JPH0556325B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞ 本発明は身体皮膚面に貼付して薬物を経皮的に
生体内へ投与することを目的とした医薬製剤に関
するものである。 ＜従来の技術＞ 皮膚面から薬物を経皮投与して疾患の治療又は
予防を行なうための皮膚貼付製剤は、サリチル酸
メチルの如き消炎鎮痛薬を含有させた湿布剤、プ
ラスターなどから循環器系に作用する全身性薬物
を含有させたものまで幅広く開発されている。 上記貼付製剤は通常、粘着性を有するように設
計された高分子物質を重合反応や溶剤による溶剤
などの手段によつて溶液状態に調製し、この溶液
に薬物を直接、あるいは溶液として添加混合した
のち、担持体上に塗布乾燥して作成されている。
このようにして作成された貼付製剤は直接皮膚面
に貼付出来、従来セロフアンなどで被覆していた
密封包帯療法の改良法として有効な効果を発揮す
るものである。 ＜発明が解決しようとする問題点＞ しかし、前記製剤に使用する高分子物質は親油
性物質が多く、水溶性の薬物を溶融状態で含有さ
せることが極めて困難であり、治療効果を有効に
発揮する量の薬物を含有させた場合、大半の薬物
が未溶融状態で存在していた。従つて、製剤とし
て重要な薬物の均一な含有性、薬物放出性、皮膚
接着性などが未溶解状態の薬物の存在のために劣
る場合があり、水溶性薬物の高含量化及び有効な
治療効果を発揮する皮膚接着性良好な皮膚貼付製
剤が未だ開発されていない。 ＜問題点を解決するための手段＞ 本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意研究
を重ねた結果、酸塩構造を有する水溶性薬物を高
含量で溶解させるための手段として、カルボキシ
ル基やスルホキシル基の如き酸性官能基を有する
感圧性接着剤の該官能基を塩基性物質にて中和処
理して極性を高めた場合、酸塩構造を有する水溶
性薬物の感圧性接着剤中への溶解性が高まり、含
有量の増加が図れると共に、薬物の放出性、皮膚
透過性が向上することを見い出した。 即ち、本発明は柔軟な担持体上に、酸塩構造を
有する水溶性又は親水性薬物を含有する感圧性接
着剤層を設けてなる医薬製剤であつて、該感圧性
接着剤が一部又は全部の酸性官能基を塩基性物質
にて中和されていることを特徴とする医薬製剤を
提供するものである。 本発明の医薬製剤に用いられる担持体は、薬物
を含有した感圧性接着剤層を保持するものであ
り、皮膚面に貼付した際にその動きに追従でき、
屈曲面に貼付した際にも異和感なく適用するため
に適度な柔軟性を有するものが選択される。これ
らの担持体としては、例えばポリエチレン、ポリ
エステル、ポリ（エチレン／酢酸ビニル）、ポリ
ウレタンの如き各種プラスチツクフイルムや、不
織布、織布、紙、金属箔、あるいはこれら各材料
を積層した積層フイルムなどが挙げられる。 本発明において薬物を含有させるための感圧性
接着剤は皮膚面に長時間にわたつて貼着できる皮
膚接着性を有するものであり、酸塩構造を有する
水溶性薬物を溶解状態にて高含量保持するため
に、酸性官能基を側鎖に有し、且つ該官能基の一
部又は全部が塩基性物質によつて中和されたもの
が使用される。 また、感圧性接着剤は皮膚接着性、内部凝集
性、薬物の分解反応に対する安定な保持性などの
点を考慮すると、アルキル基の炭素数が４〜12の
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分と
するアクリル系感圧性接着剤が好ましく、更に好
ましくはガラス転移温度が−70〜−10℃に調整さ
れたものが接着特性などの点から選択される。 上記アクリル系感圧性接着剤としては、例えば
（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アク
リル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘ
キシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、
（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アク
リル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウン
デシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエ
ステルの如き（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルの一種以上と、酸性官能基を含有する単量体と
の共重合体が挙げられる。 なお、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ル以外のアルキル基の炭素数４未満及び13以上の
単量体も感圧性接着剤の改質のために共重合させ
ることができる。 酸性官能基を含有する単量体はアルカリ金属や
アルカリ土類金属の水酸化物、トリエタノールア
ミンの如き４級窒素を有する有機化合物のような
塩基性物質によつて中和処理したのち、上記（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルと共重合させる
か、又は共重合させた後に該塩基性物質によつて
酸性官能基の一部又は全部を中和処理を施こすも
のである。これらの単量体としては、例えば（メ
タ）アクリル酸、（イソ）クロトン酸、アリル酢
酸、ビニル酢酸、フマール酸、マレイン酸、イタ
コン酸の如きカルボキシル基含有の単量体、エチ
レンスルホン酸、スチレンスルホン酸、アリルス
ルホン酸、アクリル酸スルホプロピルエステル、
（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン
酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸、
アクリロイルオキシベンゼンスルホン酸の如きス
ルホキシル基含有の単量体などが挙げられ、これ
らの一種以上を組み合わせて共重合成分とする。 また、前記単量体からなる感圧性接着剤に凝集
性を付加させる目的で、アクリル酸ヒドロキシエ
チルエステル、アクリル酸ヒドロキシプロピルエ
ステル、（メタ）アクリルアミド、ジメチルアク
リルアミドの如き官能性単量体や、（メタ）アク
リロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ル、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタムの
如きビニル系単量体を共重合させることができ、
薬物の溶解性向上を目的として、アクリル酸メト
キシエチルエステル、アクリル酸エトキシエチル
エステル、アクリル酸ブトキシエチルエステルの
如き親水性のアクリル酸アルコキシアルキルエス
テル単量体を共重合させることも可能である。 本発明において用いられる薬物は、その構造中
に少なくとも１種以上の１級、２級、あるいは３
級アミンを有し、且つ塩構造を形成している化合
物、即ち酸塩構造を有する水溶性または親水性薬
物であり、具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマ
ール酸塩、乳酸塩、硝酸塩、メシル酸塩、臭化水
素酸塩、酢酸塩などが挙げられる。また、骨格構
造上からは以下の薬物が例示される。 (イ) 脂肪族化合物 塩酸メチルシステイン、塩酸ジメチルチアム
ブテン、塩酸メトホルミン、リン酸トロールニ
トレートなど、 (ロ) 脂環式化合物 塩酸シクロペントレート、塩酸ケタミン、塩
酸セトラキサート、塩酸メカミルアミン、クエ
ン酸カルベタペンチンなど、 (ハ) 芳香族化合物 塩酸イソプロテレノール、塩酸ジフエンヒド
ラミン、塩酸ブフラノール、酸塩エフエドリ
ン、塩酸プロプラノロール、硫酸サルブタモー
ル、硫酸オルシプレナリン、硫酸テルブタリ
ン、硫酸アトロピン、硝酸ロリテトラサイクリ
ン、メシル酸プリジノール、酒石酸水素メタラ
ミノール、マレイン酸カルビノキサミン、マレ
イン酸クロルフエニラミン、マレイン酸ジメチ
ンデン、乳酸プレニラミン、クエン酸イソアミ
ニル、クエン酸クロミフエン、フマル酸クレマ
スチンなど、 (ニ) 複素環式化合物 塩酸ジフラゾン、塩酸クロニジン、塩酸フル
ラゼパム、塩酸モルヒネ、塩酸トリプロリジ
ン、塩酸フエナゾピリジン、硫酸フイゾスチグ
ミン、硫酸キニーネ、硫酸フラジオマイシン、
臭化水素酸スコポラミン、硝酸テトラヒドロゾ
リン、酢酸トコフエロール、酒石酸水素ペント
リニウム、酒石酸エルゴタミン、酒石酸ニコチ
ニツクアルコール、マレイン酸エルゴメトリ
ン、メシル酸ベタヒスチン、クエン酸ニカメテ
ート、リン酸ベンプロペリン、リン酸コデイン
など、 (ホ) 炭水化物 塩酸リンコマイシン、硫酸リボスタマイシン
など、 本発明において、上記薬物の一種以上を感圧
性接着剤中に0.5〜20重量％の含有量となるよ
うに配合するが、薬物単独で感圧性接着剤に溶
解しがたいときは、水及び／又はアルコール類
に溶解した薬物溶液として添加、溶解させるこ
とによつて高濃度で含有させることができる。 また、本発明の医薬製剤には、薬物の経皮吸収
性を促進する助剤、例えばポリエチレングリコー
ル、ラノリン、オリーブ油、尿素、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ジイソプロピ
ルアジペート、ミリスチン酸イソプロピルなど、
や賦形剤、例えばチタン白、シリカなどの如き補
助物質を添加することもできる。 ＜発明の効果＞ 本発明の医薬製剤は以上のように、感圧性接着
剤中に存在するカルボキシル基やスルホキシル基
の如き酸性官能基を塩基性物質によつて中和処理
し、極性を更に高めているので、感圧性接着剤中
での酸塩構造を有する水溶性又は親水性薬物の溶
解性が高められ、含有量を高めることができる。 この理由は明らかでないが、薬効成分である酸
塩構造を有する薬物は、酸性官能基を塩基性物質
によつて中和処理した感圧性接着剤中に配合され
ることにより、酸塩構造を有する薬物が脂溶性の
高いフリーの構造の薬物となり、一般に親油性で
ある感圧性接着剤層への溶解度が高まるものと推
定される。 酸塩構造の薬物が上記したイオン交換反応でフ
リー体となり溶解性が向上することによつて、医
薬製剤として重要な薬物含有量の均一性、良好な
経皮吸収性が得られ、特に速効性を目的とする疾
患治療（例えば発作抑制など）においても薬物の
高含量化によつて達成出来るものである。 更に上記反応に伴ない医薬製剤中に生成する無
機塩は水溶性であり保水能を有するので、皮膚面
貼付時において発汗作用によつて生じる水分を吸
収保持し、過度のむれや、密着性不良による脱落
を防止でき、且つ薬物の皮膚透過性が向上すると
いう効果を奏する。 また、本発明の医薬製剤を長時間にわたつて皮
膚面に貼付した場合でも感圧性接着剤を塩基性物
質にて中和しているので、皮膚刺激性が極めて低
いという効果も兼備するものである。 ＜実施例＞ 以下に、本発明の医薬製剤を実施例によつて具
体的に説明する。なお、以下文中において部及び
％とあるのは重量部及び重量％を意味する。 実施例 １ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル95部、
アクリル酸５部からなる単量体混合物を攪拌しな
がら充分に窒素置換を行なつた後、重合開始剤と
して過酸化ベンゾイル0.2部を添加し、攪拌速度、
外浴の冷却、希釈溶剤としての酢酸エチルの滴下
などによつて反応温度を60〜65℃に制御し、８時
間反応後、さらに75〜80℃に昇温して２時間熟成
した。 次に少量の水に溶解した水酸化ナトリウム（使
用したアクリル酸の1/2モル量）を加えて中和処
理をした感圧性接着剤溶液を得た（Tg＝−40
℃）。 得られた感圧性接着剤溶液に塩酸クロニジン水
溶液を添加混合し、ポリエステルフイルムの表面
に乾燥後の厚みが40μｍとなるように塗布、乾燥
させて本発明の医薬製剤を得た。なお、本実施例
で使用した塩酸クロニジンの添加量は200μｇ／
cm²（塩酸クロニジン含有量約５％）となるように
設定した。 実施例 ２ アクリル酸ドデシルエステル70部、メタクリル
酸５部、酢酸ビニル25部からなる単量体混合物を
攪拌しながら充分に窒素置換を行なつた後、重合
開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル0.2部
を添加し、攪拌速度、外浴の冷却、希釈溶剤とし
てのトルエンの滴下などによつて反応温度を60〜
65℃に制御し、８時間反応後、さらに80℃以上に
昇温して２時間熟成した。 次に使用したメタクリル酸と等モル量のトリエ
チルアミンを加えて中和処理をした感圧性接着剤
溶液を得た（Tg＝−20℃）。 得られた感圧性接着剤溶液に臭化水素酸スコポ
ラミンの水溶液を添加混合し、ポリエチレン不織
布の表面に乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗
布、乾燥させて本発明の医薬製剤を得た。なお、
本実施例で使用した臭化水素酸スコポラミンの添
加量は250μｇ／cm²（臭化水素酸スコポラミン含
有量５％）となるように設定した。 実施例 ３ アクリル酸ラウリルエステル90部、メタクリル
酸メチルエステル５部、アクリル酸スルホプロピ
ルナトリウム５部、水233部、ラウリル硫酸ナト
リウム３部からなる混合物を攪拌しながら室温下
で充分に窒素置換を行なつた後、重合開始剤とし
て過硫酸アンモニウム0.5部を添加し、60℃に昇
温して重合反応を開始した。約４時間反応を続け
たのち、約80℃に昇温して２時間熟成して感圧性
接着剤エマルジヨンを得た（Tg＝−30℃）。 得られたエマルジヨンを凍結、溶解することに
より重合物を単離し、水で洗浄、乾燥後トルエン
中に投じ感圧性接着剤溶液を得た。 得られた感圧性接着剤溶液に塩酸プロプラノロ
ール水溶液を添加混合したのち、ポリエステルフ
イルムの表面に乾燥後の厚みが30μｍとなるよう
に塗布、乾燥させて本発明の医薬製剤を得た。な
お、本実施例で使用した塩酸プロプラノロールの
添加量は150μｇ／cm²（塩酸プロプラノロール含
有量５％）となるように設定した。 比較例 １〜３ 比較例１〜３は実施例１〜３に対応しており、
各実施例に使用する酸性官能基を有する単量体を
中和処理をしないものか、あるいは重合反応後に
塩基性物質にて中和処理を施こさないものを比較
例とした。 各実施例及び比較例にて得られた医薬製剤につ
いて、薬物の溶解性、薬物の経日安定性、薬物の
放出性、皮膚接着性、適用皮膚面のカブレの試験
を行ない、その結果を第１表に示した。

【表】 第１表の各特性の測定方法は以下の通りある。 〔薬物溶解性〕：３cmφに裁断した各試料片を25
℃の温度下に24時間放置し、各製剤中における薬
物の結晶の有無について調べた。 〇：溶解 Δ：一部に結晶析出 ×：全面に結晶析出 〔薬物の経日安定性〕：３cmφに裁断した各試料
片を50℃にて１カ月保存し、メタノール抽出を
行い、高速液体クロマトグラフイーにて定量し
た。 〇：残存率95％以上 Δ：残存率90％以上95％
未満×：残存率90％未満 〔薬物放出性〕：３cmφに裁断した各試料片をラ
ツト皮に貼付し、皮膚を介した蒸留水中への薬物
の放出性を測定した。定量は高速クロマトグラフ
イーを使用し、24時間における全薬物放出量を求
め、対応する比較例の値を1.0として相対比にて
示した。 〔皮膚接着性〕：各試料片（３cmφ）をヒト上腕
部内側に貼付し、24時間後に皮膚への接着状態
を目視にて判別した。 〇：接着面積90％以上 Δ：接着面積50％以
上、90％未満 ×：接着面積50％未満 〔皮膚面のカブレ〕：各試料片（３cmφ）をヒト
背中に24時間貼付し、剥離１時間後の皮膚状態
を目視にて判別し下記の如く点数を付け、10人
の平均値にて判定した。 〇：平均1.0点未満 Δ：平均1.0点以上、2.0点
未満 ×：平均2.0点以上 ０点…無反応 0.5点…わずかな紅斑 1.0点…明らかな紅斑 2.0点…紅斑と丘疹あるいは浮腫 3.0点…紅斑と浮腫と丘疹あるいは小水痘 4.0点…大水痘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 柔軟な担持体上に、酸塩構造を有する水溶性
   又は親水性薬物を含有する感圧性接着剤層を設け
   てなる医薬製剤であつて、該感圧性接着剤が一部
   又は全部の酸性官能基を塩基性物質にて中和され
   ていることを特徴とする医薬製剤。 ２ 感圧性接着剤がアルキル基の炭素数４〜12の
   （メタ）アクリル酸アルキルエステルを少なくと
   も50重量％含有してなる共重合体である特許請求
   の範囲第１項記載の医薬製剤。 ３ 塩基性物質にて中和される酸性官能基がカル
   ボキシル基及び／又はスルホキシル基である特許
   請求の範囲第１項記載の医薬製剤。