JP2002526403A - 粘膜を起点としたデリバリーシステムおよび動物への適用 - Google Patents
粘膜を起点としたデリバリーシステムおよび動物への適用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、経粘膜薬物デリバリーシステムと、この薬物デリバリーシステムを用いて動物の疾患を処置する方法に関するものである。本発明による処置により改善可能な疾患についても記載されている。記載されている粘膜薬剤デリバリーシステムは、粘膜を超えて薬剤を放出し、かつ粘膜から薬剤を放出する。
Description
【0001】 発明の分野 本発明は、粘膜バイオ接着剤系およびその使用方法に関するものである。特に
、本発明は、局所または全身の薬剤デリバリーのための粘膜を起点としたデリバ
リーシステムを提供する。開示された系は、動物に用いると特に有利である。
、本発明は、局所または全身の薬剤デリバリーのための粘膜を起点としたデリバ
リーシステムを提供する。開示された系は、動物に用いると特に有利である。
【0002】 発明の背景 人間と人間以外のある動物との間の生理学的な機能における類似についてはよ
く知られている。こうした類似点が、数多くの薬理学的薬剤が種の境界を超えて
治療または診断効力をもたらすことを可能にしている。種の境界を超えた薬理学
的薬剤の能力によって、動物に対する新薬が人間に、人間に対する新薬が動物に
治療効力をもたらすという利点がある。
く知られている。こうした類似点が、数多くの薬理学的薬剤が種の境界を超えて
治療または診断効力をもたらすことを可能にしている。種の境界を超えた薬理学
的薬剤の能力によって、動物に対する新薬が人間に、人間に対する新薬が動物に
治療効力をもたらすという利点がある。
【0003】 しかしながら、薬理学的薬剤の種を超えた効力は、人間と動物の間、そして異
なる動物間に存在するある基本的な差異によって制限されることが多い。例えば
、薬理学的薬剤の摂取、分配、新陳代謝または排除が細胞レベルで種の間で異な
ると、異なる動物または人間に投薬された等量の服用量で効力、毒性や副作用に
違いが出る可能性がある。加えて、解剖学的、サイズ、性質、適用可能または安
全な投薬経路の効用や、考えられる可能性における差異が種を超えた有用性を制
限することが多い。さらに、収容の状態、投薬の回数や動物を扱う物の熟練レベ
ルが、種の境界を超えた薬剤の実際の有用性を制限する場合がある。このように
、人間と人間以外の動物の間に生理学的な類似点は存在するものの、こうした類
似点は、種の境界を超えた薬理学的薬剤の良好な治療効果を得るための一つの因
子に過ぎない。
なる動物間に存在するある基本的な差異によって制限されることが多い。例えば
、薬理学的薬剤の摂取、分配、新陳代謝または排除が細胞レベルで種の間で異な
ると、異なる動物または人間に投薬された等量の服用量で効力、毒性や副作用に
違いが出る可能性がある。加えて、解剖学的、サイズ、性質、適用可能または安
全な投薬経路の効用や、考えられる可能性における差異が種を超えた有用性を制
限することが多い。さらに、収容の状態、投薬の回数や動物を扱う物の熟練レベ
ルが、種の境界を超えた薬剤の実際の有用性を制限する場合がある。このように
、人間と人間以外の動物の間に生理学的な類似点は存在するものの、こうした類
似点は、種の境界を超えた薬理学的薬剤の良好な治療効果を得るための一つの因
子に過ぎない。
【0004】 動物の疾患の良好な薬理学的処置に影響する因子の中には、処置者の安全性、
簡便性、コストおよび熟練レベルがある。動物に薬理学的薬剤を投薬するのに専
門性を欠いた飼い主、トレーナーやその他動物を扱う者が、動物を直接ケアして
いることがよくある。動物のヘルスケアに第二者の支払い体系が一般に欠けてい
ることが、獣医(やその他熟練の動物ケア提供者)による定期的な訪問や長期化
した入院となっており、飼い主の金銭的な負担となっている。加えて、動物によ
っては気難しい性質が、熟練の取扱者であっても安全な投薬の妨げとなる。さら
に、地方では、緊急の場合に、獣医が到着して必要な処置をする前に治療行為が
必要となることが多い。ヘルスケアを動物に与えるのに独特なこれらおよびその
他因子のために、生理学的な類似点は、種の境界を超えた薬理学的薬剤の治療効
果に影響する一つの因子に過ぎない。
簡便性、コストおよび熟練レベルがある。動物に薬理学的薬剤を投薬するのに専
門性を欠いた飼い主、トレーナーやその他動物を扱う者が、動物を直接ケアして
いることがよくある。動物のヘルスケアに第二者の支払い体系が一般に欠けてい
ることが、獣医(やその他熟練の動物ケア提供者)による定期的な訪問や長期化
した入院となっており、飼い主の金銭的な負担となっている。加えて、動物によ
っては気難しい性質が、熟練の取扱者であっても安全な投薬の妨げとなる。さら
に、地方では、緊急の場合に、獣医が到着して必要な処置をする前に治療行為が
必要となることが多い。ヘルスケアを動物に与えるのに独特なこれらおよびその
他因子のために、生理学的な類似点は、種の境界を超えた薬理学的薬剤の治療効
果に影響する一つの因子に過ぎない。
【0005】 一般に、薬剤は、経口または非経口で動物に投薬される。そして、薬理学的薬
剤の中には経口投薬形態で入手可能で、確実に必要な服用量が投薬されるものも
あるが、多くの薬剤が、注射により、または胃管を用いて胃に直接投薬されなけ
ればならない。これらの投薬方法は、適正な服用量を確実に投薬できるが、注射
や胃管による投薬が繰り返されると、動物を苛立たせたり、ストレスを与え、し
かも動物の飼い主やヘルスケア提供者にとって危険である。
剤の中には経口投薬形態で入手可能で、確実に必要な服用量が投薬されるものも
あるが、多くの薬剤が、注射により、または胃管を用いて胃に直接投薬されなけ
ればならない。これらの投薬方法は、適正な服用量を確実に投薬できるが、注射
や胃管による投薬が繰り返されると、動物を苛立たせたり、ストレスを与え、し
かも動物の飼い主やヘルスケア提供者にとって危険である。
【0006】 従って、苦痛を与えず、コスト有効性があり、投薬が容易で、動物とヘルスケ
ア提供者の両者に安全な、動物にとって効果的な診断および治療製品および方法
が求められている。
ア提供者の両者に安全な、動物にとって効果的な診断および治療製品および方法
が求められている。
【0007】 発明の概要 本開示は、安全で単純、有効で苦痛を与えない動物の疾患の処置または診断を
行う新製品および方法に関するものである。しかしながら、本明細書に開示され
た手順の多くはまた、人間の患者や疾患にも有利に用いることができるものと考
えられる。
行う新製品および方法に関するものである。しかしながら、本明細書に開示され
た手順の多くはまた、人間の患者や疾患にも有利に用いることができるものと考
えられる。
【0008】 明細書の中にはいくつか、実施例のリストを通して指針が示されている。各例
において、挙げられたリストは代表的なグループとしてのみ機能し、このリスト
に限られることを意味するわけではない。
において、挙げられたリストは代表的なグループとしてのみ機能し、このリスト
に限られることを意味するわけではない。
【0009】 本発明は、患者に対する短期または長期の投薬のための安全で便利な薬剤デリ
バリーを提供する。本発明には、粘膜を起点としたデリバリーシステムの使用が
含まれる。本発明の粘膜を起点としたデリバリーシステムに含まれるのは、既知
の経粘膜薬剤デリバリー(TMDD)系および新しいTMDD組成物である。粘
膜を起点としたデリバリーシステムにはまた、粘膜表面からデリバリーシステム
の周囲の環境へ薬剤を放出するデバイスも含まれる。本発明はまた、デリバリー
デバイスに好ましい水溶性ポリマーマトリックスも提供する。これは、薬剤をマ
トリックスから制御しながら放出し、湿った粘膜に接着するのに特に有利である
。
バリーを提供する。本発明には、粘膜を起点としたデリバリーシステムの使用が
含まれる。本発明の粘膜を起点としたデリバリーシステムに含まれるのは、既知
の経粘膜薬剤デリバリー(TMDD)系および新しいTMDD組成物である。粘
膜を起点としたデリバリーシステムにはまた、粘膜表面からデリバリーシステム
の周囲の環境へ薬剤を放出するデバイスも含まれる。本発明はまた、デリバリー
デバイスに好ましい水溶性ポリマーマトリックスも提供する。これは、薬剤をマ
トリックスから制御しながら放出し、湿った粘膜に接着するのに特に有利である
。
【0010】 好ましい実施形態の詳細な説明 上述したように、多くの場合、種の境界を超えて生理的に許容される治療薬は
、特定の動物や動物種に用いるのに有効でない。この理由としては、有効な服用
形態とできない、再投薬を頻繁に行う必要がある、大きさや解剖学的に有効な投
薬経路にできない、投薬に際して苦痛を与えない拘束機構を利用することができ
ない、動物の気難しい性質、不適切な収容の設備、熟練していない従事者等があ
る。本発明は、動物ケア提供者に、畜産方法に独特な投薬における実際の問題に
対処するための新規で安全かつ苦痛を与えない方法を提供するものである。
、特定の動物や動物種に用いるのに有効でない。この理由としては、有効な服用
形態とできない、再投薬を頻繁に行う必要がある、大きさや解剖学的に有効な投
薬経路にできない、投薬に際して苦痛を与えない拘束機構を利用することができ
ない、動物の気難しい性質、不適切な収容の設備、熟練していない従事者等があ
る。本発明は、動物ケア提供者に、畜産方法に独特な投薬における実際の問題に
対処するための新規で安全かつ苦痛を与えない方法を提供するものである。
【0011】 本発明は、経粘膜薬物デリバリーシステムおよびその使用方法に関するもので
ある。本明細書で用いる「経粘膜薬物デリバリーシステム」は、粘膜に接着して
、膜に薬物源を与えるものである。このように、薬物デリバリーシステムには、
全身の薬物投薬のための経粘膜薬物デリバリー(TMDD)系、および粘膜周囲
の環境に薬物を局所的に投薬するための系が含まれる。これらの系は、デリバリ
ーされた薬物により回復される疾患のある人間以外の動物に用いると特に有利で
ある。通常、業界に知られたTMDD系を本発明に従って用いることができる。
しかしながら、本発明はまた、好ましい経粘膜薬物デリバリー組成物およびある
疾患の回復のためにある動物に用いると特に有用なある新規な組成物も提供する
。
ある。本明細書で用いる「経粘膜薬物デリバリーシステム」は、粘膜に接着して
、膜に薬物源を与えるものである。このように、薬物デリバリーシステムには、
全身の薬物投薬のための経粘膜薬物デリバリー(TMDD)系、および粘膜周囲
の環境に薬物を局所的に投薬するための系が含まれる。これらの系は、デリバリ
ーされた薬物により回復される疾患のある人間以外の動物に用いると特に有利で
ある。通常、業界に知られたTMDD系を本発明に従って用いることができる。
しかしながら、本発明はまた、好ましい経粘膜薬物デリバリー組成物およびある
疾患の回復のためにある動物に用いると特に有用なある新規な組成物も提供する
。
【0012】 本発明によれば、「粘膜」には、頬、歯肉、胃腸、鼻、直腸、結膜、舌下、尿
道、尿管、子宮、膣、嚢胞(膀胱)等を含む動物の身体における全ての粘膜が含
まれる。本発明によって処置される動物の身体系には、心血管、呼吸、胃腸(G
I)、中枢神経(CNS)、免疫、筋骨格、生殖、尿、皮膚等が含まれる。後述
する通り、本発明によって処置される疾患には、薬理学的薬剤による処置で改善
可能なたいていの疾病が含まれる。
道、尿管、子宮、膣、嚢胞(膀胱)等を含む動物の身体における全ての粘膜が含
まれる。本発明によって処置される動物の身体系には、心血管、呼吸、胃腸(G
I)、中枢神経(CNS)、免疫、筋骨格、生殖、尿、皮膚等が含まれる。後述
する通り、本発明によって処置される疾患には、薬理学的薬剤による処置で改善
可能なたいていの疾病が含まれる。
【0013】 粘膜(経粘膜)を通じた投薬は、多くの薬剤の全身吸収の代替経路を提供する
ものであり、注入形態でしか利用できないものや最初に通る肝臓新陳代謝の高い
ものには特に有利となり得る。粘膜表面からの薬剤の放出により、周囲環境およ
び/または粘膜表面の周りの組織へと薬剤が局所投薬される。周りの組織もまた
粘膜表面を有していることが多い。
ものであり、注入形態でしか利用できないものや最初に通る肝臓新陳代謝の高い
ものには特に有利となり得る。粘膜表面からの薬剤の放出により、周囲環境およ
び/または粘膜表面の周りの組織へと薬剤が局所投薬される。周りの組織もまた
粘膜表面を有していることが多い。
【0014】 ある実施形態において、TMDD系のような薬剤デリバリーシステムは、薬剤
の二方向放出も行うことができる。すなわち、薬剤は、TMDDから粘膜表面へ
出て行って粘膜を通じて全身投薬されると共に、粘膜表面から離れてTMDDか
ら粘膜の周りの環境、例えば、口腔、膣、目の表面、膀胱等へと放出される。こ
の代わりに、薬剤放出系は、粘膜に向かってだけ、または粘膜から離れるだけの
単一方向のデリバリーとすることもできる。ある薬剤デリバリーシステムによれ
ば、粘膜表面への薬剤の放出、または粘膜表面から周囲環境への放出を促すべく
勾配があってもよい。
の二方向放出も行うことができる。すなわち、薬剤は、TMDDから粘膜表面へ
出て行って粘膜を通じて全身投薬されると共に、粘膜表面から離れてTMDDか
ら粘膜の周りの環境、例えば、口腔、膣、目の表面、膀胱等へと放出される。こ
の代わりに、薬剤放出系は、粘膜に向かってだけ、または粘膜から離れるだけの
単一方向のデリバリーとすることもできる。ある薬剤デリバリーシステムによれ
ば、粘膜表面への薬剤の放出、または粘膜表面から周囲環境への放出を促すべく
勾配があってもよい。
【0015】 開示された系および方法は、動物のケアの全ての領域において有利なものであ
る。しかしながら、特定種に独特のサイズ、収容の状態または拘束の機構が、治
療養生の選択に影響することは多いと考えられる。
る。しかしながら、特定種に独特のサイズ、収容の状態または拘束の機構が、治
療養生の選択に影響することは多いと考えられる。
【0016】 本明細書で用いる「動物」には、人間以外の霊長類、家畜、ペット、海生動物
、動物園の動物、毛皮獣、外来動物といった飼育および野生動物をはじめとする
全ての人間以外の動物が含まれる。動物の種類はまた、「大」、「小」、「ペッ
ト用」または「外来種」のようなグループ名で呼ばれる。用いられるグループ名
は、ここに記載した本発明の方法をそのグループでのみ用いることに限定するも
のではなく、むしろ、名前を挙げたグループにより例証された特徴を参照するこ
とにより最もよく理解される特定の治療養生を説明するためのものである。
、動物園の動物、毛皮獣、外来動物といった飼育および野生動物をはじめとする
全ての人間以外の動物が含まれる。動物の種類はまた、「大」、「小」、「ペッ
ト用」または「外来種」のようなグループ名で呼ばれる。用いられるグループ名
は、ここに記載した本発明の方法をそのグループでのみ用いることに限定するも
のではなく、むしろ、名前を挙げたグループにより例証された特徴を参照するこ
とにより最もよく理解される特定の治療養生を説明するためのものである。
【0017】 通常、「大動物」には、ウシ、羊、豚、鶏、馬等のような典型的に家畜と考え
られる動物が含まれる。これらの動物は群れまたは集団で管理されることが多く
、集団健康管理プログラム下に置かれる。しかしながら、異なる種の大動物、ま
たは同種の大動物種において、特定の疾患についての治療養生の選択に影響する
違いがある。例えば、あまり世話をされていない放牧の肉牛の疾患は、治療用投
薬のために世話を頻繁にすることにより改善される、繋がれた乳牛の疾患とは明
らかに異なる処置となる。さらに、多くの豚および鶏の世話の集中管理プログラ
ムでは、ある疾患の処置または診断に必要とされる繰り返しの世話は行われない
ことが多い。
られる動物が含まれる。これらの動物は群れまたは集団で管理されることが多く
、集団健康管理プログラム下に置かれる。しかしながら、異なる種の大動物、ま
たは同種の大動物種において、特定の疾患についての治療養生の選択に影響する
違いがある。例えば、あまり世話をされていない放牧の肉牛の疾患は、治療用投
薬のために世話を頻繁にすることにより改善される、繋がれた乳牛の疾患とは明
らかに異なる処置となる。さらに、多くの豚および鶏の世話の集中管理プログラ
ムでは、ある疾患の処置または診断に必要とされる繰り返しの世話は行われない
ことが多い。
【0018】 「小動物」とは、通常、犬、猫、フェレットおよびペットとして飼育されるそ
の他動物のことを言う。「外来動物」とは、熊、トラ、ライオン等の家畜ではな
く、動物園で飼育されたりする動物のことを言う。「海生動物」には、鯨、イル
カ、マナティー、アシカ等が含まれる。当業者であれば分かるように、馬のよう
な大動物は、ウシのように群れで飼われ、別の馬の囲いについては小動物ペット
のものと似ているものもある。このように、上記のグループは、系統的な正確さ
に頼ってはおらず、本明細書に開示した様々な処置方法を論じるのを便利にする
ためのものである。
の他動物のことを言う。「外来動物」とは、熊、トラ、ライオン等の家畜ではな
く、動物園で飼育されたりする動物のことを言う。「海生動物」には、鯨、イル
カ、マナティー、アシカ等が含まれる。当業者であれば分かるように、馬のよう
な大動物は、ウシのように群れで飼われ、別の馬の囲いについては小動物ペット
のものと似ているものもある。このように、上記のグループは、系統的な正確さ
に頼ってはおらず、本明細書に開示した様々な処置方法を論じるのを便利にする
ためのものである。
【0019】 I.経粘膜薬剤デリバリーシステム 本発明に好適な経粘膜薬剤デリバリーシステムには公知のTMDD系が含まれ
る。公知のTMDD系は、例えば、米国特許第3,699,963号、第3,9
72,995号、第4,876,092号、第4,900,552号、第5,1
13,860号、第5,578,315号、第5,639,469号、第5,6
88,520号および第5,780,045号に開示されている。本発明に好適
なTMDDの好ましいグループは米国特許第5,750,134号および第5,
750,136号に開示されている。通常、これら後者の特許に開示されている
TMDDは、疎水性のエラストマー成分に分散されたポリマー樹脂成分を含んで
いる。
る。公知のTMDD系は、例えば、米国特許第3,699,963号、第3,9
72,995号、第4,876,092号、第4,900,552号、第5,1
13,860号、第5,578,315号、第5,639,469号、第5,6
88,520号および第5,780,045号に開示されている。本発明に好適
なTMDDの好ましいグループは米国特許第5,750,134号および第5,
750,136号に開示されている。通常、これら後者の特許に開示されている
TMDDは、疎水性のエラストマー成分に分散されたポリマー樹脂成分を含んで
いる。
【0020】 本発明によるTMDDにとってある好ましい組成物は、ポリアクリル酸、線形
エラストマーおよび架橋エラストマーを含む。かかる好ましい実施形態によれば
、ポリアクリル酸はB.F.グッドリッチより入手可能なCarbopol 9
71Pまたは974Pである。線形エラストマーは、エクソンケミカルより入手
可能なポリイソブチレンVISTANEX(登録商標)(LMMH)であり、架
橋エラストマーは、マイルス社より入手可能なPolysar Butyl X
L10,000(80%架橋)である。ポリイソプレンも添加することができる
。ポリイソプレンは、グッドイヤータイヤ・アンド・ラバー社よりNATSYN
(登録商標)2210として入手可能である。
エラストマーおよび架橋エラストマーを含む。かかる好ましい実施形態によれば
、ポリアクリル酸はB.F.グッドリッチより入手可能なCarbopol 9
71Pまたは974Pである。線形エラストマーは、エクソンケミカルより入手
可能なポリイソブチレンVISTANEX(登録商標)(LMMH)であり、架
橋エラストマーは、マイルス社より入手可能なPolysar Butyl X
L10,000(80%架橋)である。ポリイソプレンも添加することができる
。ポリイソプレンは、グッドイヤータイヤ・アンド・ラバー社よりNATSYN
(登録商標)2210として入手可能である。
【0021】 Carbopol 971Pまたは974Pを、ある比率の架橋エラストマー
およびポリイソブチレンと組み合わせると、経粘膜薬剤デリバリーパッチと、デ
リバリーされる特定の薬剤に必要に応じて容易に変えることのできる薬剤放出プ
ロフィールの接着品質が改善される。LMMH:Polysar Butyl
XL10,000の好適な比率は1:2〜5:1、好ましくは3:1〜5:1、
より好ましくは4:1である。この実施形態は、犬、猫、馬等のような動物にお
ける粘膜での非侵襲的薬剤デリバリーに特に有利である。
およびポリイソブチレンと組み合わせると、経粘膜薬剤デリバリーパッチと、デ
リバリーされる特定の薬剤に必要に応じて容易に変えることのできる薬剤放出プ
ロフィールの接着品質が改善される。LMMH:Polysar Butyl
XL10,000の好適な比率は1:2〜5:1、好ましくは3:1〜5:1、
より好ましくは4:1である。この実施形態は、犬、猫、馬等のような動物にお
ける粘膜での非侵襲的薬剤デリバリーに特に有利である。
【0022】 薬理学的薬剤を、本発明のTMDDマトリックス組成物にストレートに組み込
むのが好ましい。薬理学的薬剤は、効果量で存在させるのが好ましく、これは、
用いる特定の薬剤、目的の治療、そして薬剤を含有する組成物の特定の用途での
所望の使用期間に応じて異なる。組成物に組み込まれる薬理学的薬剤の量に対す
る実際の制限は、組成物の粘膜への接着が失われ始める量より多く、治療効果の
ある薬剤血中レベルが得られない、かつ/または維持できない量を下回らないと
いうことである。通常、好ましい範囲はバイオ接着組成物の総重量に基づいて約
0.1重量%〜約25重量%である。薬剤は、長い期間(すなわち、少なくとも
約6時間、好ましくは少なくとも約12時間)にわたって、組成物から持続的に
放出可能であるのが好ましい。
むのが好ましい。薬理学的薬剤は、効果量で存在させるのが好ましく、これは、
用いる特定の薬剤、目的の治療、そして薬剤を含有する組成物の特定の用途での
所望の使用期間に応じて異なる。組成物に組み込まれる薬理学的薬剤の量に対す
る実際の制限は、組成物の粘膜への接着が失われ始める量より多く、治療効果の
ある薬剤血中レベルが得られない、かつ/または維持できない量を下回らないと
いうことである。通常、好ましい範囲はバイオ接着組成物の総重量に基づいて約
0.1重量%〜約25重量%である。薬剤は、長い期間(すなわち、少なくとも
約6時間、好ましくは少なくとも約12時間)にわたって、組成物から持続的に
放出可能であるのが好ましい。
【0023】 ある実施形態において、TMDDの組成物はまた浸透向上剤(PE)も含むこ
とができる。PEは、TMDDから粘膜を通じて体循環する薬剤の移動を促すの
が好ましい。移動を促すと、薬剤の作用発現がより迅速となる。しかしながら、
薬剤の移動を促すことに加えて、PEは粘膜を傷つけないものを選択するのが好
ましい。本発明に好適な浸透向上剤としては、陰イオン性界面活性剤(例えば、
ラウリル硫酸ナトリウム)、陽イオン性界面活性剤(例えば、塩化セチルピリジ
ニウム)、非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエ
チレン9−ラウリルエーテル、グリセロールモノラウレート)、リピド(例えば
、オレイン酸)、胆汁酸塩(例えば、グリココール酸ナトリウム、タウロコール
酸ナトリウム)および関連化合物(例えば、タウロ−24,25−ジヒドロフシ
ジン酸ナトリウム)が例示される。
とができる。PEは、TMDDから粘膜を通じて体循環する薬剤の移動を促すの
が好ましい。移動を促すと、薬剤の作用発現がより迅速となる。しかしながら、
薬剤の移動を促すことに加えて、PEは粘膜を傷つけないものを選択するのが好
ましい。本発明に好適な浸透向上剤としては、陰イオン性界面活性剤(例えば、
ラウリル硫酸ナトリウム)、陽イオン性界面活性剤(例えば、塩化セチルピリジ
ニウム)、非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエ
チレン9−ラウリルエーテル、グリセロールモノラウレート)、リピド(例えば
、オレイン酸)、胆汁酸塩(例えば、グリココール酸ナトリウム、タウロコール
酸ナトリウム)および関連化合物(例えば、タウロ−24,25−ジヒドロフシ
ジン酸ナトリウム)が例示される。
【0024】 ある粘膜に適用するのにある好ましい浸透向上剤は、ラウリシジン社よりLa
uricidin(登録商標)という商品名で市販されているグリセロールモノ
ラウレートである。Luricidin(登録商標)は、(1)薬剤作用の発現
に必要な時間を減じる、(2)粘膜に浸透する薬剤の量を増やす、(3)粘膜に
ほとんど、あるいは全く有害な影響を与えないため、TMDD系に有利に用いる
ことができる。さらに、Lauricidin(登録商標)は、多くのTMDD
パッチ処方と相容性があり、かかる用途において粉砕の問題が最小である。
uricidin(登録商標)という商品名で市販されているグリセロールモノ
ラウレートである。Luricidin(登録商標)は、(1)薬剤作用の発現
に必要な時間を減じる、(2)粘膜に浸透する薬剤の量を増やす、(3)粘膜に
ほとんど、あるいは全く有害な影響を与えないため、TMDD系に有利に用いる
ことができる。さらに、Lauricidin(登録商標)は、多くのTMDD
パッチ処方と相容性があり、かかる用途において粉砕の問題が最小である。
【0025】 上述した通り、TMDDは、単一方向の経粘膜薬剤デリバリーを行うことがで
きる。あるかかる実施形態において、薬剤を入れたポリマーの内部核を、薬剤を
含まない接着ポリマーの外側領域に含めることができる。薬剤含有内部核と外側
領域を、薬剤含有ポリマーの内部核の一表面を効果的にシールする不浸透性の接
着フィルムの薄層で覆う。歯肉粘膜と接触する内部核表面には、不浸透性の接着
層がなくなって、薬剤が粘膜へ向かって放出される。
きる。あるかかる実施形態において、薬剤を入れたポリマーの内部核を、薬剤を
含まない接着ポリマーの外側領域に含めることができる。薬剤含有内部核と外側
領域を、薬剤含有ポリマーの内部核の一表面を効果的にシールする不浸透性の接
着フィルムの薄層で覆う。歯肉粘膜と接触する内部核表面には、不浸透性の接着
層がなくなって、薬剤が粘膜へ向かって放出される。
【0026】 接着剤の外側領域は、薬剤含有ポリマーと同一の接着ポリマーとするか、異な
る処方とすることができる。この2つの領域系の利点は、内部核ポリマーの薬剤
放出特性を変えることなく、パッチの外側領域の接着剤の特性を変えることがで
きることである。不浸透性フィルム層を適用することにより、パッチの膨潤速度
および溶解を制御して、ある環境下でパッチの寿命を延ばすこともできる。
る処方とすることができる。この2つの領域系の利点は、内部核ポリマーの薬剤
放出特性を変えることなく、パッチの外側領域の接着剤の特性を変えることがで
きることである。不浸透性フィルム層を適用することにより、パッチの膨潤速度
および溶解を制御して、ある環境下でパッチの寿命を延ばすこともできる。
【0027】 本明細書で用いる「不浸透性膜」は、TMDDに組み込まれる薬剤の放出に対
して不浸透性とすることができる。このように、かかる不浸透性膜を用いること
により、TMDD中の全ての薬剤の放出を確実に粘膜に向けることができる。こ
の代わりに、「不浸透性膜」を、TMDDの周囲環境において流体のTMDDへ
の吸収に対して不浸透性とすることができる。
して不浸透性とすることができる。このように、かかる不浸透性膜を用いること
により、TMDD中の全ての薬剤の放出を確実に粘膜に向けることができる。こ
の代わりに、「不浸透性膜」を、TMDDの周囲環境において流体のTMDDへ
の吸収に対して不浸透性とすることができる。
【0028】 TMDDはまた「半透性膜」を含むこともできる。TMDDの粘膜表面近くに
配置すると、半透性膜を用いて、粘膜に対する薬剤放出速度を制御し、かつ/ま
たは薬剤の局所許容量を改善することができる。TMDDの粘膜表面から離して
配置すると、半透性膜を用いて、TMDD周囲の流体の吸収を制御することがで
きる。
配置すると、半透性膜を用いて、粘膜に対する薬剤放出速度を制御し、かつ/ま
たは薬剤の局所許容量を改善することができる。TMDDの粘膜表面から離して
配置すると、半透性膜を用いて、TMDD周囲の流体の吸収を制御することがで
きる。
【0029】 本発明のTMDDはまた、薬剤または「薬理学的薬剤」も含む。本明細書で用
いる「薬理学的薬剤」は、診断、治療、回復その他動物または人間の疾患を管理
するのに用いることのできる薬剤または薬剤の組み合わせを含む。特に断らない
限り、「処置」または「処置中」を含む「処置する」またはこれより派生する文
言は、何らかの理由で動物へ薬理学的薬剤を投薬することを指示することを総称
して用いられる。「処置する」という文言を用いることは、診断施術や緩和施術
等から治療施術を区別することを意図するものではない。
いる「薬理学的薬剤」は、診断、治療、回復その他動物または人間の疾患を管理
するのに用いることのできる薬剤または薬剤の組み合わせを含む。特に断らない
限り、「処置」または「処置中」を含む「処置する」またはこれより派生する文
言は、何らかの理由で動物へ薬理学的薬剤を投薬することを指示することを総称
して用いられる。「処置する」という文言を用いることは、診断施術や緩和施術
等から治療施術を区別することを意図するものではない。
【0030】 本発明による薬理学的薬剤としては、以下のものが例示されるがこれに限られ
るものではない。同化剤(例えば、ボルダンジオール、エチルエストレノール、
ミボレロン、ナンドロロン、オキシメトロン、スタノゾール、テストステロン)
;抗菌性物質/抗生物質(例えば、アミカシン、アプラマイシン、ジヒドロスト
レプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマ
イシン、バンコマイシンをはじめとするアミノグリコシド;セファクロル、セフ
タジダイム(ceftazidime)、セファレキシン、セファロチンをはじ
めとするセファロスポリン;クリンダマイシン;クロルヘキシジン;グリセロー
ルモノラウレートのような脂肪酸モノエステル;エンロフラキサシン、シプロフ
ラキサシンをはじめとするフルオロキノロン;エリスロマイシン、リンコマイシ
ン、タイロシンをはじめとするマクロライド;相乗剤有り、および無しのアモキ
シシリン、アンピシリン、ヘタシリン、チカルシリンをはじめとするペニシリン
;テトラサイクリンおよび類似体;スルファクロルピリダジン、スルファジメト
キシン、スルファメタジン、スルファキノキサリンをはじめとする相乗剤有り、
または無しのスルファノミド);抗真菌剤(例えば、ミコナゾール、イトラコナ
ゾール、グリセオフルビン、グリセロールモノ−ラウレート、メトロニダゾール
);制癌剤(例えば、アクチノマイシン−D、シスプラチン、シタラビン、ドキ
ソルビシン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ペルゴライド、プリン
類似体、オンコビン(oncovin)、ビンブラスチン、ビンクリスチン);
解毒剤および逆転剤(reversing agent)(例えば、アトロピン
、2−PAM、ナロキソン、ナロルフィンHCl、ヨヒンビン、アチパマゾール
);抗ヒスタミン剤(例えば、クロモリンナトリウム、ジフェンヒドラミン、ピ
リラミン、トリペレナミン);下熱鎮痛剤(例えば、アセトアミノフェン);非
ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、(例えば、フルニキシンメグルミン、ア
セチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナミン酸、ナ
プロキセン、フェニルブタゾン、ジロイチン(zileutin));ステロイ
ド系抗炎症薬(例えば、ベクロメタゾン、ブデソナイド(budesonide
)、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルニソライド、フルチカゾン、イソフル
プレドン、プレドニゾロン、トリアムシノロン);抗血栓剤(例えば、アセチル
サリチル酸);鎮咳薬(例えば、麻薬性鎮痛薬、デキストロメトルファン、フロ
コジン);気管支拡張薬(例えば、アトロピン、アルブテロール、クレンブテロ
ール、ピルブテロール、サルメテロール、フェノテロール、アミノフィリン、グ
リコピロエート、テルブタリン、テオフィリン);副交感神経様作用薬(例えば
、ベタネコール(bethanechol));抗コリン作用薬(例えば、アト
ロピン、イプラトロピウム、チオトロピウム);抗ウイルス薬(例えば、イドク
スウリジン、トリフルリジンをはじめとするピリミジンヌクレオシド;ビダラビ
ン、アシクロビル(acyclovir)、リバビラン、アマンタジン、インタ
ーフェロンおよびその誘導物質をはじめとするプリンヌクレオシド、および、例
えば、チオセミカルバゾン、ジドビン、ベンズイミダゾールのようなその他の抗
ウイルス薬);交感神経様作用薬(例えば、エピネフリン);心血管剤(例えば
、カルシウムチャネル遮断薬:ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル);抗
不整脈薬(例えば、アルプレノロール、アミノダロン、ブレチリウム、ジルチア
ゼム、フレカイナイド、イソプロテロノル、リドカイン、メトプロロール、ナド
ロール、プロカインアミド、プロプラノロール、キニジン、チモロール、ベラパ
ミル);血管作用薬(例えば、カプロチル、エピネフリン、ヒドララジン、イソ
クスプリン、ニトログリセリン、ペントキシフィリン、フェントラミン、プラゾ
シン);強心剤(例えば、ドブタミン;ドーパミン;ジギトキシン;ジゴキシン
);中枢神経剤:例えば、バルビツレートをはじめとする麻酔剤;抗痙攣薬、例
えば、クロナゼパム、ジフェニルヒンダトイン、プリミドン;抗鬱剤、例えば、
SSRI(選択的セロトニン再吸収抑制剤);制吐薬:例えば、ドムペリドン、
メトクロプラミド;吐剤:アポモルフィン;麻薬性鎮痛薬:コデイン、デメロー
ル、フェンタニル、ヒドロコドン、メペリジン、モルフィン、オキシモルフォン
、ブトルファノール、ブプレノルフィンペンタゾシン;アセトミノフェン、アス
ピリン、ジピロンをはじめとする非麻薬性鎮痛薬;呼吸興奮薬:例えば、カフェ
イン、ドキサプラム、ゾラゼパム;バルビツレートをはじめとする鎮静剤/精神
安定剤;アルファ2拮抗物質(例えば、デトミジン、メデトミジン、デクスメデ
トミジン、カーフェンタニル、ジアゼパム、ドロペリドール、ケタミン、ミダゾ
ラム、フェナチアジン精神安定剤(アセプロマジン、クロルプロマジン、エチル
イソブトラジン、プロマジン、トリフルオロマジンを含む)、ロミフィジン、キ
シラジン;利尿剤(例えば、クロルチアジド、フロセミド);歯科衛生剤(例え
ば、グリセロールモノラウレート材料および口腔活性抗生物質);胃腸剤(例え
ば、シメチジン(H2アゴニスト)、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾー
ル);血圧降下剤(例えば、アセプロマジン、フェノキシベンザミン);ホルモ
ン(例えば、ACTH、アルトレノジェスト(altrenogest)、エス
トラジオール17β、エストロゲンGNRH、FSH、LH、インスリン、LH
RH、メゲストロール、メラトニン、ミソプロストール、ノルゲストメット、プ
ロゲステロン、テストステロン、チロキシン、トレノボロン);免疫調節剤(レ
バミゾール、イミキモッド(imiquimod)および類似体、生化学誘導体
生成物をはじめとする興奮剤、およびアザチオプリンをはじめとする抑制剤);
内部駆虫剤(例えば、イバーメクチン(ivermectin)、メベンダゾー
ル、モネンシン、モランテル、モキシデクチン、オクスフェンダゾール、ピペラ
ジン、プラジクアンテル、チアベンダゾール);縮瞳薬(例えば、アセチルコリ
ン、カルバコール、ピロカルピン、フィゾスチグミン、イソフルロフェイト、エ
コチオフェート、プロリドキシム);散瞳薬(例えば、エピネフリン、フェニレ
フリン);散瞳薬/毛様体筋麻痺薬(例えば、アトロピン、スコパラミン、シク
ロペントレート、トロピカミド、オキシフェノニウム);プロスタグランジン(
例えば、クロプロステノール、ジノプロストトロメタミン、フェンプロスタレン
、フルプロステノール);筋弛緩薬(例えば、アミノペンタミド、クロルフェネ
シンカルバミン酸、メトカルバモール、フェナゾピリジン、チレタミン(til
etamine));平滑筋刺激剤(例えば、ネオスチグミン、オキシトシン、
プロパンテリン);セロトニン;尿酸化剤(例えば、塩化アンモニウム、アスコ
ルビン酸、メチオニン);ビタミン/ミネラル(例えば、ビタミンA、B、C、
D、K、E)等。
るものではない。同化剤(例えば、ボルダンジオール、エチルエストレノール、
ミボレロン、ナンドロロン、オキシメトロン、スタノゾール、テストステロン)
;抗菌性物質/抗生物質(例えば、アミカシン、アプラマイシン、ジヒドロスト
レプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマ
イシン、バンコマイシンをはじめとするアミノグリコシド;セファクロル、セフ
タジダイム(ceftazidime)、セファレキシン、セファロチンをはじ
めとするセファロスポリン;クリンダマイシン;クロルヘキシジン;グリセロー
ルモノラウレートのような脂肪酸モノエステル;エンロフラキサシン、シプロフ
ラキサシンをはじめとするフルオロキノロン;エリスロマイシン、リンコマイシ
ン、タイロシンをはじめとするマクロライド;相乗剤有り、および無しのアモキ
シシリン、アンピシリン、ヘタシリン、チカルシリンをはじめとするペニシリン
;テトラサイクリンおよび類似体;スルファクロルピリダジン、スルファジメト
キシン、スルファメタジン、スルファキノキサリンをはじめとする相乗剤有り、
または無しのスルファノミド);抗真菌剤(例えば、ミコナゾール、イトラコナ
ゾール、グリセオフルビン、グリセロールモノ−ラウレート、メトロニダゾール
);制癌剤(例えば、アクチノマイシン−D、シスプラチン、シタラビン、ドキ
ソルビシン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ペルゴライド、プリン
類似体、オンコビン(oncovin)、ビンブラスチン、ビンクリスチン);
解毒剤および逆転剤(reversing agent)(例えば、アトロピン
、2−PAM、ナロキソン、ナロルフィンHCl、ヨヒンビン、アチパマゾール
);抗ヒスタミン剤(例えば、クロモリンナトリウム、ジフェンヒドラミン、ピ
リラミン、トリペレナミン);下熱鎮痛剤(例えば、アセトアミノフェン);非
ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、(例えば、フルニキシンメグルミン、ア
セチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナミン酸、ナ
プロキセン、フェニルブタゾン、ジロイチン(zileutin));ステロイ
ド系抗炎症薬(例えば、ベクロメタゾン、ブデソナイド(budesonide
)、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルニソライド、フルチカゾン、イソフル
プレドン、プレドニゾロン、トリアムシノロン);抗血栓剤(例えば、アセチル
サリチル酸);鎮咳薬(例えば、麻薬性鎮痛薬、デキストロメトルファン、フロ
コジン);気管支拡張薬(例えば、アトロピン、アルブテロール、クレンブテロ
ール、ピルブテロール、サルメテロール、フェノテロール、アミノフィリン、グ
リコピロエート、テルブタリン、テオフィリン);副交感神経様作用薬(例えば
、ベタネコール(bethanechol));抗コリン作用薬(例えば、アト
ロピン、イプラトロピウム、チオトロピウム);抗ウイルス薬(例えば、イドク
スウリジン、トリフルリジンをはじめとするピリミジンヌクレオシド;ビダラビ
ン、アシクロビル(acyclovir)、リバビラン、アマンタジン、インタ
ーフェロンおよびその誘導物質をはじめとするプリンヌクレオシド、および、例
えば、チオセミカルバゾン、ジドビン、ベンズイミダゾールのようなその他の抗
ウイルス薬);交感神経様作用薬(例えば、エピネフリン);心血管剤(例えば
、カルシウムチャネル遮断薬:ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル);抗
不整脈薬(例えば、アルプレノロール、アミノダロン、ブレチリウム、ジルチア
ゼム、フレカイナイド、イソプロテロノル、リドカイン、メトプロロール、ナド
ロール、プロカインアミド、プロプラノロール、キニジン、チモロール、ベラパ
ミル);血管作用薬(例えば、カプロチル、エピネフリン、ヒドララジン、イソ
クスプリン、ニトログリセリン、ペントキシフィリン、フェントラミン、プラゾ
シン);強心剤(例えば、ドブタミン;ドーパミン;ジギトキシン;ジゴキシン
);中枢神経剤:例えば、バルビツレートをはじめとする麻酔剤;抗痙攣薬、例
えば、クロナゼパム、ジフェニルヒンダトイン、プリミドン;抗鬱剤、例えば、
SSRI(選択的セロトニン再吸収抑制剤);制吐薬:例えば、ドムペリドン、
メトクロプラミド;吐剤:アポモルフィン;麻薬性鎮痛薬:コデイン、デメロー
ル、フェンタニル、ヒドロコドン、メペリジン、モルフィン、オキシモルフォン
、ブトルファノール、ブプレノルフィンペンタゾシン;アセトミノフェン、アス
ピリン、ジピロンをはじめとする非麻薬性鎮痛薬;呼吸興奮薬:例えば、カフェ
イン、ドキサプラム、ゾラゼパム;バルビツレートをはじめとする鎮静剤/精神
安定剤;アルファ2拮抗物質(例えば、デトミジン、メデトミジン、デクスメデ
トミジン、カーフェンタニル、ジアゼパム、ドロペリドール、ケタミン、ミダゾ
ラム、フェナチアジン精神安定剤(アセプロマジン、クロルプロマジン、エチル
イソブトラジン、プロマジン、トリフルオロマジンを含む)、ロミフィジン、キ
シラジン;利尿剤(例えば、クロルチアジド、フロセミド);歯科衛生剤(例え
ば、グリセロールモノラウレート材料および口腔活性抗生物質);胃腸剤(例え
ば、シメチジン(H2アゴニスト)、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾー
ル);血圧降下剤(例えば、アセプロマジン、フェノキシベンザミン);ホルモ
ン(例えば、ACTH、アルトレノジェスト(altrenogest)、エス
トラジオール17β、エストロゲンGNRH、FSH、LH、インスリン、LH
RH、メゲストロール、メラトニン、ミソプロストール、ノルゲストメット、プ
ロゲステロン、テストステロン、チロキシン、トレノボロン);免疫調節剤(レ
バミゾール、イミキモッド(imiquimod)および類似体、生化学誘導体
生成物をはじめとする興奮剤、およびアザチオプリンをはじめとする抑制剤);
内部駆虫剤(例えば、イバーメクチン(ivermectin)、メベンダゾー
ル、モネンシン、モランテル、モキシデクチン、オクスフェンダゾール、ピペラ
ジン、プラジクアンテル、チアベンダゾール);縮瞳薬(例えば、アセチルコリ
ン、カルバコール、ピロカルピン、フィゾスチグミン、イソフルロフェイト、エ
コチオフェート、プロリドキシム);散瞳薬(例えば、エピネフリン、フェニレ
フリン);散瞳薬/毛様体筋麻痺薬(例えば、アトロピン、スコパラミン、シク
ロペントレート、トロピカミド、オキシフェノニウム);プロスタグランジン(
例えば、クロプロステノール、ジノプロストトロメタミン、フェンプロスタレン
、フルプロステノール);筋弛緩薬(例えば、アミノペンタミド、クロルフェネ
シンカルバミン酸、メトカルバモール、フェナゾピリジン、チレタミン(til
etamine));平滑筋刺激剤(例えば、ネオスチグミン、オキシトシン、
プロパンテリン);セロトニン;尿酸化剤(例えば、塩化アンモニウム、アスコ
ルビン酸、メチオニン);ビタミン/ミネラル(例えば、ビタミンA、B、C、
D、K、E)等。
【0031】 TMDDは1種類またはそれ以上の薬剤を含むことができる。さらに、薬剤デ
リバリーデバイスの表面積、形状および厚さは、粘膜のサイズおよび/または形
状、デバイスの設計(例えば、マトリックスまたはリザーバ)、所望の薬剤デリ
バリー速度、薬剤作用の部位(例えば、局所または全身)、接着の持続期間、所
望の薬剤デリバリー濃度、薬剤放出の所望の持続期間、薬剤の量等に基づいて異
なる。好適な形状としては、平行四辺形(例えば、正方形、長方形)、台形、三
角形、円、楕円等が例示される。
リバリーデバイスの表面積、形状および厚さは、粘膜のサイズおよび/または形
状、デバイスの設計(例えば、マトリックスまたはリザーバ)、所望の薬剤デリ
バリー速度、薬剤作用の部位(例えば、局所または全身)、接着の持続期間、所
望の薬剤デリバリー濃度、薬剤放出の所望の持続期間、薬剤の量等に基づいて異
なる。好適な形状としては、平行四辺形(例えば、正方形、長方形)、台形、三
角形、円、楕円等が例示される。
【0032】 II.粘膜 粘膜は、動物および人間の体全体にあり、通常、体の窪み表面に沿って連なっ
ている。粘膜は、体の窪みの表面積に沿った物質の出入りを制御する機能を一部
果たしている。このように、粘膜は、体の窪み表面から水が失われるのを制御し
、かつ、伝染性因子、毒、アレルゲン等をはじめとする異物が体に入るのを防ぐ
バリアとして作用する。本発明の方法に好適な粘膜としては、頬、歯肉、胃腸、
鼻、直腸、結膜、舌下、尿道、尿管、子宮、膣、膀胱等が例示されるがこれに限
られるものではない。
ている。粘膜は、体の窪みの表面積に沿った物質の出入りを制御する機能を一部
果たしている。このように、粘膜は、体の窪み表面から水が失われるのを制御し
、かつ、伝染性因子、毒、アレルゲン等をはじめとする異物が体に入るのを防ぐ
バリアとして作用する。本発明の方法に好適な粘膜としては、頬、歯肉、胃腸、
鼻、直腸、結膜、舌下、尿道、尿管、子宮、膣、膀胱等が例示されるがこれに限
られるものではない。
【0033】 粘膜は多くの共通機能を分担しているが、体の異なる部位では粘膜間にいくつ
か違いが存在している。こうした違いが、粘膜に関連した身体系に独特な特徴を
与えている。例えば、バリアとして機能することに加えて、小腸に沿った粘膜は
また、消化管により吸収される炭水化物、蛋白質およびその他ポリマー栄養性物
質を分解する細胞状機構も有している。異なる部位の粘膜間の違いにより、特定
の膜の微妙な差異に対処するためにTMDDの修正が必要である。さらに、特定
の部位においても、粘膜から構成される細胞は、特定の膜に独特な特徴を有して
いる。例えば、口腔においては、歯肉膜は薄い角質上皮であるが、頬膜は厚い角
質化していない上皮である。従って、口腔の粘膜はすべて、上皮形態が異なるた
め均一な透過性を有していない。
か違いが存在している。こうした違いが、粘膜に関連した身体系に独特な特徴を
与えている。例えば、バリアとして機能することに加えて、小腸に沿った粘膜は
また、消化管により吸収される炭水化物、蛋白質およびその他ポリマー栄養性物
質を分解する細胞状機構も有している。異なる部位の粘膜間の違いにより、特定
の膜の微妙な差異に対処するためにTMDDの修正が必要である。さらに、特定
の部位においても、粘膜から構成される細胞は、特定の膜に独特な特徴を有して
いる。例えば、口腔においては、歯肉膜は薄い角質上皮であるが、頬膜は厚い角
質化していない上皮である。従って、口腔の粘膜はすべて、上皮形態が異なるた
め均一な透過性を有していない。
【0034】 しかしながら、肌、毛髪のない部分やその他拡散抑制構造体に対する粘膜の透
過性が全体に増大することにより、胃腸管および肝第一層排除により予備全身新
陳代謝を回避するため、動物における薬剤デリバリーのための入口として粘膜を
有利な入口とさせている。さらに、ある処置についてのある粘膜の適用可能性は
、簡便性が増し、全身の投薬経路に対する簡便性、安全性または適用可能性が増
大することにより、治療および診断の選択性を増大させるという利点がある。
過性が全体に増大することにより、胃腸管および肝第一層排除により予備全身新
陳代謝を回避するため、動物における薬剤デリバリーのための入口として粘膜を
有利な入口とさせている。さらに、ある処置についてのある粘膜の適用可能性は
、簡便性が増し、全身の投薬経路に対する簡便性、安全性または適用可能性が増
大することにより、治療および診断の選択性を増大させるという利点がある。
【0035】 III.処置される疾患 本明細書に開示されたデバイスおよび方法を用いて、薬理学的薬剤の局所また
は全身投薬により、動物の身体の多くの全身または局所の疾患を処置することが
できる。本明細書で用いる「疾患」とは、本発明による薬剤デリバリーデバイス
に組み込まれた薬理学的薬剤により診断、治療、予防、悪化またはその他改善す
ることのできる動物の身体の部位の伝染、非伝染、病理学的、生理学的、心理的
、バイオケミカルその他の状態のことを言う。一般に、本明細書に開示された方
法は、動物の疾患を治療またはその他回復させるために動物に治療薬を投薬する
のに特に有利である。
は全身投薬により、動物の身体の多くの全身または局所の疾患を処置することが
できる。本明細書で用いる「疾患」とは、本発明による薬剤デリバリーデバイス
に組み込まれた薬理学的薬剤により診断、治療、予防、悪化またはその他改善す
ることのできる動物の身体の部位の伝染、非伝染、病理学的、生理学的、心理的
、バイオケミカルその他の状態のことを言う。一般に、本明細書に開示された方
法は、動物の疾患を治療またはその他回復させるために動物に治療薬を投薬する
のに特に有利である。
【0036】 本発明は、特定のデバイスの薬剤放出期間に相当する期間にわたって持続的な
薬剤放出を必要とする疾患に特に有利である。処置すべき特定の疾患について、
薬剤デリバリーデバイスの適用のために選ばれる粘膜は、所望の処置結果、膜の
適用可能性、デバイスの適用または除去中に動物を取り扱う、または拘束するの
に利用可能な設備、および処置管理者の簡便性、安全および熟練レベルをはじめ
とする因子に基づいて異なる。
薬剤放出を必要とする疾患に特に有利である。処置すべき特定の疾患について、
薬剤デリバリーデバイスの適用のために選ばれる粘膜は、所望の処置結果、膜の
適用可能性、デバイスの適用または除去中に動物を取り扱う、または拘束するの
に利用可能な設備、および処置管理者の簡便性、安全および熟練レベルをはじめ
とする因子に基づいて異なる。
【0037】 さらに、薬剤デリバリーデバイスは特定の用途のために最適化することができ
る。処置を必要とする疾患に加えて、特定の用途のためにデバイスを最適化する
のに考えられる因子としては、年齢、品種、体重、性別または気質が挙げられる
。特定の用途のために操作されるデバイスの特徴としては、厚さ、表面積、接着
の持続時間、放出の持続時間、薬剤組成、放出速度、放出方向、放出勾配、膨潤
等が挙げられる。
る。処置を必要とする疾患に加えて、特定の用途のためにデバイスを最適化する
のに考えられる因子としては、年齢、品種、体重、性別または気質が挙げられる
。特定の用途のために操作されるデバイスの特徴としては、厚さ、表面積、接着
の持続時間、放出の持続時間、薬剤組成、放出速度、放出方向、放出勾配、膨潤
等が挙げられる。
【0038】 以下に説明する本発明に従って処置される疾患は網羅的なものではない。むし
ろこの説明は、本発明による有利な方法の例示を目的としている。
ろこの説明は、本発明による有利な方法の例示を目的としている。
【0039】 A.中枢神経系疾患 本発明は、例えば、発作、抑うつ、運動失調、望ましくない挙動(例えば、興
奮、恐れ、怒り)、吐き気、嘔吐等をはじめとする中枢神経系(CNS)疾患を
直接処置するのに用いることができる。本発明はまた、例えば、抹消痛覚消失、
嘔吐誘発、筋肉弛緩、沈静、化学的拘束等を与えることによりCNSを通じて身
体のその他の疾患を処置することもできる。
奮、恐れ、怒り)、吐き気、嘔吐等をはじめとする中枢神経系(CNS)疾患を
直接処置するのに用いることができる。本発明はまた、例えば、抹消痛覚消失、
嘔吐誘発、筋肉弛緩、沈静、化学的拘束等を与えることによりCNSを通じて身
体のその他の疾患を処置することもできる。
【0040】 1.沈静 軽度の外科および歯科施術を含む獣医診断または治療施術を行う際、動物は鎮
静剤を与えられることが多い。さらに、移動、毛づくろいや収容の際の不安を減
じるために鎮静剤を用いると有利である。こうした後者の手順は、非経口の投薬
に慣れていない動物の飼い主、トレーナーや取扱者によって、例えば、皮下(S
C)、静脈内(IV)または筋肉内(IM)経路によりなされることが多い。そ
して、多くの鎮痛剤が経口形態で入手可能であるが、経口投薬の薬剤によって、
効果の発現や沈静レベルを制御するのは難しいことが多い。
静剤を与えられることが多い。さらに、移動、毛づくろいや収容の際の不安を減
じるために鎮静剤を用いると有利である。こうした後者の手順は、非経口の投薬
に慣れていない動物の飼い主、トレーナーや取扱者によって、例えば、皮下(S
C)、静脈内(IV)または筋肉内(IM)経路によりなされることが多い。そ
して、多くの鎮痛剤が経口形態で入手可能であるが、経口投薬の薬剤によって、
効果の発現や沈静レベルを制御するのは難しいことが多い。
【0041】 しかしながら、鎮痛剤を含有するTMDDを粘膜に適用すると、適用に必要な
技術は最小で、薬剤を容易に投薬することができる。本明細書に記載した通り、
沈静の発現とレベルは、選択した薬剤、デバイス中の薬剤の量、浸透向上剤の存
在、デバイスの設計、デバイスのサイズまたは厚さ等により制御可能である。薬
剤が効く期間は、デバイス中の薬剤の量またはデバイスの適用期間によって制御
することができる。このように、粘膜からTMDDを除去するだけで薬剤の影響
を終了させることができる。
技術は最小で、薬剤を容易に投薬することができる。本明細書に記載した通り、
沈静の発現とレベルは、選択した薬剤、デバイス中の薬剤の量、浸透向上剤の存
在、デバイスの設計、デバイスのサイズまたは厚さ等により制御可能である。薬
剤が効く期間は、デバイス中の薬剤の量またはデバイスの適用期間によって制御
することができる。このように、粘膜からTMDDを除去するだけで薬剤の影響
を終了させることができる。
【0042】 ペット動物へは、頬または歯肉膜のような口粘膜に鎮静剤含有デバイスを適用
するのが一般的である。しかしながら、馬やウシのような大動物の場合には、鼻
粘膜も用いることができる。さらに、膣または直腸粘膜が、大動物(例えば、馬
、ウシまたは豚)、野生動物、動物園の動物等の好適な適用部位となる。
するのが一般的である。しかしながら、馬やウシのような大動物の場合には、鼻
粘膜も用いることができる。さらに、膣または直腸粘膜が、大動物(例えば、馬
、ウシまたは豚)、野生動物、動物園の動物等の好適な適用部位となる。
【0043】 一実施形態において、本発明の方法は、移動の不安を改善するためにTMDD
の適用を行うものである。かかる適用は、海、空、陸の長期の移動や、車に乗る
ことに慣れていない猫、犬その他動物が嫌がる短い時間の車中移動の場合に利点
がある。関連法や規則に応じて、動物の飼い主や取扱者は、必要に応じて、鎮静
剤含有TMDDを獣医から入手することができる。
の適用を行うものである。かかる適用は、海、空、陸の長期の移動や、車に乗る
ことに慣れていない猫、犬その他動物が嫌がる短い時間の車中移動の場合に利点
がある。関連法や規則に応じて、動物の飼い主や取扱者は、必要に応じて、鎮静
剤含有TMDDを獣医から入手することができる。
【0044】 馬のような大動物を移動すると、興奮やストレスを招くことが多く、これは、
馬と馬取扱者の両方にとって危険となり得る。鎮静剤含有TMDDを適用するこ
とにより、馬はやや沈静されて、ストレスや不安が緩和され、また、取扱者のス
トレスや危険も緩和される。
馬と馬取扱者の両方にとって危険となり得る。鎮静剤含有TMDDを適用するこ
とにより、馬はやや沈静されて、ストレスや不安が緩和され、また、取扱者のス
トレスや危険も緩和される。
【0045】 本発明のTMDDに用いられるその他の沈静効用としては、例えば、小動物ま
たは大動物における産後の攻撃性または不安、術後の不安の改善、術後の移動、
ストレス関連の騒動や攻撃性等が挙げられる。
たは大動物における産後の攻撃性または不安、術後の不安の改善、術後の移動、
ストレス関連の騒動や攻撃性等が挙げられる。
【0046】 TMDDと共に用いるのに好適な鎮静剤としては、例えば、ジアゼパム、プロ
マジン、キシラジン、バルビツレート等が挙げられる。動物に用いるのにある適
した有用な鎮静剤はメデトミジンである。メデトミジンおよび関連化合物デトミ
ジンおよびデキスメデトミジンは、動物の鎮静剤および/または鎮痛剤として用
いられる公知のα2アゴニストである。これらの化合物の更なる説明については
、Stenberg D.「覚醒および痛みの制御におけるα2−アドレナリン
受容体の生理学的役割:メデトミジンの効果」Acta Vet.Scand.
,85(1989年)、Hamline Robert L.ら「メデトミジン
の最適服用量判断の研究」Acta Vet.Scand.,85:89−95
(1989年)およびSochel,W.ら「馬のDOMOSEDAN(登録商
標)(デトミジンHCl)による沈静および鎮痛:効力およびその期間に与える
服用量応答研究」Acta Vet.Scand.,82:69−84(198
6年)を参照のこと。
マジン、キシラジン、バルビツレート等が挙げられる。動物に用いるのにある適
した有用な鎮静剤はメデトミジンである。メデトミジンおよび関連化合物デトミ
ジンおよびデキスメデトミジンは、動物の鎮静剤および/または鎮痛剤として用
いられる公知のα2アゴニストである。これらの化合物の更なる説明については
、Stenberg D.「覚醒および痛みの制御におけるα2−アドレナリン
受容体の生理学的役割:メデトミジンの効果」Acta Vet.Scand.
,85(1989年)、Hamline Robert L.ら「メデトミジン
の最適服用量判断の研究」Acta Vet.Scand.,85:89−95
(1989年)およびSochel,W.ら「馬のDOMOSEDAN(登録商
標)(デトミジンHCl)による沈静および鎮痛:効力およびその期間に与える
服用量応答研究」Acta Vet.Scand.,82:69−84(198
6年)を参照のこと。
【0047】 TMDDに用いるメデトミジンおよびその他鎮静剤の適切な濃度は、入手可能
な公知の治療服用量データに基づく。さらに、本発明の実施例には、異なる薬理
学的影響に対して異なる放出速度を与える異なる濃度でメデトミジンを含有する
数種のTMDD組成物を示してある。
な公知の治療服用量データに基づく。さらに、本発明の実施例には、異なる薬理
学的影響に対して異なる放出速度を与える異なる濃度でメデトミジンを含有する
数種のTMDD組成物を示してある。
【0048】 2.痛覚消失 既知の中枢性および末端性鎮痛剤はまた本発明により経粘膜投薬することがで
きる。メデトミジンおよび関連α2アドレナリン受容体に加えて、本発明に好適
なその他の中枢性鎮痛剤としては、例えば、ブトルファノール、ブプレノルフィ
ン、モルフィン等が挙げられる。末端作用鎮痛剤としては、例えば、NSAID
、コルチコステロイド等が挙げられる。
きる。メデトミジンおよび関連α2アドレナリン受容体に加えて、本発明に好適
なその他の中枢性鎮痛剤としては、例えば、ブトルファノール、ブプレノルフィ
ン、モルフィン等が挙げられる。末端作用鎮痛剤としては、例えば、NSAID
、コルチコステロイド等が挙げられる。
【0049】 本発明のTMDDを介した鎮痛剤投薬で改善可能な疾患には術後の痛みが挙げ
られる。例えば、整形外科手術は、鎮痛剤の反復注入を必要とする過度の術後の
痛みを伴うのが通常である。鎮痛剤含有のTMDDを歯肉膜のような粘膜に適用
すると、持続的な薬剤デリバリーが24時間以上可能となる。この方法を用いる
と、動物の多くの医療または外科疾患に関連する休みなしの看護を大幅に減らす
ことができる。
られる。例えば、整形外科手術は、鎮痛剤の反復注入を必要とする過度の術後の
痛みを伴うのが通常である。鎮痛剤含有のTMDDを歯肉膜のような粘膜に適用
すると、持続的な薬剤デリバリーが24時間以上可能となる。この方法を用いる
と、動物の多くの医療または外科疾患に関連する休みなしの看護を大幅に減らす
ことができる。
【0050】 鎮痛剤のTMDDデリバリーが動物に有利に用いられるその他の疾患としては
、例えば、馬の仙痛(後述する)のような胃腸の痛み、筋骨格の痛み、胸郭の痛
み、一般外傷関連の痛み、外科関連のあらゆる痛み等が挙げられる。
、例えば、馬の仙痛(後述する)のような胃腸の痛み、筋骨格の痛み、胸郭の痛
み、一般外傷関連の痛み、外科関連のあらゆる痛み等が挙げられる。
【0051】 3.その他 TMDDは、CNS媒介機構起源の、またはこれを介して改善可能なその他の
疾患の処置にも用いることができる。かかる疾患の一つが発作である。発作を再
発するてんかんやその他の疾患に影響された犬のような小動物の場合には、発作
は家で起こる。通常、抗発作薬物の最も早い効き目を与える最短投薬経路は静脈
である。残念なことに、多くの場合、このような発作の最中に居合わせるペット
の飼い主はIV注射による投薬に慣れていない。経口投薬は、作用の発現が遅く
、発作中に生じる筋肉の収縮、特に、筋肉の痙攣という点で危険を伴うため行え
ない。しかしながら、抗発作薬物を含有するTMDDによって、歯肉、頬、膣ま
たは直腸膜のような粘膜に適用可能であることにより薬剤の安全で効果的な投薬
が可能となる。TMDDのかかる適用はまた人間の患者にも有用であると考えら
れる。好適な抗発作薬剤としては上述したものであり、例えば、フェノバルビタ
ール、ジフェニルヒンダトイン、プリミドン、クロナゼパム等が挙げられる。
疾患の処置にも用いることができる。かかる疾患の一つが発作である。発作を再
発するてんかんやその他の疾患に影響された犬のような小動物の場合には、発作
は家で起こる。通常、抗発作薬物の最も早い効き目を与える最短投薬経路は静脈
である。残念なことに、多くの場合、このような発作の最中に居合わせるペット
の飼い主はIV注射による投薬に慣れていない。経口投薬は、作用の発現が遅く
、発作中に生じる筋肉の収縮、特に、筋肉の痙攣という点で危険を伴うため行え
ない。しかしながら、抗発作薬物を含有するTMDDによって、歯肉、頬、膣ま
たは直腸膜のような粘膜に適用可能であることにより薬剤の安全で効果的な投薬
が可能となる。TMDDのかかる適用はまた人間の患者にも有用であると考えら
れる。好適な抗発作薬剤としては上述したものであり、例えば、フェノバルビタ
ール、ジフェニルヒンダトイン、プリミドン、クロナゼパム等が挙げられる。
【0052】 中枢性催吐薬および制吐薬をまた本発明の方法に従って処方することもできる
。例えば、一実施形態において、TMDDは催吐薬を与える。TMDDは、個別
に、あるいは動物または人間が毒性物質を摂取した場合に用いる緊急キットの一
部として利用可能である。
。例えば、一実施形態において、TMDDは催吐薬を与える。TMDDは、個別
に、あるいは動物または人間が毒性物質を摂取した場合に用いる緊急キットの一
部として利用可能である。
【0053】 TMDDはまたドキサプラムのような中枢性呼吸興奮薬も与える。
【0054】 CNS機構を介して処置でき、本明細書に具体的には述べられていないその他
の疾患について当業者であれば認識されるものであり、本発明の範囲内に含まれ
る。
の疾患について当業者であれば認識されるものであり、本発明の範囲内に含まれ
る。
【0055】 C.眼病 本発明の有効な利用の一つに、TMDDによる処置により改善可能なある眼病
の処置がある。多くの場合、動物においてTMDDによる処置により改善可能な
眼病は人間にも等しく有利である。
の処置がある。多くの場合、動物においてTMDDによる処置により改善可能な
眼病は人間にも等しく有利である。
【0056】 本発明による処置により改善可能な眼病には、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、
イリディティス(iridititis)、強膜炎等がある。こうした疾患の起
源は、伝染性、外傷性、類遺伝子性、外科性または免疫媒介である。本発明によ
り処置可能な疾患で周知の例としては、角膜潰瘍、流行性結膜炎(特にウシ)、
再発性ブドウ炎(月盲症)(特に馬)、虹彩毛様体炎、緑内障、眼窩蜂巣炎、慢
性表在性角膜炎等が挙げられる。
イリディティス(iridititis)、強膜炎等がある。こうした疾患の起
源は、伝染性、外傷性、類遺伝子性、外科性または免疫媒介である。本発明によ
り処置可能な疾患で周知の例としては、角膜潰瘍、流行性結膜炎(特にウシ)、
再発性ブドウ炎(月盲症)(特に馬)、虹彩毛様体炎、緑内障、眼窩蜂巣炎、慢
性表在性角膜炎等が挙げられる。
【0057】 多くの眼病に共通の要素は、頻繁に再投薬の処置が必要なことである。急性の
炎症または伝染性の眼病では、1日に6〜8回以上の処置は珍しいことではない
。成人の人間で、ドロップ、軟膏またはその他の形態の眼病薬を頻繁に再投薬す
る必要があるのは煩わしい。小児では、繰り返しの投薬は厄介である。動物にい
たっては、危険でさえある。さらに、特に、動物園の動物、野生動物、馬または
その他大動物だと、多数回の処置投薬には投薬の度に少なくとも2人必要である
。動物の飼い主にとって、繰り返しの処置のために動物に始終付き添っているの
は恐らく無理なことである。さらに、動物の扱いのために一人またはそれ以上の
人員を確保しておいたり、目に滴下投薬するために動物を入院させるのでは費用
がかかる。
炎症または伝染性の眼病では、1日に6〜8回以上の処置は珍しいことではない
。成人の人間で、ドロップ、軟膏またはその他の形態の眼病薬を頻繁に再投薬す
る必要があるのは煩わしい。小児では、繰り返しの投薬は厄介である。動物にい
たっては、危険でさえある。さらに、特に、動物園の動物、野生動物、馬または
その他大動物だと、多数回の処置投薬には投薬の度に少なくとも2人必要である
。動物の飼い主にとって、繰り返しの処置のために動物に始終付き添っているの
は恐らく無理なことである。さらに、動物の扱いのために一人またはそれ以上の
人員を確保しておいたり、目に滴下投薬するために動物を入院させるのでは費用
がかかる。
【0058】 場合によっては、それが困難であったり、面倒である等といった理由のために
人間や動物への頻回な処置投薬を減らすと治療が長くかかることがある。さらに
、気難しい馬、怯えた犬や危険な外来動物の処置に沈静が必要な場合には、目の
処置には沈静が繰り返し必要となる。
人間や動物への頻回な処置投薬を減らすと治療が長くかかることがある。さらに
、気難しい馬、怯えた犬や危険な外来動物の処置に沈静が必要な場合には、目の
処置には沈静が繰り返し必要となる。
【0059】 一実施形態において、本発明は、本発明の薬剤デリバリーデバイスを通じて必
要な眼病薬の放出を維持することによって眼病の治癒を促すことができる。本実
施形態によれば、薬剤デリバリーデバイスは、結膜組織に適用されるのが一般的
である。薬理学的薬剤の局部適用が望ましい場合には、デリバリーデバイスは、
粘膜から離して、目の表面に向かって単一方向に放出させることができる。場合
によっては、二方向の放出が望ましい場合もある。
要な眼病薬の放出を維持することによって眼病の治癒を促すことができる。本実
施形態によれば、薬剤デリバリーデバイスは、結膜組織に適用されるのが一般的
である。薬理学的薬剤の局部適用が望ましい場合には、デリバリーデバイスは、
粘膜から離して、目の表面に向かって単一方向に放出させることができる。場合
によっては、二方向の放出が望ましい場合もある。
【0060】 通常、デバイスは、眼瞼の端と結膜円蓋との間のいずれかの結膜に適用するこ
とができる。明らかに、潰瘍のような角膜に障害のある場合には、瞼を開閉した
ときにその障害をさらに刺激することのないような場所の粘膜にデバイスを配置
しなければならない。予測できるように、デリバリーデバイスを目の粘膜または
強膜に適用する場合がある。
とができる。明らかに、潰瘍のような角膜に障害のある場合には、瞼を開閉した
ときにその障害をさらに刺激することのないような場所の粘膜にデバイスを配置
しなければならない。予測できるように、デリバリーデバイスを目の粘膜または
強膜に適用する場合がある。
【0061】 デバイスの結膜適用は、眼病処置にとって好ましい膜の照準であるが、全身の
処置が必要な眼病以外の疾患にも利点がある。本実施形態によれば、TMDDは
、粘膜に向かって放出を行う二方向または単一方向デバイスにより薬剤の放出を
行うことができる。全身の結膜適用TMDDとしては、鎮静剤、鎮痛剤等が例示
される。
処置が必要な眼病以外の疾患にも利点がある。本実施形態によれば、TMDDは
、粘膜に向かって放出を行う二方向または単一方向デバイスにより薬剤の放出を
行うことができる。全身の結膜適用TMDDとしては、鎮静剤、鎮痛剤等が例示
される。
【0062】 眼病の処置に一般に用いられる薬剤は、抗生物質、ステロイド、散瞳薬、毛様
体筋麻痺薬等をはじめとする結膜パッチに組み込むことができる。
体筋麻痺薬等をはじめとする結膜パッチに組み込むことができる。
【0063】 D.呼吸器疾患 本発明はまた、動物の呼吸器疾患の処置も行う。かかる疾患には、伝染性疾患
、免疫媒介、機械的原因等が含まれる。本実施形態によれば、伝染性因子を排除
するのに効果的な抗菌性、抗ウイルス性、抗原虫性またはその他薬理学的薬剤を
本発明のTMDDに含ませることができる。さらに、アレルギー、閉塞性気道疾
患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、インフルエンザ等のような急性または
免疫媒介の呼吸器疾患の処置に効果的なコルチコステロイド、ベータ遮断薬、α
またはβアドレナリン作用薬、抗ヒスタミン薬、抗コリン作用薬、ロイコトリエ
ン拮抗物質、リポキシゲナーゼまたはその他薬剤を本発明のTMDDに含めるこ
とができる。TMDDについて、好適に粘膜に適用すべく、適用および薬剤デリ
バリーを最適化してもよい。
、免疫媒介、機械的原因等が含まれる。本実施形態によれば、伝染性因子を排除
するのに効果的な抗菌性、抗ウイルス性、抗原虫性またはその他薬理学的薬剤を
本発明のTMDDに含ませることができる。さらに、アレルギー、閉塞性気道疾
患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、インフルエンザ等のような急性または
免疫媒介の呼吸器疾患の処置に効果的なコルチコステロイド、ベータ遮断薬、α
またはβアドレナリン作用薬、抗ヒスタミン薬、抗コリン作用薬、ロイコトリエ
ン拮抗物質、リポキシゲナーゼまたはその他薬剤を本発明のTMDDに含めるこ
とができる。TMDDについて、好適に粘膜に適用すべく、適用および薬剤デリ
バリーを最適化してもよい。
【0064】 本実施形態によれば、動物または動物ケア提供者のストレス、同時に、呼吸器
疾患に効果的な治療薬の多くが必要とする頻回な再投薬に関わる煩わしさを排除
することができる。さらに、家畜のウシまたは馬の換気の不十分な畜舎には、呼
吸器疾患を悪化させる恐れのある高レベルのアンモニア、高レベルの黴の胞子、
干草や穀物の粉塵が含まれている。こうした状況やその他の状況において、疾患
を回復させるのに最も健康的な環境は屋外である。しかしながら、頻回な薬剤の
再投薬の必要性、簡便性、コストまたは人員の欠如によって動物は屋内で管理さ
れることになる。これは治療効力を減じるばかりでなく、治療介入の必要な期間
も延ばすことになる。
疾患に効果的な治療薬の多くが必要とする頻回な再投薬に関わる煩わしさを排除
することができる。さらに、家畜のウシまたは馬の換気の不十分な畜舎には、呼
吸器疾患を悪化させる恐れのある高レベルのアンモニア、高レベルの黴の胞子、
干草や穀物の粉塵が含まれている。こうした状況やその他の状況において、疾患
を回復させるのに最も健康的な環境は屋外である。しかしながら、頻回な薬剤の
再投薬の必要性、簡便性、コストまたは人員の欠如によって動物は屋内で管理さ
れることになる。これは治療効力を減じるばかりでなく、治療介入の必要な期間
も延ばすことになる。
【0065】 このように、本発明によるTMDDに選択した治療薬を入れることによって、
繰り返しの処置のために頻回に面倒をみる必要性を減じることができ、治療薬の
全体の血液レベルが一定に保たれる。さらに、場合によっては、治療中の動物の
環境を十分に換気した状態とすると、呼吸器疾患にかかる全体の回復までの時間
を減じることができる。
繰り返しの処置のために頻回に面倒をみる必要性を減じることができ、治療薬の
全体の血液レベルが一定に保たれる。さらに、場合によっては、治療中の動物の
環境を十分に換気した状態とすると、呼吸器疾患にかかる全体の回復までの時間
を減じることができる。
【0066】 E.心血管疾患 本発明はまた、動物の心血管疾患の処置も行う。かかる状態としては、例えば
、心筋症、脳波不整、高血圧症、低血圧症、うっ血性心不全等が挙げられる。T
MDDは好適に粘膜に適用すべく、適用および薬剤デリバリーを最適化してもよ
く、プロパノロールベラパミル、ニトログリセリンまたは上述したその他の薬剤
のような心血管用薬剤を含ませてもよい。
、心筋症、脳波不整、高血圧症、低血圧症、うっ血性心不全等が挙げられる。T
MDDは好適に粘膜に適用すべく、適用および薬剤デリバリーを最適化してもよ
く、プロパノロールベラパミル、ニトログリセリンまたは上述したその他の薬剤
のような心血管用薬剤を含ませてもよい。
【0067】 F.胃腸疾患 本発明はさらに、動物の胃腸(GI)疾患の処置も行う。かかる疾患としては
、例えば、GI運動過剰症、GI運動減弱症、GI痙攣、GI潰瘍、寄生等が挙
げられる。TMDDは好適に粘膜に適用すべく、適用および薬剤デリバリーを最
適化してもよく、ネオスチグミン、メタクロプラミド、シメチジンまたは上述し
たその他の薬剤のような薬剤を含ませてもよい。
、例えば、GI運動過剰症、GI運動減弱症、GI痙攣、GI潰瘍、寄生等が挙
げられる。TMDDは好適に粘膜に適用すべく、適用および薬剤デリバリーを最
適化してもよく、ネオスチグミン、メタクロプラミド、シメチジンまたは上述し
たその他の薬剤のような薬剤を含ませてもよい。
【0068】 ある実施形態において、本発明は、馬の胃腸疾患の処置に特に好適である。馬
の痛みを伴う胃腸疾患は一般に仙痛と呼ばれる。病気になった動物の出すサイン
は、その起源が胃、小腸または大腸であっても同様であることが多い。主なサイ
ンとしては、心拍数の増加、呼吸数の増加、腹部で前足を打ち付ける、転がる、
蹴る等が挙げられる。臨床的サインの持続時間は、獣医に、原因の追求、治療プ
ランの作成、正確な予後にとって重大な情報を与えるものである。
の痛みを伴う胃腸疾患は一般に仙痛と呼ばれる。病気になった動物の出すサイン
は、その起源が胃、小腸または大腸であっても同様であることが多い。主なサイ
ンとしては、心拍数の増加、呼吸数の増加、腹部で前足を打ち付ける、転がる、
蹴る等が挙げられる。臨床的サインの持続時間は、獣医に、原因の追求、治療プ
ランの作成、正確な予後にとって重大な情報を与えるものである。
【0069】 嵌頓(糞便、砂等)、GI運動過剰症、GI痙攣、胃拡張、胃潰瘍、寄生等の
ような仙痛の原因の中には医薬的に対処できるものがある。腸重積症、捻転、軸
捻またはその他GI変位疾患のようなその他の場合には、一般に外科的な介入が
必要となる。しかしながら、こうした疾患の初期においては、動物に医薬的に対
処するか、外科的に対処するか判断するのは難しい。このように、動物が仙痛の
臨床的サインを最初に出し始めたとき、痛みを和らげ、馬または担当職員を傷つ
けないよう適切な治療を実施することが重要である。場合によっては、獣医の到
着を待つ間、飼い主またはその他の農場職員により治療を施してもよい。こうし
た状況においては、施される治療は、過剰にサインを抑えすぎず、獣医の診断を
補助するようにすることも重要である。
ような仙痛の原因の中には医薬的に対処できるものがある。腸重積症、捻転、軸
捻またはその他GI変位疾患のようなその他の場合には、一般に外科的な介入が
必要となる。しかしながら、こうした疾患の初期においては、動物に医薬的に対
処するか、外科的に対処するか判断するのは難しい。このように、動物が仙痛の
臨床的サインを最初に出し始めたとき、痛みを和らげ、馬または担当職員を傷つ
けないよう適切な治療を実施することが重要である。場合によっては、獣医の到
着を待つ間、飼い主またはその他の農場職員により治療を施してもよい。こうし
た状況においては、施される治療は、過剰にサインを抑えすぎず、獣医の診断を
補助するようにすることも重要である。
【0070】 馬の仙痛の鎮痛治療は、一般に、IV、IMまたは経口でなされる。経口の場
合、治療効果の発現は緩徐である。熟練した職員がいる場合には、IV投薬だと
発現が早い。しかしながら、繰り返しの処置が必要な場合には、繰り返しの注射
は望ましくない。仔馬の場合には、繰り返しの注射は当事者にとって特にストレ
スが大きい。
合、治療効果の発現は緩徐である。熟練した職員がいる場合には、IV投薬だと
発現が早い。しかしながら、繰り返しの処置が必要な場合には、繰り返しの注射
は望ましくない。仔馬の場合には、繰り返しの注射は当事者にとって特にストレ
スが大きい。
【0071】 本発明の方法には、注射が必要なく、痛覚消失の治療効果の発現が比較的早い
という利点がある。このように、ケア提供者に必要な熟練レベルが下がる。さら
に、TMDDによる持続した薬剤放出によって、繰り返しの処置の必要が減じる
。仙痛が続いて、追加の処置が必要な場合には、1回以上続けてTMDDを適用
すれば当事者のストレスが少ない。鎮痛治療を終了したい場合には、TMDDを
除去する。
という利点がある。このように、ケア提供者に必要な熟練レベルが下がる。さら
に、TMDDによる持続した薬剤放出によって、繰り返しの処置の必要が減じる
。仙痛が続いて、追加の処置が必要な場合には、1回以上続けてTMDDを適用
すれば当事者のストレスが少ない。鎮痛治療を終了したい場合には、TMDDを
除去する。
【0072】 鎮痛剤を含有するTMDDを使用すると、成畜の馬の嵌頓仙痛を含む全てのタ
イプの仙痛の処置に有用であると考えられる。本方法はまた、胎便の留保または
その他の嵌頓疾患による仙痛のある新生仔馬に用いると特に有用である。さらに
、鎮痛剤が適正な治療効果をもたらしたら、仔馬を牝馬と共にパドックに戻すこ
とができる。このとき、フェンス、木または仔馬を傷つける恐れのある物体の近
くで、転がったり、蹴ったり、または前足を打ち付けたりして傷つく危険がない
ようにする。鎮痛剤の干渉を遮蔽することなく、TMDDを除去するだけで臨床
的なサインを再評価することができる。
イプの仙痛の処置に有用であると考えられる。本方法はまた、胎便の留保または
その他の嵌頓疾患による仙痛のある新生仔馬に用いると特に有用である。さらに
、鎮痛剤が適正な治療効果をもたらしたら、仔馬を牝馬と共にパドックに戻すこ
とができる。このとき、フェンス、木または仔馬を傷つける恐れのある物体の近
くで、転がったり、蹴ったり、または前足を打ち付けたりして傷つく危険がない
ようにする。鎮痛剤の干渉を遮蔽することなく、TMDDを除去するだけで臨床
的なサインを再評価することができる。
【0073】 外科的な仙痛疾患のある馬は、外科設備に搬送する必要がある場合が多い。搬
送中、搬送用車両内で動物が自身を傷つけるのを防ぐために継続して痛みを緩和
することが必要である。鎮痛剤、または鎮痛剤/鎮静剤の組み合わせを含有する
TMDDを単一または複数薬剤として適用すると持続して薬剤が放出され、搬送
中の痛みや不安を緩和することができる。
送中、搬送用車両内で動物が自身を傷つけるのを防ぐために継続して痛みを緩和
することが必要である。鎮痛剤、または鎮痛剤/鎮静剤の組み合わせを含有する
TMDDを単一または複数薬剤として適用すると持続して薬剤が放出され、搬送
中の痛みや不安を緩和することができる。
【0074】 胃腸疾患用のTMDDは、口腔、鼻、胃、腸、結腸、膣、直腸等をはじめとす
るいずれか好適な粘膜に適用することができる。フェニルブタゾン、フルニキシ
ンメグミンまたはキシラジン、デメトミジン、ブトルファノール、ケトプロフェ
ン、ペンタゾシン、メペリジン等のような非ステロイド系抗炎症薬をはじめとす
る公知の鎮痛剤を仙痛の処置のためにTMDDに含めることができる。動物のサ
イズ、傷みの激しさおよび所望の効果の期間に応じて薬剤の異なる濃度および放
出速度を与えるべく、TMDDの選択が可能である。
るいずれか好適な粘膜に適用することができる。フェニルブタゾン、フルニキシ
ンメグミンまたはキシラジン、デメトミジン、ブトルファノール、ケトプロフェ
ン、ペンタゾシン、メペリジン等のような非ステロイド系抗炎症薬をはじめとす
る公知の鎮痛剤を仙痛の処置のためにTMDDに含めることができる。動物のサ
イズ、傷みの激しさおよび所望の効果の期間に応じて薬剤の異なる濃度および放
出速度を与えるべく、TMDDの選択が可能である。
【0075】 G.筋骨格疾患 本発明はまた、動物の筋骨格疾患の処置も行う。かかる疾患としては、例えば
、筋炎、関節炎、腱炎、滑液嚢炎、蹄葉炎、外傷等が挙げられる。TMDDは好
適に粘膜に適用すべく、適用および薬剤デリバリーを最適化してもよく、コルチ
コステロイド、NSAID、筋弛緩剤等上述したような薬剤を含ませてもよい。
、筋炎、関節炎、腱炎、滑液嚢炎、蹄葉炎、外傷等が挙げられる。TMDDは好
適に粘膜に適用すべく、適用および薬剤デリバリーを最適化してもよく、コルチ
コステロイド、NSAID、筋弛緩剤等上述したような薬剤を含ませてもよい。
【0076】 H.生殖 本発明はまた、動物の生殖系の疾患を処置、改善、またはその他変化させるの
に用いることができる。本実施形態によれば、薬剤デリバリーデバイスは、口腔
、膣、直腸等の部位から粘膜を通じて薬理学的薬剤の二方向放出または単一方向
放出によって経粘膜投薬することができる。この代わりに、薬剤は粘膜表面から
膣、子宮等の粘膜表面に囲まれた環境へと単一方向で放出することもできる。
に用いることができる。本実施形態によれば、薬剤デリバリーデバイスは、口腔
、膣、直腸等の部位から粘膜を通じて薬理学的薬剤の二方向放出または単一方向
放出によって経粘膜投薬することができる。この代わりに、薬剤は粘膜表面から
膣、子宮等の粘膜表面に囲まれた環境へと単一方向で放出することもできる。
【0077】 本実施形態によれば、TMDDは、特定の生殖疾患の処置に適した薬剤を含む
ことができる。ある実施形態において、TMDDは、伝染性疾患の処置のために
抗菌性、抗真菌性、抗ウイルス性その他薬剤を含むことができる。他の実施形態
において、デバイスは、プロスタグランジンF2α、メラトニン等のようなホル
モンまたは発情のためのその他の薬剤を含むことができる。他の実施形態におい
ては、TMDDは、望まない妊娠を避けるために、プロスタグランジンF2α、
ジエチルスチルベステロール、オキシトシン等のような堕胎薬の投薬を行うこと
ができる。
ことができる。ある実施形態において、TMDDは、伝染性疾患の処置のために
抗菌性、抗真菌性、抗ウイルス性その他薬剤を含むことができる。他の実施形態
において、デバイスは、プロスタグランジンF2α、メラトニン等のようなホル
モンまたは発情のためのその他の薬剤を含むことができる。他の実施形態におい
ては、TMDDは、望まない妊娠を避けるために、プロスタグランジンF2α、
ジエチルスチルベステロール、オキシトシン等のような堕胎薬の投薬を行うこと
ができる。
【0078】 一実施形態において、TMDDは、動物の一群における発情期を同時発生させ
るために、エストロゲン、プロゲステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモ
ン、アルトレノジェスト等のようなホルモンを含むことができると考えられる。
るために、エストロゲン、プロゲステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモ
ン、アルトレノジェスト等のようなホルモンを含むことができると考えられる。
【0079】 TMDDはまた、分娩(periparturient)疾病に用いると有利
である。分娩期間に有用なTMDDは、保持された胎盤等(例えば、オキシトシ
ン)を排出するための子宮の収縮を増大し、分娩後子宮脱出症等の可能性がある
ときに子宮の運動性を減少するような、分娩を誘発するのを補助できるホルモン
またはその他薬剤を含むことができる。TMDDはまた、分娩後無乳症やその他
の授乳(milk let down)障害のためにオキシトシン、ドンペリド
ン等を含むこともできる。
である。分娩期間に有用なTMDDは、保持された胎盤等(例えば、オキシトシ
ン)を排出するための子宮の収縮を増大し、分娩後子宮脱出症等の可能性がある
ときに子宮の運動性を減少するような、分娩を誘発するのを補助できるホルモン
またはその他薬剤を含むことができる。TMDDはまた、分娩後無乳症やその他
の授乳(milk let down)障害のためにオキシトシン、ドンペリド
ン等を含むこともできる。
【0080】 I.免疫疾患 本発明はまた、免疫系疾患の処置も行う。かかる一実施形態において、TMD
Dは、活動過剰免疫応答、アレルギー等の抑制を行う薬剤を含むことができる。
好適な薬剤としては、例えば、ステロイド、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮
抗物質、リポキシゲナーゼ抑制剤、インターフェロン、エピネフリンまたは上述
したその他薬剤が挙げられる。
Dは、活動過剰免疫応答、アレルギー等の抑制を行う薬剤を含むことができる。
好適な薬剤としては、例えば、ステロイド、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮
抗物質、リポキシゲナーゼ抑制剤、インターフェロン、エピネフリンまたは上述
したその他薬剤が挙げられる。
【0081】 TMDDは、この代わりに、免疫応答を向上させる免疫系興奮薬または促進剤
を含むことができる。本実施形態に好適な化合物としては、例えば、レバミゾー
ル、イミキモッド等が挙げられる。
を含むことができる。本実施形態に好適な化合物としては、例えば、レバミゾー
ル、イミキモッド等が挙げられる。
【0082】 他の実施形態において、TMDDは、抗原に対する動物を免疫する抗原(免疫
原)を含むことができる。本明細書に開示した他の実施形態に関して、TMDD
は、全身の免疫のために粘膜を通じて、または粘膜表面の免疫を刺激するために
粘膜から離れて、抗原を放出する構成とすることができる。
原)を含むことができる。本明細書に開示した他の実施形態に関して、TMDD
は、全身の免疫のために粘膜を通じて、または粘膜表面の免疫を刺激するために
粘膜から離れて、抗原を放出する構成とすることができる。
【0083】 本明細書で用いる「抗原」とは、動物において構造的または機能的に免疫応答
を促すことのできる物質または構成要素のことを言う。従って、抗原には、不活
性な全微生物、弱毒化全微生物、全ウイルス粒子、抗原微生物/ウイルス成分ま
たは断片、化学的または物理的に変性された抗原、組換型抗原、およびその他抗
原またはこれらの組み合わせが含まれるがこれに限られるものではない。
を促すことのできる物質または構成要素のことを言う。従って、抗原には、不活
性な全微生物、弱毒化全微生物、全ウイルス粒子、抗原微生物/ウイルス成分ま
たは断片、化学的または物理的に変性された抗原、組換型抗原、およびその他抗
原またはこれらの組み合わせが含まれるがこれに限られるものではない。
【0084】 J.その他 動物にTMDDを用いる他の用途としては、例えば、真性糖尿病、ビタミン欠
乏症等のような代謝性疾患を処置する薬剤が挙げられる。本発明のデバイスは、
駆虫薬、利尿剤、ビタミンまたはその他栄養素等の放出も行う。ここに開示した
デバイスおよび方法は、患者が薬剤から徐々に離れていかなければならないとき
に用いると有利であると考えられる。例えば、コルチコステロイド治療の中止後
、一連のTMDDを用いて、コルチコステロイドの放出を徐々に減らして、コル
チコステロイドの段階的な退薬症状に関連する重症な一般代謝疾患を引き起こす
ことなく患者から離していく。
乏症等のような代謝性疾患を処置する薬剤が挙げられる。本発明のデバイスは、
駆虫薬、利尿剤、ビタミンまたはその他栄養素等の放出も行う。ここに開示した
デバイスおよび方法は、患者が薬剤から徐々に離れていかなければならないとき
に用いると有利であると考えられる。例えば、コルチコステロイド治療の中止後
、一連のTMDDを用いて、コルチコステロイドの放出を徐々に減らして、コル
チコステロイドの段階的な退薬症状に関連する重症な一般代謝疾患を引き起こす
ことなく患者から離していく。
【0085】 実施例 実施例1 TMDDマトリックスの調製 表1および2に異なる比率のポリアクリル酸、ポリイソブチレン(PIB)、
ポリイソプレン(PIP)およびXL−10,000で作成されたTMDD処方
をリストしてある。ポリイソブチレンは、エクソンケミカルよりVISTANE
X(登録商標)LMMHとして入手可能である。好ましいポリアクリル酸はB.
F.グッドリッチより入手可能なCarbopol 971P NFである。C
arbopol 971Pはやや架橋しており、「魚網」水和ゲル構造を与えて
いる。これに対して、Carbopol 934Pは、ベンゼンを含有しており
、より強く架橋していて、「ネップ」ゲル構造となっている。ポリイソプレン(
PIP)は、グッドイヤータイヤ・アンド・ラバー社よりNATSYN(登録商
標)2210として入手可能である。XL−10,000は、マイルスのPol
ysarゴム部門(オハイオ州、アクロン)より入手可能な予備架橋ブチルター
ポリマーゴムである。
ポリイソプレン(PIP)およびXL−10,000で作成されたTMDD処方
をリストしてある。ポリイソブチレンは、エクソンケミカルよりVISTANE
X(登録商標)LMMHとして入手可能である。好ましいポリアクリル酸はB.
F.グッドリッチより入手可能なCarbopol 971P NFである。C
arbopol 971Pはやや架橋しており、「魚網」水和ゲル構造を与えて
いる。これに対して、Carbopol 934Pは、ベンゼンを含有しており
、より強く架橋していて、「ネップ」ゲル構造となっている。ポリイソプレン(
PIP)は、グッドイヤータイヤ・アンド・ラバー社よりNATSYN(登録商
標)2210として入手可能である。XL−10,000は、マイルスのPol
ysarゴム部門(オハイオ州、アクロン)より入手可能な予備架橋ブチルター
ポリマーゴムである。
【0086】 通常の二本ローラーミルを用いて、ローラー上に薄いコーティングが維持され
るまでPIBを圧縮した。PIPまたはXL−10,000を均一に分配される
までPIBにミリングした。ミリングプロセスを継続しながら、Carbopo
lを少量増分により加えた。ポリマーの現像シートを、ナイフにより除去し、ボ
ールに成形した。ボールをローラーの後ろに配置して、ポリマーを再び混合し、
薄いシートに押し付けた。すべてのCarbopolが完全に混合されてマトリ
ックスとなるまで、このプロセスを繰り返した。
るまでPIBを圧縮した。PIPまたはXL−10,000を均一に分配される
までPIBにミリングした。ミリングプロセスを継続しながら、Carbopo
lを少量増分により加えた。ポリマーの現像シートを、ナイフにより除去し、ボ
ールに成形した。ボールをローラーの後ろに配置して、ポリマーを再び混合し、
薄いシートに押し付けた。すべてのCarbopolが完全に混合されてマトリ
ックスとなるまで、このプロセスを繰り返した。
【0087】 薬理学的薬剤を組み込んだ場合には、まず粉砕して、その粒径を約2〜100
μmとする。その後Carbopolと5分間混合して、Carbopol粉末
と薬剤の均一な分散液を作成する。薬剤を加える前、真空下で、Carbopo
lを80℃で1時間脱水する。Carbopolの水分含有量が約2%未満の場
合には、脱水は通常必要ない。
μmとする。その後Carbopolと5分間混合して、Carbopol粉末
と薬剤の均一な分散液を作成する。薬剤を加える前、真空下で、Carbopo
lを80℃で1時間脱水する。Carbopolの水分含有量が約2%未満の場
合には、脱水は通常必要ない。
【0088】 ミリングが完了したら、ポリマーマトリックスを20ミル(508μm)のシ
ートに圧縮する。ポリマーを弛緩させた後、アクリレート感圧接着剤をコートし
たポリウレタンフィルム(3M社より入手可能なTEGADERM(登録商標)
外傷用医薬材料)を片側に適用した。直径12mmのディスクを打ち抜いた。こ
れらのディスクの膨潤、接着品質、薬剤放出プロフィールおよび効率を試験した
。
ートに圧縮する。ポリマーを弛緩させた後、アクリレート感圧接着剤をコートし
たポリウレタンフィルム(3M社より入手可能なTEGADERM(登録商標)
外傷用医薬材料)を片側に適用した。直径12mmのディスクを打ち抜いた。こ
れらのディスクの膨潤、接着品質、薬剤放出プロフィールおよび効率を試験した
。
【0089】 表1および図1〜3に、同一処方におけるCarbopol 934Pと97
1Pの接着品質の差を示してある(生体内:スコアの仕方は下記参照)。
1Pの接着品質の差を示してある(生体内:スコアの仕方は下記参照)。
【0090】
【表1】
【0091】
【表2】
【0092】 図1〜3に、表1に挙げた6つの処方について生体内での接着剤とパッチ膨潤
スコアの差を示す。値は、各処方ロットについて3つのパッチの平均スコアであ
る。これらのパッチを犬の歯肉組織に適用して、それぞれの時間の間隔で直径の
増加と歯肉組織への接着度のスコアを取った。接着スコアは、パッチのいくつの
「側」が歯肉組織に付いたままであったか判断することにより得られたものであ
る。「側」とは、円周の四分の一である。膨潤スコアは、パッチの直径である(
基準直径=12mm)。
スコアの差を示す。値は、各処方ロットについて3つのパッチの平均スコアであ
る。これらのパッチを犬の歯肉組織に適用して、それぞれの時間の間隔で直径の
増加と歯肉組織への接着度のスコアを取った。接着スコアは、パッチのいくつの
「側」が歯肉組織に付いたままであったか判断することにより得られたものであ
る。「側」とは、円周の四分の一である。膨潤スコアは、パッチの直径である(
基準直径=12mm)。
【0093】 図4〜6に、表2に挙げた6つの処方について生体内接着剤とパッチ膨潤スコ
アを示す。値は、各処方ロットから3つのパッチの平均スコアである。パッチの
適用およびスコアの取り方は図1〜3について上述した通りである。処方R、S
およびVは、調査の間優れた接着品質を示した。処方Wは、早い時点で他のすべ
ての処方より劣っていた。ポリイソプレン(PIP)を8%含有する処方Tおよ
びUは、経時により劣化が進行した。全てのケースについて、XL10,000
を多く含む各処方を比較すると、マトリックスの膨潤が少なかった。
アを示す。値は、各処方ロットから3つのパッチの平均スコアである。パッチの
適用およびスコアの取り方は図1〜3について上述した通りである。処方R、S
およびVは、調査の間優れた接着品質を示した。処方Wは、早い時点で他のすべ
ての処方より劣っていた。ポリイソプレン(PIP)を8%含有する処方Tおよ
びUは、経時により劣化が進行した。全てのケースについて、XL10,000
を多く含む各処方を比較すると、マトリックスの膨潤が少なかった。
【0094】 実施例2 薬剤放出に対するポリマーの影響 架橋ポリマーXL10,000およびポリイソブチレンの比率を変えることに
よる薬剤放出制御の影響を、試験薬剤分子としてアンチピレン(MW=188.
2)を用いて評価した。アンチピレンを2%w/wでポリマーマトリックスに組
み込んだ。図7によれば、XL10,000のパーセンテージがPIBに対して
増えるにつれて、4時間経つと放出された薬剤の総量が減じることが分かる。図
8は、これらの処方に見られる典型的な薬剤放出プロフィールを示しており、ま
た、8%w/wポリイソプレン(PIP)を組み込んでも処方TおよびUには薬
剤放出の影響があまりなかったことが分かる。このように、R対TおよびS対U
は、薬剤放出動作に関して同様の挙動を示すが、処方RおよびTは、SおよびU
に比べて全ての時点においてより多くの薬剤を放出している。
よる薬剤放出制御の影響を、試験薬剤分子としてアンチピレン(MW=188.
2)を用いて評価した。アンチピレンを2%w/wでポリマーマトリックスに組
み込んだ。図7によれば、XL10,000のパーセンテージがPIBに対して
増えるにつれて、4時間経つと放出された薬剤の総量が減じることが分かる。図
8は、これらの処方に見られる典型的な薬剤放出プロフィールを示しており、ま
た、8%w/wポリイソプレン(PIP)を組み込んでも処方TおよびUには薬
剤放出の影響があまりなかったことが分かる。このように、R対TおよびS対U
は、薬剤放出動作に関して同様の挙動を示すが、処方RおよびTは、SおよびU
に比べて全ての時点においてより多くの薬剤を放出している。
【0095】 図5に示したように、PIPは、経時においてパッチがどのように歯肉組織に
接着したかに影響していた。ある用途について好ましい処方はR、V、Sおよび
Wである。
接着したかに影響していた。ある用途について好ましい処方はR、V、Sおよび
Wである。
【0096】 これらの結果から、マトリックス組成物の操作は、膜の接着および膨潤に関し
て薬剤デリバリーシステムがどのように挙動するか、そして薬剤放出の動作がど
のように制御されるかに影響することが分かる。このように、薬剤の高流出が必
要な場合には処方Rが好ましい。より持続した薬剤放出が保証される場合には、
処方Sをこれらのケースに用いることができる。
て薬剤デリバリーシステムがどのように挙動するか、そして薬剤放出の動作がど
のように制御されるかに影響することが分かる。このように、薬剤の高流出が必
要な場合には処方Rが好ましい。より持続した薬剤放出が保証される場合には、
処方Sをこれらのケースに用いることができる。
【0097】 実施例3 治療的応答に影響する浸透向上剤の使用 非イオン性界面活性剤Lauricidin(登録商標)を浸透向上剤(PE
)として実施例1および2のTMDDに処方した。Lauricidin(登録
商標)の全身の薬剤吸収への影響を薬剤メデトミジンを用いて調べた。表3に4
つの処方について個々の成分をグラムでリストしてある。各処方は正味50グラ
ムロットの材料にしてある。
)として実施例1および2のTMDDに処方した。Lauricidin(登録
商標)の全身の薬剤吸収への影響を薬剤メデトミジンを用いて調べた。表3に4
つの処方について個々の成分をグラムでリストしてある。各処方は正味50グラ
ムロットの材料にしてある。
【0098】
【表3】
【0099】 メデトミジンは、中枢神経系内で作用して、沈静および痛覚消失の薬理学的影
響をもたらすアルファ−2アゴニストである。Hamline Robert
L.ら「メデトミジンの最適投薬量判断の研究」Acta、Vet.Scand
.,85:89−95(1989年)。表3の処方の直径12mmのパッチにス
タンプを押して犬の歯肉組織に付けた。パッチ適用後、特定の時点で沈静の心電
図および観察スコアを記録した。
響をもたらすアルファ−2アゴニストである。Hamline Robert
L.ら「メデトミジンの最適投薬量判断の研究」Acta、Vet.Scand
.,85:89−95(1989年)。表3の処方の直径12mmのパッチにス
タンプを押して犬の歯肉組織に付けた。パッチ適用後、特定の時点で沈静の心電
図および観察スコアを記録した。
【0100】 メデトミジンのようなアルファ−2アゴニストは心臓にA−V遮蔽をし、その
結果、徐脈となる。犬の心臓はメデトミジンに対して非常に感度が高いため、薬
剤がデリバリーシステムから放出されて全身に蓄積されることをいち早く徐脈応
答が示してくれる。図9に、浸透向上剤を入れない5%w/wメデトミジンパッ
チを犬の歯の後ろにある上部歯肉膜(N=4)に適用したときの徐脈応答を示す
。図9に示されるように、徐脈応答は、TMDDパッチを歯肉膜に適用して30
分以内に生じており、これは、薬剤がデバイスから即時に放出されて、粘膜から
吸収されていることを示すものである。CNS内の薬剤の治療レベルは、有効な
組織濃度まで到達しなければならないため、沈静の発現は遅い。最大の沈静はパ
ッチ適用後4時間で生じており、これは徐脈応答が安定したときである。動物を
搬送するために沈静にするなどの特定の用途について、沈静誘導が緩やかで長い
ため、この動作発現の遅さは問題ではない。しかしながら、その他の用途につい
ては、短いが深い沈静が求められる状況においては即時の発現が望ましい。
結果、徐脈となる。犬の心臓はメデトミジンに対して非常に感度が高いため、薬
剤がデリバリーシステムから放出されて全身に蓄積されることをいち早く徐脈応
答が示してくれる。図9に、浸透向上剤を入れない5%w/wメデトミジンパッ
チを犬の歯の後ろにある上部歯肉膜(N=4)に適用したときの徐脈応答を示す
。図9に示されるように、徐脈応答は、TMDDパッチを歯肉膜に適用して30
分以内に生じており、これは、薬剤がデバイスから即時に放出されて、粘膜から
吸収されていることを示すものである。CNS内の薬剤の治療レベルは、有効な
組織濃度まで到達しなければならないため、沈静の発現は遅い。最大の沈静はパ
ッチ適用後4時間で生じており、これは徐脈応答が安定したときである。動物を
搬送するために沈静にするなどの特定の用途について、沈静誘導が緩やかで長い
ため、この動作発現の遅さは問題ではない。しかしながら、その他の用途につい
ては、短いが深い沈静が求められる状況においては即時の発現が望ましい。
【0101】 図10に、1.0%w/wのLauricidin(登録商標)を入れた5%
w/wメデトミジンパッチを犬の歯の後ろにある上部歯肉膜(N=7)に適用し
たときの徐脈応答を示す。図10によれば、1%w/wLauricidin(
登録商標)を含有する処方Iは、薬剤応答曲線を左にシフトしているということ
が分かる。PE無しだと(図9)、心拍数47%減少が、適用後1.5時間で生
じた。PE有りだと(図10)、左へのシフトの30分が、1時間で同じ心拍数
47%減少で生じている。しかしながら、徐脈は、メデトミジンの非威嚇的(n
on−threatening)副作用であり、このデリバリーシステム調査に
ついての当該の薬理学的応答ではなかった。特に沈静と痛覚消失は、この種類の
薬剤およびデリバリーシステム調査から望ましい2つの様相であった。図10に
よれば、等しいレベルの沈静について、発現の大略の時間が2.5〜3時間減じ
ている。このように、PEによって、薬剤はTMDDを離れて粘膜からより迅速
に浸透し、短い時間で治療レベルに到達させることができる。
w/wメデトミジンパッチを犬の歯の後ろにある上部歯肉膜(N=7)に適用し
たときの徐脈応答を示す。図10によれば、1%w/wLauricidin(
登録商標)を含有する処方Iは、薬剤応答曲線を左にシフトしているということ
が分かる。PE無しだと(図9)、心拍数47%減少が、適用後1.5時間で生
じた。PE有りだと(図10)、左へのシフトの30分が、1時間で同じ心拍数
47%減少で生じている。しかしながら、徐脈は、メデトミジンの非威嚇的(n
on−threatening)副作用であり、このデリバリーシステム調査に
ついての当該の薬理学的応答ではなかった。特に沈静と痛覚消失は、この種類の
薬剤およびデリバリーシステム調査から望ましい2つの様相であった。図10に
よれば、等しいレベルの沈静について、発現の大略の時間が2.5〜3時間減じ
ている。このように、PEによって、薬剤はTMDDを離れて粘膜からより迅速
に浸透し、短い時間で治療レベルに到達させることができる。
【0102】 処方II(表3を参照)は5%w/wのLauricidin(登録商標)を
含んでいた。このパッチ処方は、シートに圧縮すると非常に硬く、歯肉膜に付い
たままとなるような十分な粘膜接着特性はなかった。Lauricidin(登
録商標)にはこのように上限があると考えられ、その上限ではこの処方とは相容
性が得られない(硬く、接着しない)。
含んでいた。このパッチ処方は、シートに圧縮すると非常に硬く、歯肉膜に付い
たままとなるような十分な粘膜接着特性はなかった。Lauricidin(登
録商標)にはこのように上限があると考えられ、その上限ではこの処方とは相容
性が得られない(硬く、接着しない)。
【0103】 処方IV(表3を参照)は0.5%w/wのLauricidin(登録商標
)を含んでおり、メデトミジンは5%の充填量で維持されている。犬(N=4)
の試験結果を図11に示す。これによれば、Lauricidin(登録商標)
は濃度に下限もあり、下限では粘膜を通じた薬剤の移動を促すことはできない。
これらの結果から、Lauricidin(登録商標)がパッチ処方にないと図
9に見られるのと同様に、応答曲線が右にシフトしているのが示されている。
)を含んでおり、メデトミジンは5%の充填量で維持されている。犬(N=4)
の試験結果を図11に示す。これによれば、Lauricidin(登録商標)
は濃度に下限もあり、下限では粘膜を通じた薬剤の移動を促すことはできない。
これらの結果から、Lauricidin(登録商標)がパッチ処方にないと図
9に見られるのと同様に、応答曲線が右にシフトしているのが示されている。
【0104】 Lauricidin(登録商標)はまた、十分な薬剤が即時に粘膜を通過さ
せるようにすることによって薬剤応答も高めて、口膜のバリア機能のために生じ
ることのない薬理学的応答を誘導する。処方IIIは1%w/wのLauric
idin(登録商標)と共にわずか2.5%w/wのメデトミジンしか含んでい
ない。すなわち、パッチにおいて2.5%の濃度のメデトミジンに対して犬は非
常にわずかな沈静しか示さない。しかしながら、図12に示すように、PEの入
った2.5%のメデトミジンには、PE無しの5%w/wのメデトミジンと同じ
くらいの効果がある。適用後4〜5時間でパラメータスコアが基準値に戻ってい
き始めるため、沈静は短いようである。このように、PEによって薬剤が最初に
一気に歯肉膜に浸透するが、デリバリーシステムにおいて薬剤が少ないためにこ
れは長くは続かない。これは薬剤を長持ちさせると同時に、良好な沈静制御を短
い時間であるがもたらすパッチ構成を与える一つの手法である。図12によれば
また、5%のメデトミジンプラス1%のPEパッチは、他の処方よりも優れた性
能を示している。
せるようにすることによって薬剤応答も高めて、口膜のバリア機能のために生じ
ることのない薬理学的応答を誘導する。処方IIIは1%w/wのLauric
idin(登録商標)と共にわずか2.5%w/wのメデトミジンしか含んでい
ない。すなわち、パッチにおいて2.5%の濃度のメデトミジンに対して犬は非
常にわずかな沈静しか示さない。しかしながら、図12に示すように、PEの入
った2.5%のメデトミジンには、PE無しの5%w/wのメデトミジンと同じ
くらいの効果がある。適用後4〜5時間でパラメータスコアが基準値に戻ってい
き始めるため、沈静は短いようである。このように、PEによって薬剤が最初に
一気に歯肉膜に浸透するが、デリバリーシステムにおいて薬剤が少ないためにこ
れは長くは続かない。これは薬剤を長持ちさせると同時に、良好な沈静制御を短
い時間であるがもたらすパッチ構成を与える一つの手法である。図12によれば
また、5%のメデトミジンプラス1%のPEパッチは、他の処方よりも優れた性
能を示している。
【0105】 このように、Lauricidin(登録商標)は、特にアルファ−2アゴニ
ストに対して、有効な浸透向上剤となり得る。時間応答曲線は左にシフトし、歯
肉粘膜の浸透性が増大するために最低限有効服用量で有効となる。さらに、消耗
6時間後に粘膜に刺激や損傷は確認されず、Lauricidin(登録商標)
を含有するパッチは繰り返し使用しても安全であることが分かった。
ストに対して、有効な浸透向上剤となり得る。時間応答曲線は左にシフトし、歯
肉粘膜の浸透性が増大するために最低限有効服用量で有効となる。さらに、消耗
6時間後に粘膜に刺激や損傷は確認されず、Lauricidin(登録商標)
を含有するパッチは繰り返し使用しても安全であることが分かった。
【0106】 実施例4 単一方向TMDDの作成 表1のTMDD処方から、単一方向TMDDを作成した。本実施例において、
TMDDの形状は円形であった。上述したように、本発明のTMDDは円形であ
る必要はなく、楕円、四角形、三角形、多角形等をはじめとする特定の用途に好
適な形状であればどのような形状であってもよい。
TMDDの形状は円形であった。上述したように、本発明のTMDDは円形であ
る必要はなく、楕円、四角形、三角形、多角形等をはじめとする特定の用途に好
適な形状であればどのような形状であってもよい。
【0107】 TMDDを作成するために、直径20mmの円形片をプラセボポリマー処方か
ら打ち抜いた。続いて、20mm片の中心から直径12mmの円形片を打ち抜い
て除去した。この除去した中心片を、薬剤アンチピレンを含むよう処方された同
一のポリマー処方から打ち抜いた直径12mmと入れ替えた。図13は、得られ
た単一方向TMDD10の平面図、図14は断面図である。図示した通り、TM
DD10の中央薬剤充填領域1は、外側の薬剤を含まない接着剤領域2に囲まれ
ている。図示した実施形態において、接着剤領域2は、中央領域1を囲む厚さ4
mmの環状の接着剤ポリマーであり、薬剤充填領域1の側端4を封止している。
TMDD10全体を、不浸透性膜5で覆い、粘膜と直接接触する上側6以外の全
ての側のパッチを効果的に封止した。この不浸透性膜5はTEGADERM(登
録商標)より作成した。
ら打ち抜いた。続いて、20mm片の中心から直径12mmの円形片を打ち抜い
て除去した。この除去した中心片を、薬剤アンチピレンを含むよう処方された同
一のポリマー処方から打ち抜いた直径12mmと入れ替えた。図13は、得られ
た単一方向TMDD10の平面図、図14は断面図である。図示した通り、TM
DD10の中央薬剤充填領域1は、外側の薬剤を含まない接着剤領域2に囲まれ
ている。図示した実施形態において、接着剤領域2は、中央領域1を囲む厚さ4
mmの環状の接着剤ポリマーであり、薬剤充填領域1の側端4を封止している。
TMDD10全体を、不浸透性膜5で覆い、粘膜と直接接触する上側6以外の全
ての側のパッチを効果的に封止した。この不浸透性膜5はTEGADERM(登
録商標)より作成した。
【0108】 図15は、一方が保護されていない側(露出端)を有し、他方がプラセボポリ
マーバンドで周囲を囲んである(非露出端)、薬剤アンチプレンを同量含有する
2つのパッチ間の試験管内での薬剤放出を比べたものである。両パッチをガラス
スライドに接着し、水に5時間浸した。薬剤は、TMDDの露出端からのみ出て
きた。示したように、5時間の間、露出端のあるTMDDからは薬剤が連続的に
浸出したが、非露出端からの薬剤の浸出は検出されなかった。このように、不浸
透性バッキングフィルムと外側ポリマー環のあるパッチをケースに入れておけば
、望まない浸出を制御することが可能である。これによって、粘膜表面に接着し
たパッチの部分の薬剤デリバリーシステムからのみ確実に薬剤が離れる。
マーバンドで周囲を囲んである(非露出端)、薬剤アンチプレンを同量含有する
2つのパッチ間の試験管内での薬剤放出を比べたものである。両パッチをガラス
スライドに接着し、水に5時間浸した。薬剤は、TMDDの露出端からのみ出て
きた。示したように、5時間の間、露出端のあるTMDDからは薬剤が連続的に
浸出したが、非露出端からの薬剤の浸出は検出されなかった。このように、不浸
透性バッキングフィルムと外側ポリマー環のあるパッチをケースに入れておけば
、望まない浸出を制御することが可能である。これによって、粘膜表面に接着し
たパッチの部分の薬剤デリバリーシステムからのみ確実に薬剤が離れる。
【0109】 本明細書に開示された薬剤含有中央領域ポリマーはまた、(1)粘膜への接着
を高め、(2)パッチの全体の膨潤を制御し、(3)パッチの溶解を遅らせ、(
4)パッチデリバリーシステムの全体の性能を改善するような他のポリマー処方
により周囲が覆われていてもよい。例えば、外側ポリマー層は、膨潤を遅らせる
架橋エラストマー(例えば、XL−10,000)を高いパーセンテージで含ん
でいてもよい。また、アクリル樹脂対エラストマーの比率を調整して、接着力を
増大させてもよい。
を高め、(2)パッチの全体の膨潤を制御し、(3)パッチの溶解を遅らせ、(
4)パッチデリバリーシステムの全体の性能を改善するような他のポリマー処方
により周囲が覆われていてもよい。例えば、外側ポリマー層は、膨潤を遅らせる
架橋エラストマー(例えば、XL−10,000)を高いパーセンテージで含ん
でいてもよい。また、アクリル樹脂対エラストマーの比率を調整して、接着力を
増大させてもよい。
【0110】 中央領域の外周と、外側接着剤領域の内周との間に小間隙を与えると、外側領
域が後ろに丸まって中央領域が露出する。両周囲を互いに接触させればこれは避
けられた。中央領域の表面積と、外側接着領域の幅の両方を変えて、取り付け具
の選択部位に適合できる全体のパッチサイズを作成することができる。外側領域
は、他のポリマーで作成して、接着強度およびパッチの完全性を改善するのに有
利な形状寸法に設計することもできる。
域が後ろに丸まって中央領域が露出する。両周囲を互いに接触させればこれは避
けられた。中央領域の表面積と、外側接着領域の幅の両方を変えて、取り付け具
の選択部位に適合できる全体のパッチサイズを作成することができる。外側領域
は、他のポリマーで作成して、接着強度およびパッチの完全性を改善するのに有
利な形状寸法に設計することもできる。
【0111】 外側ポリマー領域はまた、中央領域にある薬剤に影響する薬剤を含む第2の薬
剤リザーバとして用いることもできる。例えば、外側領域は、パッチ取り付け部
位の血流に影響する膜浸透向上剤または血管収縮/血管拡張薬を含んでいてもよ
い。いずれの手法も、粘膜を通じた薬剤の吸収速度を変えるため、薬剤デリバリ
ーを制御する手段を与えるものである。
剤リザーバとして用いることもできる。例えば、外側領域は、パッチ取り付け部
位の血流に影響する膜浸透向上剤または血管収縮/血管拡張薬を含んでいてもよ
い。いずれの手法も、粘膜を通じた薬剤の吸収速度を変えるため、薬剤デリバリ
ーを制御する手段を与えるものである。
【0112】 実施例5 異なるパッチ処方の心血管および沈静効果 表4に、デクスメデトミジン、ポリアクリル酸樹脂(carbopol 97
4Pまたは971P)、ポリイソブチレン(PIB)(VISTANEX(登録
商標)LMMH)、ポリイソプレン(PIP)(Natsyn(登録商標)22
10またはPlioflex(登録商標)1027)を異なる比率で用いて調製
した追加のTMDD処方をリストしてある。Pliofex(登録商標)102
7は、グッドイヤータイヤ・アンド・ラバー社より入手可能である。
4Pまたは971P)、ポリイソブチレン(PIB)(VISTANEX(登録
商標)LMMH)、ポリイソプレン(PIP)(Natsyn(登録商標)22
10またはPlioflex(登録商標)1027)を異なる比率で用いて調製
した追加のTMDD処方をリストしてある。Pliofex(登録商標)102
7は、グッドイヤータイヤ・アンド・ラバー社より入手可能である。
【0113】 実施例1に記載したように、通常の二本ローラーミルを用いて、デクスメデト
ミジン、ポリアクリル酸、PIBおよびPIPを混合し、厚さ約1.0mmに圧
縮した。約0.5〜0.8cm2の円形ディスクを圧縮材料から打ち抜き、膜、
例えば、TEGADERM(登録商標)で裏打ちして、縁を付けた。
ミジン、ポリアクリル酸、PIBおよびPIPを混合し、厚さ約1.0mmに圧
縮した。約0.5〜0.8cm2の円形ディスクを圧縮材料から打ち抜き、膜、
例えば、TEGADERM(登録商標)で裏打ちして、縁を付けた。
【0114】 水吸収速度に基づいてパッチ水和特性を調べた。裏打ちしていない、縁を付け
ていないパッチを、ホスフェートバッファによりpH2.6で24時間覆って、
時間の関数で重量をプロットした。水和率を計算し、パーセントで表した。
ていないパッチを、ホスフェートバッファによりpH2.6で24時間覆って、
時間の関数で重量をプロットした。水和率を計算し、パーセントで表した。
【0115】 パッチの薬剤放出プロフィールを、拡散セル(フランツセルタイプ)を用いて
求めた。パッチをSPECTRA−POR(登録商標)膜に適用した。試験をp
H7のホスフェートバッファ中、37°±0.5℃で行った。パッチは水性媒体
を膜から吸収し、受容相中の膜を通して薬剤を放出した。デクスメデトミジンの
吸収を220nmで測定した。
求めた。パッチをSPECTRA−POR(登録商標)膜に適用した。試験をp
H7のホスフェートバッファ中、37°±0.5℃で行った。パッチは水性媒体
を膜から吸収し、受容相中の膜を通して薬剤を放出した。デクスメデトミジンの
吸収を220nmで測定した。
【0116】 下記の表4のパッチ処方の心血管および沈静効果を図16〜19に示してある
。図18および19の沈静スコアは次の通りである。通常=0、疲れているが立
っている=1、横たわっているが起き上がれる=2、横たわっていて起き上がる
のは困難=3、横たわっていて起き上がることができない=4。
。図18および19の沈静スコアは次の通りである。通常=0、疲れているが立
っている=1、横たわっているが起き上がれる=2、横たわっていて起き上がる
のは困難=3、横たわっていて起き上がることができない=4。
【0117】
【表4】
【0118】 本発明は薬理学的薬剤を人間以外の動物に投薬するための新規で独特な系およ
び方法を提供するものである。本明細書に開示された系および方法は、人間以外
の家畜に独特な生理学的、解剖学的、環境上および挙動上の問題に対処するため
に設計されたものである。しかしながら、状況によっては、開示された新規な手
順はまた人間の特定の疾病にも用いることができるものと考えられる。
び方法を提供するものである。本明細書に開示された系および方法は、人間以外
の家畜に独特な生理学的、解剖学的、環境上および挙動上の問題に対処するため
に設計されたものである。しかしながら、状況によっては、開示された新規な手
順はまた人間の特定の疾病にも用いることができるものと考えられる。
【0119】 上記の明細書、実施例およびデータは、本発明の方法に好適な現在好ましいT
MDD組成の製造および使用についての説明である。本発明の多くの実施形態が
本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく可能であるため、本発明は添
付の請求項により定められる。
MDD組成の製造および使用についての説明である。本発明の多くの実施形態が
本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく可能であるため、本発明は添
付の請求項により定められる。
【図1】 犬の頬粘膜に接着した経粘膜薬剤デリバリーシステムの一実施形態の接着力と
膨潤スコアのグラフ。
膨潤スコアのグラフ。
【図2】 犬の頬粘膜に接着した経粘膜薬剤デリバリーシステムの一実施形態の接着力と
膨潤スコアのグラフ。
膨潤スコアのグラフ。
【図3】 犬の頬粘膜に接着した経粘膜薬剤デリバリーシステムの一実施形態の接着力と
膨潤スコアのグラフ。
膨潤スコアのグラフ。
【図4】 経粘膜薬剤デリバリー処方の生体内での比較。
【図5】 経粘膜薬剤デリバリー処方の生体内での比較。
【図6】 経粘膜薬剤デリバリー処方の生体内での比較。
【図7】 本発明による経粘膜薬剤デリバリーシステムの薬剤放出におけるポリマー比の
影響を示すグラフ。
影響を示すグラフ。
【図8】 経粘膜薬剤デリバリーシステムの試験管内での薬剤放出プロフィールを示すグ
ラフ。
ラフ。
【図9】 浸透向上剤なしでメデトミジンを含む経粘膜薬剤デリバリーシステムの成体内
での影響を示すグラフ。
での影響を示すグラフ。
【図10】 1.0%w/wの浸透向上剤モノラウリン酸グリセロールと共にメデトミジン
を含む経粘膜薬剤デリバリーシステムの成体内での影響を示すグラフ。
を含む経粘膜薬剤デリバリーシステムの成体内での影響を示すグラフ。
【図11】 0.5%w/wの浸透向上剤モノラウリン酸グリセロールと共にメデトミジン
を含む経粘膜薬剤デリバリーシステムの成体内での影響を示すグラフ。
を含む経粘膜薬剤デリバリーシステムの成体内での影響を示すグラフ。
【図12】 浸透向上剤有りの1服用量のメデトミジンによる犬における改善を示すグラフ
。
。
【図13】 本発明による単一方向性経粘膜薬剤デリバリーデバイスの一実施形態の上部平
面図。
面図。
【図14】 図13の経粘膜薬剤デリバリーデバイスの側面図。
【図15】 露出端のある経粘膜薬剤デリバリーシステム対露出端のないデリバリーシステ
ムからの試験管内での薬剤の放出を示すグラフ。
ムからの試験管内での薬剤の放出を示すグラフ。
【図16】 表4のパッチ処方1の心血管への影響を示すグラフ。
【図17】 表4のパッチ処方2の心血管への影響を示すグラフ。
【図18】 表4のパッチ処方3の心血管および沈静の影響を示すグラフ。
【図19】 表4のパッチ処方4の心血管および沈静の影響を示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 45/00 A61K 45/00 45/06 45/06 47/14 47/14 47/32 47/32 A61P 5/46 A61P 5/46 15/00 15/00 25/02 104 25/02 104 105 105 25/20 25/20 27/02 27/02 29/00 29/00 37/00 37/00 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD ,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL, PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,S L,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US ,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 チェン,イエン−レーン アメリカ合衆国,ミネソタ 55112,ニュ ー ブライトン,アシュリー テラス 2620 (72)発明者 ルース,ダニエル ティー. アメリカ合衆国,ミネソタ 55115,マー トメディ,ジャスティン トレイル 9820 (72)発明者 ベーネ,ルース エール.エム. フランス国,エフ−45000 オルレアン, アレー ドゥ クロ フルーリ 18 (72)発明者 ブールゴウ,ソフィ ジェ. フランス国,エフ−49100 アンジェール, リュ リオネーズ,25 (72)発明者 オルリエール,フランソワーズ エル.エ ール. フランス国,エフ−91670 アンジェルビ ル,ルート ドゥ メレビル,3 (72)発明者 セイル,イザベル エム.エル. フランス国,エフ−45300 ピチビエール, アブニュ ドゥ ラ レピュブリーク,28 ビス Fターム(参考) 4C076 AA08 AA74 AA75 BB21 BB22 BB24 BB36 CC01 CC03 CC11 CC17 CC30 EE02A EE04A EE09A EE47A EE48A FF68 4C084 AA17 AA19 AA20 ZA052 ZA082 ZA331 ZA811 ZB071 ZC082 ZC412 ZC422 ZC611 4C086 AA01 AA02 BC21 BC38 MA01 MA02 MA04 NA10 ZA05 ZA08 ZA33 ZA81 ZB07 ZC08 ZC41 ZC42 ZC61 4C206 AA01 AA02 FA29 MA01 MA02 MA04 NA10 ZA05 ZA08 ZA33 ZA81 ZB07 ZC08 ZC41 ZC42 ZC61
Claims (20)
- 【請求項1】 薬理学的薬剤を受容することにより回復する疾患に影響され
た動物に前記薬理学的薬剤を投薬する方法であって、 (i)粘膜にデバイスを接着するのに適した接着剤と、 (ii)前記薬理学的薬剤と を含む経粘膜薬剤デリバリーデバイスを前記動物の前記粘膜に適用する工程を含
む方法。 - 【請求項2】 前記経粘膜薬剤デリバリーデバイスが、2種類以上の薬理学
的薬剤を含む請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 前記薬理学的薬剤が、アルファ2アゴニスト、アルファ2拮
抗物質、鎮痛剤、コルチコステロイドおよび鎮静剤からなる群より選択される請
求項1記載の方法。 - 【請求項4】 前記鎮静剤が、デトミジン、メデトミジン、デクスメデトミ
ジンフェンタニルケタミンアタパマゾールおよび製薬的に許容されるその塩から
なる群より選択される請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 前記デバイスが外科手術後に適用される請求項1記載の方法
。 - 【請求項6】 前記粘膜が、口の粘膜である請求項1記載の方法。
- 【請求項7】 前記回復する疾患が眼病であり、前記粘膜が結膜である請求
項1記載の方法。 - 【請求項8】 動物の生理学系を改善する方法であって、 (i)粘膜にデバイスを接着するのに適した接着剤と、 (ii)前記動物の前記生理学系を改善するのに効果的な薬理学的薬剤と を含む経粘膜薬剤デリバリーデバイスを前記動物の前記粘膜に適用する工程を含
む方法。 - 【請求項9】 前記改善される生理学系が、生殖系である請求項8記載の方
法。 - 【請求項10】 前記改善される生理学系が、免疫系である請求項8記載の
方法。 - 【請求項11】 ポリマー樹脂と、 線形エラストマーポリマーと、 30〜80%が架橋した架橋エラストマーポリマーと、 薬理学的薬剤と を含む組成物を有する経粘膜薬剤デリバリーデバイス。
- 【請求項12】 線形エラストマーポリマー対架橋エラストマーポリマーの
比率が約1:2〜5:1である請求項11記載の経粘膜薬剤デリバリーデバイス
。 - 【請求項13】 (i)前記ポリマー樹脂が、前記組成物の総重量に基づい
て約40〜約65重量パーセントの量で存在する微粒子ポリマー樹脂であり、 (ii)前記線形エラストマーポリマーが、前記組成物の総重量に基づいて約
15〜約50重量パーセントの量で存在し、 (iii)前記架橋エラストマーポリマーが、前記組成物の総重量に基づいて
約5〜約30重量パーセントの量で存在する請求項11記載の経粘膜薬剤デリバ
リーデバイス。 - 【請求項14】 前記微粒子ポリマー樹脂が、線形ポリアクリル酸樹脂であ
る請求項13記載の経粘膜薬剤デリバリーデバイス。 - 【請求項15】 前記線形エラストマーポリマーが、ポリイソブチレン、ポ
リイソプレンおよびこれらの混合物からなる群より選択される請求項13記載の
経粘膜薬剤デリバリーデバイス。 - 【請求項16】 前記架橋エラストマーポリマーが、架橋ブチルターポリマ
ーゴムである請求項13記載の経粘膜薬剤デリバリーデバイス。 - 【請求項17】 浸透向上剤をさらに含む請求項13記載の経粘膜薬剤デリ
バリーデバイス。 - 【請求項18】 前記薬理学的薬剤が、デトミジン、メデトミジン、デクス
メデトミジンアタパマゾール、フェンタニル、ケタミンおよび製薬的に許容され
るその塩からなる群より選択される請求項11記載の経粘膜薬剤デリバリーデバ
イス。 - 【請求項19】 前記薬理学的薬剤が、前記組成物の総重量に基づいて約2
〜約5重量パーセントの量で存在し、前記薬理学的薬剤が、メデトミジン、デク
スメデトミジンおよび製薬的に許容されるこれらの塩からなる群より選択され、
モノラウリン酸グリセロールが、前記組成物の総重量に基づいて約0.5〜5重
量パーセントの量で存在する請求項17記載の経粘膜デリバリーデバイス。 - 【請求項20】 前記薬理学的薬剤が、前記組成物の総重量に基づいて約0
.5〜約10パーセントの量で存在する請求項11記載の経粘膜薬剤デリバリー
デバイス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10295698P | 1998-10-02 | 1998-10-02 | |
US60/102,956 | 1998-10-02 | ||
PCT/US1999/022967 WO2000019987A1 (en) | 1998-10-02 | 1999-10-01 | Mucosal originated drug delivery systems and animal applications |
Publications (1)
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