JPS6229516A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は身体皮膚面に貼付して薬物を経皮的に生体内へ
投与することを目的とした医薬製剤に関するものである
。

〈従来の技術〉 皮膚面から薬物を経皮投与して疾患の治療又は予防を行
なうための皮膚貼付製剤は、サリチル酸メチルの如き消
炎鎮痛薬を含有させたｔ屋乍剤、プラスターなどから循
環器系に作用する全身性薬物を含有させたものまで幅広
く開発されている。

上記貼付製剤は通常、粘着性を有するように設計された
高分子物質を重合反応や溶剤による溶剤などの手段によ
って溶液状態に調製し、この溶液に薬物を直接、あるい
は溶液として添加混合したのち、担持体上に塗付乾燥１
−で作成されている。

このようにして作成された貼付製剤は直接皮膚面に貼付
出来、従来セロファンなどで被覆していた密封包帯療法
の改良法として有効な効果台：発揮するものである。

〈発明が解ａ’　Ｌ、ようとする問題点〉しかし、前記
製剤に使用する高分子物質は親油性物質が多く、水溶性
の薬物を溶解状態で含有させることが極めて困難であシ
、治療効果を有効に発揮する量の薬物を含有させた場合
、大半の薬物が未溶解状態で存在していた。従って、製
剤として重要な薬物の均一な含有性、薬物放出性、皮膚
接着性などが未溶解状態の薬物の存在のために劣る場合
があり、水溶性薬物の高含量化及び有効な治療効果を発
揮する皮膚接着性良好な皮膚貼付製剤が未だ開発されて
いない。

く問題点を解決するための手段〉 本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた
結果、酸塩構造を有する水溶性薬物を高含量で溶解させ
るための手段ピして、カルボキシル基やスルホキシル基
の如き酸性官能基を有する感圧性接着剤の該官能基を塩
基性物質にて中和処理して極性を高めた場合、酸塩構造
を有する水溶性薬物の感圧性接着剤中への溶解性が高徳
り、含有量の増加が図れると共に、薬物の放出性、皮閘
透過性が向上することを見い出した。

即ち、本発明は柔軟な担持体、ヒに、酸塩構造を有する
水溶性又は新水付薬物を含有する感圧性接着剤層を設け
てなる医薬製剤であって、紋感圧性接着剤が一部又は全
部の酸性官能基を塩基性物質にて中和されていること全
特徴とする医薬製剤を提供するものである。

本発明の医薬製剤に用いられる担持体は、薬物を含有し
た感圧性接着剤層を保持するものであり、皮膚面に貼付
した際にその動きに追従でき、屈曲面に貼付した際にも
異和感なく適用するために適度な柔軟性を有するものが
選択される。これらの担持体とし７ては、例えばす゛リ
エチレン、ポリエステル、ポリ（エチレン／酢酸ビニル
）、ポリウレタンの如キ各糧プラスチックフィルムや、
不織布、織布、紙、金属箔、あるいはこれら各同材をＮ
層した積層フィルムなどが挙げられる。

本発明において薬物を含有させるための感圧性接着剤は
皮膚面に長時間にわたって貼着できる皮膚接着性を有す
るものであシ、酸塩構造を有する水溶性薬物を溶解状態
にて高含量保持するために、酸性官能基を側鎖に有し、
１つ該官能基の一部又は全部が塩基性物質によって中和
されたものが使用される。

また、感圧性接着剤は皮膚接着性、内部凝集性、薬物の
分解反応に対する安定な保持性などの点を考慮すると、
アルキル基の炭素数が４〜１２の（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルヲ主成分とするアクリル系感圧性接着剤
が好ましく、更に好ましくはガラス転移温度が−７０〜
−１０℃に調整されたものが接着特性などの点から選択
される。

上記アクリル系感圧性接着剤としては、例えば（メタ）
アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ベシチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（
メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル
酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステ
ル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アク
リル酸ウシデシルエステル エステルの６１ｋ（メタ）アクリル酸アルキルエステル
の一種以上と、酸性官能基を含有する単量体との共重合
体が挙げられる。

なお、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル以外の
アルキル基の炭素数４未満及び１３以上の単量体も感圧
性接着剤の改質のために共重合させることができる。

酸性官能基金含有する単量体はアルカリ金属やアルカリ
土類金属の水酸化物、アンモニア水やトリエタノールア
ミンの妬き４級窒素を有する化合物のような塩基性物質
によって中和処理したのち、上記（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルと共重合させるか、又は共重合させた後
に該塩基性物質によって酸性官能基の一部又は全部を中
和処理を施こすものである。これらの単量体としては、
例えば（メタ）アクリル酸、（イソ）クロトン酸、アリ
ル酢酸、ビニル酢酸、フマール酸、マレイン酸、イタコ
ン酸の如きカルホキシル基含イづの単量体、エチレンス
ルホン酸、スチレンスルホシ酸、アリルスルホン酸、ア
クリル酸スルホプロピルエステル、（メタ）アクリロイ
ルオキシナフタレンスルホン酸、アクリル７ミドメチル
プロパンスルホン酸、アクリロイルオキシベンゼンスル
ホンの如きスルホキシル基含有の単量体などが挙げられ
、これらの一種以上を組み合わせて共重合成分とする。

また、前記単量体からなる感圧性接着剤に凝集性を付加
させる目的で、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、
アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、（メタ）アク
リルア芝ド、ジメチルアクリルアミドの如き官能性単量
体や、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピ
オン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタ
ムの類キビニル系単量体を共重合させることができ、薬
物の溶解性向上を目的として、アクリル酸メトキシエチ
ルエステル、アクリル酸エトキシエチルエステル、アク
リル酸ブトキシエチルエステルの如き親水性のアクリル
酸フルコキシアルキルエステル単量体を共重合させるこ
とも可能である。

本発明において用いられる薬物は、その構造中に少なく
とも１種以上の１級、２級、あるいＦｉ３級アミンを有
し、且つ塩構造を形成している化合物、即ち酸塩構造を
有する水溶性または親水性薬物であシ、具体的には塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、硝酸塩、メシル酸塩、
臭化水素酸塩、酢酸塩などが挙げられる。また、骨格構
造上からは以下の薬物が例示される。

イ）脂肪族化合物 塩酸メチルシスティン、塩酸ジメチルホルムプテン、塩
酸メトホルミン、リン酸トロールニトレートなど、 口）脂環式化合物 塩酸シクロベントレート、塩酸ケタミン、塩酸セトラキ
サート、塩酸メカミルアミン、クエン酸カルベタベシチ
ンなど、 ハ）芳香族化合物 塩酸イソプロテレノール、塩酸ジフェンヒドラミン、塩
酸プフラノール、塩酸エフェドリン、塩酸プロプラノロ
ール、硫酸サルブタモール、硫酸オルシブレナリン、硫
酸テルブタリン、硫酸アトロビン、硝酸ロリテトラサイ
クリン、メシル酸ブリシノール、？Ｗ石酪酸水素メタラ
ミノールマレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロ
ルフェニラミン、マレイン酸ジメチンデン、乳酸プレニ
ラミン、クエン酸イソアミニル、クエン酸りロミフエン
、フマル酸りレマスチ〉ナト、 二）複素環式化合物 塩酸ジフラゾン、塩酸クロニジン、塩酸フルラ−Ｖ”ム
、塩酸モルヒネ、塩酸トリプロリジン、塩酸ツェナジピ
リジン、硫酸フィゾスチグミン、硫酸キニーネ、硫酸フ
ラジオマイシン、臭化水素酸スコポラミン、硝酸テトラ
ヒドロゾリン、酢酸トコフェロール、酒石酸氷菓ベント
リニウム、酒石酸エルコタミン、酒石酸二コテニック？
’／レコール、マレイン酸エルゴメトリン、メシル酸ベ
タヒスチン、クエン酸二カメテート、リン酸ベンプロペ
リン、リン酸コディンなど、 ホ）炭水化物 Ｐ！Ｌ酪リンコマイシン、硫酸リボスタマイシシなど・
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｊ本発明においで、上記薬物の一種以上を感圧性接着
剤中ＫＯ１５〜２０重量％の含有量となるよう　　ｊに
配合するが、薬物単独で感圧性接着剤に溶解しがたいと
きは、水及び／又はアルコール類に溶解した薬物溶液と
して添加、溶解させることによって高濃度で含有させる
ことができろう また、本発明の医薬製剤には、薬物の経皮吸収住を促進
する助剤、例えばポリエチレングリコ−ｒし、ラノリン
、オリーブ油、尿素、ジメチルスル小キシド、ジメチル
ホルムアミド、ジイソプロピジアジベート、ミリスチン
波イソプロピルなど、？賦形剤、例えばチタン白、ンリ
カなどの如き補助物質を添加することもできる。

〈発明の効果〉 本発明の医薬製剤は以上のように、感圧性接着剤中に存
在するカルボキシル基やスル不キシル基り如き酸性官能
基を塩基性物質によって中和処理し、極性を更に高めて
いるので、感圧性接着剤中での酸塩構造を有する水溶性
又は親水性薬物の溶Ｗ性が高められ、含有量を高めるこ
とができる。

この理由はル」らかでないが、薬効成分である酸扛構造
を有する薬物は、酸性官能基を塩基性物質Ｃよって中和
処理し、た感圧性接着剤中に配合されることにより、酸
塩構造を有する薬物が脂溶性の高いフリーの構造の薬物
となり、一般に親油性である感圧性接着剤層への溶解度
が高まるものと推定される。

酸塩構造の薬物が上記したイオン交換反応でフリ一体と
なシ溶解性が向上することによって、医薬製剤として重
要な薬物含有Ｓ：の均一性、良好な経皮吸収性が得られ
、特に速効性を目的とする疾患治療（例えば発作抑制な
と）においても薬物の高含量化によって達成出来るもの
である。

更に上記反応に伴ない医薬製剤中に生成する無機塩は水
溶性であり保水能を有するので、皮膚面貼付時において
発汗作用によって生じる水分を吸収保持１−１過度のむ
れや、密着性不良による脱落を防止でき、且つ薬物の皮
！！透過性が向上するという効果を奏する。

また、本発明の医薬Ｆ！削を長時間にわたって皮膚面に
貼付した場合でも感圧性接着剤を塩基性物質にて中和し
ているので、皮りす刺激性が極めて低いという効果も兼
備するものである。

〈実施例〉 以下に、本発明の医薬製剤を実施例によって具体的に説
明する。なお、以下文中において部及び％とあるのは重
量部及び重量％を意味する。

実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９５部、アクリ
ル酸５部からなる単量体混合物を撹拌しながら充分に窒
素置換を行なりた後、重合０ｇ始剤として過酸化ベンゾ
イル０．２部を添加し、撹拌速度、外温の冷却、希釈溶
剤としての酢酸エチルの滴下などによって反応温度を６
０〜６５℃に制御し、８時間反応後、さらに７５〜８０
℃に昇温しで２時間熟成した。

次に少量の水に溶解した水酸化ナトリウム（使用したア
クリル酸の７モル量）を加えて中和処理をした感圧性接
着剤溶液を得た（Ｔ、９＝−４０℃）。

得られた感圧性接着剤溶液に塩酸クロニジン水溶液を添
加混合し、ポリエステルフィルムの表面に乾燥後の厚み
が４０μ溝となるように塗布、乾燥させて本発明の医薬
製剤を得た。なお、本実施例で使用した塩酸クロニジン
の添加量は２００μＥｌ／ｃｄ（塩酸クロニジシ含有量
約５％）となるように設定した。

実施例２ アクリル酸ドデシルエステル７０部、メタクリル酸５部
、酢酸ビニル２５部からなる単量体混合物を撹拌しなが
ら充分に窒素置換を行なった後、重合Ｍ始剤としてアゾ
ビスイソブチロニトリル０．２部を添加し、撹拌速度、
昇塔の冷却、希釈溶剤としてのトルエンの滴下などによ
って反応温度を６０〜６５℃に制御し、８時間反応後、
さらに８０℃以上に昇温して２時間熟成した。

次に使用したメタクリル酸と等モル量のトリエチルアミ
ンを加えて中和処理をした感圧性接着剤溶液を得た（Ｔ
、＠＝−２０℃）。

得られた感圧性接着剤溶液に臭化水素酸スコポラミンの
水溶液を添加混合し、ポリエチレン不織布の表面に乾燥
後の厚みが５０μ悔となるように塗布、乾燥させて本発
明の医薬製剤を得だ。なお、本実施例で使用した臭化水
素酸スコポラミンの添加量は２５０μｉ／ｃｔｉｃ５０
μｉ／ｃｔｉｃ臭化水素酸スコポラミン含有ｆ５定した
。

実施例３ アクリル酸ラウリルエステル９０部、メタクリル酸メチ
ルエステル５部、アクリル酸スルホプロピルナトリウム
５部、水２３３部、ラウリル硫酸ナトリウム３部からな
る混合物を撹拌しながら室温下で充分に窒素置換を行な
った後、重合開始剤として過硫酸アンモニウム０．５部
を添加し、６０℃に昇温しで重合反応に開始した。約４
時間反応を続けたのち、約８０℃に昇温しで２時間熟成
して感圧性接着剤エマルジｄンを得た（　’ｒ、ｙ＝−
３０℃）。

得られプ２：エマルジョンを凍結、溶解することによシ
重合物を単離し、水で洗浄、乾燥後トルエン中に投じ感
圧性接着剤溶液を得た。

得らｒした感圧性接着剤溶液に塩酸プロプラノロール水
溶液を添加混合したのち、ポリエステルフィルムの表面
に乾燥後の厚みが３０μ漢となるように塗布、乾燥させ
て本発明の医薬製剤を得た。なお、本実施例で使用した
塩酸プロプラノロールの添加量は１５０μｇ／ｃ４（塩
酸プロプラノロール含有！５％）となるように設定した
。

比較例１〜３ 比較例１〜３は実施例１〜３に対応しており、各実施例
に使用する酸性官能基を有する単量体を中和処理をしな
いものか、あるいは重合反応後に塩基性物質にて中和処
理を施こさないものを比較例とした。

各実施例及び比較例にて得られた医薬製剤について、薬
物の溶解性、薬物の経日安定性、薬物の放出性、皮膚接
着性、適用皮膚面のカブレの試験を行ない、その結果を
第１表に示した。

第１表の各特性の測定方法は以下の通りである。

〔薬物溶解性〕＝３工φに裁断した各試料片を２５℃の
温度下に２４時間放置し、各製剤中における薬物の結晶
の有無について調べた。

○：溶解　　△ニ一部に結晶析出 Ｘ：全面に結晶析出 〔薬物の経口安定性）：３ｃｒＩＬφに裁断した各試料
片を５０℃にて１ケ月保存し、メタノール抽出を行い、
高速液体クロマトグラフィーにて定量した。

○：残存率９５％以上　　△：残存率９０％以上９５％
未満　　×：残存率９０％未満〔薬物放出性〕＝３ｃ！
ｒＬφに裁断した各試料片をラット皮に貼付し、皮膚を
介した蒸留水中への薬物の放出性を測定した。定量は高
速クロマトグラフィーを使用し、２４時間における全薬
物放出量を求め、対応する比較例の値を１．０として相
対比にて示した。

〔皮膚接着性〕：各試料片（３儂φ）をヒト上腕部内側
に貼付し、２４時間後に皮膚への接着状態を目視にて判
別した。

○：接着面積２９０％以上　　へ：接着面積５０％以上
、９０％未満　　×：接着面積５０％未満 〔皮膚面のカブレ）：各試料片（３ＣＩｒＬφ）をヒト
背中に２４時間貼付し、剥離１時間後の皮膚状態を目視
にて判別し下記の如く点数を付け、１０人の平均値にて
判定した。

○：平均１．０点未満　　△：年平均、０点以上、２．
０点未満　　×：平均２．０点以上０点・・・無反応 ０．５点・・・わずかな紅斑 １．０点・・・明らかな紅斑 ２．０点・・・紅斑と丘疹あるいは浮腫３．０点・・・
紅斑と浮腫と丘疹あるいは小水痘４．０点・・・大水痘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）柔軟な担持体上に、酸塩構造を有する水溶性又は親
   水性薬物を含有する感圧性接着剤層を設けてなる医薬製
   剤であつて、該感圧性接着剤が一部又は全部の酸性官能
   基を塩基性物質にて中和されていることを特徴とする医
   薬製剤。 ２）感圧性接着剤がアルキル基の炭素数４〜１２の（メ
   タ）アクリル酸アルキルエステルを少なくとも５０重量
   ％含有してなる共重合体である特許請求の範囲第１項記
   載の医薬製剤。 ３）塩基性物質にて中和される酸性官能基がカルボキシ
   ル基及び／又はスルホキシル基である特許請求の範囲第
   １項記載の医薬製剤。