CN114042055A - 一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法和其应用 - Google Patents

一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法和其应用 Download PDF

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CN114042055A CN202111638919.XA CN202111638919A CN114042055A CN 114042055 A CN114042055 A CN 114042055A CN 202111638919 A CN202111638919 A CN 202111638919A CN 114042055 A CN114042055 A CN 114042055A
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林山
朱明哲
孔德义
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Abstract

本发明涉及一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法，所述贴剂包括1‑10％(w/w)的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐、1‑20％(w/w)的促透剂、1‑15％(w/w)的胶体软化剂或保湿剂或抑晶剂、30‑70％(w/w)的高分子基质、10‑50％(w/w)的溶剂。本发明科学筛选阿戈美拉汀透皮贴剂的组分及配比，显著提高了阿戈美拉汀的溶解度，并具有稳定性好、均一性高、生物利用度高、患者依从性好、无皮肤刺激性等优点，显著提高药物的有效性和安全性。

Description

一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法和其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法和其应用。
背景技术
阿戈美拉汀(Agomelatine，N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，C15H17NO2)为抗抑郁药，临床主要治疗成人抑郁症。
Figure BDA0003443413320000011
阿戈美拉汀口服制剂主要经过肝脏代谢，具有明显的肝首过效应，生物利用度很低(绝对生物利用度＜5％)，并具有明显的用药副作用。部分患者服用阿戈美拉汀片剂后，出现恶心、头晕、视物模糊、腹痛、腹胀、腹泻、便秘等副作用，甚至引起肝功能受损、转氨酶升高和出现黄疸。临床上急需生物利用度更高、副作用更小的新剂型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿戈美拉汀透皮贴剂，所述贴剂包括1-10％(w/w)的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐、1-20％(w/w)的促透剂、1-15％(w/w)的胶体软化剂或保湿剂或抑晶剂、30-70％(w/w)的高分子基质、10-50％(w/w)的溶剂。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐含量为1.5-8％(w/w)，优选为2.5-5％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的促透剂含量为3-8％(w/w)，优选为5-6％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述促透剂选自薄荷醇、氮酮、油酸、乳酸、肉豆蔻酸异丙酯、水杨酸异辛酯、二甲硅油、二甲亚砜中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的保湿剂含量为2-10％(w/w)，优选为4-8％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述保湿剂选自甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、鲸蜡醇、氨基酸、透明质酸、聚谷氨酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的抑晶剂含量为2-10％(w/w)，优选为4-8％(w/w)
本发明的优选技术方案中，所述抑晶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的胶体软化剂含量为2-10％(w/w)，优选为4-8％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述胶体软化剂选自磷脂酰甘油、液体石蜡、硬脂酸、中链甘油三酯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中溶剂的含量为30-60％(w/w)，优选为35-55％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述溶剂选自甘油、丙二醇、乙醇、乙酸乙酯、水的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的高分子基质含量为30-55％(w/w)，优选为40-50％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述高分子基质选自卡波姆、聚丙烯酸钠接枝淀粉、汉生胶、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯-20、有机硅压敏胶、羟丙基甲基纤维素、甲基乙烯基醚-马来酸酐与1,9-癸二烯交联共聚物、羟乙基纤维素、聚丙烯酸钠、丙烯酸键合烯丙基蔗糖、季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂中任选地含有防腐剂。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的防腐剂含量为0.01-5％(w/w)、优选为0.05-3％(w/w)，更优选为0.1-2％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯氧乙醇、尼泊金甲酯丙酯、甲基异噻唑啉酮、羟苯甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中任选地含有抗氧化剂。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的抗氧化剂含量为0.1-4％(w/w)，优选为0.2-3％(w/w)，更优选为0.5-2％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素E、乙二胺四乙酸二钠、维生素C、谷胱甘肽的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐1-10％(w/w)、N-甲基吡咯烷酮1-10％(w/w)、水杨酸辛酯1-10％(w/w)、聚丙烯酸酯-13 10-50％(w/w)、维生素E 0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐1-10％(w/w)、二甲基乙酰胺1-10％(w/w)、二甲亚砜1-10％(w/w)、汉生胶10-50％(w/w)、BHT(2,6-二叔丁基对甲酚)0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐1-10％(w/w)、液体石蜡1-10％(w/w)、二甲硅油1-10％(w/w)、水杨酸辛酯1-10％(w/w)、聚异丁烯10-50％(w/w)、BHT(2,6-二叔丁基对甲酚)0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐0.1-10％(w/w)、甘油1-10％(w/w)、水杨酸辛酯1-10％(w/w)、聚丙烯酸酯10-50％(w/w)、维生素E 0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐0.1-10％(w/w)、甘油1-10％(w/w)、水杨酸辛酯1-10％(w/w)、汉生胶10-50％(w/w)、BHT(2,6-二叔丁基对甲酚)0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐0.1-10％(w/w)、液体石蜡1-10％(w/w)、水杨酸辛酯1-10％(w/w)、聚异丁烯10-50％(w/w)、BHT(2,6-二叔丁基对甲酚)0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的另一目的在于提供一种阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，所述贴剂包括1-10％(w/w)的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐、1-20％(w/w)的促透剂、1-15％(w/w)的胶体软化剂或保湿剂或抑晶剂、30-70％(w/w)的高分子基质、10-50％(w/w)的溶剂，所述贴剂的制备方法包括下述步骤：
(1)称取所需量的阿戈美拉汀加入到溶剂中，搅拌至完全溶解，依次加入促透剂、胶体软化剂或保湿剂或抑晶剂、高分子基质，搅拌至完全溶解，得混合物；；
(2)将混合物涂布在无纺布或胶带上，切割成每块1-5cm2大小，60-100℃条件下固化10-30min，取出贴敷防粘层，密封，即得。
本发明的优选技术方案中，所述搅拌混匀条件为20-30℃、50-300rpm下搅拌5-30min，优选为23-25℃、100-200rpm下搅拌10-20min。
本发明的优选技术方案中，步骤1)中还可任选地加入抗氧化剂和/或防腐剂。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂中含阿戈美拉汀1-25mg/块贴剂。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐含量为1.5-8％(w/w)，优选为2.5-5％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的促透剂含量为3-8％(w/w)，优选为5-6％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述促透剂选自薄荷醇、氮酮、油酸、乳酸、肉豆蔻酸异丙酯、水杨酸异辛酯、二甲硅油、二甲亚砜中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的保湿剂含量为2-10％(w/w)，优选为4-8％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述保湿剂选自甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、鲸蜡醇、氨基酸、透明质酸、聚谷氨酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的抑晶剂含量为2-10％(w/w)，优选为4-8％(w/w)
本发明的优选技术方案中，所述抑晶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的胶体软化剂含量为2-10％(w/w)，优选为4-8％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述胶体软化剂选自磷脂酰甘油、液体石蜡、硬脂酸、中链甘油三酯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中溶剂的含量为30-60％(w/w)，优选为35-55％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述溶剂选自甘油、丙二醇、乙醇、乙酸乙酯、水的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的高分子基质含量为30-55％(w/w)，优选为40-50％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述高分子基质选自卡波姆、聚丙烯酸钠接枝淀粉、汉生胶、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯-20、有机硅压敏胶、羟丙基甲基纤维素、甲基乙烯基醚-马来酸酐与1,9-癸二烯交联共聚物、羟乙基纤维素、聚丙烯酸钠、丙烯酸键合烯丙基蔗糖、季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂中任选地含有防腐剂。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的防腐剂含量为0.01-5％(w/w)、优选为0.05-3％(w/w)，更优选为0.1-2％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯氧乙醇、尼泊金甲酯丙酯、甲基异噻唑啉酮、羟苯甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，贴剂中任选地含有抗氧化剂。
本发明的优选技术方案中，贴剂中的抗氧化剂含量为0.1-4％(w/w)，优选为0.2-3％(w/w)，更优选为0.5-2％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素E、乙二胺四乙酸二钠、维生素C、谷胱甘肽的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐1-10％(w/w)、N-甲基吡咯烷酮1-10％(w/w)、水杨酸辛酯1-10％(w/w)、聚丙烯酸酯-13 10-50％(w/w)、维生素E 0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐1-10％(w/w)、二甲基乙酰胺1-10％(w/w)、二甲亚砜1-10％(w/w)、汉生胶10-50％(w/w)、BHT(2,6-二叔丁基对甲酚)0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐1-10％(w/w)、液体石蜡1-10％(w/w)、二甲硅油1-10％(w/w)、水杨酸辛酯1-10％(w/w)、聚异丁烯10-50％(w/w)、BHT(2,6-二叔丁基对甲酚)0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐0.1-10％(w/w)、甘油1-10％(w/w)、水杨酸辛酯1-10％(w/w)、聚丙烯酸酯10-50％(w/w)、维生素E 0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐0.1-10％(w/w)、甘油1-10％(w/w)、水杨酸辛酯1-10％(w/w)、汉生胶10-50％(w/w)、BHT(2,6-二叔丁基对甲酚)0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的优选技术方案中，所述贴剂含有阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐0.1-10％(w/w)、液体石蜡1-10％(w/w)、水杨酸辛酯1-10％(w/w)、聚异丁烯10-50％(w/w)、BHT(2,6-二叔丁基对甲酚)0.1-1％(w/w)，余量为乙醇。
本发明的另一目的在于提供本发明的阿戈美拉汀透皮贴剂用于治疗抑郁症药物中的应用。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明科学筛选阿戈美拉汀透皮贴剂的组分及配比，显著提高了阿戈美拉汀的溶解度，并具有稳定性好、均一性高，经皮肤吸收在动物体内的血药浓度达峰时间在4小时后，有效避免了胃肠道首过效应和胃肠道副作用(如恶心、呕吐等胃肠刺激)，并具有长效、生物利用度高、患者依从性好、携带使用方便、用药部位灵活、无皮肤刺激性等优点，显著提高药物的有效性和安全性。
2、本发明阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法具有操作简便、显著缩短生产周期，显著降低生产成本，适合于大规模工业化生产等优点。
附图说明
图1阿戈美拉汀透皮贴剂的促透剂筛选研究；
图2实施例1-3制得的阿戈美拉汀透皮贴剂透皮吸收效果研究；
图3试验组1-3和对照组1-2的阿戈美拉汀透皮制剂的生物利用度研究；
图4试验例3大鼠贴敷前后皮肤情况(a)贴敷前(b)贴敷后；
图5试验例4实施例1制得的阿戈美拉汀贴剂的稳定性研究。
具体实施方式
以下参照实施例说明本发明。但本发明不局限于实施例。
实施例1阿戈美拉汀透皮贴剂的制备
阿戈美拉汀透皮贴剂的组成：
Figure BDA0003443413320000111
阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括下述步骤：
1)称取所需量的阿戈美拉汀加入到乙醇中，25℃、200rpm下搅拌20min，依次加入水杨酸辛酯、N-甲基吡咯烷酮、维生素E、聚丙烯酸酯-13，25℃、200rpm下搅拌20min，得混合物；
2)将混合物涂布在无纺布或胶带上，切割成2.2cm2(含2mg阿戈美拉汀)，放入干燥箱内，60℃条件下固化30min，取出贴敷防粘层，密封，即得。
实施例2阿戈美拉汀透皮贴剂的制备
阿戈美拉汀透皮贴剂的组成：
Figure BDA0003443413320000121
阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括下述步骤：
1)称取所需量的阿戈美拉汀加入到乙醇中，25℃、200rpm下搅拌20min，依次加入二甲亚砜、二甲基乙酰胺、汉生胶、BHT，25℃、200rpm下搅拌20min，得混合物；
2)将混合物涂布在无纺布或胶带上，并切割成2.2cm2(含4mg阿戈美拉汀)，放入干燥箱内，80℃条件下固30min，取出贴敷防粘层，密封，即得。
实施例3阿戈美拉汀透皮贴剂的制备
阿戈美拉汀透皮贴剂的组成：
Figure BDA0003443413320000122
阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括下述步骤：
1)称取所需量的阿戈美拉汀加入到乙酸乙酯中，25℃、200rpm下搅拌20min，依次加入水杨酸辛酯、液体石蜡、二甲硅油、BHT、聚异丁烯，25℃、200rpm下搅拌20min，得混合物；
2)将混合物涂布在无纺布或胶带上，并切割成2.2cm2(含4mg阿戈美拉汀)，放入干燥箱内，70℃条件下固化10min，取出贴敷防粘层，密封，即得。
实施例4阿戈美拉汀透皮贴剂的制备
阿戈美拉汀透皮贴剂的组成：
Figure BDA0003443413320000131
阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括下述步骤：
1)称取所需量的阿戈美拉汀加入到乙醇中，25℃、200rpm下搅拌20min，依次加入水杨酸辛酯、甘油、维生素E、聚丙烯酸酯-13，25℃、200rpm下搅拌20min，得混合物；
2)将混合物涂布在无纺布或胶带上，切割成2.2cm2(含2mg阿戈美拉汀)，放入干燥箱内，100℃条件下固化30min，取出贴敷防粘层，密封，即得。
实施例5阿戈美拉汀透皮贴剂的制备
阿戈美拉汀透皮贴剂的组成：
Figure BDA0003443413320000141
阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括下述步骤：
1)称取所需量的阿戈美拉汀加入到乙醇中，室温200rpm下搅拌20min，依次加入水杨酸辛酯、2-甲基硅油、BHT、汉生胶，室温200rpm下搅拌20min，得混合物；
2)将混合物涂布在无纺布或胶带上，并切割成2.2cm2(含2mg阿戈美拉汀)，放入干燥箱内，80℃条件下固30min，取出贴敷防粘层，密封，即得。
实施例6阿戈美拉汀透皮贴剂的制备
阿戈美拉汀透皮贴剂的组成：
Figure BDA0003443413320000142
Figure BDA0003443413320000151
阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括下述步骤：
1)称取所需量的阿戈美拉汀加入到乙酸乙酯中，室温200rpm下搅拌20min，依次加入水杨酸辛酯、液体石蜡、BHT、聚异丁烯，室温200rpm下搅拌20min，得混合物；
2)将混合物涂布在无纺布或胶带上，并切割成2.2cm2(含2mg阿戈美拉汀)，放入干燥箱内，70℃条件下固化10min，取出贴敷防粘层，密封，即得。
试验例1不同促透剂对阿戈美拉汀透皮贴剂的透皮吸收效果研究
比较研究透皮促进剂对阿戈美拉汀的经皮吸收性，在试验温度32℃下Franze扩散池(透过面积：2.2cm2，使用受体溶液容量：7mL)进行了如下经皮吸收性的评价试验。
实验材料：小型猪皮肤：5kg左右小型猪背部皮肤，受体溶液：PBS(Ph＝7.4)+20％乙醇，接收液为20％乙醇pH7.4(±0.05)的磷酸缓冲液。
试验组为六组：将100mg将阿戈美拉汀溶解于5g乙醇溶液中，分别加入500mg的六种透皮促进剂：丙二醇、水杨酸辛酯、二甲基硅油、乳酸、油酸、豆蔻酸异丙酯，混匀即得。
透过药物的浓度测定：HPLC法(230nm)
实验过程：市售的小型猪背部冷冻皮肤，采用Franz立式透皮扩散池，将猪皮(使用前用接受液浸泡30min)剪成2.2cm2大小，贴于供给池与接受池之间，注意排除气泡。磁力搅拌速度为300r/min，水浴温度为(32±0.5)℃。将样品(平行做3份)用移液枪移取0.2ml置于供给池中，分别于1h、2h、4h、6h、8h取样，每次取样200μL(实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1％范围之内)，同时补加等体积的接收液，根据时间记录按规定时间取样补样，检测药物累积透过量的结果，见图1。
试验例2本发明的阿戈美拉汀透皮贴剂的透皮吸收效果研究
本发明的阿戈美拉汀透皮贴剂的透皮吸收效果研究包括下述步骤：
1、取小型猪皮，除去皮下脂肪，生理盐水洗净后，冷冻贮存备用。
2、采用Franz立式透皮扩散池，将猪皮(使用前用接受液浸泡30mi n)剪成适合大小，贴于供给池与接受池之间，接收液为pH7.4(±0.05)的磷酸缓冲液，注意排除气泡。磁力搅拌速度为300r/mi n，水浴温度为(32±0.5)℃。将实施例1-3制备的阿戈美拉汀透皮贴剂，裁剪至2.2cm2大小(含4mg阿戈美拉汀)，分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h取样，每次取样200μL(实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1％范围之内)，同时补加等体积的接收液。采用高效液相色谱法(见表1)检测，结果见图2。
表1
色谱柱 Agilent Eclipse Plus-C18、4.6×150mm 5um
柱温 35±2℃
样品室温度 室温
流速 1.0ml/min
进样体积 20μl
检测器 UV
检测波长 235nm
运行时间 10min(具体根据实际情况可变)
稀释溶液 纯化水
洗针液 纯化水
流动相 乙腈：0.05M-磷酸二氢钾溶液(pH3.5)＝10:90
试验例3本发明的阿戈美拉汀透皮贴剂的生物利用度研究
比较研究实施例1-3制备的阿戈美拉汀透皮贴剂与阿戈美拉汀片剂(法国施维雅)的大鼠体内的药代动力学PK实验。以LC-MS/MS法测定血药含量，给药剂量均以阿戈美拉汀计。
24只体重为180g-200g的SD雄性大鼠，随机分为12组，每组2只，按照表2给药途径、给药剂量给药。
表2
Figure BDA0003443413320000171
Figure BDA0003443413320000181
实验前24小时(D0)，选取三只SD雄性大鼠(Ⅷ组)血液进行基线测定。所有大鼠腹部备皮3×3cm2。
次日(D1)，在备皮区域给药1×2cm2，每只鼠1次。每只大鼠在给药时、给药后10min、0.5h、1h、2h、4h、8h采血；贴剂在0.5h、1h、2h、4h、8h。每次采血，经鼠眼眶静脉丛采集500μL左右血液，置于EDTA化的EP管中，6000rpm离心去除血细胞，取血浆置于1.5ml离心管中，体积>200μL/样本，标记，密封冷藏(4℃)保存，全部血样收齐后采用LC-MS/MS法检测血药浓度(ng/ml)，结果见图3。
结果表明，试验大鼠采用体外透皮贴剂达到与口服相同的血药浓度，甚至暴露量大于口服，达峰时间明显晚于口服制剂，口服约在30mi n达峰，而贴剂在1h左右达峰值，贴剂在一定范围内保持血药浓度，避免肝脏的首过效应，口服生物利用度提高了2-7倍。
将试验组1的采血后大鼠皮肤上的贴剂撕掉，观察大鼠贴敷后皮肤情况，肉眼可见无红肿(图4)，表明试验组1的阿戈美拉汀透皮贴剂对皮肤刺激性小。
试验例4本发明的阿戈美拉汀透皮贴剂的稳定性研究
取5组实施例1制备得到的阿戈美拉汀透皮贴剂(含2mg阿戈美拉汀)，按下述方式处理：
空白组：不做任何处理
高温组1：放置100℃烘箱中持续0.5h
高温组2：放置100℃烘箱中持续3h
高温组3：放置100℃烘箱中持续24h
光照组：放置于光照强度4500lx±500lx的光照箱内放置24h。
撕去各组贴剂的防粘层，分别放入20ml容量瓶内，用100％乙醇溶液分5次加入，每次加入4ml，超声提取15min，最后一次定容。在下述色谱条件下检测：
色谱柱：Agilent Eclipese XDB-C18 4.6*250mm 5μm
流动相：乙腈：水＝50:50(V:V)
流速：1.0ml/min
检测波长：230nm
进样量：10μl
柱温：30℃
结果见图5。结果表明贴剂在100℃下及光照条件下稳定性良好，阿戈美拉汀无明显降解。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种阿戈美拉汀透皮贴剂，其特征在于，所述贴剂包括1-10％(w/w)的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐、1-20％(w/w)的促透剂、1-15％(w/w)的胶体软化剂或保湿剂或抑晶剂、30-70％(w/w)的高分子基质、10-50％(w/w)的溶剂。
2.如权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，贴剂中的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐含量为1.5-8％(w/w)，优选为2.5-5％(w/w)，优选所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
3.如权利要求1-2任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，贴剂中的促透剂含量为3-8％(w/w)，优选为5-6％(w/w)，优选所述促透剂选自薄荷醇、氮酮、油酸、乳酸、肉豆蔻酸异丙酯、水杨酸异辛酯、二甲硅油、二甲亚砜中的任一种或其组合。
4.如权利要求1-3任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，贴剂中的保湿剂含量为2-10％(w/w)，优选为4-8％(w/w)，优选所述保湿剂选自甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、鲸蜡醇、氨基酸、透明质酸、聚谷氨酸中的任一种或其组合。
5.如权利要求1-4任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，贴剂中的抑晶剂含量为2-10％(w/w)，优选为4-8％(w/w)，优选所述抑晶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的任一种或其组合。
6.如权利要求1-5任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，贴剂中的胶体软化剂含量为2-10％(w/w)，优选为4-8％(w/w)，优选所述胶体软化剂选自磷脂酰甘油、液体石蜡、硬脂酸、中链甘油三酯中的任一种或其组合。
7.如权利要求1-6任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，贴剂中溶剂的含量为30-60％(w/w)，优选为35-55％(w/w)，优选所述溶剂选自甘油、丙二醇、乙醇、乙酸乙酯、水的任一种或其组合。
8.如权利要求1-7任一项所述的透皮贴剂，其特征在于，贴剂中的高分子基质含量为30-55％(w/w)，优选为40-50％(w/w)，优选所述高分子基质选自卡波姆、聚丙烯酸钠接枝淀粉、汉生胶、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯-20、有机硅压敏胶、羟丙基甲基纤维素、甲基乙烯基醚-马来酸酐与1,9-癸二烯交联共聚物、羟乙基纤维素、聚丙烯酸钠、丙烯酸键合烯丙基蔗糖、季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物的任一种或其组合。
9.如权利要求1-8任一项所述的阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，其特征在于，所述贴剂包括1-10％(w/w)的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐、1-20％(w/w)的促透剂、1-15％(w/w)的胶体软化剂或保湿剂或抑晶剂、30-70％(w/w)的高分子基质、10-50％(w/w)的溶剂，所述贴剂的制备方法包括下述步骤：
(1)称取所需量的阿戈美拉汀加入到溶剂中，搅拌至完全溶解，依次加入促透剂、胶体软化剂或保湿剂或抑晶剂、高分子基质，搅拌至完全溶解，得混合物；；
(2)将混合物涂布在无纺布或胶带上，切割成每块1-5cm2大小，60-100℃条件下固化10-30min，取出贴敷防粘层，密封，即得。
10.如权利要求1-9任一项所述的阿戈美拉汀透皮贴剂或权利要求9所述的制备方法制备得到的阿戈美拉汀透皮贴剂用于治疗抑郁症药物中的应用。
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