CN110151735A - 一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法，包括以下制备步骤：将特定晶型的阿戈美拉汀结晶进行微粉化；分散在岩藻甾醇、辛酸、2‑吡咯烷酮和异丙醇的混合物中；涂布于高分子压敏胶上，得到所述贴剂。本发明实现阿戈美拉汀的透皮吸收速率快，透皮吸收量高，具有稳定、高效、均匀性好、低刺激性的特点，有利于临床的广泛应用。

Description

一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀，英文名Agomelatine，化学通用名：N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，CAS号：138112-76-2，其化学结构式如下：
阿戈美拉汀是一种用于治疗成人重症抑郁症的药物，口服剂型(片剂)已在欧洲以商品名Valdoxan上市。每片含有25mg阿戈美拉汀，在睡前服用1片初始剂量处方，根据需要可将该剂量增加至2片(50mg)。口服阿戈美拉汀生物利用度仅为约5％，具有重度的首过肝脏代谢，主要是由P450同工酶系统的细胞色素CYP1A2引起，其导致羟基化和去甲基化阿戈美拉汀的共轭代谢物。该药物与血浆蛋白结合95％，但迅速消除，血浆半衰期(t1/2)为1-2h。
由于这种重度首过肝脏代谢，2012年10月30日，英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布有关阿戈美拉汀(agomelatine，Valdoxan)的安全性信息。MHRA称，发现数例应用阿戈美拉汀出现肝毒性的严重病例报告，这其中包括六例全球范围内报告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的药品信息中已经包含了在治疗开始时和治疗期间，所有患者都需要进行肝功能检查的建议，目前该建议扩大至药品剂量增加时也应进行肝功能检查。MHRA建议如果患者出现潜在肝脏损害的症状或体征，或者在肝功能检查中，发现血清转氨酶增加超过正常值上限(ULN)3倍，应该立即停用阿戈美拉汀。
透皮贴剂的优势在于去除了肝脏的首过清除效应，避免了药物化学与生物效应对于胃肠道的刺激，降低或避免副作用的发生，而且由于药物的靶向性较好，药物的使用剂量也大为减少，病人使用也较方便。
所以，现有技术尝试将阿戈美拉汀制成透皮贴剂使用，降低阿戈美拉汀的肝脏损害风险，例如WO2016109483A1公开了一种包含阿戈美拉汀的透皮制剂,通过选自异丙醇和乙醇的增强剂进行递送，然而，该透皮贴剂稳定性较差，且含药量准确性和均匀性不佳，较难产业化应用。
另外，中国专利申请CN103830206A公开了一种阿戈美拉汀三维网状立体构型的透皮给药制剂及制备方法，透皮给药制剂，由背衬层、涂覆在所述背衬层上的载药的三维网状立体构型体系和复合在其上的防粘层构成。载药的三维网状立体构型体系，包括如下重量百分比的组分：阿戈美拉汀1～40％，纳米多孔二氧化硅0～10％，压敏胶40～90％，透皮促渗剂1～30％，分散剂0～20％。该技术方案需要在特定三维网状立体构型体系下实现，纳米多孔二氧化硅不易制备，且含药量准确性和均匀性较差；其释放曲线只能呈持续增长状态，较难在较短时间内达到起效浓度且后续浓度过高易发生不良反应，不符合临床实际应用的要求。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种阿戈美拉汀经皮透皮贴剂及其制备方法，通过选择原料的特定物理形态，并通过特定辅料配合实现透皮吸收速率快，透皮吸收量高，具有稳定、高效、均匀性好、低刺激性的特点。该透皮贴剂能安全有效地治疗抑郁症。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)、将阿戈美拉汀结晶进行微粉化，微粉化后的粒径选自1μm-8μm，所述结晶晶体使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射光谱以2θ角表示在12.83、13.86、16.15、18.57、19.11、20.87、21.21、23.85有特征衍射峰；
(2)、将步骤(1)微粉化后的结晶粉末分散在岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇的混合物中；
(3)、涂布于高分子压敏胶上，得到所述贴剂。
通过大量的实验研究发现，该技术方案可保证微粉化阿戈美拉汀进行有效分散；并且，研究发现，所述不易扩散通过角质层，经皮渗透速率明显提高；再者，所述活性物质经保存后的稳定性好。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤(1)通过以下方法制备，包括：
(1.1)、将阿戈美拉汀溶于DMF中，其中阿戈美拉汀与DMF的质量g/体积mL的比为(1：1)～(1：3)；
(1.2)、加入DMF 10-50倍体积的水，析出结晶，干燥；
(1.3)、经研磨后过筛，微粉化后的粒径选自1μm-8μm。
通过大量的实验研究意外的发现，该制备方法获得的微粉化晶型用于贴剂时，相对于其他晶型或者未微粉化的贴剂，表现出明显更好的渗透效果。
作为本发明的一种优选技术方案，岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇的混合物通过以下方法获得：
岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇的体积比为(1-2)：(1-2)：(1-2)：(1-5)，混合后，在超声功率100W-200W下超声混合15min-30min。
其中，优选微粉化后的阿戈美拉汀与岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇混合物的质量mg/体积mL的比为(1：0.01)～(1：0.2)，混合后，在超声功率100W-200W下超声混合30min-60min。
通过大量的实验研究发现，采用此比例及混合方法可以快速的使岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇，并且，加入微粉化的阿戈美拉汀，可以使得阿戈美拉汀得以均匀分散，对于保证贴剂的稳定性及含量准确性具有重要作用。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的高分子压敏胶为热熔压敏胶、硅酮压敏胶和丙烯酸酯压敏胶中的一种或其组合。
作为本发明的一种优选技术方案，上述阿戈美拉汀贴剂的制备方法包括：将热熔压敏胶加热至熔融，将前述步骤制备得到的分散物涂布于防粘材料上，50-80℃干燥，再与背衬材料复合，冲切成一定大小和规格，即制成阿戈美拉汀贴剂。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的防粘材料为PET膜；所述的背衬材料为肉色双弹布。
本发明的另一目的在于提供一种阿戈美拉汀透皮贴剂，所述贴剂通过前述的制备方法制备得到。
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
(1)微粉化的特定晶型的阿戈美拉汀用于贴剂时，相对于其他晶型或者未微粉化的贴剂，表现出明显更好的渗透效果；
(2)通过选用岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇混合物作为阿戈美拉汀贴剂的载体，不仅使得阿戈美拉汀得以均匀分散，对于保证贴剂的稳定性及含量准确性具有重要作用；
(3)该贴剂不易扩散通过角质层，经皮渗透速率明显提高，保证治疗抑郁症的效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
将40g阿戈美拉汀溶入100mL DMF中，过滤，滤液于室温下，倒入25℃的3000mL快速搅拌的蒸馏水中。加毕，室温搅拌，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥，经HPLC方法测定，得含量大于99％阿戈美拉汀晶体；经研磨后过筛，微粉化后的粒径选自1μm-8μm。
所述结晶晶体使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射光谱以2θ角表示在12.83、13.86、16.15、18.57、19.11、20.87、21.21、23.85有特征衍射峰。
X射线粉末衍射条件：
仪器：日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪；靶：Cu-Kα辐射(λ＝1.5405)，2θ＝2-40℃；阶跃角：0.04℃；计算时间：0.5s；管压：40KV；管流：100mA；扫描速度：8℃/min；滤片：石墨单色器；2θ值误差：2θ值±0.10。
实施例2
一种阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)称取实施例1制备得到的微粉化的阿戈美拉汀100mg的结晶粉末；
(2)将岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇的体积比为1：1：1：2量取，总体积为5mL，混合后，在超声功率150W下超声混合15min；将步骤(1)的粉末加入到岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇的混合物中，在超声功率150W下超声混合45min。
(3)将所述分散微球涂布于高分子压敏胶上，得到所述贴剂；其中，将热熔压敏胶加热至熔融，将前述步骤制备得到的分散物，涂布于防粘材料PET膜上，70℃干燥，再与背衬材料肉色双弹布复合，冲切成0.5mg规格，即制成阿戈美拉汀贴剂。
实施例3
一种阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)称取实施例1制备得到的微粉化的阿戈美拉汀100mg的结晶粉末；
(2)将岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇的体积比为2：1：1：4量取，总体积为10mL，混合后，在超声功率150W下超声混合15min；将步骤(1)的粉末加入到岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇的混合物中，在超声功率150W下超声混合60min。
(3)将所述分散微球涂布于高分子压敏胶上，得到所述贴剂；其中，将热熔压敏胶加热至熔融，将前述步骤制备得到的分散物，涂布于防粘材料PET膜上，70℃干燥，再与背衬材料肉色双弹布复合，冲切成0.5mg规格，即制成阿戈美拉汀贴剂。
对比实施例1
一种阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)称取阿戈美拉汀100mg的结晶粉末，所述粉末通过以下制备方法制备：阿戈美拉汀粗品按照质量体积比例g/mL为1：1在无水乙醇/乙酸乙酯(v/v为5：5)体系中溶解，室温下搅拌后析晶；抽滤产生的晶体，50℃干燥后得类白色固体，过40目筛；
(2)将羟乙基纤维素2mg、聚丙烯酸钠2mg和异丙醇10mmL混合均匀后，加入步骤(1)的粉末混合均匀。
(3)将所述分散微球涂布于高分子压敏胶上，得到所述贴剂；其中，将热熔压敏胶加热至熔融，将前述步骤制备得到的分散物，涂布于防粘材料PET膜上，70℃干燥，再与背衬材料肉色双弹布复合，冲切成0.5mg规格，即制成阿戈美拉汀贴剂。
对比实施例2
一种阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)称取实施例1制备得到的微粉化的阿戈美拉汀100mg的结晶粉末；
(2)将辛酸和异丙醇的体积比为1：2量取，总体积为6mL，混合后，振摇5min；将步骤(1)的粉末加入到辛酸和异丙醇的混合物中，振摇5min；
(3)将所述分散微球涂布于高分子压敏胶上，得到所述贴剂；其中，将热熔压敏胶加热至熔融，将前述步骤制备得到的分散物，涂布于防粘材料PET膜上，70℃干燥，再与背衬材料肉色双弹布复合，冲切成0.5mg规格，即制成阿戈美拉汀贴剂。
对比实施例3
一种阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)称取实施例1制备得到的微粉化的阿戈美拉汀100mg的结晶粉末；
(2)将岩藻甾醇和异丙醇的体积比为1：2量取，总体积为6mL，混合后，振摇5min；将步骤(1)的粉末加入到岩藻甾醇和异丙醇的混合物中，振摇5min；
(3)将所述分散微球涂布于高分子压敏胶上，得到所述贴剂；其中，将热熔压敏胶加热至熔融，将前述步骤制备得到的分散物，涂布于防粘材料PET膜上，70℃干燥，再与背衬材料肉色双弹布复合，冲切成0.5mg规格，即制成阿戈美拉汀贴剂。
对比实施例4
参照CN103830206A实施例1，阿戈美拉汀28％，纳米多种二氧化硅1％，分散剂1％，压敏胶67％，透皮促进剂3％，纳米二氧化硅选自VK-SP15E型纳米二氧化硅，平均粒径15nm；
分散剂为丙二醇；
压敏胶为丙烯酸酯压敏胶87-4098；
透皮促渗剂为月桂氮卓酮(Azone)；
(1)将药物溶解药物饱和溶解度两倍的无水乙醇中，将纳米二氧化硅材料分散在分散剂中，上述两种溶液混合，超声0.5h，再浸泡4h，获得均匀分散的三维网状立体构型的载药体系；
(2)向压敏胶中加入透皮促渗剂，加入乙酸乙酯调节胶液25℃时的粘度至1500cp，同时以2000rpm的速度搅拌2h，获得胶液，备用；
(3)向上述胶液中加入步骤(1)的产物，以1000rpm的速度搅拌20min；
(4)将步骤(3)的产物涂布于背衬层上，涂布厚度0.25mm，105℃干燥15min以挥干有机溶剂，再覆盖上防粘层，即获得产品。
所述背衬层的材料为无纺布；
所述的防粘层为表面经有机硅聚合物或含全氟化烷基聚合物处理的聚碳酸酯膜，3M公司的1022经氟处理的聚酯膜。
经皮吸收测试
实施例2-3及对比实施例1-3透皮贴剂经皮吸收参数(n＝5)
表1
J<sub>s</sub>(μg.h<sup>-1</sup>.cm<sup>-2</sup>) Q<sub>24</sub>(μg.cm<sup>-2</sup>)
实施例2 6.36±0.13 112±3.52
实施例3 6.23±0.44 104±4.41
对比实施例1 0.92±0.64 25±7.22
对比实施例2 1.94±0.73 48±6.46
对比实施例3 2.04±0.66 52±6.53
其中，Js：稳态流量，Q24：24h累积透过量。
从上述表1结果可见，本发明实施例的贴剂经皮渗透效果明显优于对比实施例方案。
含量均匀性测试
重复实施例2-3及对比实施例1-3，所得透皮贴剂按等分切成10块，通过以下滴定法测定含量，取每块贴剂，分别加氯仿30mL溶解，再加入醋酐5mL搅拌均匀，用高氯酸滴定液(0.01mol/L)滴定，电位指示判断终点，空白实验扣除，每1ml高氯酸滴定液(0.01mol/L)相当于2.33mg阿戈美拉汀，结果如下表2：
表2
含量±误差(mg)
实施例2 0.476±0.33
实施例3 0.453±0.52
对比实施例1 0.292±1.67
对比实施例2 0.348±1.43
对比实施例3 0.301±1.65
从上述结果可见，本发明实施例的贴剂均匀性明显优于对比实施例方案。
稳定性试验
将实施例2-3及对比实施例1-3得到的贴剂包装，在高温(60℃±2℃)、强光照射(4500Lx±500lx)，高湿(92.5％,RH)条件下放置保存，0天、5和10天有关物质测定结果如下表3：
表3
0天(％) 5天(％) 10天(％)
实施例2 0.07 0.06 0.08
实施例3 0.05 0.06 0.08
对比实施例1 0.08 0.16 0.39
对比实施例2 0.06 0.17 0.26
对比实施例3 0.09 0.18 0.32
从上述结果可见，本发明实施例的贴剂稳定性明显优于对比实施例方案。
兔皮肤原发性刺激试验
实施例2、3，和对比实施例1-4的贴剂在兔子上进行原发性皮肤刺激试验。将每种贴剂应用于去毛的兔子背部72h，并由剥离后的1h、24h和48h的皮肤症状确定刺激性指数(P.I.I.)。评价结果分别如表4所示。
评价标准：
P.I.I稳定性分级，P.I.I＝0无刺激性；0＜P.I.I＜2弱刺激性；2≤P.I.I＜5；中等刺激性；5≤P.I.I强刺激性。
表4兔皮肤原发性刺激试验结果
样品 实施例2 实施例3
P.I.I 1.1 1.4
样品 对比实施例1 对比实施例2 对比实施例3 对比实施例4
P.I.I 1.8 2.1 2.3 2.6
从上述实验结果可见，本发明方案具有明显更低的皮肤刺激性，明显优于CN103830206A的技术方案。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
(1)、将阿戈美拉汀结晶进行微粉化，微粉化后的粒径选自1μm-8μm，所述结晶晶体使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射光谱以2θ角表示在12.83、13.86、16.15、18.57、19.11、20.87、21.21、23.85有特征衍射峰；
(2)、将步骤(1)微粉化后的结晶粉末分散在岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇的混合物中；
(3)、涂布于高分子压敏胶上，得到所述贴剂。
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)通过以下方法制备，包括：
(1.1)、将阿戈美拉汀溶于DMF中，其中阿戈美拉汀与DMF的质量g/体积mL的比为(1：1)～(1：3)；
(1.2)、加入DMF10-50倍体积的水，析出结晶，干燥；
(1.3)、经研磨后过筛，微粉化后的粒径选自1μm-8μm。
3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，其特征在于，岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇的混合物通过以下方法获得：
岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇的体积比为(1-2)：(1-2)：(1-2)：(1-5)，混合后，在超声功率100W-200W下超声混合15min-30min。
4.根据权利要求1-3任一项所述的阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，其特征在于，阿戈美拉汀与岩藻甾醇、辛酸、2-吡咯烷酮和异丙醇混合物的质量mg/体积mL的比为(1：0.01)～(1：0.2)，混合后，在超声功率100W-200W下超声混合30min-60min。
5.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，其特征在于，所述的高分子压敏胶为热熔压敏胶、硅酮压敏胶和丙烯酸酯压敏胶中的一种或其组合。
6.根据权利要求5所述的阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，其特征在于，将热熔压敏胶加热至熔融，将前述步骤制备得到的分散物涂布于防粘材料上，50-80℃干燥，再与背衬材料复合，冲切成一定大小和规格，即制成阿戈美拉汀贴剂。
7.根据权利要求6所述的阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，其特征在于，所述的防粘材料为PET膜；所述的背衬材料为肉色双弹布。
8.一种阿戈美拉汀透皮贴剂，其特征在于，所述贴剂通过权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到。
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