CN100340237C - 吸水性和粘附性能改善的经皮给药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有优异吸水性的基于粘合剂的经皮给药系统，包括背衬膜、含有活性成分的粘合剂基质，以及用前可揭下的释放衬。本发明的基质层是多层夹心结构，包括分别与背衬膜和释放衬粘合的含药外粘合剂层，其间夹有吸收促进剂层。粘合剂层包含(a)丙烯酸酯粘合剂，(b)高分子量和低分子量聚乙烯吡咯烷酮的混合物，和(c)胶态二氧化硅。

Description

吸水性和粘附性能改善的经皮给药系统
                       发明领域
本发明涉及具有改进的吸水性和粘附性能的基于粘合剂的经皮给药系统。具体地说，本发明涉及基于粘合剂的经皮给药系统，其包括背衬膜(backing film)、含有活性成分的粘合剂基质层，以及用前可揭下的释放衬(release liner)。本发明基质层是多层结构，包括分别与背衬膜和释放衬粘合的含药外粘合剂层，其间夹有吸收促进剂层。粘合剂层包括(a)丙烯酸酯粘合剂；(b)高分子量和低分子量聚乙烯吡咯烷酮的混合物，和(c)胶态二氧化硅。吸收促进剂层包含非离子型表面活性剂、萜烯和溶解助剂。本发明经皮给药系统提供了若干所需的改进：活性成分对皮肤的优异穿透；对汗液润湿的皮肤长时间稳定粘附；和剥离给药系统后在皮肤上无粘合剂残留。
                       发明背景
用于经皮给药系统的粘合剂包括3种类型：橡胶粘合剂(聚异丁烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯共聚物等)，硅粘合剂和丙烯酸类粘合剂。
橡胶粘合剂的优点在于可通过采用不同分子量的聚合物和添加剂而容易地调控其物理性能。然而，橡胶粘合剂是高度疏水性的，在潮湿环境中的粘合性差，即与被汗液润湿的皮肤的长期粘附力差。
为了解决上述问题，美国专利US 3,339,549和4,551,490以及欧洲专利EP 591 898公开了包括橡胶聚合物为主要成分和水溶性亲水胶体(如果胶、明胶和羧甲基纤维素)的橡胶粘合剂组合物。美国专利US5,176,490还公开了一种亲水胶体粘合剂组合物，其中包括主要由疏水性聚合物、水和亲水性聚合物组成的基质。据报道，该粘合剂具有令人满意的吸水性。然而，上述粘合剂组合物的性能仅适于那些具有相对较大尺寸例如表面积和厚度的膏药制剂。当粘合剂层吸收了水分后，其粘合强度显著降低，膏药由此不能保持附着。另外，由于含有水溶性聚合物的常规膏药中粘合剂层的厚度，当敷用于弯曲身体部分上一段功能性时间后，其粘附力较差。此外，由于大多数药物微溶于水，所以常规的水溶性膏药不能负载足量的活性成分。因此，膏药制剂通常不适于用作经皮给药装置。
为了在润湿皮肤条件下保持粘合强度，曾尝试着采用交联的聚合物与亲水胶体。然而，结果表明在保持粘合强度方面不能令人满意。EP0343807A2公开了一种伤口敷料，包括30-65wt.％聚异戊二烯、10-30wt.％聚乙烯吡咯烷酮、2-20wt.％改性淀粉、2-20wt.％果胶、0.1-10wt.％丙烯酸类聚合物和0-1wt.％的纤维用于控制水分吸收。另外，EP0591898A1公开了用于伤口敷料的粘合剂组合物，包括至少一种亲水胶体、疏水性不饱和脂族聚合物和粘合促进剂。然而，上述粘合剂组合物主要由具有高度疏水性的橡胶粘合剂作为粘合剂组分而组成。因此，它们不能用来有效地送递盐形式的活性成分。另外，它们不能在湿皮肤上保持粘合强度。
丙烯酸类粘合剂提供许多优势。例如，大多数药物在丙烯酸类粘合剂中比在硅和橡胶中更容易溶解。丙烯酸类粘合剂与常用的皮肤渗透促进剂高度相容或可溶于其中。另外，丙烯酸类粘合剂的化学性质容易控制，因此可配制极性和非极性的粘合剂。然而，尽管具有这些优点，丙烯酸类粘合剂在水中的溶解较差，并且对被汗液湿润皮肤的粘附也较差。因此，需要改进粘附性能，尤其是用于送递高度亲水性药物。
                       发明概述
本发明提供具有优异吸水性并适于经皮送递亲水性药物的经皮给药系统。本发明经皮给药系统提供活性成分对皮肤的优异穿透，并且与被汗液湿润的皮肤长期稳定粘附。所述经皮给药系统包括背衬膜、包含活性成分的基质层以及可在用前揭下的释放衬。经皮给药系统的基质层由外粘合剂层组成，所述粘合剂层包含活性成分、疏水性丙烯酸类粘合剂聚合物、高分子量和低分子量水溶性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)聚合物的混合物和胶态二氧化硅。夹在粘合剂层之间的是吸收促进层，其中包含选自非离子型表面活性剂、萜烯和溶解助剂的成分。优选地，基质层的组成包括：1-25wt.％活性成分；10-95wt.％丙烯酸酯粘合剂；1-7wt.％分子量为1,000,000-5,000,000道尔顿的聚乙烯吡咯烷酮；1-13wt.％分子量为2,000-50,000道尔顿的聚乙烯吡咯烷酮；0.1-25wt.％非离子型表面活性剂；0.1-10wt.％萜烯；和0.1-10wt.％溶解助剂。
当敷于皮肤上时，本发明经皮给药系统能吸收皮肤汗液，并保持其粘合强度。另外，本发明经皮给药系统能增加活性成分通过皮肤的经皮吸收，并可减少从皮肤上揭下时带来的疼痛。参考以举例方式一并说明本发明特征的附图，从随后的详细说明中，可容易地理解本发明另外的特征和优点。
                      附图简述
图1是本发明经皮给药系统的截面观。
图2是显示包含聚乙烯吡咯烷酮的经皮给药系统的吸湿率随时间变化的曲线图。
图3是显示包含聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 90F)(实施例6-11)的经皮给药系统的保留时间的曲线图。
图4是显示包含胶态二氧化硅的经皮给药系统(实施例9和12-17)吸湿后的粘合性的曲线图。
                       发明详述
在公开和描述用于送递生物活性物质的组合物和方法之前，应理解本发明并不局限于在此公开的特定的结构、方法步骤和材料，因为这种结构、方法步骤和材料可有一定的变化。还要理解的是，在此所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的而不旨在限制，因为本发明范围将仅由后附权利要求书及其等同所限定。
必须指出的是，除非在上下文清楚指明，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式包括复数。因此，例如，包含“一层”的聚合物也包括两层或多层这样的层，“一种聚合物”包括一种或多种这样的聚合物，而“一种药物”包括两种或多种这样的药物。
在本发明的描述和权利要求之中，将采用如下定义的术语。
在此所用的术语“生物活性物质”或“药物”或任何其它类似术语是指适于通过本领域先前已知的方法和/或本发明教导的方法施用的任何化学或生物物质或化合物，并且施用后可产生所需的生物学或药理学作用，所述作用可包括但不局限于：(1)对生物体具有预防作用并防止不想要的生物学作用，例如预防感染，(2)减轻由疾病所引起的病症，例如减轻疾病引起的疼痛或炎症，和/或(3)减缓、减轻或完全消除生物体的疾病。所述作用可以是局部的，例如提供局部麻醉效应，或者可以是全身性的。
在此所用的“有效量”是指核酸或生物活性物质的用量足以提供所需的局部或全身效应和性能，并正如任何医学处理一样具有合理的风险/效益比例。
在此所用的术语“压敏粘合剂”是指施加轻微压力即可立即与大多数底材(substrate)粘合并持久地保持粘性的粘弹性材料。如果一种聚合物本身具有压敏粘合剂的特性或通过与增粘剂、增塑剂或其它添加剂混合而发挥压敏粘合剂作用，则这种聚合物即是在此所用术语含义范围内的“压敏粘合剂”。
术语“聚乙烯吡咯烷酮”或“PVP”是指包含N-乙烯基吡咯烷酮为单体单元的聚合物(均聚物或共聚物)。典型的PVP聚合物是均聚PVP和共聚物醋酸乙烯酯乙烯吡硌烷酮。均聚PVP是制药工业中已知的，其有多种商品名包括Povidone、Polyvidone、Polyvidonum、Polyvidonum solubile和聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)。共聚物醋酸乙烯酯乙烯吡硌烷酮是制药工业中已知的，其多种商品名如Copolyvidon、Copolyvidone和Copolyvidonum。
在此使用术语“丙烯酸类聚合物”，在本领域中可与“聚丙烯酸酯”、“聚丙烯酸聚合物”和“丙烯酸类粘合剂”互换。用于实施本发明的丙烯酸酯聚合物是一种或多种丙烯酸单体与其他可共聚单体的聚合物。丙烯酸酯聚合物还包括烷基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和/或可共聚的二级单体或具有官能团的单体的共聚物。正如本领域中熟知的，通过改变所加每种类型单体的用量，可改变所得的丙烯酸酯聚合物的粘结性。通常，丙烯酸酯聚合物由至少50wt.％丙烯酸酯或丙烯酸烷基酯单体、0-20％的可与丙烯酸酯共聚的功能性单体和0-40％的其它单体组成。
可采用的丙烯酸酯单体包括：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二酯、甲基丙烯酸十二酯、丙烯酸十三酯和甲基丙烯酸十三酯。
可以使用的可与上述丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯共聚的功能性单体包括：丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、马来酸酐、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸羟丙基酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯。适于实施本发明的丙烯酸类粘合剂的更详细资料和实例，可参见Satas的“丙烯酸类粘合剂”，《压敏粘合剂技术手册)》，第2版，396-456页(D.Satas编辑)，Van Nostrand Reinhold，纽约(1989)。适宜的丙烯酸类粘合剂可购得，包括以商标Duro-Tak 80-1194、Duro-Tak80-1196和Duro Tak 80-1197(National Starch and Chemical公司，Bridgewater，N.J.)销售的聚丙烯酸酯粘合剂。其它适宜的丙烯酸类粘合剂是以商标Gelva-Multipolymer Solution(GMS)737或788(Monsanto；St.Louis，Mo.)销售的粘合剂。
已知能促进药物透过皮肤送递的物质，称为皮肤渗透增强剂、促进剂、助剂和吸收促进剂，在此统称为“促进剂”。这类物质包括具有不同作用机制的物质，其中包括能改善在多种聚合物内部的药物的溶解性和扩散性的物质，以及改善经皮吸收的物质，例如通过改变角质层保持水分的能力、软化皮肤、改善皮肤的渗透性、用作渗透助剂或毛囊开放剂或改变皮肤(包括边界层)的状态。某些这种物质具有一种以上的作用机理，但是本质上用来增强药物的送递。
促进剂的一些实例是：多元醇例如双丙甘醇、丙二醇和聚乙二醇，其能提高药物溶解性；油类例如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪族醚例如鲸蜡基醚和油基醚；脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯，其提高药物扩散性；脲和脲衍生物，例如尿囊素，其影响角蛋白保持水分的能力；极性溶剂例如dimethyldecylphosphoxide、甲基辛基亚砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺，其影响角蛋白渗透性；软化角蛋白的水杨酸；穿透助剂氨基酸；毛囊开放剂烟酸苄酯；和较高分子量的脂族表面活性剂，例如能改变皮肤和所施用药物的表面状态的硫酸月桂酯盐类(lauryl sulfate salts)。其它物质包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁化羟基甲苯、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚亚油酸酯、油酸丙酯和棕榈酸异丙酯。
“胶态二氧化硅”是指分散于水中的微细颗粒状二氧化硅。胶态二氧化硅的粒径范围通常在约1-100nm。
现在将参考示例性实施方案并在此使用特定的措辞进行描述。然而可以理解的是，并不旨在用所述描述对本发明范围进行限制。对于了解本发明内容的相关领域技术人员而言，可以想到对在此描述的发明特征所进行的变化和进一步修饰，以及对在此描述的本发明原理的其它应用，这些均认为落在本发明范畴之内。
下面将对本发明作更为详细的描述。
本发明提供了适于用作经皮给药系统基质的压敏粘合剂组合物。如上所述，该基质层由两层外粘合剂层所组成，粘合剂层中包含有效量的活性成分、丙烯酸酯粘合剂聚合物、分子量为1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮和分子量为2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮。在两外层之间是中间促进剂层，其中包含非离子型表面活性剂、萜烯和溶解助剂。
如图1所示，本发明的一个实施方案涉及一种经皮给药系统，其包括背衬层(1)、含有活性成分的粘合剂基质层(2)和用前可揭下的释放衬(3)。基质层(2)的组成包括：1-25wt.％活性成分；40-95wt.％丙烯酸酯粘合剂；1-7wt.％分子量为1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；1-13wt.％分子量为2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮，0.1-25wt.％非离子型表面活性剂，0.1-10wt.％萜烯，和0.1-10wt.％溶解助剂。
下面将对本发明经皮给药系统中的每一组分作更详细的描述。
本发明含有活性成分的基质层包括丙烯酸酯粘合剂作为主要组分、高分子量和低分子量聚乙烯吡咯烷酮的混合物和胶态二氧化硅。本发明含有活性成分的基质层能吸收皮肤上的汗液，并在吸收水分(例如汗液)后长时间保持其粘合性，从皮肤上揭去时没有疼痛感并不会残留在皮肤上。
优选地，本发明粘合剂聚合物是丙烯酸酯和乙烯基丙烯酸酯的共聚物，或者是具有羧基(-COOH)和羟基(-OH)官能团的丙烯酸酯聚合物，其粘合性要优于橡胶状聚合物或水溶性丙烯酸类聚合物。另外，本发明所用的粘合剂聚合物在有机溶剂中具有较高溶解度，这可增加基质内所含活性成分的浓度。因此，该基质层很薄并含有高浓度的活性成分，这提高了经皮吸收效率，并且敷于皮肤上后可长久地保持较好的粘附。此外，由于包含活性成分的粘合剂层较薄，因此短时间内即可完成对粘合剂层的干燥处理，这样就显著地降低了制造时间和成本。至于粘合成分，可选用压敏粘合剂例如丙烯酸类聚合物。基质层中丙烯酸类聚合物的含量优选占基质层总重的40-95wt.％。如果粘合成分的用量高于95wt.％，则基质不能包含足量的活性成分、吸收促进剂和溶解助剂。如果粘合成分的用量不足40wt.％，则基质层不能提供适当的表皮粘附。
本发明尤其适用于经皮送递双氯芬酸二乙铵盐。基质中活性成分的含量优选占基质层总重的1-25wt.％。如果活性成分的量不到1wt.％，则药物的经皮吸收因药物浓度较低而显著地降低。另一方面，如果其量高于25wt.％，则贴剂中的活性成分可能从基质层析出。
在本发明中，粘合剂层中含有水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮以在吸水后保持粘合性。通过控制丙烯酸酯粘合剂层的强度和从皮肤吸收汗液的量和速率，可获得最理想的粘合性。因此，即使在出汗的情况下，本发明经皮给药系统的粘合剂层仍能长期保持其粘附，并且不会在皮肤上残留。
由于聚乙烯吡咯烷酮可降低皮肤刺激性，它们长期以来被用于洗发液例如洗发香波和摩丝、化妆品和沐浴用品。还已公开了应用聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯聚合物的混合物可减轻皮肤刺激性。由于聚乙烯吡咯烷酮易溶于水中，与其它水溶性聚合物例如亲水胶体相比，它们单位重量的吸水量较大，因此保持了优异的吸水性。
此外，本发明经皮给药系统的粘合剂层中采用了高分子量和低分子量的聚乙烯吡咯烷酮的混合物，以保持其与湿润皮肤的粘附。即使在吸湿后，本发明粘合剂层也能保持其与皮肤的粘合特性。与高分子量聚乙烯吡咯烷酮相比，低分子量聚乙烯吡咯烷酮吸湿更快。然而，通过在聚乙烯吡咯烷酮的长侧链与丙烯酸酯粘合性聚合物之间均匀缠结，高分子量聚乙烯吡咯烷酮能增强粘合强度。这些缠结的聚乙烯吡咯烷酮在保持粘合强度方面是有利的，即使吸湿后也是如此。
在本发明中，聚乙烯吡咯烷酮的用量根据粘合剂层所需的物理性能而变化。然而，优选聚乙烯吡咯烷酮的用量占基质总重5-20wt.％，这可提供优良的粘合强度和初粘合性。如果聚乙烯吡咯烷酮的用量不到5wt.％，则不足以提供预期效果。另一方面，如果用量大于20wt.％，则粘合剂的初粘合性可能显著降低。
聚乙烯吡咯烷酮对粘合性能的影响可以通过所用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量来控制，优选采用2,000-50,000低分子量的聚乙烯吡咯烷酮与1,000,000-5,000,000高分子量的聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
高分子量聚乙烯吡咯烷酮的实例包括分子量为1,000,000-5,000,000的市售Povidones 90F(BASF公司)。当与丙烯酸酯粘合剂一起使用时，高分子量聚乙烯吡咯烷酮可增强粘合强度，并减少活性成分的移动。优选地，本发明经皮给药基质甲高分子量聚乙烯吡咯烷酮的含量占基质总重的1-10wt.％，更优选1-7wt.％。如果用量低于1wt.％，则不足以提供预期效果。如果用量高于10wt.％，则粘合性可能显著降低。
低分子量聚乙烯吡咯烷酮的实例包括市售的Povidones 12PF和Povidones 25K。当与丙烯酸酯粘合剂一起施用时，Povidones 12PF和Povidones 25K对增强粘合剂层之间的粘合强度几乎没有影响，但是与Povidone 90F相比，其粘合性的降低较小。优选低分子量聚乙烯吡咯烷酮占基质组合物总重的5-15wt.％，更优选6-13wt.％。如果用量大于预期量例如15wt.％，则会吸收太多的水分，由此降低粘合强度并且从皮肤上揭离时会引起疼痛。然而，如果用量低于预期量例如5wt.％，则不足以提供预期效果。
为了在从皮肤上揭下粘合剂时减少疼痛，本发明还采用了胶态二氧化硅。为了大大地增强本发明经皮给药系统的粘合性，本发明在丙烯酸酯粘合剂中使用了聚乙烯吡咯烷酮，但是它可在从皮肤上揭下贴剂时引起疼痛。因此，采用胶态二氧化硅在一定程度降低粘合性，从而减少从皮肤揭下时的疼痛，但其可提高粘合剂与吸收促进剂层之间的粘合强度。在本发明中，可适当地包含占组合物总重0.5-5wt.％更优选1.5-4wt.％量的胶态二氧化硅。如果其用量低于0.5wt.％，则很难获得预期效果。另一方面，如果用量高于5wt.％，则初粘合性会显著降低，并且所述组合物的制造效率变低。
前面的段落描述了基质的粘合剂聚合物部分，其一般分成两层，例如将层压至经皮系统的背衬膜的第一层，和将层压至可揭下的释放衬的第二层。
另外，经皮给药系统还包括夹在聚合物层之间的促进剂层，其中包含非离子型表面活性剂、萜烯和溶解助剂作为吸收促进剂。吸收促进剂可增加活性成分吸收到皮肤中，其方式与剂量成正比，直至特定浓度。然而，高于这种浓度的吸收促进剂则倾向于刺激皮肤，而不是促进吸收。
优选地，适于本发明的萜烯选自薄荷醇、D-苧烯、香叶醇、橙花叔醇及其混合物。本发明中萜烯的用量优选占基质层总重的0.1-10wt.％。非离子型表面活性剂的实例包括甘油单油酸酯、单月桂酸甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯及其混合物。非离子型表面活性剂的用量优选占基质层总重的0.1-25wt.％。此外，可向其中加入溶解助剂以增加活性成分在基质层中的溶解度。适当的溶解助剂可选自：甘油三乙酸酯、异丙醇、丙二醇、二甲基乙酰胺、碳酸异丙烯酯、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、苯扎氯铵(benzammonium chloride)及其混合物，其加入量为基质层总重的0.1-10wt.％。
在本发明的一个实施方案中，提供了非离子型表面活性剂、萜烯与溶解助剂的组合，其显示出优异的经皮穿透作用。实例包括以下组合：薄荷醇/单月桂酸甘油酯/丙二醇；薄荷醇/甘油单月桂酸酯/丙二醇；薄荷醇/失水山梨糖醇单油酸酯/甘油三乙酸酯和异丙醇；薄荷醇/失水山梨糖醇单油酸酯/丙二醇；和薄荷醇/单月桂酸甘油酯/甘油三乙酸酯。
本发明另一实施方案是含药的粘合剂基质贴剂，其中包括：1-20wt.％活性成分，65-90wt.％丙烯酸酯粘合剂，0.1-5wt.％薄荷醇，1 0-20wt.％失水山梨糖醇单油酸酯，2-20wt.％聚乙烯吡咯烷酮，0.5-5wt.％胶态二氧化硅，和0.1-5wt.％甘油三乙酸酯或丙二醇作为溶解助剂。所述经皮给药系统表现出了优良的经皮穿透作用和粘附。
在本发明的装置方面，压敏粘合剂组合物可用作任何经皮给药系统(例如贮库装置)的粘合剂部分，或者其可构成含药的粘合剂基质贴剂。当然，本发明原理仍可应用于皮肤用组合物不是压敏粘合剂并构成药物贮库的实施方案。
本发明经皮给药系统包括：背衬膜(1)、含有活性成分的基质层(2)和用前可揭下的释放衬(3)。
图1显示本发明的含药粘合剂基质贴剂实施方案的图示说明。本发明经皮给药系统包括：具有确定几何形状的含药粘合剂基质(2)，处于含药粘合剂基质(2)一面的用前可揭下的保护性释放衬(3)，和处于另一面的背衬膜(1)。除去释放衬(3)后，可露出压敏性多种聚合物粘合剂基质，它既可用作药物载体基质也可用作向患者敷用系统的手段。基质层(2)包括含有活性成分和不挥发组分并被层压成两层(2a′，2a″)的粘合剂层。在两层粘合剂层(2a′，2a″)之间是吸收促进剂层(2b)，其包含掺入其中的促进剂组分非离子型表面活性剂、萜烯和溶解助剂。
可采用本领域技术人员熟知的任何方法，生产本发明的装置或独立剂量单位。制得皮肤用组合物后，可采用本领域技术人员熟知的任何方法将其与背衬层相接触。这种技术包括辊压机涂布、热熔涂层、浸液涂布等。当然，背衬材料是本领域熟知的，可包括聚乙烯塑料膜、醋酸乙烯酯树脂、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯等，金属箔、无纺织物、织品和市售的层压品。通常，背衬材料的厚度为2-1000μm，皮肤用组合物在背衬材料上的分布厚度约为12-250μm。优选地，本发明背衬膜(1)是无纺织物或包含选自聚氨酯、聚酯、聚乙烯和人造纤维的适于弯曲身体部分的聚合物底材的薄膜。另外，与背衬膜相邻的粘合剂层可仅由粘合剂制成。
此外，本发明采用丙烯酸酯粘合剂代替了水溶性聚合物，是为了溶解高浓度的活性成分，由此使基质层(2)中掺入的粘合剂层相对较薄，其厚度小于30μm。至于释放衬(3)，可采用生产贴剂中常用的药物不透性一次性薄膜。适当的释放衬在本领域中也是已知的，包括名为Bio-Release.RTM.liner和Syl-off RTM.7610 liner(Dow Corning公司)的市售产品。
根据需要，可将本发明经皮给药系统制成任何形状或尺寸。举例来说，单一剂量单位的表面积可为1-200cm2。
在本发明方法方面，将粘合剂聚合物与高分子量PVP、低分子量PVP以及药物和其他成分相混合(不是发生化学反应或交联)，得到包含药物的压敏粘合剂组合物。当然，术语“混合”包括选择适当的聚合物组分及其比例，以达到预期效果。在本发明的优选实施方案中，如下制备了经皮给药系统：将高分子量和低分子量PVP的混合物、聚丙烯酸酯粘合剂、药物、助溶剂和粘结剂混合，如有需要，在适当的挥发性溶剂中进行混合，然后使所得化合物成型，并蒸发除去溶剂而形成薄膜。适宜的挥发性溶剂包括但不限于：醇例如异丙醇和乙醇；芳族化合物例如二甲苯和甲苯；脂族化合物例如己烷、环己烷和庚烷；和链烷酸酯例如乙酸乙酯和醋酸丁酯。
步骤顺序、成分用量、搅拌或混合的数量以及时间作为工艺参数可能具有重要性，其取决于制剂中所用的具体聚合物、药物、助溶剂和促进剂。本领域技术人员可对这些因素加以调整，目标为提供均一的产品。据信可采用多种其它方法(包括改变某些步骤顺序)，并可获得所需的结果。除了具有不同的形状之外，制成的剂量单位还可具有不同尺寸。表面积可以为1-200cm2，优选的尺寸是5、10、15、20、30和60cm2。
以下实施例更为详细地解释了本发明。以下实施例将使得本领域技术人员更清楚如何实施本发明。应理解的是，尽管本发明结合其优选的特定实施方案进行了描述，以下内容旨在说明而非限制本发明的范围。本发明的其它方面对于本发明所涉及领域的技术人员来说是显而易见的。
               实施例1-17和比较实施例1
按照以下方法制备经皮给药系统，基质层(2)的组成如表1-3所示。
将双氯芬酸二乙铵盐、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 90F、Povidone25K)、胶态二氧化硅(Aerosil 380、200，Degussa公司)加到50ml样品瓶中。加入非离子型表面活性剂和乙醇后，于40℃搅拌，直至药物组合物完全溶解。将混合物溶液冷却至室温，加入丙烯酸酯粘合剂(National Starch&Chemical公司，DurotakTM，87-2852，87-2196，87-4098)。搅拌所得溶液，混合样品瓶中的所有组分，并静置20分钟以除去气泡。然后，用实验室涂布机和干燥器(Mathis公司，瑞士)，将混合物浇注到背衬膜(1)和释放衬膜(3)上，形成粘合剂层(2a′)和(2a″)，并于80-120℃干燥10分钟。
将前述混合物层压在背衬膜(1)(3M无纺聚氨酯9905，3M无纺聚酯1538，3M人造丝无纺1533，3M人造丝醋酸酯1588，DongsungChemical公司的MSP501)上，形成如图1中所示的背衬膜(1)和含有药物组合物的粘合剂层(2a′)。
按照前述形成粘合剂层(2a′)所用的相同方法，在释放衬膜(3)(3MScotchpak1022，3M纸制释放衬1361，9743)上面形成粘合剂层(2a″)。通过喷嘴直接分散或涂布适量溶液(通过混合萜烯的溶液和溶解助剂制得)并将其置于干燥的粘合剂层(2a″)上，即形成挥发性吸收促进剂层(2b)。通过涂敷分散法，有可能将适量萜烯和溶解助剂浸渗到粘合剂组分中。
将层(2a′)和(2a″)层压到一起，使促进剂层(2b)夹在二者之间，即制成经皮给药系统。于38℃和90％相对湿度下，对如前所述制成的各经皮给药系统进行了湿气吸收试验：采用ASTM D-1653方法测定了湿气渗透率(MVTR)；采用ASTM D-2979(PolykenTM探针粘着测试器)测定粘合性；将12.5×25.4mm粘合剂层敷于不锈钢上，从粘合剂层悬吊1kg质量，测量直到粘合剂层不能粘附的时间，从而测定了其粘合强度；将12.5×25.4mm粘合剂层敷于不锈钢上，测量以250mm/min的速率剥离该粘合剂层所用的力量从而测得从皮肤上分离的容易程度；通过测量从皮肤上揭下时的疼痛和皮肤上残留的粘合剂，测定了其效能。结果见表1-3
表1
                种类    比较实施例1                            实施例
  1   2   3   4   5
   基质层组成成分(wt.％)     双氯芬酸二乙铵    18.5   18.5   18.5   18.5   18.5   18.5
    失水山梨糖醇单油酸酯    20.0   20.0   20.0   20.0   20.0   20.0
    聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 90F)    -   1.5   3.0   5.0   5.0   8.0
    聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 25K)    -   1.5   3.0   5.0   8.0   8.0
    胶态二氧化硅(Aerosil 380)    -    -   -   -   -   -
    甘油三乙酸酯    0.7   0.7   0.7   0.7   0.7   0.7
    1-薄荷醇    1.5   1.5   1.5   1.5   1.5   1.5
    DurotakTM 87-2852    51.9   49.3   46.6   43.1   40.5   37.9
    DurotakTM 87-4098    7.4   7.0   6.7   6.2   5.8   5.4
    性能     吸湿性(24小时后，％)    2.1   5.5   9.7   12.3   16.7   20.3
    初粘合性(g/cm2)    338   286   223   182   130   65
    吸湿后的粘合性(g/cm2)    155   260   245   204   208   258
    保留时间(分钟)    72   150   450   1176   1290   -
    揭开180°的剥离力(g/in)    650   680   720   797   852   917
    湿气渗透率(g/m2/天)    250   400   525   670   850   1020
    粘合剂残留1)(粘着24小时后n＝10)    2.0   2.5   2.7   3.2   3.5   3.6
    剥离时的疼痛2)(粘着24小时后，n＝10)    2.8   2.7   2.4   2.4   2.0   1.5
    1)粘合剂残留值：非常多＝1，有一些＝2，少许＝3，无残留＝42)剥离时的疼痛：非常严重＝1，重度＝2，轻微＝3，无疼痛＝4
如表1所示，在实施例1-5和比较实施例l中，吸湿性、湿气渗透率和粘合强度(保留时间)与聚乙烯吡咯烷酮的用量(0-16wt.％)成比例。
如表1和图2所示，值得注意的是，聚乙烯吡咯烷酮通过在短时间内吸收水分而提供与湿皮肤的优异粘附，但是当聚乙烯吡咯烷酮的用量大于25wt.％时，初粘合性明显降低。揭开180°的剥离力和从皮肤剥离时的疼痛严重。这是由于聚乙烯吡咯烷酮吸湿后粘附力增强。含有高于预期用量聚乙烯吡咯烷酮的实施例显示，初粘合性与吸湿后的粘合性之间粘合强度有较大的变化。
表2
                   种类                                      实施例
 6  7   8   9   10   11
    基质层组成成分(wt.％) 双氯芬酸二乙铵  18.5  18.5   18.5   18.5   18.5   18.5
失水山梨糖醇单油酸酯  20.0  20.0   20.0   20.0   20.0   20.0
聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 90F)  0.0  1.5   3.0   5.0   6.0   7.0
聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 25K)  13.0  11.5   10.0   8.0   7.0   6.0
胶态二氧化硅(Aerosil 380)  -   -   -   -   -   -
甘油三乙酸酯  0.7  0.7   0.7   0.7   0.7   0.7
1-薄荷醇  1.5  1.5   1.5   1.5   1.5   1.5
DurotakTM87-2852  40.5  40.5   40.5   40.5   40.5   40.5
Du rotakTM87-4098  5.8  5.8   5.8   5.8   5.8   5.8
  性能 吸湿性(24小时后，％)  16.8  16.2   16.5   17.2   16.5   17.3
初粘合性(g/cm2)  155  147   140   133   101   74
吸湿后的粘合性(g/em2)  245  237   229   233   240   228
保留时间(分钟)  180  450   650   970   1.430   -
揭开180°的剥离力(g/in)  932  815   798   814   809   775
湿气渗透率(g/m2/天)  898  872   843   852   790   750
粘合剂残留1)(粘着24小时后，n＝10)  2.3  2.7   3.2   3.5   3.6   3.7
剥离时的疼痛2)(粘着24小时后，n＝10)  2.1  2.4   2.5   2.3   2.1   2.4
  1)粘合剂残留值：非常多＝1，有一些＝2，少许＝3，无残留＝42)剥离时的疼痛：非常严重＝1，重度＝2，轻微＝3，无疼痛＝4
表2代表取决于高分子量聚乙烯吡咯烷酮/低分子量聚乙烯吡咯烷酮之比的性能。实施例6-11含有13wt.％聚乙烯吡咯烷酮，保留时间和粘合剂残留随着Povidone 90F(分子量为1,000,000)的增加而显著地减少，而粘合强度与Povidone 90F的用量成比例。吸湿性和湿气渗透率类似，但是揭开180°的剥离力和疼痛却增加，这是由于聚乙烯吡咯烷酮吸湿后粘合强度增加所致。
表3
                 种类                                      实施例
    12     13     14     15     16     17
基质层组成成分(wt.％) 双氯芬酸二乙铵     18.5     18.5     18.5     18.5     18.5     18.5
失水山梨糖醇单油酸酯     20.0     20.0     20.0     20.0     20.0     20.0
聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 90F)     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0
聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 25K)     8.0     8.0     8.0     8.0     8.0     8.0
胶态二氧化硅(Aerosil 380)     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0
甘油三乙酸酯     0.7     0.7     0.7     0.7     0.7     0.7
1-薄荷醇     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5
DurotakTM 87-2852     39.6     38.8     37.9     37.0     36.1     35.3
Du rotakTM 87-4098     5.7     5.5     5.4     5.3     5.2     5.0
    性能 吸湿性(24小时后，％)     16.4     16.9     17.1     17.3     17.2     18.1
初粘合性(g/cm2)     135     130     127     110     95     87
吸湿后的粘合性(g/cm2)     205     130     148     135     115     108
保留时间(分钟)     1,250     1,340     1,405     1.350     1.270     1,583
揭开180°的剥离力(g/in)     540     340     245     255     267     250
湿气渗透率(g/m2/天)     851     870     885     897     900     91 7
粘合剂残留1)(粘着24小时后，n＝10)     3.7     3.9     3.9     3.8     3.9     3.9
剥离时的疼痛2)(粘着24小时后，n＝10)     3.2     3.7     3.9     3.8     3.9     3.9
 1)粘合剂残留值：非常多＝1，有一些＝2，少许＝3，无残留＝42)剥离时的疼痛：非常严重＝1，重度＝2，轻微＝3，无疼痛＝4
除了表2和表3的组成之外另外加入胶态二氧化硅后，对性能作了比较。在图4中，在实施例10的组成中粘合强度随着吸湿而迅速提高。当经皮给药组合物中含有胶态二氧化硅时，可防止粘合强度随着吸湿而迅速增加，并且从皮肤上揭离时注意到疼痛减轻。当胶态二氧化硅用量超过5wt.％时，粘合强度显著降低，并且在生产过程中遇到问题。因此，优选其用量不超过5wt.％。
如上所述，通过在丙烯酸类粘合剂中混合水溶性聚乙烯吡咯烷酮化合物(具有优化的高分子量PVP/低分子量PVP比例)，本发明经皮给药系统可较好地吸收汗液，并在吸湿后保持对皮肤的粘合强度。此外，添加胶态二氧化硅可使本发明经皮给药系统从皮肤上揭下时的疼痛减轻。另外，如前述方法中公开的按一定混合比例的吸收促进剂和溶解助剂，可提供增强的活性成分经皮穿透作用。因此，本发明经皮给药系统具有若干优点。例如，增加了活性成分的经皮穿透，提高了在弯曲身体部分的耐久性和粘附力，可较好地吸收汗液液并保持粘合强度，减少了从皮肤上揭下时的疼痛，并且在皮肤上不残留粘合剂。

Claims (9)

1.适于在经皮给药系统中使用的组合物，包括：1-25wt.％活性剂；40-95wt.％丙烯酸酯粘合剂；1-7wt.％分子量为1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；6-13wt.％分子量为2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮；0.1-25wt.％非离子型表面活性剂；0.1-10wt.％萜烯；和0.1-10wt.％溶解助剂。
2.适于在经皮给药系统中使用的组合物，包括：1-25wt.％活性剂；40-95wt.％丙烯酸酯粘合剂；1-7wt.％分子量为1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；6-13wt.％分子量为2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮；0.1-25wt.％非离子型表面活性剂；0.1-10wt.％萜烯；0.1-10wt.％溶解助剂和0.5-5wt.％胶态二氧化硅。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述活性成分是双氯芬酸二乙铵。
4.根据权利要求1或2的组合物，其中所述丙烯酸酯粘合剂是丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯与醋酸乙烯酯的共聚物。
5.根据权利要求1或2的组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自：甘油单油酸酯、单月桂酸甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯，及其混合物。
6.根据权利要求1或2的组合物，其中所述萜烯选自：薄荷醇、D-苧烯、香叶醇、橙花叔醇及其混合物。
7.根据权利要求1或2的组合物，其中所述溶解助剂是甘油三乙酸酯、异丙醇、丙二醇、二甲基乙酰胺、碳酸异丙烯酯、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、苯扎氯铵及其混合物。
8.经皮给药系统，包括权利要求1或2的组合物，叠置于所述组合物的一个表面上的背衬材料，该背衬材料对药物基本上是不透性的，和叠置于组合物相对于背衬材料的表面上的可剥离释放衬。
9.一种经皮给药系统，包括：
(1)背衬层；
(2)包含权利要求1或2的组合物的基质层，基质层被层压成两个粘合剂层，其间夹有包含挥发性组分作为吸收促进剂的吸收促进剂层；和
(3)用前可揭下的的释放衬。
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