CN1320145A - 粘着性组合物、以及含有该组合物的透湿性粘着带、粘着性药物组合物以及粘着带制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的粘着剂组合物,含有50～90重量%的丙烯酸类粘着剂、和2.5～50重量%含有多元醇的液体成分、和0.01～10重量%的具有C8～C18的烃基的脂肪酸的1～3价金属盐,具有良好的粘着性凝聚力和透湿性;可以在此中添加药物(医药等),制备具有上述性能的粘着剂药物组合物;将上述粘着剂组合物或粘着剂药物组合物涂布到支持体上,可以制造出透湿性优异的粘着带或透湿性、药物的透皮吸收性优异的粘着带制剂。

Description

粘着性组合物、以及含有该组合物的透湿性粘着带、 粘着性药物组合物以及粘着带制剂
技术领域
本发明是关于粘着剂组合物、以及含有这个粘着剂组合物的透温性粘着带、以及含有上述粘着性组合物的粘着性药物组合物以及含有上述粘着性药物组合物的粘着带制剂。
如要进一步详细地叙述的话，本发明是：对于人体皮肤具有良好的粘着性，并且具有高透湿性的粘着剂组合物，以及具有含有这个粘着性组合物的粘着层，对皮肤的粘着性高、透湿性优异的透湿性粘着带；以及含有上述粘着性组合物的粘着性药物组合物、及具有含有上述粘着性药物组合物的粘着药物层，对皮肤的粘着性高、透湿性优异的粘着带制剂。
现有技术
对于人体皮肤具有良好的粘着性，并且有着适当的透湿性的粘着剂组合物，以及具有粘着性药物组合物及含有上述粘着剂组合物的粘着层的透湿性粘着带，以及具有含有药物、特别是通过皮肤给予到生物体内的药物的粘着性药物层的粘着带制剂的开发较为活跃。作为上述粘着剂组合物以及粘着性药物组合物中的粘着剂，用于带制剂的，可以使用树胶类、硅类、丙烯酸类、醋酸乙烯类、乙烯醚类等。在这些当中，皮肤刺激小、成本低的丙烯酸类粘着剂较好而经常被应用。另外，对于含有透皮吸收性药物的粘着带制剂，为了提高药物的皮肤透过率，有必要将这种带制剂确实地贴附在皮肤面上，但粘着力过强时，从皮肤上剥离带制剂时，有时发生角质层的剥离，由此对皮肤产生强烈的刺激。为了解决这个问题，对于丙烯酸类粘贴制剂的开发，使用了将其粘贴到皮肤上时皮肤感触柔软、另外为了提高药物的透皮吸收性，使在粘着剂中含有大量的液体成分等的改良手段。例如，对于山梨糖醇酐酯、脂肪酸酯类、以及多元醇等，已知具有促进药物的透皮吸收的效果；在丙烯酸类粘着剂中，含有上述山梨糖醇酐酯等的药物透皮吸收促进剂的粘贴带药物被公开(特开平1-233212号专利公报、特开平1-233213号专利公报、特开平2-196714号专利公报、以及特开平2-233617号专利公报)。可是，在粘着剂中含有这些已知的药物透皮吸收促进剂时，其结果产生下述的问题：粘着剂的凝聚力下降，粘贴在皮肤上剥离时，粘着层的一部分残留，即产生糊状残留；另外含有上述药物透皮吸收促进剂的液体成分从粘着层渗出来等。
对于改善丙烯酸类粘着剂的凝聚力的手段，至今提出了各种各样的方式。已知作为其中的手段之一，是在粘着层施行紫外线照射、电子线照射、以及放射线照射等的物理性的手段，但这些的手段，例如紫外线照射等有时引起药物的分解，因此作为对医疗用粘贴剂的处理方法不太好。
作为改善丙烯酸类粘贴剂的凝聚力的其它的手段，有化学性的方法，作为其中的方法，将金属醇盐、金属螯合物、以及/或者异氰酸酯化合物等，同丙烯酸类粘着性聚合物中的羧基进行架桥反应的方法，被公开在特开平3-220120号专利公报上。已知还有其它的为了改善丙烯酸类粘着剂的凝聚力而能够使金属盐、有机过氧化物、聚氨酯化合物、以及/或者多官能性化合物等。可是金属醇盐、金属螯合化合物、异氰酸酯化合物、聚尿烷化合物、以及/或者多官能性化合物等，同有官能基的药物共同使用时，产生在两者之间发生相互作用，使药物的透皮吸收率下降；进一步地粘着剂的凝聚力提高效果失去的问题。
进一步地，用于药物的透皮吸收的粘贴带制剂，对于象有必要长时间连续性给药的药物、在口服给药时引起胃肠损害的消炎镇痛药、或者在肝脏的首过效应中几乎被分解完那样的药物的给药具有非常好的优异性；但会产生由于长时间持续性的贴付带制剂所致的发生皮肤的斑疹及搔痒的问题。
为了改善防止出现上述皮肤斑疹，以前采取尽可能地减少粘着剂中的残留单体及残留溶剂的含量等的方式，但是希望从根本上提高粘贴剂的透湿性(水分挥发性)、抑制粘贴部位的皮肤蒸发(水分挥发不良)。可是，提高透湿性使粘贴剂的密封性减低，因为药物的透皮吸收量极其地低，与达到带制剂的本来目的的愿望产生了不十分理想的情况。为了将药物的透皮吸收量保持在所期望的值，对于使用水分不能透过性的粘着剂、或者象丙烯酸类粘着剂那样的具有透湿性的粘着剂的情况，是将象PET薄膜等那样的实际上没有透湿性或透湿性低的支持基材与透湿性粘着层组合起来使用。
作为皮肤斑疹比较少的粘贴带制剂，已知有泥敷剂。它是一种将含有聚丙烯酸盐或聚乙烯醇的透湿性的含水凝胶层，涂布在象无纺布等那样的通气性、以及伸缩性良好的支持体上形成的制剂。在含水凝胶层中作为药物成分含有吲哚美辛、酮洛芬的泥敷剂，作为消炎镇痛泥敷剂现在仍在被广泛使用着。可是，巴布剂因为与皮肤的粘着力较弱，为了保持粘贴状态有必要采取辅助手段；另外温度增高时凝胶有产生发粘等的缺点，为此，最近上述消炎镇痛巴布剂的替代品，消炎镇痛带剂被提出(WO 93/04677号说明书、及WO 96/08245号说明书)且能够实用化。
对于象这样的带制剂的粘着层，可以使用提高凝聚力、粘着力也增高的橡胶类的粘着剂；另外作为支持体，通过使用伸缩性以及通气性高的布(优选编织布)，在肘部等的弯曲部位，只通过粘贴带制剂即可以保持住。
可是上述的树胶类粘着剂实际上因为没有透湿性，故上述带制剂是牺牲了透湿性来换取药物的透皮吸收率的提高。另外，对于普通的树胶类粘着剂，有必要添加粘着付与剂等的较低分子量的化学物质，象这样的添加剂，可以认为是出现皮肤斑疹的主要原因。
对于带制剂的粘着层，除了上述橡胶类粘着剂之外，通常还使用象硅类、丙烯酸类、醋酸乙烯类及乙烯醚类粘着剂那样地、具有强凝聚力和同皮肤的充分的粘接性的粘着剂。在这些当中，优选使用无需添加抗氧剂以及粘着付与剂(增粘剂)的丙烯酸类。可是，此时也使用作为支持基材的实际上不具有透湿性的聚酯薄膜等，牺牲皮肤的水分挥散来换取药物透皮吸收率的提高。
另外，已知山梨醇酐酯具有促进药物皮肤吸收的效果，至今仍然有将醇和山梨醇酐酯合并使用的泥敷剂以及乳膏剂被公开(特开昭61-12621号专利公报、特许第2604097号专利公报、特开昭63-104913号专利公报、以及特开昭63-230640号专利公报)。进一步地在丙烯酸类粘着剂中使其含有山梨醇酐酯的带制剂也被公开(特开平1-233212号专利公报、特开平1-233213号专利公报、特开平2-196714号专利公报、以及特开平2-233617号专利公报)。可是在这些的已知带制剂当中，对于其支持基材也可以使用非透湿性的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜等，作为制剂必要的透湿性不能确保。从上述的说明可以明确，至今为止含有显示高透湿性、高透皮吸收率、以及高凝聚力的油性粘着剂组合物的带制剂还没有。
发明的概述
本发明的目的，在于提供一种：对人体皮肤具有高粘着性、高凝聚力、适度的透湿性、对于透皮吸收性药物实际应用上有着充分的医药上的适用性、并且对人体皮肤无刺激性、或刺激性非常低的粘着剂组合物；含有这种粘着剂组合物，因而具有凝聚力较高的粘着层，在粘贴剥离的时候，粘着层的一部分没有产生残留、或残留非常少，具有高透湿性的透湿性粘着带；含有上述粘着剂组合物和药物、特别是透皮吸收性药物的粘着性药物组合物；以及含有上述粘着性药物组合物、并且具有高凝聚力的药物粘着层，在粘贴剥离的时候，药物粘着层的一部分没有残留在皮肤上，或残留非常少，具有高透湿性的粘着带制剂。
上述目的通过下述的本发明可以达到。
本发明的粘着剂组合物含有：50～90重量％的丙烯酸类粘着剂，和2.5～50重量％的含有多元醇的液体成分，和0.01～10重量％的、具有含8～18个碳原子的烃基的脂肪酸同1～3价的金属形成的脂肪酸金属盐。
本发明的透温性粘着带，由支持体和在其一个表面上形成的、并且含有上述本发明的粘着剂组合物的粘着层构成。
本发明的粘着性药物组合物含有上述本发明的粘着剂组合物，和含有占这个粘着剂组合物重量的0.05～40重量％的药物。
本发明的粘着带制剂，由支持体和在其的一个表面上形成的、并且含有上述本发明的粘着性药物组合物的粘着药物层组成。
实施发明的最佳形式
在本发明的粘着剂组合物中，含有50～90重量份的丙烯酸类粘着剂，和2.5～50重量份的含有多元醇的液体成分，和0.01～10重量份％的、由具有8～18个碳原子的烃基的脂肪酸同1～3价的金属形成的脂肪酸金属盐。
上述丙烯酸类粘着剂，优选含有从丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯的各种的聚合物、以及含有这些中的至少1种的共聚物中选择出的1种以上的物质。在上述共聚物中，作为同从丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯以及甲基丙烯酸烷基酯中选择出的至少1种进行共聚的乙烯性不饱和共聚单体来说，可以举出优选象乙烯醇、2-羟基(甲基)丙烯酸酯、羟丙基(甲基)丙烯酸酯那样的含有羟基的单体；象(甲基)丙烯酸、衣康酸、丁烯酸、马来酸、马来酸酐、富马酸那样的含有羧基的单体；象苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、磺丙基丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、(甲基)丙烯酰氨甲基丙烷磺酸、丙烯酰氧基苯磺酸那样的含有磺基スルホキミル基的单体；象二甲基氨基乙基丙烯酸酯、乙烯吡咯烷酮那样的含有氨基的单体；象(甲基)丙烯酸羟基乙酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯那样的含有羟基的单体；象(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、四甲基丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、乙氧基甲基(甲基)丙烯酰胺那样的含有酰氨基的丙烯酸类单体；象(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基酯那样的含有烷氨基烷基的丙烯酸类单体；象(甲基)丙烯酸甲氧乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧乙酯、(甲基)丙烯酸丁氧乙酯、(甲基)丙烯酸四氢糠基酯、(甲基)丙烯酸甲氧乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧一缩二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧聚丙二醇酯那样的含有烷氧基(或在侧链醚结合)的单体；象(甲基)丙烯酸糖氧乙基、(甲基)丙烯酸半乳糖氧乙基、(甲基)丙烯酸甘露糖氧乙基、(甲基)丙烯酸海藻糖氧乙基那样的含有糖链的单体；象N-(甲基)丙烯酰氨基酸那样的乙烯类单体；丙烯酸的尿烷酯、尿素酯、以及异氰酸酯那样的丙烯酸类单体；以及(甲基)丙烯腈、醋酸乙烯、丙酸乙烯、氯乙烯、乙烯吡咯烷酮、乙烯吡啶、乙烯吡嗪、乙烯哌嗪、乙烯薄荷烯酮、乙烯嘧啶、乙烯吡咯、乙烯咪唑、乙烯己内酰胺、乙烯噁唑、乙烯噻唑、乙烯吗啉、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、以及双(N,N-二甲基氨基乙基)马来酸酯等的乙烯类单体等。这些的共聚用单体在丙烯酸类共聚物中，优选以2～60重量％、更优选5～50重量％的含量范围内进行共聚合。共聚用单体的含量在上述范围之外时，有时不能得到显示出充分的粘着力以及凝聚力的丙烯酸类共聚物。
另外，包括在本发明的粘着剂组合物中的丙烯酸类粘着剂，为了使被混合到粘着剂中的药物不分解，可以根据应用的药物的种类来选择，通常如果使用反应性高的羧基、氨基、以及酰胺基等的具有反应性官能团的共聚用单体和它的共聚物时，可能需减少粘着剂组合物、特别是药物组合物中的丙烯酸类粘着剂的配比量；另外，可以通过掩蔽上述反应性官能团，使共聚物的反应性降低。
在本发明的粘着剂组合物中，含有丙烯酸类粘着剂50～90重量％，优选70～90重量％的含量。
丙烯酸类粘着剂的含量不到50重量％时，有得到的粘着剂组合物的凝聚力不十分满意的情况；另外它的含量超过90重量％时，得到的粘着剂组合物成为粘稠状的形式，贴付得到的粘贴带时，显示出不舒服的感觉等的感受。
在本发明的粘着剂组合物中，包括含有多元醇的液体成分。这个含有多元醇的液体成分，包括至少1种的多元醇，它的含量优选占粘着剂组合物总重量的1～30重量％，更优选7.5～20重量％。
包含在含有多元醇的液体成分中的多元醇，优选从甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、一缩二丙二醇、1,2,6-己烷三醇、山梨糖醇聚乙二醇、以及季戊四醇等中选择。这些的多元醇在本发明的粘着剂组合物中，显示出比作为凝聚力改善剂来添加的脂肪酸金属盐的效果要更好的效果。多元醇的含量优选占粘着剂组合物重量的7.5～50重量％。多元醇的含量少于7.5重量％时，在得到的粘着剂组合物中配合药物时，这个药物的透皮吸收率不十分理想。另外，含量超过50重量％时，粘着剂组合物的凝聚力有时不十分理想，其结果在带制剂剥离后，粘着剂层有时残留在皮肤上。
上述含有多元醇的液体成分，除上述多元醇外，还可以加入从山梨糖醇酐酯化合物、同这个山梨糖醇酐酯化合物不同的脂肪酸酯、以及聚乙烯吡咯烷酮中选择的至少1种物质。山梨糖醇酐酯化合物、同它不同的脂肪酸酯以及聚乙烯吡咯烷酮，与多元醇一起，对包含在粘着剂组合物或药物组合物中的药物的透皮吸收起着促进作用。
能用于本发明的山梨糖醇酐酯化合物，优选从含有12～18个碳原子的具有烃基的脂肪酸的、山梨糖醇酐酯以及聚氧烯基山梨糖醇酐酯中选择。
使用于本发明的山梨糖醇酐酯，可以从例如山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯以及聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯等中选择。在这些当中，山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、以及聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯，在高透湿下，能够优选使用于显示出高的药物透皮吸收率的吸收带制剂。
包含在含有多元醇的液体成分中的山梨糖醇酐酯化合物的含量，占粘着剂组合物总重量优选是0.5～20重量％，更优选1～10重量％。山梨糖醇酐酯化合物的含量不到0.5重量％时，在粘着剂组合物中含有药物时，对这种药物的透皮吸收率的提高效果不十分理想；另外含量超过20重量％时，得到的粘着剂组合物本身的凝聚力达不到要求，得到的粘着带或带制剂从皮肤上剥离时，有时粘着层的一部分会残留在皮肤上。
包含在含有多元醇的液体成分中的脂肪酸酯(与山梨糖醇酐酯化合物不同的物质)，从异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯、异辛基棕榈酸酯、油酸乙酯、以及癸二酸二乙酯等中优先选择。在这些的脂肪酸酯中，更优选使用异丙基肉豆蔻酸酯以及/或者异辛基棕榈酸酯。象这样的高级脂肪酸酯的含量，优选占粘着剂组合物总重量的1～30重量％，更优选5～20重量％。脂肪酸酯的含量不到1重量％时，在组合物中含有药物时，对这种药物的透皮吸收率的提高效果不十分理想；另外含量超过30重量％时，粘着剂组合物本身的凝聚力达不到要求，在带制剂从皮肤上剥离时，有时粘着层的一部分会残留在皮肤上。
含有多元醇的液体成分，在含有聚乙烯吡咯烷酮的时候，它的含量占组合物总重量优选是3～20重量％，更优选5～10重量％。这个含量超过20重量％时，得到的粘着剂组合物本身的凝聚力达不到要求，粘着带或带制剂剥离时，有时粘着层的一部分会残留在皮肤上。另外其含量不到3重量％时，在得到的粘着剂组合物中配合药物的话，有时对这种药物的透皮吸收率的提高效果不十分理想。
在能够用于本发明的含有多元醇的液体成分中，通过将与山梨糖醇酐酯不同的脂肪酸酯以及/或者聚乙烯吡咯烷酮、特别是脂肪酸酯同山梨糖醇酐酯合并使用，能够将包含在粘着剂组合物中的药物的透皮吸收率更提高一步。此时山梨糖醇酐酯和与它合并使用的脂肪酸酯以及/或者聚乙烯吡咯烷酮的合计含量，占粘着剂组合物合计重量优选是10～40重量％。
在本发明的粘着剂组合物，含有由具有8～18个碳原子组成的烃基的脂肪酸，同1～3价的金属形成的脂肪酸金属盐。这个脂肪酸金属盐，对于提高粘着剂组合物的凝聚力是有效的物质，能够使用优选C8～C18的脂肪酸，例如从辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸以及油酸中选择出的脂肪酸，同从碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、锌以及铝中选择出的金属形成的盐。
能够用于本发明的脂肪酸金属盐，可以从例如辛酸钠、月桂酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠、油酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、以及硬脂酸铝等中选择。另外此脂肪酸金属盐，通过同上述的多元醇合并使用，可以将粘着剂组合物的凝聚力进一步地提高。作为脂肪酸金属盐的配合量，优选是粘着剂组合物总重量的0.01～10重量％，更优选0.1～5重量％。脂肪酸金属盐的含量不到0.1重量％的话，得到的粘着剂组合物的凝聚力不十分地理想；另外在10重量％以上的话，在得到的粘着剂组合物中产生过度的凝胶化，使用变的较困难。另外，脂肪酸金属盐，在粘着剂组合物中配合药物时，对于药物的透皮吸收率没有影响。
本发明的透湿性粘着带，是将含有上述本发明的粘着剂组合物的粘着层，涂布在支持体的一个表面上形成的。
作为能够用于本发明的透湿性粘着带的支持体来说，优选具有透气性以及透温性的物质，可是又优选是对于化学药品、特别是药物不容许通透(透过、扩散等)的物质。作为象这样的具有防止药物通透特性的支持体，可以使用由聚乙烯类、聚丙烯类、聚酯类、聚酰胺类、聚四氟乙烯类、聚氯乙烯类、或聚氨酯类聚合物形成的塑料薄膜、及多孔性膜、以及使用由它们的聚合物形成的纤维制成的无纺布、编织物以及纺织物。上述多孔性膜、无纺布、编织物以及纺织物，具有良好的透气性、透湿性以及柔软性，可以防止皮肤刺激，是有效的支持体。
本发明的粘着带优选具有300g/m2·日以上的透湿度；更优选600～800g/m2·日者。
另外，本发明的粘着带的粘着层，优选具有5～1000μm的厚度，更优选10～500μm的厚度。
本发明的粘着带，在支持体的一个表面上，通过热熔涂布法、乳胶涂布法、或者溶剂涂布法形成含有本发明的粘着剂组合物的粘着层来制造。在上述涂布方法当中优选使用溶剂涂布法。对于这个溶剂涂布法，将粘着剂组合物溶解在低沸点溶剂(优选具有80℃以下沸点的溶剂)、例如醋酸乙酯中，调制涂布用胶浆，把这个胶浆涂布在支持体的一个表面上，干燥，形成粘着层；或者将上述胶浆涂布在剥离型材料的一个表面上，干燥这个涂布层，将剥离型材料上的涂布粘着层转接到支持体上。
作为能够用于上述胶浆调制的溶剂，可以举出醋酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、环己烷、四氢呋喃等。在这些当中，优选使用醋酸乙酯。另外，醋酸乙酯和乙醇的混合溶剂，因为能够防止添加脂肪酸金属盐时的凝胶化，故优选使用。
另外，作为剥离型材料来说，可以举出在表面涂附了硅酮、氟等的剥离剂的金属箔、聚酯、聚烯(烃)、纤维素酯、聚酰胺等的塑料薄膜。这个剥离型材料一直到使用前都可以保护着粘着带的粘着层表面。
本发明的粘着性药物组合物，含有本发明的上述粘着剂组合物和含有占这个粘着剂组合物的重量的0.05～40重量％，优选5～10重量％的药物。药物的含量不到0.05重量％时，得到的药物组合物不能发挥出添加药物所希望有的效果。另外药物的含量比40重量％多时，得到的药物组合物的粘着性不十分理想。
在本发明的粘着剂药物组合物中能够应用的药物，包括1种以上的非甾体消炎镇痛药、抗高血压药、局部麻醉药、抗生素、钙拮抗剂、强心剂、抗癫痫药、降压利尿药、抗真菌药、抗过敏·抗组织胺药、抗恶性肿瘤药、抗精神病药、抗眩晕药、睡眠调节剂、冠状血管扩展剂、激素、降压药、哮喘·鼻炎治疗药、降血糖药、以及抗溃疡药等的药理活性物质。
以下表示各类药物的代表性例子。
1)非甾体消炎镇痛药：乙酰水扬酸、水扬酸甲酯、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、甲灭酸、保泰松、氨基吡林、吡罗昔康、以及联苯乙酸等。
2)抗高血压药：吲哚心安、氨酰心安、普萘洛尔、萘羟心安、阿吗灵、盐酸烯丙心安、酒石酸甲氧乙心安、硫酸奎尼丁、马来酸麝香草酚、以及达舒平等。
3)局部麻醉药：四卡因、普鲁卡因、苯佐卡因以及利多卡因等。
4)抗生素：氯霉素以及四环素等。
5)钙拮抗剂：硝苯地平以及尼卡地平。
6)强心剂：盐酸多巴胺以及洋地黄。
7)抗癫痫药：丙戊酸钠以及苯妥英等。
8)降压利尿药：双氢氯噻嗪等。
9)抗真菌药：灰黄霉素以及两性霉素B等。
10)抗过敏·组织胺药：盐酸シクロヘプタジン、盐酸苯海拉明、美喹他嗪、以及芬苯扎胺等。
11)抗恶性肿瘤药：5-氟尿嘧啶以及丝裂霉素C等。
12)抗精神病药：依替唑仓、盐酸麦普替林、盐酸阿米替林、盐酸米安舍林、以及安定等。
13)抗眩晕药：东莨菪碱等。
14)睡眠调节剂：异戊巴比妥以及苯巴比妥等。
15)冠状血管扩展剂：潘生丁、地尔硫卓、硝酸异山梨酯、硝苯地平、硝酸甘油以及四硝酸五赤藓糖酯等。
16)激素药：雌二醇、雌激素、睾丸酮、孕酮以及前列腺素等。
17)降压药：盐酸可乐定、盐酸哌唑嗪、盐酸二氯苯乙酰胍、盐酸哌唑嗪、盐酸阿罗洛尔、盐酸布尼洛尔、硫酸喷布洛尔、醋酸胍那苄、以及马来酸ェラナプリル等。
18)哮喘·鼻炎治疗药：盐酸氮_斯汀、色甘酸、以及富马酸凯托替芬等。
19)降血糖药：格列齐特、以及优降糖等。
20)抗溃疡药：胃长宁、法莫替丁、苹果酸氯波必利等。
上述的药物根据治疗的目的、作用等可以合并使用二种以上。
在本发明的粘着剂药物组合物中，通过使用将脂肪酸金属盐同上述含有多元醇的液体成分一起配合到上述丙烯酸类粘着剂中形成的粘着剂组合物，不使药物的透皮吸收率降低，可以使组合物的凝聚力提高。
本发明的粘着带制剂，是将含有上述本发明的粘着剂药物组合物的粘着药物层，在支持体的一个表面上形成而制造的制剂。
本发明的粘着带制剂的支持体，可以从与上述本发明的透湿性粘着带的支持体同样的材料中选择。另外，粘着药物层，同在上述透湿性粘着带的制造中形成粘着层的方法同样地进行，从本发明的粘着性药物组合物可以形成。
对于本发明的粘着带，它的透湿度优选300g/m2·日以上，更优选600～800g/m2·日者。
另外，对于本发明的粘着带制剂，其粘着药物层的厚度优选5～1000μm，更优选10～500μm。对于本发明的粘着带制剂，因为在它的粘着药物层中含有着药物和本发明的粘着剂组合物，所以这个粘着药物层能够显示出良好的药物透皮吸收率，并且也能够显示出良好的透气性以及透湿性。
实施例
通过下述实施例进一步说明本发明。在实施例中，粘着带制剂的药物透皮吸收率试验、粘着层或粘着药物层的凝聚力试验、以及剥离试验、透湿度试验，通过下述的方法进行。
(1)药物透皮吸收率试验
在垂直型扩散池上部，装上贴付了皮肤外用药物组合物(0.4cm2×0.4cm2)的YMP(Yucatan小型猪：体重20kg)的背部皮肤，在池下部放入磷酸盐缓冲溶液(pH=7.4，如为雌二醇时则含有1％十二烷基硫酸钠)10ml，搅拌24小时(如为雌二醇时是48小时)。搅拌后，从池下部取磷酸盐缓冲溶液样，通过液相色谱定量测定通透到池下部的磷酸盐缓冲溶液中的药物浓度。
(2)凝聚力试验
将含有供试粘着剂组合物或粘着性药物组合物的粘着带或粘着带制剂的粘着层或粘着药物层，粘贴到胶木板上，剥离它，通过肉眼观察来判定胶木板上的粘着层或粘着药物层有无残留。
良好：粘着层或粘着药物层没有粘着残留
不良：粘着层或粘着药物层有粘着残留
(3)剥离试验
将幅度为12mm的供试粘着带的粘着层或粘着带制剂的粘着药物层，粘贴到胶木板面上，其面积上加载每1cm相当于300g的荷重使两者密切接触。然后，将供试粘着带或粘着带制剂的一端以180度的剥离角度，以300mm/分的剥离速度进行剥离，测定其剥离度。
(4)透湿度试验
26g氯化钙放入内径38mm的玻璃称量瓶中，将紧密结合在透湿度11000g/m2·日的纱网上的粘着层、粘着药物层或支持体固定在称量瓶的上部。将此瓶放置在温度40℃、相对湿度70％的恒温恒湿箱内3小时，由供试称量瓶内容物的增重，计算出透过相当于每1平方米的面积在24小时内的供试体的水分量，以得到的测定值表示粘着层、粘着药物层或支持体的透湿度。
使用于实施例的材料如下。
(1)在实施例中使用的酮洛芬、联苯乙酸由Sigma Chemical公司提供；雌二醇、睾丸酮由TOKYO KASEI ORGANIC CHEMICAL公司提供。甘油(GC)、1,2,6-己三醇、异丙基肉豆蔻酸酯(IPM)、异辛基棕榈酸酯(IOP)、油酸乙酯(OE)、硬脂酸镁(StMg)、山梨糖醇酐单月桂酸酯(SPAN20)、山梨糖醇酐单油酸酯(SPAN80)、山梨糖醇酐三油酸酯(SPAN85)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯(TWEEN20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯(TWEEN40)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(TWEEN60)、以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，全部由Kanto Chemical公司购入。
(2)通透试验使用的猪皮，由Charles River公司提供。
(3)作为支持基材使用由聚对苯二甲酸乙二醇酯组成的具有透湿性的纺织布。
(4)作为参考样品使用モ-ラス带(久光制药)、セルタッチ(武田药品工业)。モ-ラス带中的药物为酮洛芬，具有使用了橡胶类粘着剂的粘着层，是一种没有透湿性的带制剂。另外，セルタッチ是含有以联苯乙酸为药物的泥敷剂。
在下述实施例1,2中，使用2种类的多元醇，对它的凝聚力进行考察。在比较例1～6中，选择没有脂肪酸金属盐或多元醇的一类。另外，在参考例1使用モ-ラス带进行比较考察。
实施例1
在丙烯酸类粘着剂(使用将甲基丙烯酸甲酯7wt％、2-乙基己基丙烯酸酯90wt％、丙烯酸3wt％的3组分进行共聚合后得到的丙烯酸类粘着剂，溶解在醋酸乙酯中形成的21.6％胶浆状的物质)9.3g中，添加甘油2.0g、硬脂酸镁0.04g，进一步加入醋酸乙酯·乙醇混合溶液45ml(醋酸乙酯∶乙醇=2∶1(v/v))，用乳匀机搅拌，调制出粘着层用涂布液。将这个涂布液使用干燥后厚度能达到50um那样的刮浆刀涂布到经硅酮处理过的PET膜上。这个涂布液层在60℃干燥30分钟，形成厚度50um的粘着层。将得到的粘着带用于凝聚力试验及剥离力试验。这个粘着带的粘着层，是含有丙烯酸类粘着剂49重量％、甘油50重量％以及硬脂酸镁1重量％的物质。试验结果见表1。
实施例2
同实施例1同样地进行，制造粘着带。但是，用1,2,6-己三醇代替甘油。
试验结果见表1。比较例1
同实施例1同样地进行，制造粘着带。但是，将粘着剂组合物(涂布液)得到的粘着层，调整到由丙烯酸类粘着剂50重量％以及甘油50重量％来组成。
试验结果见表1。比较例2
同实施例1同样地进行，制造粘着带。但是，将粘着剂组合物(涂布液)得到的干燥后的粘着层，调整到由丙烯酸类粘着剂49.95重量％、甘油50重量％以及硬脂酸镁0.05重量％来组成。
试验结果见表1。比较例3
同实施例1同样地进行，制造粘着带。但是，将粘着剂组合物(涂布液)得到的粘着层，调整到由丙烯酸类粘着剂45重量％、甘油50重量％以及硬脂酸镁5重量％来组成。
试验结果见表1。比较例4
同实施例1同样地进行，制造粘着带。但是，将粘着剂组合物(涂布液)得到的干燥后的粘着层，调整到由丙烯酸类粘着剂49重量％、异丙基肉豆蔻酸酯50重量％以及硬脂酸镁1重量％来组成。
试验结果见表1。比较例5
同比较例4同样地进行，制造粘着带。但是，用异辛基棕榈酸酯代替异丙基肉豆蔻酸酯。
试验结果见表1。比较例6
同比较例4同样地进行，制造粘着带。但是，用油酸代替异丙基肉豆蔻酸酯。
试验结果见表1。参考例1
将モ-ラス带进行与实施例1同样的试验。
试验结果见表1。
表1
实施例比较例     粘着剂组成 粘着层的凝聚力(粘着层的粘着残留防止性) 剥离强度(gf)
丙烯酸类粘着剂(wt％) 含有多元醇的液体成分(wt％) 脂肪酸盐(wt％)
实施例 1     49  GC    50  StMg 1 良好 2.22×102
2     49  1,2,6-己三醇  StMg 1 良好 2.38×102
比较例 1     50  GC    50     - 不良     -
2     49.95  GC    50  StMg 0.05 不良     -
3     45  GC    50  StMg 5 不能涂布     -
4     49  IPM   50  StMg 1 不良     -
5     49  IOP   50  StMg 1 不良     -
6     49  OA    50  StMg 1 不良     -
参考例1      -     -     - 良好 1.98×102
[注] GC：甘油
   StMg：硬脂酸镁
    IPM：异丙基肉豆蔻酸酯
    IOP：异辛基棕榈酸酯
     OA：油酸
不能涂布：发生凝胶化，在制备粘着剂时产生困难，因此不能涂布。
下述实施例3～8，使用含有以酮洛芬作为药理活性物质的粘着剂，对6种脂肪酸金属盐的凝聚力改善效果进行考察。另外，在实施例9,10中，将脂肪酸酯加到除去多元醇后的液体成分中，对于它的对凝聚力的影响进行考察。在比较例7～8中，没有脂肪酸金属盐或多元醇的物质同使用了作为金属螯合物的乙基乙酰乙酸铝二异丙酯的物质进行比较。
实施例3
同实施例1同样地进行，制造粘着带。但是，干燥后的粘着层，是由加入了43重量％的丙烯酸类粘着剂、50重量％的甘油以及1重量％的硬脂酸镁、含有6重量％的酮洛芬的粘着性药物组合物组成的粘着药物层，能够得到粘着带制剂。
试验结果见表2。
实施例4
同实施例3同样地进行，制造粘着带。但是，使用辛酸钠代替硬脂酸镁。
试验结果见表2。
实施例5
同实施例3同样地进行，制造粘着带。但是，使用月桂酸钠代替硬脂酸镁。
试验结果见表2。
实施例6
同实施例3同样地进行，制造粘着带。但是，使用硬脂酸钠代替硬脂酸镁。
试验结果见表2。
实施例7
同实施例3同样地进行，制造粘着带。但是，使用硬脂酸锌代替硬脂酸镁。
试验结果见表2。
实施例8
同实施例3同样地进行，制造粘着带。但是，使用硬脂酸铝代替硬脂酸镁。
试验结果见表2。
实施例9
同实施例1同样地进行，制造粘着带。但是，干燥后的粘着层，是由加入了43重量％的丙烯酸类粘着剂、10重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、40重量％的甘油、1重量％的硬脂酸镁、以及含有6重量％的酮洛芬的粘着性药物组合物组成的粘着药物层，能够得到粘着带制剂。
试验结果见表2。
实施例10
同实施例1同样地进行，制造粘着带。但是，干燥后的粘着层，是由加入了43重量％的丙烯酸类粘着剂、10重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、20重量％的异丙基肉豆蔻酸酯、20重量％的甘油、1重量％的硬脂酸镁、以及含有6重量％的酮洛芬的粘着性药物组合物组成的粘着药物层，能够得到粘着带制剂。
试验结果见表2。比较例7
同实施例3同样地进行，制造粘着带。但是，使用异丙基肉豆蔻酸酯代替甘油。
试验结果见表2。比较例8
同实施例3同样地进行，制造粘着带。但是，使用山梨糖醇酐单月桂酸酯代替甘油。
试验结果见表2。比较例9
同实施例3同样地进行，制造粘着带。但是，不使用硬脂酸镁。
试验结果见表2。比较例10
同实施例3同样地进行，制造粘着带。但是，使用乙基乙酰乙酸铝二异丙酯代替硬脂酸镁。
试验结果见表2。
表2
实施例比较例     粘着药物层组成 凝聚力(粘着药物层的粘着残留防止性) 剥离强度(gf)
丙烯酸类粘着剂(wt％) 含有多元醇的液体成分(wt％) 脂肪酸盐(wt％) 药物(wt％)
实施例 3     43  GC    50  StMg 1  KP 6     良好 2.42×102
4     43  GC    50  CpNa 1    "     良好 2.37×102
5     43  GC    50  RuNa 1    "     良好 2.22×102
6     43  GC    50  StNa 1    "     良好 2.51×102
7     43  GC    50  StZn 1    "     良好 2.87×102
8     43  GC    50  StAl 1    "     良好 2.61×102
9     43 SPAN20 10GC    40  StMg 1    "     良好 2.73×102
10 43 SPAN20 10IPM   20GC    20 StMg 1 " 良好 2.69×102
比较例 7     43  IPM   50  StMg 1    "     不良       -
8     43 SPAN20 50  StMg 1    "     不良       -
9     44  GC    50    -    "     不良       -
10     43  GC    50  Al   1    "     不良       -
[注]GC    ：甘油
    SPAN20：山梨糖醇酐月桂酸酯
    IPM   ：异丙基肉豆蔻酸酯
    StMg  ：硬脂酸镁
    CpNa  ：辛酸钠
   RuNa：月桂酸钠
   StNa：硬脂酸钠
   StZn：硬脂酸锌
   StAl：硬脂酸铝
   Al  ：乙基乙酰乙酸铝二异丙酯
   KP  ：酮洛芬
在下述实施例11中，对脂肪酸金属盐对于药物皮肤透过率的影响进行了考察。在比较例11以及12中，没有脂肪酸金属盐的物质同使用了有与药物进行相互作用可能性的金属螯合物乙基乙酰乙酸铝二异丙酯的物质进行比较。
实施例11
在丙烯酸类粘着剂(使用将甲基丙烯酸甲酯7wt％、2-乙基己基丙烯酸酯90wt％、丙烯酸3wt％的3组分进行共聚合后得到的丙烯酸类粘着剂，溶解在醋酸乙酯中形成的21.6％胶浆状的物质)15.3g中，添加山梨糖醇酐单月桂酸酯0.1g、甘油0.3g、酮洛芬0.24g、硬脂酸镁0.04g，进一步加入醋酸乙酯·乙醇混合溶液45ml(醋酸乙酯∶乙醇=2∶1(v/v))，用乳匀机搅拌，调制粘着带制剂的粘着药物层。
将这个涂布液使用干燥后厚度能达到50μm那样的刮浆刀涂布到经聚硅酮处理过的PET膜上。涂布液层在60℃干燥30分钟，形成厚度50μm的粘着药物层。将这个粘着药物层粘贴在由具有透气性的聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维组成的纺织布上，提供于通透试验。
试验结果见表3。比较例11
同实施例11同样地进行，制造粘着带制剂。但是，不使用硬脂酸镁。
试验结果见表3。比较例12
同实施例11同样地进行，制造粘着带制剂。但是，使用乙基乙酰乙酸铝二异丙酯代替硬脂酸镁。
试验结果见表3。
表3
实施例比较例     粘着药物层组成 凝聚力(粘着药物层的粘着残留防止性) 酮洛芬透皮吸收量(μg/cm2·24hr)
丙烯酸类粘着剂(wt％) 含有多元醇的液体成分(wt％) 脂肪酸盐(wt％) 药物(wt％)
实施例11     83  SPAN20 2.5GC     7.5  StMg 1  KP    6     良好     60
比较例  11     84  SPAN20 2.5GC     7.5    - "     不良     57
 12     83  SPAN20 2.5GC     7.5  Al   1     "     不良     21
[注]SPAN20：山梨糖醇酐单月桂酸酯
    GC    ：甘油
    StMg  ：硬脂酸镁
    Al    ：乙基乙酰乙酸铝二异丙酯
    KP    ：酮洛芬
通过表3可以确认：在粘着药物层中含有的脂肪酸金属盐，具有不使药物的透皮吸收率降低，并且可以提高粘着药物层的凝聚力的效果。
在下述实施例12～17中，关于6种类吸收促进剂的吸收促进效果以及进一步地对含有上述吸收促进剂的粘着剂的凝聚力及透湿性进行研究。另外对于比较例13～18，以吸收促进剂的有·无的差别同实施例12～17进行比较研究。对于比较例19，以脂肪酸盐的有·无的差别同实施例12进行比较研究。进一步地，以参考例2作为无透湿性的带制剂的モ-ラス带，进行比较研究。(以下，将重量％表示为wt％)
实施例12
在由甲基丙烯酸甲酯7wt％、2-乙基己基丙烯酸酯90wt％、丙烯酸3wt％的3组分进行共聚合后得到的丙烯酸类粘着剂(溶解在醋酸乙酯中形成的21.6％胶浆)15.3g(83％wt)中，添加醋酸乙酯·乙醇混合溶液45ml(醋酸乙酯∶乙醇=2∶1(v/v))，进一步加入山梨糖醇酐单月桂酸酯0.1g(2.5wt％)、甘油0.3g(7.5wt％)、酮洛芬0.24g(6wt％)、硬脂酸镁(StMg)0.04g(1wt％)，用乳匀机搅拌，调制出粘着带制剂的粘着药物层用涂布液。将这个涂布液使用干燥后厚度能达到50μm那样的刮浆刀涂布到经聚硅酮处理过的PET膜上，此涂布液层在60℃干燥30分钟，形成厚度50μm的粘着药物层。将这个粘着药物层粘贴在由有透气性的聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维构成的纺织布上，提供于透皮吸收试验、凝聚力试验以及透湿度试验。试验结果见表4。
实施例13
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，使用山梨糖醇酐单油酸酯代替粘着药物层的山梨糖醇酐月桂酸酯。
试验结果见表4。
实施例14
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，使用山梨糖醇酐三油酸酯代替粘着药物层的山梨糖醇酐月桂酸酯。
试验结果见表4。
实施例15
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，使用聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯代替粘着药物层的山梨糖醇酐月桂酸酯。
试验结果见表4。
实施例16
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，使用聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯代替粘着药物层的山梨糖醇酐单月桂酸酯。
试验结果见表4。
实施例17
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，使用聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯代替粘着药物层的山梨糖醇酐单月桂酸酯。
试验结果见表4。比较例13
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有17.2g的丙烯酸类粘着剂、0.24g的酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有93重量％的丙烯酸类粘着剂、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。比较例14
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有15.8g的丙烯酸类粘着剂、0.3g的甘油、0.24g酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有85.5重量％的丙烯酸类粘着剂、7.5重量％的甘油、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。比较例15
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有13.5g的丙烯酸类粘着剂、0.8g的异丙基肉豆蔻酸酯、0.24g酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有73重量％的丙烯酸类粘着剂、20重量％的异丙基肉豆蔻酸酯、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。比较例16
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有12.1g的丙烯酸类粘着剂、0.3g的甘油、0.8g的异丙基肉豆蔻酸酯、0.24g酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有65.5重量％的丙烯酸类粘着剂、7.5重量％的甘油、20重量％的异丙基肉豆蔻酸酯、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。比较例17
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有15.8g的丙烯酸类粘着剂、0.4g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.24g酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有83重量％的丙烯酸类粘着剂、10重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。比较例18
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有15.8g的丙烯酸类粘着剂、0.4g的聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.24g酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有83重量％的丙烯酸类粘着剂、10重量％的聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。比较例19
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有15.6g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油和0.24g酮洛芬，干燥后的粘着药物层是含有84重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘油和6重量％的酮洛芬的物质。
试验结果见表4。参考例2
将モ-ラス带提供于同实施例12同样地试验。试验结果见表4。
在下述实施例18～19中，对于山梨糖醇酐单月桂酸酯的添加量与酮洛芬透过量的相关性，含有上述吸收促进剂的粘着药物层的凝聚力以及透湿性，进行研究。
实施例18
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有14.9g的丙烯酸类粘着剂、0.2g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油、0.24g酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有80.5重量％的丙烯酸类粘着剂、5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘油、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。实施例19
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有13.9g的丙烯酸类粘着剂、0.4g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油、0.24g酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有75.5重量％的丙烯酸类粘着剂、10重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘油、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。
在下述实施例20中，对于甘油的添加量与酮洛芬透过量的相关性(与实施例12对比)，含有上述吸收促进剂的粘着药物层的凝聚力以及透湿性，进行研究。
实施例20
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有13.9g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.6g的甘油、0.24g酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有75.5重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、15重量％的甘油、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。
在下述实施例21～22中，对于异丙基肉豆蔻酸酯的添加量与酮洛芬透过量的相关性，含有上述吸收促进剂的粘着药物层的凝聚力以及透湿性，进行研究。
实施例21
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有13.5g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油、0.4g的异丙基肉豆蔻酸酯、0.24g的酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有73重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘油、10重量％的异丙基肉豆蔻酸酯、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。
实施例22
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有11.7g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油、0.8g的异丙基肉豆蔻酸酯、0.24g的酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层含有63.5重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘油、20重量％的异丙基肉豆蔻酸酯、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁。
试验结果见表4。比较例20
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有13.5g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.4g的异丙基肉豆蔻酸酯、0.24g的酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有80.3重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、10重量％的异丙基肉豆蔻酸酯、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。
在下述实施例23～24中，用1,2,6-己三醇代替甘油，并且用异辛基棕榈酸酯代替异丙基肉豆蔻酸酯时，对于酮洛芬透过性、含有上述吸收促进剂的粘着药物层的凝聚力以及透湿性，进行研究。
实施例23
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有15.3g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的1,2,6-己三醇、0.24g的酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有83重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的1,2,6-己三醇、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。
实施例24
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有13.5g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油、0.4g的异辛基棕榈酸酯、0.24g的酮洛芬和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有73重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘酸、10重量％的异辛基棕榈酸酯、6重量％的酮洛芬和1重量％的硬脂酸镁的物质。
试验结果见表4。
表4
Figure A9981153400291
表4续
    17  SPAN20    10wt％StMg      1.0″     60    ×     457
    18  TWEEN20   10wt％StMg      1.0″     35    ×     500
    19  SPAN20    2.5wt％GC        7.5″     82    ×     722
参考例     2     モ-ラス带     40    ○     0
实施例 18  SPAN20    5wt％GC        7.5″StMg      1.0″ 132 ○ 738
19  SPAN20    10wt％GC        7.5 ″StMg      1.0″ 160 ○ 744
20  SPAN20    2.5wt％GC        15″StMg      1.0″ 100 ○ 787
21  SPAN20    2.5wt％GC        7.5″IPM       10″StMg      1.0″ 105 ○ 721
22  SPAN20    2.5wt％GC        7.5″IPM       20″StMg      1.0″ 121 ○ 761
比较例20  SPAN20    2.5wt％IPM       10″StMg      1.0″ 78 × 743
实施例 23  SPAN20    2.5wt％1,2,6-己三醇      7.5″StMg      1.0″ 70 ○ 744
表4续
24 SPAN20  2.5wt％GC      7.5″IOP     10″StMg    1.0″ 97 ○ 723
[注]SPAN20 ：山梨糖醇酐单月桂酸酯
    SPAN80 ：山梨糖醇酐单油酸酯
    SPAN85 ：山梨糖醇酐三油酸酯
    GC     ：甘油
    StMg   ：硬脂酸镁
    TWEEN20：聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯
    TWEEN40：聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯
    TWEEN60：聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯
    IPM    ：异丙基肉豆蔻酸酯
    IOP    ：异辛基棕榈酸酯
在下述实施例25中，对于使用非甾体类消炎镇痛药联苯乙酸代替酮洛芬时的透过性、含有上述药物的粘着药物层的凝聚力以及透湿性，进行了研究。
实施例25
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有16.4g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油、0.04g联苯乙酸和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有88.5重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘油、0.5重量％的联苯乙酸和1重量％的硬脂酸镁的物质。试验结果见表5。参考例3
将セルタッチ(商标，泥敷剂)提供于同实施例25那样的联苯乙酸通透试验以及凝聚力试验。
试验结果见表5。
表5
[注]SPAN20：山梨糖醇酐单月桂酸酯
    GC    ：甘油
    StMg  ：硬脂酸镁
在下述实施例26以及27中，对于使用女性激素类药物雌二醇时的粘着药物层中雌二醇的透过性、含有上述药物的粘着药物层的凝聚力以及透湿性，进行了研究。另外，为了达到雌二淳的高透过率，在下述实施例28中，对于添加了油酸乙酯、聚乙烯吡咯烷酮之类者，也进行了同样的研究。
实施例26
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有14.0g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油、0.128g的雌二醇和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有75.8重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘油、3.2重量％的雌二醇和1重量％的硬脂酸镁的物质。试验结果见表6。
实施例27
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有14.0g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油、0.4g的异丙基肉豆蔻酸酯、0.128g的雌二醇和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有75.8重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘油、10重量％的异丙基肉豆蔻酸酯、3.2重量％的雌二醇和1重量％的硬脂酸镁的物质。试验结果见表6。
实施例28
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有8.3g的丙烯酸类粘着剂、0.2g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.4g的异丙基肉豆蔻酸酯、0.6g的1,2,6-己三醇、0.6g的油酸乙酯、0.24g的聚乙烯吡咯烷酮、0.16g的雌二醇和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有45重量％的丙烯酸类粘着剂、5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、10重量％的异丙基肉豆蔻酸酯、15重量％的1,2,6-己三醇、15重量％的油酸乙酯、6重量％的聚乙烯吡咯烷酮、4重量％的雌二醇和1重量％的硬脂酸镁的物质。试验结果见表6。比较例21
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物用涂布液是含有17.7g的丙烯酸类粘着剂、0.128g的雌二醇和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有95.8重量％的丙烯酸类粘着剂、3.2重量％的雌二醇和1重量％的硬脂酸镁的物质。试验结果见表6。
表6
Figure A9981153400341
[注]SPAN20：山梨糖醇酐单月桂酸酯
    GC    ：甘油
    StMg  ：硬脂酸镁
    IPM   ：异丙基肉豆蔻酸酯
    OE    ：油酸乙酯
    PVP   ：聚乙烯吡咯烷酮
在下述实施例29～30中，对于使用男性激素类药物睾丸酮时的透过性、含有上述药物的粘着药物层的凝聚力以及透湿性，进行了研究。
实施例29
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物层用涂布液是含有15.9g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油、0.128g的睾丸酮和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有85.8重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘油、3.2重量％的睾丸酮和1重量％的硬脂酸镁的物质。试验结果见表7。
实施例30
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物层用涂布液是含有14.0g的丙烯酸类粘着剂、0.1g的山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.3g的甘油、0.4g的异丙基肉豆蔻酸酯、0.128g的睾丸酮和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有75.8重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5重量％的山梨糖醇酐单月桂酸酯、7.5重量％的甘油、10重量％的异丙基肉豆蔻酸酯、3.2重量％的睾丸酮和1重量％的硬脂酸镁的物质。试验结果见表7。比较例22
同实施例12同样地进行，制造粘着带制剂。
但是，粘着药物层用涂布液是含有17.7g的丙烯酸类粘着剂、0.128g的睾丸酮和0.04g的硬脂酸镁，干燥后的粘着药物层是含有95.8重量％的丙烯酸类粘着剂、3.2重量％的睾丸酮和1重量％的硬脂酸镁的物质。试验结果见表7。
表7
表2～7，显示出本发明的粘着带制剂的粘着药物层具有良好的凝聚力(附着残留防止性)、剥离强度、透湿性等；表3～7，显示出本发明的粘着药物具有良好的药物渗透性(透皮吸收率)。
工业应用可能性
本发明的粘着剂组合物以及粘着带，具有良好的粘着性和透湿性；另外，本发明的粘着剂药物组合物以及粘着带制剂，具有良好的粘着性和透湿性，并且具有良好的药物透过性(透皮吸收性)，可以使对皮肤无刺激的有效药物透皮吸收。因此，本发明的粘着剂组合物、粘着带、粘着剂药物组合物以及粘着带制剂，在工业上可以有效底利用。

Claims (18)

1．一种粘着剂组合物，其特征是含有：50～90重量％的丙烯酸类粘着剂、2.5～50重量％含有多元醇的液体成分、0.01～10重量％的具有8～18个碳原子的烃基的脂肪酸同1～3价的金属形成的脂肪酸金属盐。
2．在权利要求第1项记载的粘着剂组合物，上述丙烯酸类粘着剂包含从丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯的各种聚合物、以及含有它们中的至少1种的共聚物中选择出的1种以上的物质。
3．在权利要求第1项记载的粘着剂组合物，上述含有多元醇的液体成分中的多元醇的含量，占组合物总量的1～30重量。
4．在权利要求第1项记载的粘着剂组合物，上述含有多元醇的液体成分中的多元醇，是从甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、一缩二丙二醇、1,2,6-己三醇、山梨糖醇聚乙二醇、以及季戊四醇等中选择的物质。
5．在权利要求第1项记载的粘着剂组合物，上述含有多元醇的液体成分，除上述多元醇外，还包括从山梨糖醇酐酯化合物、与此山梨糖醇酐酯化合物不同的脂肪酸酯、以及聚乙烯吡洛烷酮中选择出的至少1种物质。
6．在权利要求第5项记载的粘着剂组合物，上述含有多元醇的液体成分中的山梨糖醇酐酯化合物的含量，占组合物总量的0.5～20重量％。
7．在权利要求第5项记载的粘着剂组合物，上述山梨糖醇酐酯化合物是从具有12～18个碳原子的烃基的脂肪酸的山梨糖醇酐酯及聚氧烯基山梨糖醇酐酯中选择出的物质。
8．在权利要求第5项记载的粘着剂组合物，上述含有多元醇的液体成分中的脂肪酸酯的含量，占组合物总量的1～30重量％。
9．在权利要求第5项记载的粘着剂组合物，上述脂肪酸酯是从异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯、异辛基棕榈酸酯、油酸乙酯以及癸二酸二乙酯等中选择的物质。
10．在权利要求第1项记载的粘着剂组合物，对于上述脂肪酸金属盐，具有8～18个碳原子的烃基的脂肪酸，是从月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸以及油酸中选择出的脂肪酸；上述1～3价的金属，从钠、镁、锌以及铝中选择。
11．一种透湿性粘着带，其特征是具有：支持体、和在它的一个表面上形成的、并且含有在权利要求第1～10项的任何1项中记载的粘着剂组合物的粘着层。
12．在权利要求第11项记载的透湿性粘着带，具有300g/m2·日以上的透湿度。
13．在权利要求第11项记载的透湿性粘着带，上述粘着层具有5～1000μm的厚度。
14．一种粘着剂药物组合物，其特征是含有：上述权利要求第1～10项的任何1项中记载的粘着剂组合物、和占这个粘着剂组合物重量0.05～40重量％的药物。
15．权利要求第14项记载的粘着剂药物组合物，上述药物从非甾体消炎镇痛药、抗高血压药、局部麻醉药、抗生素、钙拮抗剂、强心剂、抗癫痫药、降压利尿药、抗真菌药、抗过敏·抗组织胺药、抗恶性肿瘤药、抗精神病药、抗眩晕药、睡眠调节剂、冠状血管扩展剂、激素、降压药、哮喘治疗药、鼻炎治疗药、降血糖药、以及抗溃疡药中选择。
16．一种粘着带制剂，其特征是具有：支持体、和在它的一个表面上形成的、并且含有在权利要求第14～15项的任何1项中记载的粘着剂药物组合物的粘着药物层。
17．在权利要求第16项记载的粘着带制剂，具有300g/m2·日以上的透温度。
18．在权利要求第16项记载的粘着带制剂，上述粘着药物层具有5～1000μm的厚度。
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