ES2304783T3 - Parche de uso externo. - Google Patents

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ES2304783T3 ES95930730T ES95930730T ES2304783T3 ES 2304783 T3 ES2304783 T3 ES 2304783T3 ES 95930730 T ES95930730 T ES 95930730T ES 95930730 T ES95930730 T ES 95930730T ES 2304783 T3 ES2304783 T3 ES 2304783T3
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antiflogistic
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Munehiko Tsukuba Laboratory of Hisamitsu HIRANO
Kiyomi Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. TSURUTA
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Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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Abstract

COMPRESA DE USO EXTERNO QUE INCLUYE UN ANTIFLOGISTICO QUE TIENE GRUPOS CARBOXILICOS EN SU MOLECULA, 1-MENTOL Y UNA SAL METALICA DE UN ACIDO GRASO.

Description

Parche de uso externo.
Campo de la técnica
La invención se refiere a una preparación para uso externo que comprende un anti-inflamatorio o antiflogístico con grupos carboxílicos en la molécula, L-mentol y una sal de metal de un ácido graso, y también se refiere a un parche que tenga la preparación extendida sobre el mismo. Más especialmente, se refiere a una nueva preparación que comprende un antiflogístico con grupos carboxílicos en la molécula, L-mentol como solubilizador del antiflogístico o como un ingrediente médicamente eficaz o un agente de enfriamiento, y una sal de metal de un ácido graso como estabilizador o anti-esterificador para el antiflogístico y también se refiere a un nuevo parche que tiene la preparación extendida sobre el mismo.
Antecedentes
Se han hecho muchos intentos de utilizar en terapia la denominada preparación de aplicación directa donde un antiflogístico está contenido en un adhesivo oleoso; por ejemplo, la solicitud de patente japonesa, a disposición del público, Gaceta Nº 59-227819 (Nº 227819/84) describe que un analgésico anti-inflamatorio no esteroide está contenido en un adhesivo acrílico sensible a la presión aplicado sobre un composite compuesto de un género no tejido y una película, en un intento de administrarse a pacientes. La solicitud de patente japonesa, a disposición del público, Gaceta Nº 60-139615 (Nº 139615/85) describe que el quetoprofeno contenido en un adhesivo compuesto de un poliisobutileno/parafina/éster de glicerol de colofonia modificado se ha intentado absorber por vía percutánea en pacientes. La solicitud de patente japonesa, a disposición del público, Gaceta Nº 63-227524 (Nº 227524/88) describe que el flurbiprofeno contenido en una base oleosa se ha intentado administrar a pacientes. Además, en la solicitud de patente japonesa, a disposición del público, Gaceta Nº 64-40420 (Nº 40420/89) se describe que un analgésico anti-inflamatorio no esteroide con grupos carboxílicos en la molécula contenida en una base oleosa se ha intentado administrar. Sin embargo, cualquiera de los intentos anteriores no ha conseguido todavía una liberación y absorbabilidad percutánea satisfactoria del fármaco.
Se ha descrito en la solicitud anterior de patente internacional (Nº de publicación WO 93/04677) presentada por el mismo titular que el de la presente invención que una preparación de aplicación directa compuesta de un analgésico anti-inflamatorio no esteroide tal como el quetoprofeno, un derivado de éster de colofonia y L-mentol como solubilizador mostró un aumento elevado en la absorbabilidad percutánea del fármaco. Aunque la preparación anterior de aplicación directa así descrita obtuvo aspectos iniciales como un mayor aumento en la absorbabilidad percutánea y liberación del fármaco, una disminución en los efectos secundarios tales como erupción cutánea provocada por la aplicación repetitiva de la cinta en la piel y el uso conveniente del fármaco en la zona a curar, se ha encontrado con posterioridad que el analgésico anti-inflamatorio no esteroide como fármaco principal reacciona con el L-mentol utilizado como solubilizador para producir un éster L-mentol por lo que se produce un problema especialmente relacionado con la estabilidad y semejante del fármaco principal.
El objetivo de la presente invención es proporcionar una preparación para uso externo donde, en particular, un fármaco anti-inflamatorio es estable mientras la liberación y la absorbabilidad percutánea del fármaco se mantienen satisfactorias y también proporcionar un parche que tenga dicha preparación extendida sobre el mismo.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han realizado intensos estudios en un intento de conseguir el objetivo anterior de esta invención y, como resultado de dichos estudios, han encontrado que una formulación obtenida de la combinación de un fármaco anti-inflamatorio que tenga grupos carboxílicos en la molécula y L-mentol como solubilizador para el fármaco o como ingrediente médicamente eficaz o agente de enfriamiento se verá sorprendentemente mejorada en estabilidad y anti-esterificación del fármaco mientras se mantiene la elevada liberación y absorbabilidad percutánea del mismo, mediante la adición de una sal de metal de un ácido graso a dicha formulación de manera que se obtiene la preparación de la presente invención.
En resumen, la presente invención reside principalmente en una preparación para uso externo que comprende como componentes esenciales:
a)
un antiflogístico que tenga grupos carboxílicos en la molécula,
b)
L-mentol como solubilizador para el antiflogístico, o como ingrediente médicamente eficaz o como agente enfriador para la preparación, y
c)
una sal de metal de un ácido graso como estabilizador y anti-esterificador para el fármaco.
Además, la presente invención se refiere a una preparación para uso externo que comprende un adhesivo además de los componentes esenciales de más arriba.
La característica especial de la presente invención reside en el uso de la sal de metal de un ácido graso como estabilizador y anti-esterificador para el fármaco a pesar del hecho que dicha sal de metal de un ácido graso se ha reconocido convencionalmente como un lubricante en el campo de cosméticos tal como polvos para bebés y un aditivo anti-sudoración para aquellos expertos en este campo de la técnica.
Se mezcla el antiflogístico con grupos carboxílicos en la molécula y el L-mentol como solubilizador, ingrediente médicamente eficaz o agente enfriador en las relaciones especificadas de ese modo para proporcionar una base donde el antiflogístico y el L-mentol se hacen no cristalinos mediante la mezcla entre ellos y se solubilizan entre ellos sin cristalización de los mismos para mostrar una elevada liberación y consiguiente elevada absorbabilidad percutánea del fármaco. Por otro lado, el antiflogístico (fármaco) y el L-mentol reaccionan entre ellos con el paso del tiempo para dar el éster L-mentol. En este punto, los presentes inventores han tenido éxito en garantizar la elevada estabilidad del fármaco sólo evitando la reacción de esterificación del fármaco mientras permiten que el fármaco mantenga su elevada solubilidad en la base, liberación y absorbabilidad percutánea, mediante la adición de una sal de metal de un ácido graso en la base resultante durante la obtención de la preparación de la presente invención. No ha sido hasta la obtención del objeto de la presente invención que una sal de metal de un ácido graso se ha utilizado como estabilizador o anti-esterificador para dicho antiflogístico en una preparación para uso externo de la presente invención. Este resultado es nuevo y no se conoce en la literatura conocida convencional, etc.
El ácido graso de la sal de metal de un ácido graso incluye un ácido graso de cadena corta tal como el ácido undecilénico, el ácido esteárico, el ácido palmítico, el ácido mirístico, el ácido láurico y la sal de metal de estos preferiblemente incluye una sal de zinc, una sal de aluminio, una sal de calcio, una sal de magnesio o una sal de sodio. Más especialmente, la sal de metal de un ácido graso incluye undecilenato de zinc, estearato de zinc, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio, palmitato de zinc, miristato de zinc, miristato de magnesio, laurato de zinc y laurato sódico. Estas sales de metales pueden utilizarse individualmente o conjuntamente, entre las cuales es especialmente preferida la sal de estearato de zinc.
Son especialmente preferibles las sales de metales de un ácido graso descritas como estándares de materiales de partida de cosméticos en la Farmacopea Japonesa, BP (Farmacopea Británica), USP (Farmacopea US) o EP (Farmacopea Europea).
Preferiblemente, la cantidad de sal de metal de un ácido graso contenida en la preparación está en el margen de 0,5 a 10% en peso. Si es menos de 0,5% en peso, entonces, el efecto anti-esterificador en el antiflogístico es difícil de obtener y, por lo tanto, la absorbabilidad percutánea y la actividad farmacológica del fármaco se ve ampliamente perjudicada, mientras que si es más del 10% en peso, entonces, la estabilidad de la preparación empeora y, además, la liberación y absorbabilidad percutánea o actividad farmacológica del fármaco se ve muy perjudicada.
Un adhesivo que permita que la preparación se adhiera al cuerpo está compuesto de un material elástico, un agente de pegajosidad y un suavizante. Estos componentes pueden seleccionarse adecuadamente a partir de materiales conocidos en función de la seguridad para la piel, adhesividad a la piel y semejante. Por ejemplo, los materiales elásticos incluyen materiales a base de caucho natural, a base de caucho sintético, a base de silicona y a base de acrílicos. Entre los materiales a base de caucho sintético es preferible un copolímero de bloque estireno-isopreno-estireno.
El copolímero de bloque estireno-isopreno-estireno incluye Cariflex TR-1107, TR-1111, TR-1112 y TR-1117 (marcas y productos de Shell Chemical Co., Ltd.), JSR SIS-5000 y 5002 (marcas y productos de Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.), QUINTAC 3530 y 3421 (marcas y productos de NIPÓN Zeon Co., Ltd.) y Solprene 428 (marcas y productos de Phillips Petroleum Co., Ltd.). Tal y como se ha mencionado más arriba, como polímero base en la presente invención es preferible un copolímero de bloque estireno-isopreno-estireno utilizado. Sin embargo, el copolímero puede utilizarse conjuntamente con otro polímero tal como polisobutileno o poliisopropeno.
Los agentes de pegajosidad incluyen resinas de politerpeno, resinas de petroleo, colofonias, colofonias hidrogenadas, colofonias, ésteres de colofonias hidrogenadas y resinas fenólicas solubles en aceite, entre las que son preferibles las colofonias y los ésteres de colofonia hidrogenados. Los derivados de ésteres de colofonia se refieren a productos preparados esterificando distintas colofonias y sometiendo los ésteres obtenidos a hidrogenación o purificación. Los ésteres incluyen ésteres de metilo, ésteres de glicerol y ésteres de pentaeritritol. Los derivados de ésteres de colofonia incluyen Ester Gum A, AA-G y HP (marcas y productos de Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.), Hariester-L. S y P (marcas y productos de Harima Chemicals Co., Ltd.) Super Ester A-75 y S-100 (marcas y productos de Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.), Hercolyn D (marcas y productos de Hercules Co., Ltd.) y Foral 85 y 105 (marcas y productos de Hercules Co., Ltd.).
Los suavizantes sirven para plastificar o suavizar materiales elásticos representados por el copolímero de bloque estireno-isopreno-estireno y los agentes de pegajosidad representados por el derivado de éster de colofonia de esta manera permiten que la preparación mantenga una adecuada adhesión a la piel. Los suavizantes incluyen aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite pérsico, aceite de cacahuete, ácidos olefínicos y parafina líquida, siendo la parafina líquida especialmente preferida. En esta invención, es especialmente preferido que el copolímero de bloque estireno-isopreno-estireno, el derivado de éster de colofonia y la parafina líquida se combinen conjuntamente para formar un adhesivo. Cuando estos tres ingredientes se mezclan en una relación en peso de 100 : 15 a 300 : 100 a 500, el adhesivo resultante mostrará adhesividad adecuada a la piel.
El antiflogístico que tenga grupos carboxílicos en la molécula incluye fármacos que tienen estos efectos como anti-inflamación, analgesia o anti-reumatismo. Dichos fármacos incluyen ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, ácido flufenámico, ácido mefenámico, acemetacina, alclofenac, diclofenac, sulindac, tolmetin, lobenzarit, penicilamina, oxaprozina, diflunisal, fenbufen, fentiazac, flurbiprofeno, naproxeno, pranoprofeno, tiaprofeno, suprofeno, felbinac, quetorolac, oxaprozina, etodolac y zaltoprofeno. Estos fármacos pueden utilizarse individualmente o conjuntamente, entre los cuales son preferibles los antiflogísticos que tengan grupos acéticos o grupos propiónicos en la molécula como el quetoprofeno, la indometacina, el flurbiprofeno, el quetorolac y el felbinac en vistas a evitar la esterificación. Es deseable que la cantidad de antiflogístico utilizada sea de 0,1 a 10% en peso, preferiblemente de 0,3 a 9% en peso y más preferiblemente de 0,5 a 8% en peso de la preparación, aunque la cantidad no está especialmente limitada. El contenido del antiflogístico en la preparación es preferiblemente de 100 a 500 \mug por cm^{2} de un parche que tenga la preparación extendida en el mismo a partir de los puntos estándares de liberación terapéutica eficaz del fármaco y disponibilidad del mismo.
El levo-mentol (L-mentol) se utiliza en la presente invención como un solubilizador que trata de disolver el antiflogístico o como un adyuvante médicamente eficaz o como un agente enfriador que trata de dar un efecto de frío y se utiliza en una cantidad tal que alcance dichos propósitos o el que corresponda a cada propósito. En particular, cuando el L-mentol se utiliza como solubilizador para el antiflogístico en la preparación de la presente invención, el contenido de L-mentol aumenta unos grados por lo cual la posibilidad de esterificación del fármaco tiende a ser mayor. Por lo tanto, en el caso en que el L-mentol se utilice como solubilizador, es más eficaz utilizar una sal de metal de un ácido graso en la preparación de la presente invención.
La cantidad de L-mentol utilizada está en el margen de 0,1 a 20% en peso, preferiblemente entre 0,1 y 15% en peso y más preferiblemente entre 1,0 y 12% en peso de la preparación.
En la presente invención, la relación en peso de mezclado entre el antiflogístico, el L-mentol y la sal de metal del ácido graso afecta extensamente el efecto anti-esterificador de la sal en el fármaco. Por lo tanto, el L-mentol se incorpora en el antiflogístico en una relación en peso de 0,1 a 10 y, preferiblemente, en una relación en peso de 0,5 a 5 basado en el peso del antiflogístico; y la sal de metal de un ácido graso se incorpora en el antiflogístico en una relación en peso de 0,1 a 7 y, preferiblemente, de 0,3 a 5 en la misma base anterior, con el fin de aumentar el efecto anti-esterificador en el fármaco.
Es innecesario decir que la preparación de la presente invención puede contener ingredientes adicionales tales como cargas inorgánicas, plastificadores, anti-oxidantes, absorbentes de rayos UV, antihistaminas, agentes antibacterianos y perfumes que son comercialmente conocidos en el estado de la técnica sin ninguna restricción, según sea necesario.
Cuando la base utilizada para la preparación de la presente invención es una base anhidra, el efecto anti-esterificador en el fármaco contenido en la preparación tiende a ser visible. Por lo tanto, es preferible que la preparación para uso externo tenga una formulación sustancialmente anhidra. Especialmente, un emplaste que tenga una formulación anhidra es la forma de preparación más preferible.
La preparación de la presente invención puede fácilmente prepararse por procedimientos conocidos. Por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento de fusión en caliente, la preparación puede obtenerse mezclando el copolímero de bloque estireno-isopreno-estireno, un derivado éster de colofonia y una sal de metal de un ácido graso con cada uno bajo calentamiento de 120 a 160ºC mediante el uso de un equipo de mezclado tal como un amasador o mezclador y, a continuación, la adición de un antiflogístico y el L-mentol a la mezcla resultante para formar de esta manera la preparación. Además, los parches de la presente invención pueden fabricarse extendiendo la preparación resultante directamente sobre un soporte o extendiendo la preparación temporalmente sobre un papel o una película previamente tratada con un agente de liberación, cubriendo la preparación extendida con un soporte deseado y, a continuación, presionando todo para transferir la preparación sobre el papel o película al soporte de manera que se obtengan los parches. Los parches de la presente invención también pueden prepararse mediante un proceso de solvente que comprende disolver dichos componentes tal y como se utilizan en la presente invención en un solvente como el tolueno, hexano o cloruro de metileno mediante la utilización de un mezclador a prueba de explosión o un equipo de mezclado, extendiendo la solución obtenida sobre un papel o película previamente tratada con un agente de liberación, destilación del solvente de la solución extendida, cubriendo la preparación extendida con un soporte deseado y, a continuación, presionando todo para transferir la preparación sobre el papel o película al soporte.
Efectos
Se ha encontrado que la reacción de esterificación entre un antiflogístico con los grupos carboxílicos en la molécula como fármaco principal y el L-mentol en la preparación de la presente invención está significativamente disminuida debido a la presencia de una sal de metal de un ácido graso en la preparación. Consecuentemente, cuando se utiliza la preparación ha mejorado en liberación y absorbabilidad percutánea del antiflogístico. Además, se ha encontrado que la sal de metal de un ácido graso también tiene un efecto remarcable en la estabilidad del fármaco.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es una gráfica que muestra respectivamente los resultados de los ensayos de permeabilidad de los fármacos en ratones sin pelo a través de sus pieles.
Realización preferida para llevar a cabo la invención
Para ilustrar mejor la presente invención con mayor detalle se acompañan los siguientes ejemplos, ejemplos comparativos, ejemplos de referencia y ejemplos de ensayos donde todas las partes están en peso excepto para los ejemplos de ensayo.
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Ejemplo 1 
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1 
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De acuerdo con esta formulación, una preparación y parches según la presente invención se fabricaron respectivamente a través del procedimiento mencionado más arriba. Es decir, el copolímero de bloque estireno/isopreno/estireno se calentó y mezcló con el estearato de zinc, agente de pegajosidad y derivado de éster de colofonia a una temperatura de 120 a 160ºC en un amasador, utilizado como dispositivo de mezclado para obtener una mezcla. A continuación, la mezcla así obtenida se incorporó con el quetoprofeno (fármaco analgésico antiflogístico no esteroide) y el L-mentol y se mezclaron conjuntamente para obtener una preparación. La preparación así obtenida se extendió sobre una película de PET previamente tratada con un agente de liberación, se cubrió con un género de poliéster (PET) y, a continuación, se cortó en piezas cada una del tamaño deseado para obtener de esta forma parches analgésicos antiflogísticos de acuerdo con la presente invención.
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Ejemplo 2 
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2
3
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
4
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4
5
6
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 5
7
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6
8
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 7
9
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8
10
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 9
11
12
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 10
13
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 11
14 
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De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 12
15
16
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 13
17
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 14
18
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 15
19
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 16
20
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 17
21
22
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 18 
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23 
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De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 19 
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24 
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De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 20 
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25 
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De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 21 
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26 
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De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 22
27
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 23
28
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 24
29
30
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 25 
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31 
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De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 26 
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32 
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De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 27
33
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 28
34
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 29
35
36
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 30
37
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 31
38
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 32
39
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 33
40
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 34
41
42
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 35
43
De acuerdo con la presente formulación, se fabricó una formulación y parches respectivamente a través de los mismos métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 1 Comparativo
Los parches se obtuvieron utilizando la misma composición y proceso de fabricación descrito en el Ejemplo 4 excepto que no se añadió estearato de zinc.
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Ejemplo 2 Comparativo
Los parches se obtuvieron utilizando la misma composición y proceso de fabricación descrito en el Ejemplo 17 excepto que no se añadió estearato de zinc.
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Ejemplo 3 Comparativo
Los parches se obtuvieron utilizando la misma composición y proceso de fabricación descrito en el Ejemplo 18 excepto que no se añadió estearato de zinc.
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Ejemplo 4 Comparativo
Los parches se obtuvieron utilizando la misma composición y proceso de fabricación descrito en el Ejemplo 19 excepto que no se añadió estearato de zinc.
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Ejemplo 5 Comparativo
Los parches se obtuvieron utilizando la misma composición y proceso de fabricación descrito en el Ejemplo 20 excepto que no se añadió estearato de zinc.
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Ejemplo 6 Comparativo
Los parches se obtuvieron utilizando la misma composición y proceso de fabricación descrito en el Ejemplo 4 excepto que no se añadió L-mentol.
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Ejemplo 7 Comparativo
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44 
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Los parches se obtuvieron de la misma forma descrita en el Ejemplo 21 excepto que el contenido del estearato de zinc se cambió a 0,2 partes.
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Ejemplo 8 Comparativo
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45
46 
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Los parches se obtuvieron de la misma forma descrita en el Ejemplo 21 excepto que el contenido del estearato de zinc se cambió a 11,0 partes.
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Ejemplo 1 de Referencia
Se mezclaron 97 partes de un adhesivo acrílico Nissetsu PE-300 (marca, fabricado por Nipón Carbide Industries Co., Ltd.) con 3 partes de quetoprofeno para obtener una preparación. La preparación así obtenida se extendió sobre una película de poliéster previamente tratada con un agente de liberación, se cubrió con un soporte y, a continuación, se cortó en piezas cada una del tamaño deseado de manera que se obtuvieron los parches.
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Ejemplo 2 de Referencia
Se obtuvieron parches utilizando la misma composición y proceso de fabricación descritos en el Ejemplo 1 de Referencia excepto que el quetoprofeno se sustituyó por flurbiprofeno.
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Ejemplo 1 de ensayo
Ensayo de estabilidad
Se realizó un ensayo de estabilidad en cada uno de los parches de los Ejemplos 4 y 17 a 21 y Ejemplos Comparativos 1 a 5 y 7 a 8 mediante el almacenaje de cada parche durante dos meses a 60ºC y, a continuación, la medición de la cantidad de un éster L-mentol generado. La Tabla 1 resume los resultados.
TABLA 1
47
Tal como se aprecia en la Tabla 1, cada uno de los parches de los Ejemplos 4 y 17 a 21 que comprende estearato de zinc que es una sal de metal de un ácido graso mostró un gran efecto anti-esterificador sobre el L-mentol y el fármaco contenido en cada parche presentaba estabilidad muy elevada comparada con los parches de los Ejemplos comparativos 1 a 5 que no comprenden estearato de zinc, con respecto a la del Ejemplo Comparativo 7 que comprende 0,2 partes
en peso de estearato de zinc y con respecto a la del Ejemplo 8 que comprende 11 partes en peso de estearato de zinc.
Ejemplo 2 de ensayo
Ensayo de la solubilidad estable de los fármacos en la preparación
La preparación de cada uno de los parches de los Ejemplos 4 y 17 a 21 y Ejemplos Comparativos 6 a 8 se ensayaró para la disolubilidad estable de sus fármacos en almacenaje de cada parche durante un mes a 5ºC. La Tabla 2 resume los resultados.
TABLA 2
48
Ejemplo 3 de ensayo
Ensayo de ratones sin pelo para la permeabilidad de los fármacos a través de la piel
Los parches de los Ejemplos 4, 17 a 18 y 20 a 21. Se ensayó la permeabilidad del fármaco de los Ejemplos comparativos 6 a 8 y Ejemplos de referencia 1 a 2 a través de la piel de ratones sin pelo. La Figura 1 muestra los resultados.
Tal y como muestra la Figura 1, se encontró que los parches de los Ejemplos 4, 17 a 18 y 20 a 21 eran obviamente superiores en la liberación del fármaco y de la absorción percutánea del fármaco (cantidad relativa del fármaco permeado) a aquellos de los Ejemplos Comparativos 6 a 8 y Ejemplos de referencia 1 a 2.
Aplicación Industrial
La presente invención hace posible inhibir significativamente la cantidad de un éster formado por la reacción química entre un antiflogístico con grupos carboxílicos en la molécula y el L-mentol mediante la adición de una sal de metal de un ácido graso a los fármacos. Esto es, el éster que no es un ingrediente médicamente eficaz sino un subproducto, se inhibe extensamente su formación con el resultado de que la preparación de la presente invención es mucho mejor en absorbabilidad percutánea y actividad farmacológica del antiflogístico como fármaco principal. Además, la liberación del fármaco de la preparación es buena. Así, es muy útil en la industria farmacéutica ofrecer la preparación y el parche que tiene la preparación unida al mismo como productos farmacéuticos contra enfermedades inflamatorias que enteramente ejercen la eficacia especial y excelente deseada y también son más seguras cuando se utilizan.

Claims (10)

1. Parche de uso externo para aplicación en el cuerpo, que comprende un emplaste que tiene una formulación sustancialmente anhidra y que está unido a un soporte, comprendiendo el emplaste: 1) un antiflogístico con grupos carboxílicos en la molécula, 2) L-mentol y 3) una sal de metal de un ácido graso.
2. Parche según la reivindicación 1, donde el L-mentol y la sal de metal de un ácido graso están presentes en una relación en peso de 0,1 a 10 y de 0,1 a 7 basados en el peso del antiflogístico.
3. Parche según la reivindicación 1 ó 2, que además comprende un adhesivo compuesto de un material elástico, un agente de pegajosidad y un suavizante.
4. Parche según la reivindicación 1, 2 ó 3, donde la sal de metal de un ácido graso está presente en una cantidad en peso de 0,5 a 10% del peso de la preparación.
5. Parche según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, donde la sal de metal de un ácido graso se utiliza como un estabilizador o anti-esterificador para el antiflogístico.
6. Parche según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la sal de metal de un ácido graso se selecciona de entre undecilenato de zinc, estearato de zinc, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio, palmitato de zinc, miristato de zinc, miristato de magnesio, laurato de zinc y laurato sódico.
7. Parche según la reivindicación 6, donde la sal de metal de un ácido graso es estearato de zinc.
8. Parche según la reivindicación 1, 2 ó 3, donde el L-mentol se utiliza como solubilizador para el antiflogístico.
9. Parche según la reivindicación 1, 2 ó 3, donde el antiflogístico se selecciona entre quetoprofeno, indometacina, flurbiprofeno, quetorolac y felbinac.
10. Parche según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el emplaste se extiende sobre un soporte para la aplicación en el cuerpo.
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