JP5410072B2 - エステル化抑制剤としての尿素誘導体及び尿素誘導体によるエステル化抑制方法 - Google Patents
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Description
そこで、薬物の経時的な含有量の減少を防ぐため、特定の化合物を配合することによって前記エステル化合物の生成を抑制することが検討されている。
例えば、特許文献3は、基剤中に尿素を含有する外用シートが開示され、手足の肌荒れを防止し、ひびやあかぎれを治療することに関して記載している。
また、特許文献4は外用貼付剤が開示され、実施例として非ステロイド系抗炎症剤ケトプロフェン、l−メントール、尿素を含有する貼付剤を記載している。しかし、尿素を配合することによって、ケトプロフェンとl−メントールとのエステル化を抑制することについては開示も示唆もされていない。
特許文献5は、経皮吸収貼付剤の発明であって、吸収促進剤としてl−メントール、尿素誘導体(例えば、尿素)、消炎鎮痛剤としてケトプロフェン、その他を開示する。しかし、尿素誘導体を配合することによって、ケトプロフェンのような消炎鎮痛剤とl−メントールとのエステル化を抑制することについては開示も示唆もされていない。
本発明者らはこのようなエステル化合物の生成を抑制すべく鋭意研究を行った結果、意外なことに、尿素などの尿素誘導体を配合することによってエステル化合物の生成が極めて抑制されることを見出した。
(化1)
R−NH−CO−NH 2
(Rは、水素、または炭素数5以下のアルキル基を示す。)
であらわされる尿素誘導体からなり、
前記分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬と前記l−メントールと前記尿素誘導体との質量比が1:1〜2:0.2〜1.5となる範囲で用いられること、
を特徴とするエステル化抑制剤を提供する。
さらに本発明は、前記尿素誘導体が尿素であることを特徴とするエステル化抑制剤を提供する。
また、本発明は、前記分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬が、ジクロフェナク、アンフェナク、インドメタシン、アセメタシン、エトドラク、スリンダク、ナブメトン、モフェゾラク、フェルビナク、アルミノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェンからなる群から選択される1つであることを特徴とするエステル化抑制剤を提供する。
さらに本発明は、前記分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬がケトプロフェンであることを特徴とするエステル化抑制剤を提供する。
また本発明は、70℃で10日間保存した場合に、非ステロイド系抗炎症薬に対する前記エステル化された化合物の生成モル数の比が0.002以下であることを特徴とするエステル化抑制剤を提供する。
さらに本発明は、前記本発明のエステル化抑制剤を用い、非水系の外用剤中において、前記分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬と前記l−メントールとのエステル化を抑制するエステル化抑制方法であって、前記分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬と前記l−メントールと前記尿素誘導体との質量比が1:1〜2:0.2〜1.5となる範囲で前記エステル化抑制剤を用いることを特徴とするエステル化抑制方法を提供する。
であらわされる尿素、エチル尿素、プロピル尿素、ブチル尿素などの他、例えばアラントインなどが挙げられる。この中でも、尿素、エチル尿素、などが好ましく、エステル化合物の生成を抑制する効果の点で尿素が最も好ましい。
本発明においては、ケトプロフェンのような熱負荷や光に不安定な薬物が特に好ましく使用される。
分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬、l−メントール、尿素誘導体を混合し、70℃で10日間保存した場合、生成するエステル化合物の割合は、混合した当初の非ステロイド系抗炎症薬のモル数に対するモル数の比として0.002以下(百分率であらわすと0.2%以下)となる。
貼付剤は、リザーバー型、マトリックス型いずれのタイプの使用も可能であるが、マトリックス型であれば、通常、支持体と、少なくともその片面に薬物を含有する粘着層と、使用直前までその粘着層を保護する保護フィルムを有する。
前記粘着層は、少なくとも、分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬、l−メントール及び尿素誘導体を含有し、更に感圧接着性を付与するために粘着剤を含有する。
前記薬物の含有濃度が0.1質量%未満であると十分な治療効果が得られず、濃度を増すとこの効果が高まるが、10質量%を超えると粘着層の粘着性を低下させ貼付剤の皮膚に対する付着性を低下させる場合がある。
なお、先述したように、分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬と尿素誘導体との質量比は1:0.05〜2の範囲が好ましい。
溶融塗布法は、先ず、尿素誘導体及び粘着剤、粘着付与樹脂、可塑剤などの粘着層の成分を所定の割合で、不活性雰囲気下に混合して溶融させる。その後、分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬、l−メントールを前記の溶融物に加え、混合して均一な溶融物とする。混合温度は例えば100〜220℃であり、混合の所要時間は例えば30〜120分間である。
次に、この溶融物を保護フィルム上に所定の厚みで塗布し、その上に支持体を積層した後、所定の大きさに裁断して貼付剤とする。
溶液塗布法は、先ず、分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬、l−メントール、尿素誘導体と、粘着剤、粘着付与樹脂、可塑剤など粘着層成分の所定割合に対し、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロヘキサンなどの適当な溶媒を加え、混合して均一に溶解させる。
次に、この溶液を保護フィルム上に所定の厚みで塗布し、乾燥器中で加熱して塗布した液に含まれる溶媒を加熱して蒸発除去することにより粘着層を形成し、その上に支持体を積層した後、所定の大きさに裁断して貼付剤とする。
軟膏剤は、油性の軟膏基剤中に、少なくとも、分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬、l−メントール、尿素誘導体を含有する。
かかる軟膏剤も、好ましくは実質的に水を含有しない非水系の組成物、医薬製剤であり、分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬、l−メントール、尿素誘導体及び軟膏基剤を配合する。
前記の溶解剤は、例えばオリブ油、大豆油、トウモロコシ油、ツバキ油、アーモンド油、ゴマ油、テルペン油、パーム油などの植物種、ミンク油、スクワレン、スクワランなどの動物油、脂肪酸エステル類などが挙げられる。
前記の酸化防止剤は、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
エアゾール剤は、少なくとも、分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬、l−メントール、尿素誘導体を含有する製剤である。
エアゾール剤においても、好ましくは実質的に水を含有しない非水系の組成物、医薬製剤であり、分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬、l−メントール、尿素誘導体に対し、溶解剤、界面活性剤、充填剤などのエアゾール基剤および噴射剤を配合することができる。
表1及び表2に記載の各成分を所定の量で混合し均一に溶融した(120〜220℃)後、シリコーンコーティングによる離型処理を施したポリエステルフィルムに70cm2あたりの粘着層が1gとなる厚みで均一に塗布し、支持体としてメリヤス編布をその上に貼り合わせ、70cm2の長方形に裁断し、貼付剤とした。
表1及び表2に記載の各成分を所定の量で均一に混合した(120〜160℃)後、シリコーンコーティングによる離型処理を施したポリエステルフィルムに70cm2あたりの粘着層が1gとなる厚みで均一に塗布し、支持体としてメリヤス編布をその上に貼り合わせ、70cm2の長方形に裁断し、貼付剤とした。
長期保存における製剤安定性の良否を確認する方法として、実施例及び比較例で得られた貼付剤をアルミラミネート袋に密封包装し、通常の保存条件よりも過酷な70℃で10日間恒温オーブン中で保存した後、粘着層における薬物とl−メントールのエステル化合物の生成量をHPLC法によって測定した。なお、エステル化合物の生成率は、分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬であるケトプロフェン、インドメタシン、フェルビナクなどの薬物を配合したモル数と、エステル化合物の生成したモル数とを用いて次式により換算し、その結果を表1〜2に示す。
Claims (6)
- 非水系の外用剤中において、分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬とl−メントールとのエステル化を抑制するエステル化抑制剤であって、下記の化学式
(化1)
R−NH−CO−NH 2
(Rは、水素、または炭素数5以下のアルキル基を示す。)
であらわされる尿素誘導体からなり、
前記分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬と前記l−メントールと前記尿素誘導体との質量比が1:1〜2:0.2〜1.5となる範囲で用いられること、
を特徴とするエステル化抑制剤。 - 前記尿素誘導体が尿素であることを特徴とする請求項1に記載のエステル化抑制剤。
- 前記分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬が、ジクロフェナク、アンフェナク、インドメタシン、アセメタシン、エトドラク、スリンダク、ナブメトン、モフェゾラク、フェルビナク、アルミノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェンからなる群から選択される1つであることを特徴とする請求項1または2に記載のエステル化抑制剤。
- 前記分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬がケトプロフェンであることを特徴とする請求項3に記載のエステル化抑制剤。
- 70℃で10日間保存した場合に、非ステロイド系抗炎症薬に対する前記エステル化された化合物の生成モル数の比が0.002以下であることを特徴とする請求項1から4のいずれか1項に記載のエステル化抑制剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のエステル化抑制剤を用い、非水系の外用剤中において、前記分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬と前記l−メントールとのエステル化を抑制するエステル化抑制方法であって、前記分子中にカルボキシル基を有する非ステロイド系抗炎症薬と前記l−メントールと前記尿素誘導体との質量比が1:1〜2:0.2〜1.5となる範囲で前記エステル化抑制剤を用いることを特徴とするエステル化抑制方法。
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