WO2007052793A1 - 貼付剤 - Google Patents

Abstract

　本発明は皮膚への接着性、保水性、保型性、硬度等の基剤の物性と、効果的な薬剤の放出性を両立する貼付剤を提供することを課題とする。本発明の貼付剤は下記（ａ）～（ｅ）を必須成分として含有する貼付剤用基剤及び経皮吸収性の薬剤又は化粧料成分を含有する水性ゲル膏体を支持体上に施してなることを特徴とする。（ａ）水溶性共重合体（水溶性共重合は構成単量体の１～３０モル％が２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸、スチレンスルホン酸並びにＮ－ビニルピロリドンから選択される単量体であり、５５～９９モル％がアクリル酸であり、０～１５モル％が前記単量体と共重合可能なその他の単量体である単量体混合物を重合して得られる共重合体であり、酸残基の２０～６０モル％が中和されており、微粉末状であり、未反応単量体の含有量が０．５重量％以下である。）、（ｂ）多価アルコール、（ｃ）多価金属化合物、（ｄ）界面活性剤、（ｅ）水。

Description

明 細 書

貼付剤

技術分野

[0001] 本発明は貼付剤用基剤、薬剤成分及び水分などからなる含水ゲル膏体を支持体 に施してなる貼付剤に関する。より詳細には、膏体からの薬剤又は化粧料成分の放 出性に優れ、高い接着性や保型性を兼ね備えた貼付剤に関する。

背景技術

[0002] 親水性又は水溶性ポリマー及び水を主成分とする基剤に、保湿剤や薬剤などを含 有させた膏体を不織布などの支持体上に展着した貼付剤が広く用いられ、その用途 も拡大している。それに伴って、薬剤の経皮吸収性の向上や冷却時間の持続性の向 上などを目的として、貼付剤用基剤及び貼付剤の研究、開発が進められている。 親水性の貼付剤用基剤には、ポリビュルアルコール、カルボキシメチルセルロース やポリアクリル酸 (塩)などの親水性ポリマーが用いられて 、る。一般的に親水性の基 剤は非水系の基剤に比して、皮膚に対する安全性が高ぐ保水性に優れているが、 粘着力が不十分である。粘着力を上げようとすると、親水性ポリマーの凝集力が低下 し、膏体を皮膚力 剥がす際に皮膚に膏体が残留し易くなるという問題がある。

[0003] 親水性の基剤において、従来の親水性ポリマーに代え、架橋型の親水性ポリマー を用いたり、親水性ポリマーの基剤中に多価金属塩を添加することで分子間架橋を 生じせしめ、基剤の接着性や保型性の向上が試みられている。

例えば、スルホン酸基を有する架橋型ポリマーから構成される基剤として、 2—ァク リルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸 (塩)及びアクリル酸 (塩)を、多官能性架橋 剤の存在下で共重合して得られる架橋型水溶性ポリマー力もなるパップ剤（特許文 献 1参照）や、 2—アクリルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸 (塩）、アクリル酸 (塩 )及びエチレン性不飽和結合を 2個以上有する架橋性単量体を架橋重合して得た架 橋型親水性ポリマーが開示されて!、る (特許文献 2参照)。

このような架橋型親水性ポリマーを用いた膏体は、膏体を構成する粒状のゲル粒 子自体にはある程度の保型性はあるが、各々のゲル粒子には流動性が無い。そのた めに、これらのゲル粒子を含む膏体は支持体上への展延性に劣り、膏体層の表面を 滑らかに仕上げ難い。また、各々のゲル粒子が完全に架橋されているため、膏体は 接着力に乏しくなる。そこで、接着力を上げるために支持体に展延した後の架橋反 応を緩和すると、膏体の保型性が不足して、接着力と保型性を両立させることができ ず、貼付剤としては十分に機能しなくなる。

また、ポリアクリル酸 (塩）に加えて、スルホン酸基を有する架橋型高吸水性ポリマー と、分子間架橋を目的とした多価金属化合物とを添加した膏体も開示されている。し 力しながら、スルホン酸基を有する高吸水性ポリマーの配合量が多い場合には、接 着力が不足したり、膏体の表面を滑らかにできない等の問題があった (特許文献 3参 照)。

一方、ゲル組成物をシート状に賦形する方法には、アクリル酸、 2—アクリルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸等の単量体成分を重合して得られる親水性ポリマーを 、薬剤などの成分と均一に混練し、これを支持体に塗布する方法、あるいは親水性 ポリマーを構成する原料の単量体、架橋剤及び薬剤、その他の添加物などを予め配 合し、支持体又は型枠に流し込んだ状態で紫外線照射等により重合し、賦形する方 法がある。

例えば、 2—アクリルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸 (塩）と架橋性単量体とを 、湿潤剤である多価アルコールと共に、 pH5. 5以上の水性媒体中で紫外線照射し 共重合させることにより、高粘着性ハイド口ゲルを得ている（特許文献 4参照)。そのほ 、エチレン性不飽和結合を有する単量体、薬剤、及び光重合開始剤を含有する組 成物を、活性エネルギー線で光重合する経皮吸収製剤用基剤の製造方法 (特許文 献 5参照）や、 2—アクリルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸、アクリル酸等力 な る単官能性単量体、エチレン性不飽和結合を 2個以上有する架橋性単量体、保湿 剤、薬剤等含む溶液を、フィルム上に塗布し、紫外線を照射することで重合、ゲルィ匕 させる方法 (特許文献 6参照)等がある。

これらの方法は、重合による親水性ポリマーの生成と同時に膏体層が形成されるの で、低粘度の単量体溶液の混合が容易で、光重合を採用するため短時間で架橋反 応が行える利点がある。し力しながら、紫外線により分解する薬剤を使用できないこと や、このような直接的な重合方法により得られる膏体層には、未反応の単量体が多く 残り易いという問題があった。また、膏体層自体を精製することも困難である。

[0005] また、基剤からの薬物放出性を向上させる試みとして、特定の非ステロイド系抗炎 症剤と、ポリアクリル酸 (塩)などの複数の水溶性ポリマーと複数の多価金属元素を含 有する皮膚外用剤 (特許文献 7)が開示されているが、薬物放出性は十分とは言い難 い。さらに、水難溶性薬物と多価アルコールと該多価アルコールに溶解又は膨潤が 可能なポリマーと電解質を含有するゲル組成物なども開示されている (特許文献 8)。 また、本発明者らは、高含水率で接着性、保型性を備え、膏体の滲み出しが無ぐ皮 膚刺激性を回避する貼付剤を開示している (特許文献 9)。しかしながら、ある程度薬 物放出性は改善されても、膏体ゲルに電解質が配合されているため、膏体ゲルの接 着性と保型性を両立できず、貼付剤の剥離強度など基本性能を十分に満足できな い。

[0006] 特許文献 1 :特開平 4 91021号公報

特許文献 2：特開平 9 - 124466号公報

特許文献 3 :特開 2003— 155252号公報

特許文献 4：特開平 6 - 200224号公報

特許文献 5：特開平 9 - 124465号公報

特許文献 6：特公平 5 - 502239号公報

特許文献 7 :特開平 11 199515号公報

特許文献 8：特開 2005— 162692号公報

特許文献 9 :国際公開第 2004Z078165号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 上記のように、これまでの親水性の基剤を用いた貼付剤では、薬剤の放出性が不 足して配合量に見合った薬効が得られな力つたり、薬剤の放出性を向上するために アルコール類や長鎖脂肪酸及びそれらのエステル等の液状成分を多量に配合する 必要があると、皮膚への接着性が劣ったり、不織布等の支持体から膏体の滲み出し があったり、貼付剤を皮膚力 剥がす際に膏体が皮膚に残留し、きれいに剥がれな いなどの問題があった。つまり貼付剤として、皮膚への接着性、保水性、保型性、硬 度等の基剤の物性と、効果的な薬剤の放出性を両立する点で十分に満足のゆくもの ではなかったのである。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、下記の < 1 >に 記載の手段により解決できることを見出した。

< l > (a)水溶性共重合体

(この水溶性共重合は、構成単量体の 1〜30モル％が、 2—アクリルアミドー 2—メ チルプロパンスルホン酸及び Z又はその塩、スチレンスルホン酸及び Z又はその塩 、並びに、 N—ビュルピロリドン力 選択される 1種又は 2種以上の単量体であり、 55 〜99モル％がアクリル酸及び Z又はその塩であり、 0〜15モル％が前記単量体と共 重合可能なその他の単量体である単量体混合物を重合して得られる 1種又は 2種以 上の共重合体であり、酸残基の 20〜60モル％が中和されており、微粉末状であり、 未反応単量体の含有量が 0. 5重量％以下である。 )

(b)多価アルコール

(c)多価金属化合物

(d)界面活性剤

(e)水

を含有する貼付剤用基剤と経皮吸収性の薬剤又は化粧料成分を含む水性ゲル膏 体を支持体上に施してなる貼付剤。

前記貼付剤用基剤が、従来の基剤としての接着性、保型性、展延性と共に、膏体 からの薬剤や化粧料成分の放出性に優れ、膏体の滲み出しや皮膚への残留性が無 いことを見出し、本発明を完成した。

更に本発明の好ましい実施態様をく 2 >〜< 6 >として以下に列記する。 < 2 >前記貼付剤用基剤の (a)水溶性共重合体で、共重合可能なその他の単量体 が下記式（1)で表される化合物又はその塩である < 1 >に記載の貼付剤、

[0009] [化 1] H₂C =CHC一 (:) -4— CH₂CH₂C― O -4— H

[0010] 〔式（1)において、 nは 1〜12の整数である。〕

< 3 >前記貼付剤用基剤において、基剤全量を基準にして、各成分の配合割合が 下記のとおりである < 1 >又は < 2 >に記載の貼付剤、

(a)水溶性共重合体： 1〜30重量％

(b)多価アルコール： 1〜50重量⁰ /₀

(c)多価金属化合物： 0. 001〜3重量％

(d)界面活性剤: 0. 01〜10重量％

(e)水:残部

< 4 >前記貼付剤用基剤が、さらに下記成分の 1種又は 2種以上を有する < 1 >〜

< 3 >いずれか 1つに記載の貼付剤、

(f)水酸基を有する有機酸又はその塩

(g)水溶性のポリアクリル酸及び/又はその塩

(h)炭素数が 2〜6である一価の低級アルコール

(i)長鎖脂肪酸及び Z又はそれらのエステル

< 5 >経皮吸収性の薬剤又は化粧料成分が（d)界面活性剤により可溶ィ匕及び Z又 は分散されて 、るく 1 >〜< 4 > 、ずれか 1つに記載の貼付剤、

< 6 > (d)界面活性剤がノ-オン性界面活性剤である < 1 >〜く 5 > ヽずれか 1つに 記載の貼付剤。

発明の効果

[0011] 本発明の貼付剤は、膏体からの薬剤又は化粧料成分の放出性に優れている。また

、本発明の貼付剤用基剤は皮膚などへの接着性、保型性に優れ、不織布等の支持 体から膏体の滲み出しが無ぐその上膏体の皮膚への残留が無ぐ長時間貼付可能 である。

しかも、水溶性共重合体を得た後に、薬剤又は化粧料成分を配合し水性ゲル膏体 を調製するので、不純物である未反応の残存単量体の含有量が少なぐ赤斑、かぶ れ、発疹などの皮膚障害を防止できる。

図面の簡単な説明

[0012] [図 1]実施例 1〜4の薬物放出性を示す図面である（薬物:インドメタシン)。

[図 2]実施例 6〜8の薬物放出性を示す図面である（薬物:インドメタシン)。

[図 3]実施例 9〜11の薬物放出性を示す図面である（薬物:インドメタシン)。

[図 4]実施例 12〜 14の薬物放出性を示す図面である（薬物：ケトプロフェン)。

[図 5]実施例 15及び 16の薬物放出性を示す図面である（薬物：フルルビプロフェン）

[図 6]実施例 17の美白成分 (L システィン)の放出性を示す図面である。

[図 7]実施例 18及び 19での薬物放出性を示す図面である（薬物:インドメタシン)。

[図 8]実施例 20及び 21での薬物放出性を示す図面である（薬物:インドメタシン)。 発明を実施するための最良の形態

[0013] 1.貼付剤の構成

本発明の貼付剤は、貼付剤用基剤と経皮吸収性の薬剤又は化粧料成分を含有す る水性ゲル膏体を支持体上に施してなるものである。

[0014] [1. 1]貼付剤用基剤

貼付剤用基剤は、下記に詳細に説明する (a)水溶性共重合体、（b)多価アルコー ル、 （c)多価金属化合物、（d)界面活性剤及び (e)水を必須成分とする。

[0015] (a)水溶性共重合体

水溶性共重合体は、 2 アクリルアミド 2—メチルプロパンスルホン酸及び/又は その塩、スチレンスルホン酸及び Z又はその塩、 N—ビュルピロリドン力 選択される 1種又は 2種以上の単量体と、アクリル酸及び Z又はその塩力 なる単量体混合物、 或いは前記単量体混合物に所望により加えられる共重合可能な他の単量体を含ん でなる単量体混合物、を重合して得られる共重合体であるが、この重合時に多官能 性のラジカル重合性架橋剤等を少量添加して適度に分岐又は架橋しても良いが、通 常は架橋剤無しで重合して得られる直鎖状重合体が接着性の高い点で好ましぐこ の共重合体の 1種又は 2種以上から構成される水溶性共重合体である。

[0016] 2 アクリルアミドー 2 メチルプロパンスルホン酸及び Z又はその塩、スチレンスル ホン酸及び Z又はその塩、 N ビュルピロリドン力 選択される 1種又は 2種以上の 単量体は、膏体の硬度を付与し保型性を維持することに加え、膏体に含有する薬剤 又は化粧料成分の放出性を高めるために用いられるもので、重合の際の使用量、す なわち、実質的に重合体を構成する量は、水溶性共重合体を構成する全単量体単 位の合計モル数を基準として、通常、 1〜30モル％である。

[0017] 1モル％未満では、アルコールや脂肪酸を配合したり、水分を 80重量％以上で含 有すると保型性が不足して支持体力 膏体が滲み出したり、膏体の硬度が低下して 剥がす際に膏体が皮膚に残留し易くなる。

また、 30モル％を越えると、剥がす際に膏体が皮膚に残留し難くなるが、接着力が 低下するために膏体の接着性と保型性を両立させることが困難になる。

2 アクリルアミド 2—メチルプロパンスルホン酸の塩、又はスチレンスルホン酸の 塩、としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アンモニゥム塩、又は 、トリェチルァミン、トリエタノールァミン等の有機アミン塩等が挙げられ、これらは 2— アクリルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸、又はスチレンスルホン酸を、対応する アルカリで中和することにより容易に得られるものである。

[0018] アクリル酸及び Z又はその塩の量としては、上記と同様に、水溶性共重合体を構成 する全単量体単位の合計モル数を基準に、通常、 55〜99モル％である。 55モル％ 未満では接着性と保型性を両立し難くなる。また、 99モル％を超えると、アルコール や脂肪酸を配合したり、水分を 80重量％以上で含有すると保型性が不足して支持 体から膏体が滲み出したり、膏体の硬度が低下して剥がす際に膏体が皮膚に残留し 易くなる。

アクリル酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アンモ- ゥム塩、又は、トリェチルァミン、トリエタノールァミン等の有機アミン塩等が挙げられ、 これらはアクリル酸を対応するアルカリで中和することにより容易に得られるものであ る。

[0019] この水溶性共重合体は、 2 アクリルアミドー 2 メチルプロパンスルホン酸及び Z 又はその塩、スチレンスルホン酸及び Z又はその塩、 N ビニルピロリドンから選択さ れる 1種又は 2種以上の単量体と、アクリル酸及び Z又はその塩を必須構成単量体と するが、本発明においては、必要に応じてこれらと共に、基剤の性能を損なわない範 囲 (好ましくは全単体量単位の合計モル数を基準に、 15モル％以下)で、共重合可 能なその他の単量体を併用することができる。

[0020] 共重合可能なその他の単量体としては、例えば、メタクリル酸、クロトン酸、ィタコン 酸、マレイン酸などの不飽和カルボン酸、そのアルカリ金属塩、アンモニゥム塩、 2- アクリルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸以外の（メタ）アクリルアミドアルキルァ ルカンスルホン酸、ァリルスルホン酸、メタタリルスルホン酸、ビニルスルホン酸などの 不飽和スルホン酸、そのアルカリ金属塩、アンモ-ゥム塩、 （メタ）アクリルアミド、（メタ） アクリロニトリル、酢酸ビニル、ジメチルアミノエチル (メタ)アタリレート、ヒドロキシェチ ル (メタ)アタリレート、ヒドロキシプロピル (メタ)アタリレート、ポリエチレングリコールモノ（ メタ)アタリレート、ポリプロピレングリコールモノ (メタ)アタリレート、メトキシポリエチレン グリコール (メタ)アタリレート、メチル (メタ)アタリレート、ェチル (メタ)アタリレートなどを挙 げることができ、これらの 1種又は 2種以上を用いることができる。

[0021] 前記に挙げた共重合可能な単量体のなかでも、下記式（1)で表される化合物又は その塩を用いることがより好まし 、。

[0022] [化 2]

〔但し、式（1)において、 nは 1〜12の整数である。〕

[0023] 式（1)の化合物又はその塩は、 nが 1〜12の範囲の整数であり、好ましくは nが 1〜

6であり、さらに好ましくは nが 1〜3であり、特に好ましくは nが 1である。 n力^ではその 効果が不十分であり、 nが 12を超えても効果の向上は見込まれず、また、得られる基 剤の硬度と接着力のノ ンスがとれなくなる場合があるために好ましくない。当該化 合物は上記の範囲内で nが 1種類である単一化合物であっても、 nが異なる複数の化 合物の混合物であってもよい。尚、式（1)の化合物としては市販のものを使用するこ とができ、例えば、東亞合成 (株)製;商品名「ァロニックス M— 5600」が挙げられる。

[0024] 式（1)の化合物の使用範囲は、 1〜15モル％が好ましぐより好ましくは 1〜10モル %である。使用範囲が上記の数値の範囲内であると、剥離強度の向上とボールタック の上昇が得られる。式（1)の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金 属塩、アンモ-ゥム塩又は、トリェチルァミン、トリエタノールァミン等の有機アミン塩等 が挙げられる。このうちアルカリ金属塩が好ましぐナトリウム塩がより好ましい。

[0025] 水溶性共重合体は、ラジカル重合性架橋剤を用いて、得られる共重合体の水溶性 が損なわない範囲で少量添加して適度に分岐又は架橋させることもできる。本発明 で言う水溶性を損なうとは、後述する測定方法により求めた不溶解分の量が 10mlを 超える場合である。

ラジカル重合性架橋剤としては、例えば、エチレングリコール'ジ (メタ)アタリレート、 ポリエチレングリコール〔ォキシエチレン (以下、 EOと略記する。）の平均付加モル数 = 2〜30モル〕 'ジ (メタ）アタリレート、 N, N，一メチレンビス（メタ）アクリルアミド、ジビ -ルベンゼン、トリメチロールプロパン.トリ（メタ）アタリレート、トリ（メタ）ァリルアミン、ジ メチルジ (メタ）ァリルアンモ-ゥムクロリドなどを挙げることができ、これらの 1種又は 2 種以上を用いることができる。

[0026] 水溶性共重合体の中和率は 20〜60モル％である。中和率が 20モル％未満では、 膏体の pHが低下し過ぎて皮膚刺激性の点で好ましくない。また、中和率が 60モル %を越えると、接着力が低下するために接着性と保型性を両立できなくなる。

尚、中和率とは、 2—アクリルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸、スチレンスルホ ン酸及びアクリル酸と必要に応じて用いるその他の全ての酸基を含む単量体とそれ らの塩との合計量に対する塩の割合を示すものである。

目的の中和率を有する水溶性共重合体は、単量体として酸と塩を用いて重合する ことにより、あるいは酸の重合中や、得られた酸の重合体をアルカリで中和することに より調製されるちのである。

[0027] 水溶性共重合体は重合体中に残存する未反応の単量体の含有率は重合体総重 量に対して 0. 5重量％以下である。未反応の残存単量体含有量が 0. 5重量％以下 であると、皮膚刺激性がな 、点で好ま 、。

水溶性共重合体の分子量は、ポリエチレンオキサイドを基準物質とする水系ゲルパ 一ミエーシヨンクロマトグラフィー（以下 GPCと略す)法による重量平均分子量 100万 〜2, 000万であること力 子まし!/ヽ。

上記の数値の範囲内であると、保型性に優れ、支持体力 膏体が滲み出さず、膏 体の硬度が適度であるため剥がす際に膏体が皮膚に残留せず、又水溶性に優れた 共重合体を得ることができる。

[0028] 本発明に用いられる水溶性共重合体は微粉末状である。微粉末状とは、粉末全量 に対して 90重量％以上が粒子径 180 μ m以下の粒子力もなることをいう。また、粒子 径 180 μ m以上の粒子を含まないことが好ましい。固形分は 90重量％以上であるこ とが好ましい。固形分が 90重量％以上であると、多価アルコールに対する重合体の 分散安定性に優れる。

また、粉末全量に対して 90重量％以上が粒子径 180 m以下の粒子力もなり、且 つ、 75 m以下の粒子が 80重量％以下である粒度分布を有する微粉末であること 力 り好ましい。粒子径が 180 /z m以上の粒子が 10重量％以下であると、膏体の表 面を滑らかに仕上げることができる。粒子径が 75 μ m以下の粒子が 80重量％以下 であると、分子量が低下せず、また作業性に優れる。

[0029] 水溶性共重合体の合成には、公知の重合法が採用できる。具体的には、ゲル重合 法、水溶液重合法及び逆相懸濁重合法などが挙げられる。

重合開始剤としてはレドックス重合開始剤が好ましぐまたレドックス重合開始剤の 替わりに、光重合開始剤を含有させた単量体水溶液に、紫外線等の活性エネルギ 一線を照射してラジカル重合させることもできる。

重合開始剤の具体例としては、過硫酸ナトリウムや過硫酸カリウム等の過硫酸アル カリ金属塩、過硫酸アンモ-ゥム等の過硫酸塩、過酸化水素、タメンヒドロパーォキサ イド、ベンゾィルパーォキシド、 t ブチルパーオキサイド、過酸化ベンゾィル等の有 機過酸化物、 2, 2，ーァゾビス（4ーシァノ吉草酸）、 2, 2，ーァゾビス [2—メチルー N - (2—ヒドロキシェチル）一プロピオンアミド]、 2, 2，一ァゾビス（2—アミジノプロパン )二塩酸塩、 2, 2'—ァゾビスイソブチ口-トリル等のァゾィ匕合物等が挙げられる。

[0030] また、重合に際し、遷移金属塩や亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、 Lーァスコルビン酸（ 塩）、エリソルビン酸 (塩）、アミンィ匕合物等のレドックス形成用の還元剤を併用するこ とが好ましい。 また、添加する重合開始剤の量は、使用する重合開始剤の種類や目的とする重合 体の組成、重合度、粘度などに応じて調整される。通常、全単量体の合計量を基準 にして、 5〜： LO, 000重量 ppm力用!ヽられる。好ましく ίま 10〜5, 000重量 ppm、特 に 15〜3, 000重量 ppm力より好まし!/、。

[0031] 水溶性共重合体の基剤中の含有量は、基剤全量を基準にして、通常、 1〜30重量 %であり、好ましくは 3〜 15重量％である。水溶性共重合体の使用量が上記の数値 の範囲内であると、得られる基剤の保型性や硬度が適切であり、皮膚から膏体を剥 がす際に、膏体が皮膚に残留せず、得られる基剤の硬度と接着力のバランスが良い

[0032] (b)多価アルコール

本発明の貼付剤用基剤は、多価アルコールを必須成分とするもので、この多価ァ ルコールは、保湿剤又は保水剤として作用する。

好適に用いられる多価アルコールの具体例としては、例えば、グリセリン、ソルビト ール、マンニトール、キシリトーノレ、エチレングリコーノレ、ジエチレングリコール、 1, 3 プロパンジオール、 1, 4 ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリ コール、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。

その使用量は、基剤全量を基準にして、通常、 1〜50重量％であり、好ましくは 5〜 30重量％である。使用量が上記の数値の範囲内であると、保水性に優れるため基剤 中に薬剤が析出しない。また、得られる基剤の硬度と接着力のバランスが良い。

[0033] (c)多価金属化合物

本発明の貼付剤用基剤は、多価金属化合物を必須成分とする。この多価金属化 合物は多価金属イオンを放出し、放出された多価金属イオンは、（a)水溶性共重合 体中のァ-オン基 (カルボン酸基、スルホン酸基など）とイオン結合することによって 架橋構造を形成して、基剤に接着性、ゲル形成能、高含水性、保型性及び硬度など の特性を付与するのである。

力かる多価金属化合物としては、例えば、アルミニウムイオン、マグネシウムイオン、 カノレシゥムィ才ン、亜 ィ才ン、カドミウムィ才ン、チタンィ才ン、クロムィ才ン、マンガ ンイオン、鉄イオンなどの多価金属イオンを放出する多価金属化合物を挙げることが できる。

本発明の貼付剤は、人の皮膚などに直接貼着して用いられるものであって、安全で あることが必要である。その点から多価金属化合物としては、安全性に優れるアルミ ニゥム化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物、亜鉛ィ匕合物が好ましぐァ ルミ-ゥム化合物がより好ましく用いられる。

[0034] 好適に用いられる多価金属化合物の具体例としては、アルミニウムサクシネート、ァ ルミ-ゥムグリシネート、酢酸アルミニウム、水酸ィ匕アルミニウム、硫酸アルミニウム、塩 化アルミニウム、酸化アルミニウム、ケィ酸アルミニウム、水酸化カルシウム、炭酸カル シゥム、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸力 ルシゥム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシゥ ム、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、酸 ィ匕マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケ ィ酸アルミン酸マグネシウム、カリウムミヨウノくン、アンモ-ゥムミヨウバン、鉄ミヨウバン などを挙げることができる。また、これらの 1種又は 2種以上を用いることができる。

[0035] そのうちでも、水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、塩化アルミニウムが、 ゲル強度が強くなる点力も好まし 、。

その使用量は、基剤全量を基準にして、通常、 0. 001〜3重量％であり、好ましく は 0. 003〜1重量％であり、更に好ましくは 0. 005〜0. 5重量％である。多価金属 化合物の使用量が上記の数値の範囲内であると、多価金属イオンが水溶性共重合 体中のァ-オン基と架橋構造を形成し、基剤に接着性、ゲル形成能及び保型性など の特性を付与することができる。

[0036] (d)界面活性剤

本発明の貼付剤用基剤は、界面活性剤を必須成分として配合される。本発明の貼 付剤用基剤で使用する界面活性剤は、後記の薬剤又は化粧料成分を可溶化及び Z又は分散させることにより、水性ゲル膏体中でこれらの薬剤等の成分の濃度を均 一化させると共に、水性ゲル膏体力も薬剤等の成分をバラツキなく均等に且つ安定 に放出させるために配合する。そのため、使用する界面活性剤は、配合する薬剤等 の成分の種類によっても異なるが、少量の添加で可溶化及び Z又は分散でき、そし て安全性に優れることから、ノ-オン性の界面活性剤が好ま 、。

[0037] 具体的なノ-オン性界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステ アレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタ ンモノォレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等のポリオキシエチレンソル ビタン脂肪酸エステル（EO = 6〜20)；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ΕΟ = 5〜1 00)；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（C= 12〜 14、 EO = 3〜12)；ポリオキシ エチレンォクチルフエ-ルエーテル（EO = 3〜40)等のポリオキシエチレンアルキル フエ-ルエーテル（C = 6〜12、 EO = 3〜40)；ポリオキシエチレンォレイルエーテル (EO = 2〜50)、ポリオキシエチレンステアリルエーテル（EO = 2〜20)等のポリオキ シエチレンと高級脂肪族アルコールのエーテル等が挙げられる。

なかでも特に好ま ゾ-オン性の界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビ タンモノォレート（EO = 20)とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（EO=40)である。 界面活性剤の使用量は、基剤全量を基準にして、通常、 0. 01〜10重量％であり、 特に好ましくは 0. 03〜5重量％である。界面活性剤の使用量が上記の数値の範囲 内であると、薬剤又は化粧料成分の各成分を可溶化及び Z又は分散することが容易 となり、水性ゲル膏体の調製時に著しく気泡を生じることがないため貼付剤の生産性 に優れ、膏体からの薬剤等の成分の放出性に優れる。

[0038] (e)水

本発明の貼付剤で使用される基剤は、水性基剤として用いられ、水を必須成分とし て含有するものである。水としては、通常、精製水等の水が用いられる。

具体的な水の使用量は、貼付剤用基剤に求められる特性に応じて定められる、上 記の（a)〜（d)成分の量に依存するものである力 通常、 10〜85重量％である。

[0039] (f)水酸基を有する有機酸又はその塩

本発明の貼付剤は上記必須成分 (a)〜 (e)の他に、水酸基を有する有機酸又はそ の塩を配合することができる。この水酸基を有する有機酸又はその塩は、上記成分（ c)である多価金属化合物力 多価金属イオンを放出しやすいように、分子内に有す る水酸基とカルボキシル基によって、難溶性金属化合物の溶解を助長するものであ る。

力かる水酸基を有する有機酸又はその塩としては、皮膚への刺激性や安全性の観 点から、酒石酸、乳酸、クェン酸、リンゴ酸、グリコール酸、ダルコン酸及びそれらのァ ルカリ金属塩等が挙げられる。特に好ましくは酒石酸、クェン酸、リンゴ酸及びそれら のアルカリ金属塩である。例えば、酒石酸は、上記 (C)多価金属化合物である水酸ィ匕 アルミニウムやアルミニウムグリシネートとの併用によりゲル硬化速度が速くなる点でも 好ましい。

また、その使用量は、基剤全量を基準にして、好ましくは 0. 001〜5重量％であり、 特に好ましくは 0. 003〜2重量％である。

[0040] (g)水溶性のポリアクリル酸及び Z又はその塩

本発明の貼付剤は上記必須成分 (a)〜 (e)の他に、膏体の皮膚接着性やゲル強 度を増強、改善するために増粘剤や粘着付与剤として、水溶性のポリアクリル酸及び Z又はその塩を配合することができる。

水溶性のポリアクリル酸及び Z又はその塩としては、アクリル酸のカルボキシル基の 全てが塩の形態のもの、カルボキシル基の一部が塩の形態のもの、カルボキシル基 の全てが酸基のままのもの、又はそれらの 2種以上の混合物などのいずれもが使用 できる。

ポリアクリル酸のカルボキシル基の一部又は全部が塩になっている場合は、ナトリウ ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土 類金属塩、アンモ-ゥム塩等が挙げられる力 そのうちでもナトリウム塩であることが安 全性及び生産性の点力 好ま 、。

[0041] 好適に使用し得る水溶性のポリアクリル酸及び Z又はその塩は、市販されているの で、それらをそのまま用いてもよい。

市販の水溶性のポリアクリル酸及び Z又はその塩としては、例えば、 日本純薬株式 会社製の粉末ポリアクリル酸部分中和物（商品名「ァロンビス AH— 105」）、 日本純 薬株式会社製の粉末ポリアクリル酸ナトリウム（商品名「ァロンビス S」）、 日本純薬株 式会社製のポリアクリル酸水溶液 (濃度 20重量％、商品名「ジユリマー AC— 10H」） 、 日本純薬株式会社製の粉末状架橋型ポリアクリル酸 (商品名「ジュンロン PW— 11 0」）などを挙げることができる。これらは単独で使用しても、又は 2種以上を併用して ちょい。

その使用量は、基剤全量を基準に、通常、 1〜30重量％であり、好ましくは 3〜15 重量％である。水溶性のポリアクリル酸及び Z又はその塩の使用量が上記の数値の 範囲内であると、得られる基剤の皮膚接着性、膏体のゲル強度に優れる。また、得ら れる基剤の硬度と接着力のバランスが良い。

[0042] (h)炭素数 2〜6の一価の低級アルコール

本発明の貼付剤用基剤には、目的に応じて、炭素数 2〜6の一価の低級アルコー ルを配合することができる。

この炭素数 2〜6の一価の低級アルコールは、清涼化剤や、疎水性の薬剤や添カロ 物を基剤中に均一に溶解させる溶解補助剤として、或いは経皮吸収促進剤として作 用する。

上記の炭素数 2〜6の一価の低級アルコールとしては、安全性や効果の点から、ェ タノール、イソプロパノールが好ましく用いられる。特に好ましくはエタノールである。 その使用量は、基剤全量を基準にして、好ましくは 0. 1〜20重量％であり、より好 ましくは 1〜15重量％である。使用量が上記の数値の範囲内であると、皮膚に発疹 や炎症を生じない。

[0043] (i)長鎖脂肪酸及び Z又はそれらのエステル

本発明の貼付剤用基剤には、目的に応じて、長鎖脂肪酸及び Z又はそれらのエス テルを配合することができる。この長鎖脂肪酸及び Z又はそれらのエステルは、基剤 に配合する疎水性の添加物や、薬剤の溶解補助剤として、或いは薬剤の経皮吸収 '性を向上させるために用いられる。

長鎖脂肪酸及び Z又はそれらのエステルとしては、安全性や効果の点から、ォレイ ン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、並びにそれらのエステルが好ましく用いら れる。

その使用量は、基剤全量を基準にして、好ましくは 0. 1〜20重量％であり、より好 ましくは 1〜10重量％である。使用量が上記の数値の範囲内であると、疎水性の添 加物や薬剤の溶解性の向上に寄与するため、添加物や薬剤が基剤中で析出せず、 薬剤の経皮吸収性に優れる。

[0044] 上記に記述した成分 (f)〜 (i)は各々単独で添加使用しても、又は 2種以上を併用 して上記必須成分 (a)〜（e)に添加してもよ 、。

それらの組み合わせとしては、以下のようなものが例えば例示できる。

1) (f)水酸基を有する有機酸又はその塩と (g)水溶性のポリアクリル酸及び Z又はそ の塩との組み合わせ。

2) (f)水酸基を有する有機酸又はその塩と (h)炭素数 2〜6である一価の低級アルコ ールとの組み合わせ。

3) (f)水酸基を有する有機酸又はその塩と (i)長鎖脂肪酸及び Z又はそれらのエス テルとの組み合わせ。

4) (g)水溶性のポリアクリル酸及び Z又はその塩と (i)長鎖脂肪酸及び Z又はそれら のエステルとの組み合わせ。

5) (h)炭素数 2〜6の一価の低級アルコールと (i)長鎖脂肪酸及び Z又はそれらの エステルとの組み合わせ。

6) (f)水酸基を有する有機酸又はその塩と、（g)水溶性のポリアクリル酸及び Z又は その塩と、 (h)炭素数 2〜6の一価の低級アルコールとの組み合わせ。

7) (f)水酸基を有する有機酸又はその塩と、（g)水溶性のポリアクリル酸及び Z又は その塩と、（h)炭素数 2〜6の一価の低級アルコールと、（i)長鎖脂肪酸及び Z又は それらのエステルとの組み合わせ。

[0045] [1. 2]薬剤又は化粧料成分

本発明の貼付剤は、医薬貼付剤又は化粧用貼付剤に用いられるもので、かかる用 途に使用するに際して、上記 [1. 1]貼付剤用基剤に、薬剤又は化粧料成分を配合 する。

カゝかる薬剤又は化粧料成分としては、抗炎症剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、抗喘息 剤や強心剤などの医薬品、又は美白剤などの化粧料成分などを挙げることができる 薬剤の具体例としては、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、スプロフェン、ロキソプロ フェン、フエルビナク、プロキシカム、メロキシカム、ッロブテロール、ジフェンヒドラミン 、ジブ力イン、プロ力イン、リドカイン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ニコチン、ビ タミン類等が挙げられる。

[0046] 化粧料成分として美白剤の具体例としては、例えば、ァスコルビン酸ナトリウム、リン 酸 Lーァスコルビルマグネシウム、 Lーァスコルビン酸硫酸エステルニナトリウム、パル ミチン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸ァスコルビル、ァスコルビン酸ステアリル等のァ スコルビン酸誘導体及びその塩、コウジ酸及びその誘導体、カンゾゥエキス、プラセ ンタエキス、ハイドロキノン及びその誘導体、アルブチン、イソフラボン誘導体、 p—ヒ ドロキシ桂皮酸誘導体、ゲラニイン、没食子酸、システィン、ダルタチオン、コロイド硫 黄、テブノレン、 2—クロマノン誘導体、スピロエーテルィ匕合物等が挙げられる。

薬剤又は化粧料成分の配合比率は、貼付剤全量を基準にして 0. 01〜20重量％ が好ましい。

[0047] [1. 3]その他の成分

本発明の貼付剤には、上記成分以外にも、貼付剤に一般に用いられる添加物、す なわち、製造時の適性や使用時の品質を改善するために、酸化防止剤、防腐剤、乳 ィ匕剤などの各種成分の 1種又は 2種以上を配合することができる。

かかる、その他の成分としては、 L—メントール、カンフル、チモール、ハツ力油、ヒマ シ油、ウイキヨゥ油、ダイウイキヨゥ油、ケィヒ油、チヨウジ油、チアミン油、テレビレン油 、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、オレンジ油、ベルガモット油、ローズ油等の香 料 ·清涼化剤；唐辛子エキス、サンショウエキス等の温感剤；ジブチルヒドロキシトルェ ン、プチルヒドロキシァ二ソール等の酸ィ匕防止剤;パラォキシ安息香酸メチル、ノ ラオ キシ安息香酸プロピル等の防腐剤;乳化剤;カオリン、酸化チタン、無水ケィ酸等の 無機粉末などを挙げることができる。

香料'清涼化剤、無機添加物などの配合比率の具体例としては、貼付剤全量を基 準にして 0. 1〜20重量％である。

[0048] 2.水性ゲル膏体の調製方法

本発明の貼付剤を構成する水性ゲル膏体の調製方法は特に制限されない。

一般的には、（a)水溶性共重合体、（b)多価アルコール、 （c)多価金属化合物、（d )界面活性剤、及び必要に応じてその他の成分と、 [1. 2]薬剤又は化粧料成分を混 合した分散スラリーと、（e)水に (f)水酸基を有する有機酸又はその塩を溶解して必 要に応じてその他の成分を配合した水性成分とを混合して、室温で均一になるまで 混練し減圧下で脱泡して含水性の膨潤ゲル (水性ゲル膏体)を得ることができる。 好ましくは、（d)界面活性剤で [1. 2]薬剤又は化粧料成分を予め可溶化及び Z又 は分散しておき、上記成分 (a)〜（c)及び必要に応じてその他の成分を加えて分散 スラリーを作製する。そこに、別途 (e)水に (f)水酸基を有する有機酸又はその塩を 溶解して必要に応じてその他の成分を配合した水性成分を加えて混合し、上記と同 様に室温で均一になるまで混練し減圧下で脱泡して水性ゲル膏体を得ることができ る。

[0049] 3.貼付剤の製造方法

本発明の貼付剤の製造方法は特に制限されない。

一般的には、 [1. 1]貼付剤用基剤と [1. 2]薬剤又は化粧料成分、及び必要に応 じて [1. 3]その他の成分力 なる上記 2で調製した水性ゲル膏体を、不織布、編布、 織布、紙、プラスチックフィルムなど力 なる支持体上の展着などにより層状に施す。 ついで、必要に応じて、その表面を、例えばポリエチレンフィルムなどのような離型 性のフィルムやシートなどで覆うことによって貼付剤を製造することができる。使用の 際にはこれらの離型性のフィルム等を剥して直接皮膚に貼付して使用することができ る。

[0050] 4.貼付剤の用途

本発明の貼付剤は種々の用途に使用可能である。

例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤、喘息治療剤や狭心症治療剤などの医薬品、美 白剤やフェイスマスクなどの化粧品及び冷感剤ゃ冷却シート、温感剤ゃ携帯式カイ 口等の医療用具や日用品などの領域でも貼付剤として使用できる。 実施例

[0051] 以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。

尚、以下の各例において、特に表示されていない場合の「％」は、「重量％」を意味 する。 [0052] (合成例 1)

<重合体 1の合成 >

2 -アクリルアミド 2 メチルプロパンスルホン酸ナトリゥムの 50重量⁰ /₀水溶液 180 . 7g (10モル⁰ /₀相当）、アクリル酸ナトリウムの 36重量⁰ /₀水溶液 309. Og (30モル⁰ /₀ 相当）、アクリル酸 170. 4g (60モル％相当）及び純水 539. 9gを混合して単量体濃 度 31重量％の単量体水溶液 1. 2kgを調製した。この単量体水溶液をステンレス製 デュア一瓶 (反応容器）に仕込み、反応容器内の温度を 10°Cに温調しながら 30分間 窒素パブリングを行った。次いで重合開始剤として、 t プチルノヽイド口パーォキサイ ド 30ppm (全単量体の合計量に対しての重量基準に換算、以下同様)、過硫酸ナトリ ゥム 200ppm及びエリソルビン酸ナトリウム 30ppmを添カ卩し、そのまま 8時間放置して 断熱静置レドックス重合を行った。 8時間の反応終了後、生成した含水ゲル状重合体 を反応容器から取り出し、チョッパーに投入して挽肉状に細断した。細断された含水 ゲルを熱風乾燥機で乾燥し、粉砕機で粉砕した。更に、 83meshのステンレス製標 準篩 (JIS Z 8801、内径 200mm、目開き 180 m)を用いて 180 mよりも大きい 粒子を除去した後、仕上げ乾燥して目的とする微粉末状の重合体 1を得た。

[0053] (合成例 2)

<重合体 2の合成 >

2 アクリルアミド— 2—メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの 50重量⁰ /₀水溶液 356 . 9g (20モル⁰ /₀相当）、アクリル酸ナトリウムの 36重量⁰ /₀水溶液 203. 4g (20モル⁰ /₀ 相当）、アクリル酸 168. 3g (60モル％相当）及び純水 471. 4gを混合して単量体濃 度 35重量％の単量体水溶液 1. 2kgを調製した。それ以外は合成例 1と同様に操作 して目的とする微粉末状の重合体 2を調製した。

[0054] (合成例 3)

<重合体 3の合成 >

2 アクリルアミド— 2—メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの 50重量⁰ /₀水溶液 507 . 4g (30モル⁰ /₀相当）、アクリル酸ナトリウムの 36重量⁰ /₀水溶液 192. 8g (20モル⁰ /₀ 相当）、アクリル酸 132. 9g (50モル％相当）及び純水 366. 9gを混合して単量体濃 度 38重量％の単量体水溶液 1. 2kgを調製した。それ以外は合成例 1と同様に操作 して目的とする微粉末状の重合体 3を調製した。

[0055] (合成例 4)

<重合体 4の合成 >

2 -アクリルアミド 2 メチルプロパンスルホン酸ナトリゥムの 50重量⁰ /₀水溶液 179 . Og (10モル⁰ /₀相当）、アクリル酸ナトリウムの 36重量⁰ /₀水溶液 204. lg (20モル⁰ /₀ 相当）、アクリル酸 197. 0g (70モル％相当）及び純水 619. 9gを混合して単量体濃 度 30重量％の単量体水溶液 1. 2kgを調製した。それ以外は合成例 1と同様に操作 して目的とする微粉末状の重合体 4を調製した。

[0056] (合成例 5)

<重合体 5の合成 >

合成例 1と同様に、 2 アクリルアミド— 2—メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの 5 0重量％水溶液 180. 7g (10モル％相当）、アクリル酸ナトリウムの 36重量％水溶液 309. Og (30モル⁰ /₀相当）、アクリル酸 170. 4g (60モル⁰ /₀相当）及び純水 539. 9g を混合して単量体濃度 31重量％の単量体水溶液 1. 2kgを調製して重合した後、細 断、乾燥した。次に、微粉末状の重合体の粒子径がさらに細力べなるように粉砕機の 設定を変えて粉砕した。それ以外は合成例 1と同様に操作して目的とする微粉末状 の重合体 5を調製した。

[0057] (合成例 6)

<重合体 6の合成 >

81. 2重量⁰ /₀のスチレンスルホン酸ナトリウムを 102. 6g (10モル⁰ /₀相当）、アクリル 酸ナトリウムの 36重量⁰ /₀水溶液 316. 7g (30モル％相当）、アクリル酸 174. 7g (60 モル％相当）及び純水 606. Ogを混合して単量体濃度 31重量％の単量体水溶液 1 . 2kgを調製したこと、及び、重合開始剤として、 t—プチルノヽイド口パーオキサイド 10 0ppm、過硫酸ナトリウム 200ppm及びエリソルビン酸ナトリウム lOOppmを添カ卩した こと以外は合成例 1と同様に操作して目的とする微粉末状の重合体 6を調製した。

[0058] (合成例 7)

<重合体 7の合成 >

81. 2重量⁰ /₀のスチレンスルホン酸ナトリウムを 30. 3g (3モル⁰ /₀相当）、 2—アタリ ルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの 50重量％水溶液 127. 3g (7モ ル％相当）、アクリル酸ナトリウムの 36重量⁰ /₀水溶液 311. 3g (30モル⁰ /₀相当）、ァク リル酸 171. 8g (60モル％相当）及び純水 559. 3gを混合して単量体濃度 31重量％ の単量体水溶液 1. 2kgを調製したこと、及び、重合開始剤として、 t—ブチルハイド口 パーオキサイド 80ppm、過硫酸ナトリウム 200ppm及びエリソルビン酸ナトリウム 80p pmを添加したこと以外は合成例 1と同様に操作して目的とする微粉末状の重合体 7 を調製した。

[0059] (合成例 8)

<重合体 8の合成 >

N—ビュルピロリドンを 50. lg (10モル⁰ /₀相当）、アクリル酸ナトリウムの 36重量⁰ /₀ 水溶液 353. lg (30モル％相当）、アクリル酸 194. 9g (60モル％相当）及び純水 60 1. 9gを混合して単量体濃度 31重量％の単量体水溶液 1. 2kgを調製したこと、及び 、重合開始剤として、 t—ブチルハイド口パーオキサイド 300ppm及びエリソルビン酸 ナトリウム 450ppmを添加したこと以外は合成例 1と同様に操作して目的とする微粉 末状の重合体 8を調製した。

[0060] (合成例 9〜13)

<重合体 9〜 13の合成 >

式（1)の化合物としてアクリル酸ダイマー（n= l ;商品名「ァロニックス M— 5600」； 東亞合成 (株)製)を用い、表 1の単量体組成になるように単量体水溶液を調製した 以外は合成例 1、 6、 7、 8と同様に操作して、それぞれ目的とする微粉末状の重合体 9〜 13を調製した。

[0061] (比較合成例 1)

<比較重合体 1の合成 >

2—アクリルアミド— 2—メチルプロパンスルホン酸ナトリウムの 50重量⁰ /₀水溶液 775 . lg (50モル⁰ /₀相当）、アクリル酸ナトリウムの 36重量⁰ /₀水溶液 220. 9g (25モル⁰ /₀ 相当）、アクリル酸 60. 9g (25モル％相当）及び純水 143. lgを混合して単量体濃度 44重量％の単量体水溶液 1. 2kgを調製した。それ以外は合成例 1と同様に操作し て目的とする微粉末状の比較重合体 1を調製した。 [0062] (比較合成例 2)

<比較重合体 2の合成 >

合成例 1と同様の単量体水溶液に、重合開始剤として、 t—プチルノヽイド口パーォキ サイド、 300ppm、過 ナ卜ジクム 200ρρπ ¾ ェジソノレビン ナ卜!;クム 300ppm、 及び二官能性架橋剤として N, N，—メチレンビスアクリルアミド 150ppmを添カ卩した。 それ以外は合成例 1と同様に操作して目的とする微粉末状の比較重合体 2を調製し た。

[0063] (比較合成例 3)

<比較重合体 3の合成 >

ビニルスルホン酸ナトリウムの 25重量⁰ /₀水溶液 229. 2g (10モル⁰ /₀相当）、アクリル 酸ナトリウムの 36重量⁰ /₀水溶液 345. 2g (30モル⁰ /₀相当）、アクリル酸 190. 5g (60 モル％相当）及び純水 435. lgを混合して単量体濃度 31重量％の単量体水溶液 1 . 2kgを調製したこと、及び、重合開始剤として、 t—プチルノヽイド口パーオキサイド 5p pm、過硫酸ナトリウム lOOppm及びエリソルビン酸ナトリウム 5ppmを添カ卩したこと以 外は合成例 1と同様に操作して目的とする微粉末状の比較重合体 3を調製した。

[0064] (比較合成例 4)

<比較重合体 4の合成 >

アクリル酸ナトリウムの 36重量⁰ /₀水溶液 566. 2g (50モル⁰ /₀相当）、アクリル酸 156 . 2g (50モル％相当）及び純水 477. 6gを混合して単量体濃度 30重量％の単量体 水溶液 1. 2kgを調製した。それ以外は合成例 1と同様に操作して目的とする微粉末 状の比較重合体 4を調製した。

[0065] 次に、合成例 1〜13で得られた重合体 1〜13並び比較合成例 1〜4で得られた比 較重合体 1〜4の物性を以下に示す試験方法に従って測定した。その結果を表 1に 示す。

[0066] (試験方法）

<固形分>

合成例 1〜13並びに比較合成例 1〜4で得られた重合体を各々 1. OOgアルミカツ プに計量し、 105°Cの乾燥機で 3時間過熱して加熱減量から固形分を求めた。 [0067] < 0. 2重量％水溶液粘度 >

純水 500mlに合成例 1〜 13並びに比較合成例 1〜4で得られた重合体を各々 1. OOgずつ加えて 3時間撹拌し、十分に溶解して 0. 2重量％濃度の重合体水溶液を 調製した。この重合体水溶液の粘度を B型粘度計 (東京計器 (株)製、形式: BM型） により、 30°C、 30rpmのローター回転数で測定した。

[0068] <未反応単量体 (残存モノマー）の含有量 >

80容量％ァセトニトリル水溶液 20mlに、合成例 1〜13並びに比較合成例 1〜4で 得られた重合体を各々 1. OOg添加して 1時間撹拌した後、 1時間静置して抽出を行 つた。この上澄み液を採取し、高速液体クロマトグラフィー法により測定して、各々の 単量体による検量線法で定量した。使用した分離カラムは、（株）日立製作所製 HPL Cノックドカラム # 3056であり、溶離液は 0. 1重量⁰ /₀リン酸緩衝液である。未反応単 量体の含有量は重合体全量に対する重量％で算出した。

[0069] <重量平均分子量 >

合成例 1〜 13並びに比較合成例 1〜4で得られた重合体の分子量は、水系 GPC 法により測定した。使用した分離カラムは、東ソー (株)製水系 GPC用カラム TSKgel — G6000PWXLを 2本と東ソー（株）製水系 GPC用カラム TSKgel— G3000PWX Lを 1本であり、これら 3本を直列に繋いで使用した。溶離液には溶質として硫酸ナトリ ゥム（1. 33gZDと水酸ィ匕ナトリウム（0. 33gZDとを含む水溶液を用いた。重量平均 分子量は、ポリエチレンオキサイドを基準物質として検量線を作成し算出した。

[0070] <粒子径 180 m以上の粒子の含有量 >

合成例 1〜13並びに比較合成例 1〜4で得られた重合体を各々 100g秤量し、 83 meshのステンレンス製標準篩 (JIS Z 8801、内径 200mm、 目開き 180 m)で篩 分した。粒子径 180 m以上の粒子の含有量は重合体全量に対する重量％で算出 した。

[0071] <粒子径 75 m以下の粒子の含有量 >

合成例 1〜13並びに比較合成例 1〜4で得られた重合体を各々 100g秤量し、 200 meshのステンレンス製標準篩 (JIS Z 8801、内径 200mm、 目開き 75 m)で篩 分した。粒子径 75 m以下の粒子の含有量は重合体全量に対する重量％で算出し た。

[0072] <不溶解分 >

合成例 1〜13並びに比較合成例 1〜4で得られた重合体について、上記 0. 2重量 %水溶液粘度の測定と同様に調製した 0. 2重量％濃度の重合体水溶液 400mlを 8 3meshのステンレス製標準篩 (JIS Z 8801、内径 200mm)で、濾過し、篩上に残 つた不溶解物の容量を測定した。不溶解分が 10ml以下のものを水溶性共重合体と する。水溶性共重合体は、不溶解分が認められないことが好ましい。

[0073] [表 1]

Ϊ而 900Zdf/ェ:) d 93 C6.ZS0/.00Z OAV [0074] 表中の略号は以下のものを示す。

ATBS— Na： 2—アクリルアミド— 2—メチルプロパンスルホン酸ナトリゥム ANa：アクリル酸ナトリウム

AA:アクリル酸

NaSS：スチレンスノレホン酸ナトリウム

NVP： N—ビニノレピロリドン

SVS：ビュルスルホン酸ナトリウム

M - 5600：ァロニックス M - 5600 (式（ 1)にお!/、て、 n= 1のアクリル酸ダイマー）（ 東亞合成 (株)製）

尚、 ATBSは東亞合成株式会社の登録商標である。

[0075] ◎実施例 1〜22及び比較例 1〜6

[貼付剤の製造方法]

1)貼付剤用基剤の調製

下記の表 2〜5に示す各成分を各表に示す割合 (重量％)で混合して貼付剤用基 剤を調製した。まず、薬剤又は化粧料成分を界面活性剤に加えて適度に加温し可 溶化した。これにグリセリンを加えて十分に混合した後、水溶性共重合体、多価金属 化合物及びその他の成分を加えて撹拌し、グリセリンスラリーを調製した。別途、精製 水に酒石酸を溶解した水溶液 (水相）を調製しておき、グリセリンスラリーに水相をカロ えて攪拌した後、混合装置 (ニーダー)を用いて、室温で均一になるまで混練し減圧 下で脱泡して水性ゲル膏体である貼付剤用基剤を調製した。

2)貼付剤の製造

上記 1)で得られた水性ゲル膏体を、伸縮性不織布 (目付が 105gZm²のポリエス テル製不織布）に 12gZ 140cm²の塗布量で塗布し、剥離フィルムを被せて貼付剤 を製造した。

3)包装，成型

上記 2)で得られた貼付剤を、ホイルラミネートフィルム 2枚を用いて貼付剤の両面 方向から挟み込んだ後、フィルムの周囲をヒートシールして気密包装した。これを、 2 5°C、 65%RHで 720時間保管 '成型した。 [0076] [貼付剤の評価方法]

成型された貼付剤を、気密包装材力 取り出して、以下に示す項目について評価 した。

[0077] a)接着性：

貼付剤を 5名以上の腕に貼り付けて剥がれ落ちるまでの時間を測定し、その平均 値力も下記の基準で接着性を評価した。

©： 5時間以上剥がれ落ちず、剥離している部分がなぐ完全に密着している。 〇： 5時間以上剥がれ落ちないが、一部に剥離している部分がある。

△： 剥がれ落ちるまでの平均時間が 3時間以上 5時間未満。

X： 剥がれ落ちるまでの平均時間が 3時間未満。

[0078] b)耐滲み出し性：

ポリエステル製不織布の裏面を目視により観察して、下記の基準で評価した。

〇： 全く滲み出しがない。

Δ : 一部に滲み出しがある。

X： 全体に滲み出しがある。

[0079] c)膏体残り：

貼付剤を腕に貼り付けてさらに掌で軽く圧着した後、すぐに貼付剤を剥がし取り、 腕に残った膏体の有無を目視により観察し、下記の基準で評価した。

〇： 膏体が腕に全く残っていない。

Δ : 膏体の一部が腕に残った。

[0080] d)硬度：

約 90° に曲げた肘の外側に貼付剤を貼り付けて掌で軽く圧着した後、肘を伸ばし て密着状態を目視により観察した。

◎: 浮いた部分が全くなぐ良好に密着している。

〇： 一部に浮きが見られた力 全体的に安定して密着している。

Δ : 肘全体に浮いた部分が見られた。

[0081] e)膏体表面の仕上り状態：

剥離フィルムを剥がして貼付剤の膏体表面の仕上り状態を目視により観察して、下 記の基準で評価した。

〇： 表面が滑らかな平坦であり、良好な仕上りである。

Δ : 表面に少し凹凸が見られる。

[0082] f)薬物放出性：

貼付剤を直径 φ 35mmの円形に切り抜き試験片とした。次いで、内径 φ 20mm, 容積 20mlのガラス製フランツ型拡散セルにレシーバー液（リン酸緩衝液 ZPEG400 = 60Z40重量％)を満たして液温を 32°Cに調節し、試験片のゲル面にセルロース 膜を介してレシーバー液に接触させて密封した。 30分、 1、 2、 3、 4、 5時間の各時間 経過後にレシーバー液を採取し、高速液体クロマトグラフィー法により測定し、検量 線法で定量して各時間経過時の累積薬物濃度を求めた。使用した分離カラムは (株 )資生堂製 HPLCカラム UG120であり、溶離液は 0. lmol%リン酸緩衝液/ァセト 二トリル混合液を使用した。

[0083] くインドメタシン〉

◎ : 5時間後の累積薬物濃度が lOppm以上。

〇： 5時間後の累積薬物濃度が 5ppm以上、 lOppm未満。

Δ : 5時間後の累積薬物濃度が 5ppm未満。

<ケトプロフェン >

◎ : 5時間後の累積薬物濃度が 25ppm以上。

〇： 5時間後の累積薬物濃度が 20ppm以上、 25ppm未満。

Δ : 5時間後の累積薬物濃度が 20ppm未満。

<フノレノレビプロフェン >

◎ : 5時間後の累積薬物濃度が 20ppm以上。

〇： 5時間後の累積薬物濃度が 15ppm以上、 20ppm未満。

Δ : 5時間後の累積薬物濃度が 15ppm未満。

<システィン >

◎ : 5時間後の累積薬物濃度が 30ppm以上。

〇： 5時間後の累積薬物濃度が 25ppm以上、 30ppm未満。

Δ : 5時間後の累積薬物濃度が 25ppm未満。 <持続性 >

1時間当りに増カロした累積薬物濃度の増加量が 10%未満となる時間を持続性 (時 間）とした。

[0084] g)剥離接着強さ (剥離強度）：

貼付剤の 180度剥離強度について、 23°C、 65%RHの条件において、試験板とし て厚さ 2mm、幅 50mm、長さ 125mmのベークライト板を使用し、試験片として貼付 剤を幅 40mm、長さ 140mmに裁断したものを使用し、試験板に試験片を長さ 100m mを貼付けて荷重 lkgのローラーで圧着し、その他 ίお IS Z— 0237に準じて、 30分 間放置後と 24時間放置後の剥離強度を測定した。

[0085] h)ボールタック

JIS Z— 0237の球転法 (J. Dow法）に準じて、 23°C、 65%RH雰囲気下で測定し た。

[0086] [表 2]

表 2において、水溶性重合体の行の「No. 1」等は「重合体 1」等を示し、配合 重量％を示す。

表中の略称は以下のものを示す。

PEOSM (EO = 20モル）：ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート PEO硬化ヒマシ油：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油

ァロンビス AH— 105：粉末状ポリアクリル酸部分中和物（日本純薬製） ジュリマー AC— 10H：濃度 20重量％ポリアクリル酸水溶液 (日本純薬製） ジュンロン PW— 110：粉末状架橋型ポリアクリル酸（日本純薬製）

尚、「ァロンビス」、「ジユリマー」及び「ジュンロン」は日本純薬株式会社の登録商標 である。

[0088] 表 2に貼付剤の実施例 1〜： L0について得られた物性を配合と共に示した。

同様に表 3に貼付剤の実施例 11〜 17につ ヽて得られた配合と物性を示した。 又、表 4に実施例 18〜22及び比較例 1〜6について得られた物性を示した。表 4に おいて、「CNo. 1」は「比較重合体 1」を示し、「CNo. 2— 5」についても同様である。

[0089] [表 3]

： 4] 実施例実脑実施例実施例実施俩比較例比較例比較例比較倒比較例比較例 貼付剤の組成 z実施例 18 19 20 21 22 2 3 4 5 6

〔貼付剤用基剤〕

(a)水溶性共重合体： No,9 No— tO No.11 No. 2 No.13 CNo.1 CNo— 2 CNo.3 CNo.4 CNo,4 CNo.4

8 8 8 8 8 8 8 8 8 7 8

(b)多価アルコール：

グリセリン 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 多価金属化合物：

水酸化アルミニウム 0.05 0.05 0.05 0,05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.03 0.03 0,03 アルミニウムグリシネート 0,05 0.05 0,05 0,05 0 5 0,05 0,05 0,05 0.03 0.03 0,03

(d)界面活性剤：

PEOSM (EO=20モル） 2 2 2 2 2 2 2 2

PEO硬化ヒマシ油（EO-40モル） 1.2 1.2 0.5

(e)水：

精製水 57.2 57.8 57.8 58.3 57,3 54.7 55.7 58.2 59.2 54,7 59.7 水酸基を有する有機酸:

酒石酸 0J5 0.05 0.05 謹 0 5 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0J5

(g)ポリアクリル酸:

ジュリマ一 AC™iOH 5

(h)—価アルコール：

エタノール 3

(i)長鎖脂肪酸：

才レイン酸 2

〔薬効成分〕インドメタシン 0,5 0.5 0.5 0.5 0,5 0.5 0.5 0.5

ケ卜プロフェン 0.3 フルルビプロフ ン 0.33

〔美白剤成分]

L一シス于イン ί

〔その他成分〕 ハツ力油 0.5 0.5 0.5

L—メント一ル 1 1 1 1 1

PEG400 0,5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

酸化チタン 0,6 0,6 0.6 0.6 0'6 0.6 0.6 0,6 0,6 0.6 0.6 ηΤ 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 含水率（重量 ^Q / 57,2% 57.8% 57 58.3% 57.3% 54.7% 55.7% 58.2% 59.2% 58.7% 59.7% 貼付剤の物性 Ζ実施例 実施例実施例実施俩実施例実施例比較倒比較例比較例比較例 比較例比較例

13 19 20 2t 22 2 3 4 5 6 接着性 ◎ > Δ

耐渗み出し 〇 〇 〇 〇 ο 〇 〇 A A A 膏体残り 〇 〇 o o ο △ 〇 ο 〇 o o 硬度 ◎ © © © Δ A 〇 A Δ Δ 表 ϋ仕上り 〇 〇 o 〇 ο Δ Δ ο 〇 〇 o 薬物放出性 ◎ 〇 〇 Δ Δ Δ Δ 持続性 (舉位は時間） 5以上 5以上 5 ^上 5i¾上 5以上 5 5 5 2 3 2 表 5]

表 2 5に示すように、実施例の貼付剤は比較例に比べて良好な結果が得られた。 すなわち、実施例 1 22において、各々の貼付剤の接着性は極めて良好であった 。特に、実施例 4及び 5では、ゲル膏体の硬度も良好に確保され、薬物放出性に 優れていた。また、基剤に水溶性共重合体の他、水溶性ポリアクリル酸及びその塩を 添加した実施例 6〜8も、接着性及び硬度も良好なものであった。

基剤の水溶性共重合体で、スチレンスルホン酸を共重合した重合体 6 (実施例 9)を 用 、たものや、 2 -アクリルアミド 2—メチルプロパンスルホン酸とスチレンスルホン 酸を併用して共重合した重合体 7 (実施例 10)についても、接着性及び硬度は良好 であり薬物の放出性にも優れるものであった。また、共重合可能な単量体として式（1 )で示される化合物を共重合した重合体 9〜13 (実施例 18〜22)についても、接着 性及び硬度は良好であり薬物放出性に優れ、特に剥離強度及びボールタックに優 れるものであった。

一方、水溶性共重合体として、 2—アクリルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸の 代わりにビュルスルホン酸を共重合した比較例 3では、接着性、滲み出し、膏体残り 、硬度、表面仕上りの点においては問題はな力つたものの、薬物の放出性が著しく劣 るものであった。さらに、水溶性共重合体で、 2—アクリルアミドー 2—メチルプロパン スルホン酸を 50モル％にした比較重合体 1を用いた比較例 1では、薬物の放出性に ついては問題がな力つたものの著しく滲み出しを生じた上、接着性、膏体残り、硬度 、表面仕上りの点で難があった。又、水溶性共重合体として、水不溶解成分が多くて 水溶性共重合体ではない比較重合体 2を用いた比較例 2では、接着性、硬度及び表 面仕上げの点で難があった。

尚、これらの実施例の傾向は、実施例 12〜17に示すように、使用する界面活性剤 や薬物の種類、美白剤成分の配合等の条件が違っていても同じであった。

産業上の利用可能性

本発明の貼付剤は、膏体から薬剤又は化粧料成分の放出性に優れ、基剤の接着 性、保型性に優れ、膏体の滲み出しや皮膚への残留が無ぐ長時間にわたって貼付 可能である。しかも基剤を構成する水溶性重合体中の未反応単量体含有量が少なく 、赤斑、かぶれ、発疹などの皮膚障害を防止することができることから、広く医薬品- 化粧品分野での貼付剤及び医療用具や日用品への応用展開が可能である。

Claims

請求の範囲

[1] 下記 (a)〜 (e)を必須成分として含有する貼付剤用基剤及び経皮吸収性の薬剤又 は化粧料成分を含有する水性ゲル膏体を支持体上に施してなることを特徴とする貼 付剤。

(a)水溶性共重合体

(この水溶性共重合は、構成単量体の 1〜30モル％が、 2—アクリルアミドー 2—メ チルプロパンスルホン酸及び Z又はその塩、スチレンスルホン酸及び Z又はその塩 、並びに、 N—ビュルピロリドン力 選択される 1種又は 2種以上の単量体であり、 55 〜99モル％がアクリル酸及び Z又はその塩であり、 0〜15モル％が前記単量体と共 重合可能なその他の単量体である単量体混合物を重合して得られる 1種又は 2種以 上の共重合体であり、酸残基の 20〜60モル％が中和されており、微粉末状であり、 未反応単量体の含有量が 0. 5重量％以下である。 )

(b)多価アルコール

(c)多価金属化合物

(d)界面活性剤

(e)水

[2] 前記貼付剤用基剤の (a)水溶性共重合体で、共重合可能なその他の単量体が下 記式（1)で表される化合物又はその塩である請求項 1に記載の貼付剤。

[化 1]

〔式（1)において、 nは 1〜12の整数である。〕

[3] 前記貼付剤用基剤において、基剤全量を基準にして、各成分の配合割合が下記 のとおりである請求項 1又は 2に記載の貼付剤。

(a)水溶性共重合体： 1〜30重量％

(b)多価アルコール： 1〜50重量⁰ /₀

(c)多価金属化合物： 0. 001〜3重量％ (d)界面活性剤: 0. 01〜10重量％

(e)水:残部

[4] 前記貼付剤用基剤が、さらに下記成分の 1種又は 2種以上を有する請求項 1〜3い ずれか 1つに記載の貼付剤。

(f)水酸基を有する有機酸又はその塩

(g)水溶性のポリアクリル酸及び/又はその塩

(h)炭素数が 2〜6である一価の低級アルコール

(i)長鎖脂肪酸及び Z又はそれらのエステル

[5] 経皮吸収性の薬剤又は化粧料成分が (d)界面活性剤により可溶ィ匕及び Z又は分 散されている請求項 1〜4いずれか 1つに記載の貼付剤。

[6] (d)界面活性剤がノ-オン性界面活性剤である請求項 1〜5いずれか 1つに記載の 貼付剤。