하여 성능을 평가하였다. 도 4의 결과에서 보면 실시예 10 조성은 수분을 흡수함에 따라 점착력이 급격하게 증가하였다. 콜로이달 실리카를 조성에 포함시킨 경우 콜로이달 실리카의 역할에 의하여 수분을 흡수하더라도 점착력의 변화가 상대적으로 적어 수분에 의한 폴리비닐피롤리돈의 점착력 증가를 막아주고 탈착시 통증을 완화 하였다. 5 중량%를 초과하여 콜로이달 실리카를 포함하는 경우 점착층의 점착력이 지나치게 약해지고 제조상의 어려움이 있으므로 5 중량% 미만이 바람직하다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 매트릭스층 중에 피부에서 배출되는 땀을 잘 흡수하면서도 수분을 흡수한 상태에서 점착력과 매트릭스의 강도를 유지할 수 있는 고분자량과 저분자량의 분자량비가 최적화된 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈 혼합물과, 피부 탈착시 통증을 줄이는 콜로이달 실리카를 함유시키고, 유효약물의 피부투과력을 향상시키기 위해 특정 조성의 흡수촉진제 및 용해보조제를 상술한 기술에 의거하여 일정 함량비로 함유시켜 약물의 피부 투과성을 증대시키는 효과 및 신체에 적용시 굴곡진 부위에도 착용감과 부착성을 높일 수 있는 조성으로 피부에서 배출되는 땀을 잘 흡수하면서도 점착층의 물성을 잘 유지하여 탈착시 깨끗한 상태로 피부에서 떨어지고 더불어 탈착시 통증이 없는 매트릭스형 경피투여제를 개발하였다.

Claims (7)

  1. 약물보호층(Backing layer; 1), 유효약물함유 매트릭스층(2) 및 피부 부착전 제거되는 박리층(Release liner film; 3)이 적층된 매트릭스형 경피투여제에 있어서,
    상기 매트릭스(2)층 중에는 유효약물 1 ∼ 25 중량%, 아크릴계 점착제 40 ∼ 95 중량%, 분자량 100 ∼ 500만의 폴리비닐피롤리돈 1 ∼ 7 중량%, 분자량 2,000 ∼ 50,000의 폴리비닐피롤리돈 1 ∼ 13 중량%, 흡수촉진제로서 비이온성 계면활성제 0.1 ∼ 25 중량%, 테레펜계 부형제 0.1 ∼ 10 중량% 및 용해보조제용 용매 0.1 ∼ 10 중량%가 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스층(2)에는 추가로 콜로이달 실리카 0.5 ∼ 5 중량%가 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 유효약물이 디클로페낙 디에틸암모늄인 것임을 특징으로 하는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제.
  4. 제 1 항에서 있어서, 상기 아크릴계 점착제는 아크릴레이트 중합체 또는 아크릴레이트와 비닐 아세테이트의 공중합체인 것임을 특징으로 하는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 글리세롤 모노올리에이트, 글리세롤 모노라우레이트, 소비탄 모노올리에이트, 글리세롤 트리올리에이트 및 아이소프로필 미리스테이트 중에서 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 테레펜계 부형제는 멘톨, D-리모넨, 게라니올 및 네로리돌 중에서 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 용해보조제용 용매는 트리아세틴, 아이소프로필 알코올, 프로필렌 글라이콜, 다이메틸아세트아마이드, 프로필렌카보네이트, 다이에틸에탄올아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸 모포린 및 벤즈암모늄 클로라이드 중에서 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 수분흡수능이 우수한 매트릭스형 경피투여제.
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