CN1321086A - 粘膜型药物送递系统及其动物运用 - Google Patents

粘膜型药物送递系统及其动物运用

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Abstract

本发明涉及粘膜型药物送递系统,及将此药物送递系统用于动物疾病治疗的方法。还描述了可用本发明方法治疗的疾病。本文所公开的粘膜药物送递系统可提供透过粘膜释放药物以及将药物远离粘膜释放。

Description

粘膜型药物送递系统及其动物运用
发明领域
本发明涉及粘膜生物附着性系统及其使用方法。具体地说，本发明提供用于局部和全身药物送递的粘膜型(originated)药物送递系统。本文所公开的系统用于动物特别有利。
发明背景
人和一些非人类动物间生理功能的类似性是众所周知的。这些类似性使得许多药物可提供种系间治疗和诊断效力。有利的是，药物跨越种系的能力提供新型动物药物对人和新型人药物对动物的治疗效力。
然而，药物种系间效力通常受到人和动物以及不同动物间存在的某些基本差异的限制。例如，种系间药物吸收、分配、代谢或清除在分子水平上的差异，将导致给予不同动物或人的相等剂量在效力、毒性或副作用上的差异。另外，可行的或安全给药方式的有效性、解剖、尺寸、素因或推测其能力间的差异常常限制了种系间的使用。另外，饲养条件、给药频率或动物处理者的娴熟水平也可限制一些药物在种系间的实际运用。因此，虽然人和非人类动物间存在生理类似性，但这些类似性只是种系间药物成功治疗效果的一个因素。
安全、方便、费用以及处理者的娴熟水平是影响成功用药物处理动物病症的一些因子。许多时候，动物是在主人、训练员或其它缺少对动物给药检验的人的直接照顾下的。通常，动物健康照料缺少的第二方支付系统(second party paymentsystem)，导致经常看兽医(或其它熟练的动物照顾提供者)、或对主人而言费用极其昂贵的长住院治疗。另外，一些动物易努的天性也妨碍了熟练处理者对动物的安全给药。另外，在郊区的紧急情况中兽医不能及时赶到来提供所需的治疗。由于这些及其它动物健康护理中的因素，生理类似性仅是影响药物对种系间治疗效果的一个因素。
通常，动物通过口服或肠胃道外给药。且当一些药物可以制成口服剂量形式时，为了确保给药所需的剂量，许多药物必须以注射或用胃管直接通入胃进行给药。这些给药方法能确保适合的给药剂量，但通过注射或胃管重复给药，将激怒动物并给其带来压力，且对动物的主人和健康护理者造成危险。
所以，需要一种有效的对动物诊断和治疗产品及其方法，这种产品和方法是无痛、价廉、易于给药和对动物和健康护理者而言都是安全的。
发明概述
本发明涉及一种新型产品和方法，来安全、简单、有效、无痛的治疗或诊断动物的病症。同样可以的是，本发明所公开的许多方法也可用于一些人类患者或疾病。
在本发明书的许多地方是通过列出的实施例来提供引导的。在每个实例中，叙述的内容是代表性的一类。它并不意味着该内容是唯一的。
本发明提供对患者的短期或长期安全和方便的药物送递。本发明包括用粘膜型药物送递系统。本发明粘膜型药物送递系统包括已知的粘膜药物送递(TMDD)系统以及新型的TMDD组合物。粘膜型送递系统还包括从粘膜表面将药物释放入送递系统周围的环境。本发明还提供用于送递装置的不溶于水的聚合物基质，当以受控方式从基质释放药物时，该装置可粘附在湿润的粘膜表面。
附图简述
图1是一粘附于犬颊粘膜的透粘膜药物送递系统实例的粘附和膨胀评分图。
图2是一粘附于犬颊粘膜的透粘膜药物送递系统实例的粘附和膨胀评分图。
图3是一粘附于犬颊粘膜的透粘膜药物送递系统实例的粘附和膨胀评分图。
图4是透粘膜药物送递配方的体内比较。
图5是透粘膜药物送递配方的体内比较。
图6是透粘膜药物送递配方的体内比较。
图7是聚合物比例对本发明透粘膜药物送递系统的药物释放作用的说明图。
图8是透粘膜药物送递系统体外药物释放的说明图。
图9是含美托咪定但无渗透增强剂的透粘膜药物送递系统体外效果的说明图。
图10是含美托咪定和1.0％w/w渗透增强剂单月桂酸甘油酯的透粘膜药物送递系统体外效果的说明图。
图11是含美托咪定和0.5％w/w渗透增强剂单月桂酸甘油酯的透粘膜药物送递系统体外效果的说明图。
图12在狗中用渗透增强剂提高美托咪定剂量的说明图。
图13为本发明单向透粘膜药物送递装置一实例的俯视图。
图14是图13所示的透粘膜药物送递装置的侧视图。
图15是带外露刀刃的透粘膜药物送递系统与带不外露刀刃的送递系统比较，体外药物释放的说明图。
图16是表4的贴片配方1的心血管作用说明图。
图17是表4的贴片配方2的心血管作用说明图。
图18是表4贴片配方3的心血管和镇静作用说明图。
图19是表4贴片配方4的心血管和镇静作用说明图。
发明详述
如上所述，在许多情况中，由于有效剂量形式的无效性、重复给药的频率、有效给药路径的解剖学或尺寸障碍、无痛给药抑制机理的失效、动物易努的素因、饲养环境的不适、不娴熟的工作人员等，种系间生理可接受的药物用于特定动物或动物品种时失效。本发明对动物护理者提供一种新型、安全和无痛的方法，用于解决仅在动物饲养方法的给药中遇到的实际问题。
本发明涉及粘膜型药物送递系统及其使用方法。本文所述的“粘膜型药物送递系统”指粘附在粘膜上，并在膜上提供药源。所以药物送递系统包括用于全身给药的透粘膜药物送递系统(TMDD)，以及将药物送递至被粘膜包围环境的局部给药系统。这些系统特别适用于患有可用药物送递改善病症的非人类动物。通常按本发明可用本领域已知的TMDD系统。而且本发明还提供了优选粘膜型药物送递组合物，和一些特别有利用于改善某些动物若干病症的新型组合物。
本发明中的“粘膜”包括动物身体的所有粘膜，包括颊、牙、肠胃、鼻、直肠、结膜、舌下、尿道、子宫、阴道、囊(膀胱)等。可按本发明治疗的动物身体系统包括心血管的、呼吸的、肠胃(GI)的、中枢神经(CNS)的、免疫的、肌(与)骨骼的、繁殖的、泌尿的、体被的等。如下所述，用本发明可治疗的病症包括大部分用药物可治疗的疾病。
透过粘膜(即透粘膜)给药能提供许多药物全身吸收的替代途径，且特别有利于用于那些仅可以注射形式或在首过肝脏代谢的水平很高的药物。从粘膜表面释放出的药物可对环境和/或粘膜表面周围组织提供局部给药。通常这些周围组织也具有粘膜表面。
在一些实例中，药物送递系统(如TMDD)可提供药物的双向释放。即药物可由TMDD朝粘膜表面冒出，来穿过粘膜全身给药，药物也可从TMDD释放而远离粘膜表面，释放到粘膜表面周围的环境中，如口腔、阴道、眼睛表面、膀胱等。另外，这种药物释放系统也可提供专门的朝粘膜或专门的远离粘膜的单向送递。一些药物送递系统还提供梯度以便于朝粘膜或远离粘膜朝周围环境药物释放的提高。
本文所公开的系统和方法特别适用于动物护理的所有领域。但需要注意的是素因的时常性、饲养条件、或对特定品种的约束机理将影响疗法的选择。
本文所用的“动物”包括所有非人类动物，包括家畜和野生动物，如非人类灵长类动物、家畜、陪伴(companion)动物、海洋动物、动物园(zoo)动物、有皮毛动物、外来动物等。也可用“大型”、“小型”、“陪伴”或“难俘获的”群名来指动物的类型。所用的群名并不限制本文所述的方法，仅用于解释特定的疗法，通过群名的特征解释更易于理解。
通常，术语“大型动物”包括通常视为家畜的动物，如牛、羊、猪、家禽、马等。这些动物通常是以牧群或禽群饲养的，而且还可进行群体健康管理程序。但，在不同大型动物种系或大型动物的系统种系中也存在对特定疾病疗法选择的影响。例如，治疗自由放牧的肉用母牛与治疗圈养的奶牛有明显差异，前者极少接受给药处理，而后者易于用给药处理。另外，许多猪和家禽饲养场的密集管理方法通常不利于重复处理，而这是某些疾病治疗或诊断所必须的。
术语“小型动物”指狗、猫、雪貂和其它作为宠物的动物。术语“难俘获的动物”指包括熊、虎、狮子等，通常不能驯养、要关在动物园中的动物。“海洋动物”包括鲸鱼、海豚、海牛、海狮等。本领域技术人员可以理解，一些大型动物(如马)，可以在与牛放牧条件下关养，而另一匹马则可象小型动物宠物一样关养。因此，上述种群不能依赖于种族的精确性，而仅仅是为讨论本文的各种治疗方法方便而言的。
Ⅰ.透粘膜药物送递系统
适用于本发明的透粘膜药物送递系统包括已知的TMDD系统。已知的TMDD系统公开于，如美国专利No.3,699,963；3,972,995；4,876,092；4,900,552；5,113,860；5,578,315；5,639,469；5,688,520；和U.S.5,780,045。适用于本发明的优选TMDD是美国专利No.5,750,134和5,750,136中公开的。通常，这些专利所公开的TMDD包括分散在疏水弹性组分中的聚合树脂组分。
按本发明，优选的用于TMDD的组合物包括聚丙烯酸、线性弹性体和交联弹性体。按一优选实例，聚丙烯酸可以是Carbopol 971P或974P(可从B.F.Goodrich购得)。线性弹性体可以是聚异丁烯、VISTANEX(LMMH)(可从Exxon Chemical购得)，交联弹性体可以是Polysar Butyl XL10,000(80％交联)(可从Miles,Inc购得)。也可加入聚异丁烯。可从Goodyear Tire and Rubber Comangy购得商品名为NYTSYN2210的聚异丁烯。
Carbopol 971P或974P与某比例的交联弹性体和异丁烯的混合，能改进粘膜药物送递贴片的粘附质量和药物释放特性(特定的待送递药物需要变化)。适合的LMMH:Polysar Butyl XL 10,000的比例为1∶2到5∶1，较佳的是3∶1到5∶1，更佳的是4∶1。本实例特别有利于某些动物(如狗、猫、马等)粘膜的非侵袭性药物送递。
较佳地，将药物结合到本发明的TMDD基质组合物中。药物较佳地存在有效剂量，这取决于所用的药物品种、预计治疗，和用含有药物的某单独组合物运用预定持续的时间。结合入组合物的药物量的实际限制是高于此量组合物就会丧失粘附到粘膜表面的粘力，而低于此量就不能达到和/或维持该药物的治疗有效血液水平。通常，优选范围是约占生物附着性组合物总重的0.1％到25％。较佳地，药物可以持续方式从组合物释放出一段时间(即，至少约6小时，较佳地是至少约12小时)。
在一些实例中，TMDD的组合物还包括渗透增强剂(PE)。较佳地，PE能便于将TMDD中的药物通过粘膜送递到体循环。转移的便利能使药物作用迅速。但，除便于药物转移外，较佳地选择避免对粘膜造成伤害的PE。适用于本发明的渗透增强剂的例子包括阴离子型表面活性剂(如月桂基磺酸钠)；阳离子型表面活性剂(如氯化十六烷吡啶)；非离子表面活性剂(如聚山梨醇酯80、聚氧乙烯9一月桂基醚、单月桂酸甘油酯)；脂类(如油酸)；胆汁盐(如肝胆酸钠、牛磺胆酸钠)；和相关化合物(如牛磺-24,25-二氢梭链孢酸钠)。
一可用于某些粘膜的优选渗透增强剂是单月桂酸甘油酯，可以商品名Lauricidin从Lauricidin Inc.，购得。将Lauricidin用在TMDD系统中，可(1)减少药物起作用所需的时间；(2)增加渗透粘膜的药物量；和(3)对粘膜有极小的作用或没有作用。另外，Lauricidin与许多TMDD贴片配方相容，且在这些运用中将研磨问题最小化。
如上所述，TMDD可提供单向透粘膜药物送递。在一实例中，可在不含药物的粘合聚合物的外部区域含有装满药物的聚合物内核。然后在装满药物的内核和外部区域上覆盖一不透水的粘性膜层，它能有效地密封含聚合物的药物内核的一个表面。与牙龈粘膜接触的内核表面没有粘合剂的防渗膜，使药物朝粘膜释放。
粘合剂的外部区域可以是为装满药物的聚合物或不同配方的粘合剂聚合物。这种两部分系统的一个优点是可以改变贴片外部区域的粘合剂，而变化内核聚合物的药物释放特性。也可用这种防渗透薄层来控制贴片的膨胀比例和溶解，从而增加在某些环境中贴片的寿命。
本文所用的“防渗膜”可以对结合到TMDD中的释放的药物是不通透的。所以，用这种防渗膜可确保TMDD中的所有药物朝粘膜释放。另外，“防渗膜”可对在TMDD周围环境中吸收到TMDD中的液体是不通透的。
TMDD还可包括“半透膜”。如果将其置于TMDD粘膜表面附近，可用半透膜来控制药物朝粘膜释放的速度和/或改进药物的局部耐受性。如果将其远离TMDD的粘膜表面，可用它控制TMDD周围液体的吸收。
本发明的TMDD还包括药物或“药剂”。本文所用的术语“药剂”包括任何可用于对人或动物诊断、医治、改善或其它处理病症的药剂或药剂组合。除非特别指出，术语“治疗”或其衍生，包括本文所用的“治疗方法”或“进行治疗”，表明出于任何原因将药剂给予动物。术语“治疗”并不意味着将治疗方法与诊断方法、姑息方法等区分开。
本发明的药剂例子包括(但不限于)：合成代谢药(如boldandiol、乙基雌烯醇、米勃龙、诺龙、羟甲烯龙、司坦唑、睾酮)；抗菌剂/抗生素(如氨基糖苷类，包括：阿米卡星、安普霉素、双氢链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、大观霉素、万古霉素；先锋霉素，包括：头孢克洛、头孢他啶、头孢氨苄、头孢噻吩；克林霉素；氯己定、脂肪酸单酯(如单月桂酸甘油酯)；氟喹诺酮，包括恩氟沙星、环丙沙星；大环内酯类，包括红霉素、洁霉素、泰洛星；青霉素，包括有或无增效剂的阿莫西林、氨苄西林、海他西林、替卡西林；四环素及其类似物；有或无增效剂的磺胺药物，包括磺胺氯达嗪、磺胺地索辛、磺胺二甲嘧啶、磺胺喹喔啉；抗真菌药(如米康唑、伊曲康唑、灰黄霉素、单月桂酸甘油酯、甲硝唑)；抗癌药(如放线菌素D、顺铂、阿糖胞苷、阿霉素、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、培高利特、嘌呤类似物、硫酸长春新碱、长春碱、长春新碱)；解毒剂和反转剂(reversing agent)(如阿脱品、2-PAM、纳洛酮、盐酸烯丙吗啡、育亨宾、阿替美唑)；抗组胺剂(如色甘酸钠、苯海拉明、美吡拉明、曲吡那敏)；解热药(如对乙酰氨基酚)；非甾类抗炎药(NSAID)(如氟尼辛葡甲胺、阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸、萘普生、保泰松、齐留通(zileutin))；甾类抗炎药(如倍氯米松、不地萘德、地塞米松、氟他米、氟尼缩松、氟替卡松、异氟泼尼龙、泼尼松龙、曲安西龙)；抗血栓药(如阿司匹林)；止咳药(如麻醉性镇痛药、美沙芬、福尔可定)；支气管扩张药(如阿脱品、沙丁胺醇、可仑特罗、吡布特罗、沙美特罗、非诺特罗、氨茶碱、格隆溴铵、特布他林、茶碱)；拟副交感神经药(如甲氨酰甲基胆碱)；抗胆碱能药(如阿脱品、异丙脱溴铵、噻托溴铵(tiotropium))；抗病毒药(如嘧啶核苷，包括碘苷、曲氟尿苷；嘌呤核苷，包括阿糖腺苷、阿昔洛韦；利巴韦林、金刚烷胺、干扰素和其诱导剂，和其它混合的抗病毒药，如氨硫尿、齐多夫定(zidovine)、苯并咪唑)；拟交感神经药(如肾上腺素)；心血管药(如钙通路阻滞药：地尔硫、硝苯地平、维拉帕米)；抗心率失常药(如阿普洛尔、胺碘酮、普鲁卡因胺、普萘洛尔、奎尼丁、噻吗洛尔、维拉帕米)；血管活性药(如caprotil、肾上腺素、肼屈嗪、异克舒令、硝酸甘油、己酮可可碱、酚妥拉明、哌唑嗪)；强心剂(如多巴酚丁胺、多巴胺、洋地黄毒甙、地高辛)；中枢神经作用药：如麻醉药包括巴比妥类药物；抗惊厥药，如氯硝西泮、二苯乙内酰脲、扑米酮；抗抑郁药：如SSRI(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)；镇吐药：如多潘立酮、甲氧氯普胺；催吐药：阿扑吗啡；麻醉性镇痛药：可待因、哌替啶、芬太尼、氢可酮、度冷丁、吗啡、羟吗啡酮、布脱啡诺、丁丙诺啡、喷他佐辛；非麻醉性镇痛药，包括醋氨酚、阿司匹林、安乃近；呼吸刺激剂：如咖啡因、多沙普仑、唑拉西泮；镇静剂/安定药，包括：巴比妥类药物；α2拮抗剂(如地托咪定、美托咪定、右美托咪定、卡芬太尼、地西泮、氟哌利多、氯胺酮、咪达唑仑、吩噻嗪)；安定药(包括丁酰丙嗪、氯丙嗪、丙嗪、三氟丙嗪)，罗米非定、赛拉嗪；利尿药(如氯噻嗪、呋赛米)；口腔卫生药(如单月桂酸甘油酯材料和口腔用活性抗菌素)；肠胃药(如西咪替丁(H2激动剂)、法莫替丁、雷尼替丁、奥美拉唑)；激素(如ACTH、烯丙孕素、雌二醇17β、雌激素GNRH、促卵泡成熟激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、胰岛素、甲地孕酮、褪黑激素、米索前列醇、诺孕美特、黄体酮、睾酮、左甲状腺素、群勃龙)；免疫调节剂(刺激剂包括：左旋米唑、咪喹莫特和类似物、生物衍生物；和遏抑药，包括硫唑嘌呤)；杀内寄生虫剂(如伊维菌素、甲苯达唑、莫能星、莫仑太尔、莫昔克丁、奥芬达唑、哌嗪、吡喹酮、噻苯达唑)；缩瞳药(如乙酰胆碱、卡巴胆碱、匹鲁卡品、毒扁豆碱、异氟磷、乙膦硫胆碱；磷定(prolidoxime))；散瞳剂(如肾上腺素；苯肾上腺素)；散瞳剂/睫状肌麻痹剂(如阿脱品、东莨菪碱、环喷托酯、托吡卡胺、安胃灵)；前列腺素(如氯前列醇、地诺前列素、氨丁三醇、芬前列林、氟前列醇)；肌肉松驰剂(氨戊酰胺、氯苯甘油醚甲氨酸酯、美索巴莫、非那吡啶、替来他明)；平滑肌刺激剂(如新斯的明、缩宫素、丙胺太林)；血清素；泌尿酸化剂(如氯化铵、抗坏血酸、甲硫氨酸)；维生素/矿物质(如维生素A、B、C、D、K、E)；等。
TMDD可含有一种或多种药物。另外，药物送递装置的表面区域、形状和厚度可变，取决于：粘膜的大小和/或形状、装置的设计(如模型或储器)、药物送递所需的速度、药物作用位点(如局部或全身)、粘附持续时间、药物送递所需的浓度、药物释放所需的持续时间、药物的量等。适合的形状例子包括平行四边形(如正方形、矩形)、梯形、三角形、圆形、椭圆形等。
Ⅱ．粘膜
粘膜分布遍及动物和人的全身，通常在体腔的表面。在某种程度上，粘膜的功能是控制体腔表面区域上物质的进出。所以，粘膜可作为控制从体腔表面流失水的屏障，也可防止外来物(包括传染剂、毒素、变应原等)进入身体。适合于本发明方法的粘膜例子包括(但不限于)颊、牙龈、肠胃、鼻、直肠、结膜、舌、输尿管、子宫、阴道、膀胱等。
虽然粘膜之间有许多共同点，但在身体不同部位的粘膜间也存在差异。这些将导致与粘膜相关的独特身体系统特性。例如，除了具有屏障功能外，小肠内的粘膜还包括破坏碳水化合物、蛋白质和其它由肠线吸收的聚合营养物质的细胞功能。不同位置粘膜间的差异需要对TMDD改进以解决特定膜之间的细微差异。另外，即使在特定位置，细胞含的粘膜也具有对特定膜唯一的特性。例如，在口腔牙龈膜是薄的角质上皮，而颊膜是薄的非角质上皮。由此，由于上皮组织间的差异，口腔中的所有粘膜不具有均匀的渗透率。
但由于相对于皮肤粘膜总体增加的渗透率以及无毛发或其它扩散抑制结构，使得粘膜有利于在动物中药物送递侵入口，因为要经历由肠胃道和肝第一遍清除的前全身代谢旁路。另外，由于方便性增加、安全或可进行全身给药路径，某些治疗运用的粘膜可行性提供了增加的治疗和诊断选择。
Ⅲ．可治疗的病症
本文所公开的装置和方法可用于治疗许多动物身体的全身或局部疾病，通过全身或局部给予药剂。如本文所用的术语“病症”通常指任何传染性、非传染性、病理性、生理性、心理性、生化或其它动物身体任何部分的疾病，可将药剂结合入本发明的药物送递装置中，来诊断、医治、防止、加重或其它改善。通常，本文公开的方法特别有利于将治疗药物给予动物，来治疗或改善动物的病症。
本发明可特别适用于需要将药物释放维持一段时间(与特定的装置药物释放的持续时间相当)的病症。对于任何要治疗的病症，为施用药物送递装置选择的粘膜可取决于以下因素：所需的治疗结果、膜的可接近性、在施用或除去装置时操作或箝制动物的便利性、以及治疗管理的方便性、安全和技术水平。
另外，可将药物送递装置最佳化用于特殊的用途。除了需要治疗的病症外，还因将以下因素考虑的到特殊用途的装置最佳化中，包括：年龄、品种、体重、性别或温度。为特殊用途可操作装置的特性包括厚度、表面区域、粘附持续时间、释放持续时间、药物组合物、释放速度、释放方向、释放梯度、膨胀等。
以下可按本发明治疗的疾病的描述并非全面的。而是为本发明的有利方法提供实例的。
A．中枢神经系统疾病
本发明可用于直接治疗中枢神经系统(CNS)的疾病，包括例如癫痫、抑郁症、运动失调、不良行为(如兴奋、恐惧、攻击行为)、恶心、呕吐等。本发明也可用于治疗其它通过CNS的疾病，举例为末梢性疼痛缺失、诱导呕吐、肌肉松弛、镇静、化学约束等。
1．镇静
在进行一些兽医诊断或治疗过程中(包括小外科和牙科)，通常要使动物安静。另外，在运输、刷拭或关养过程中，也可用镇静来减少焦虑。通常这些过程通常是由动物的主人、训练员或管理者进行的，但他们在肠胃外(如皮下(SC)、静脉内(IV)、或肌内(IM)途径)给药上不娴熟。而且，许多镇静剂是以口服剂形式购得的，通常难以控制口服给药的作用开始以及镇静的水平。
但将含有镇静剂的TMDD给予粘膜，可以提供简单的药物给予，而且只需极低的技术水平就可给药。如本文所述，镇静的作用开始和水平的控制可通过药物的选择、装置中药物的量、渗透增强剂的存在与否、装置的设计、装置的大小和厚度等。可通过装置中药物的量或施用该装置的持续时间来控制药物作用的持续时间。所以，可在粘膜上简单移去TMDD来结束药物的作用。
在陪伴动物中的典型运用中，可在口腔粘膜上(如颊或牙龈膜)用胺镇静剂的装置。而在大型动物(如马和牛)中，也可用鼻粘膜。另外，在大型动物(如马、牛或猪)、野兽、动物园动物等中，阴道或直肠粘膜也可提供适合的给药位置。
在一实例中，本发明的方法提供TMDD运用来改善运输中的焦虑。这些运用可使长期海路、空路或陆路运输以及短期汽车运输(猫、狗或其它不习惯这种活动的动物)获益。按相关的法律和条约，含镇静剂的TMDD可由动物的主人或管理者在需要时从兽医处购买。
通常，运输大型动物(如马)产生的兴奋和压力，会同时对马和马的管理者造成危险。通过运用含镇静剂的TMDD，可给马略镇静以缓解动物的紧张和焦虑，从而也缓解了管理者的紧张和潜在的危险。
本发明TMDD的其它镇静剂用途包括，例如小型或大型动物产后的攻击性、手术后焦虑的缓解、手术后移动、紧张缓解触发或攻击等。
适合用于TMDD的镇静剂包括，如地西泮、丙嗪、赛拉嗪、巴比妥类药物等。一优选地用于动物的镇静剂是美托咪定。美托咪定和相关的化合物地托咪定和右美托咪定(dexmedetomidine)是已知的用于动物的镇静剂和/或镇痛药。对这些化合物的进一步讨论可见Stenberg D.,“α2-肾上腺素受体在失眠和疼痛上的生理作用：美托咪定的作用”Acta Vet.Scand.,85(1989)；Hamline Robert L.等人“确定美托咪定最佳剂量的研究”，Acta Vet.Scand.,85:89-95(1989)；和Sochel,W等人“用DOMOSEDAN(地托咪定HCl)对马的镇静和止痛：效力及其持续时间的剂量应答研究”Acta Vet.Scand.,82:69-84(1986)。
用于TMDD的美托咪定和其它镇静剂的适合浓度取决于已知的治疗用量数据。另外，本发明的实例提供了一些含各种浓度美托咪定的TMDD组合物，它们对不同药理作用提供不同的释放速度。
2．镇痛药
也可按本发明用透粘膜给予已知的中枢和外周作用的镇痛药。除美托咪定和相关α2肾上腺素能外，其它适合本发明的中枢作用镇痛药包括，如布脱啡诺、丁丙诺啡、吗啡等。外周作用镇痛药包括，如NSAID、皮质醇等。
提供本发明TMDD进行镇痛药给药治疗的疾病包括手术后的疼痛。例如，矫形手术通常与手术后的剧痛相关，从而需要反复注射镇痛药。将含镇痛药的TMDD给予粘膜，如牙龈膜，能提供维持24小时或以上持续的药物送递。用这种方法可显著减少许多与动物的医务或手术病症相关的监护时间。
其它可将TMDD送递镇痛药有利地使用于动物的病症包括，如肠胃疼痛，如马的腹绞痛(见下述)、肌(与)骨骼疼痛、胸疼、与产生的创伤相关的疼痛、与手术有关的任何类型的疼痛等。
3．其它
可用TMDD来治疗其它由CNS调节机理产生的或可用CNS调节机理改善的其它病症。这种病症之一是癫痫发作。在小型动物的这种病症中，如患癫痫或其它造成反复癫痫发作的病症的狗，通常在家里就会发作癫痫。通常，最快给予抗癫痫药作用的途径是静脉内。不幸的是，在大部分情况中，这种癫痫发生现场存在的宠物主人可能不精于IV注射给药。口服给药较不可行，因为起作用慢而且在癫痫发作过程中肌肉(尤其是咀嚼肌肉)收缩也有潜在危险性。然而通过含抗癫痫药物的TMDD，可接受的粘膜如牙龈、颊、阴道或直肠膜可安全有效的进行给药。当然这种TMDD给药也适用于人类患者。上述适合的抗癫痫药包括，如苯巴比妥、二苯乙内酰脲、扑米酮、氯硝西泮等。
也可按本发明的方法给予中枢作用的催吐药和镇吐药。例如，在一实例中TMDD可提供催吐药。TMDD可以是分开的或作为应急试剂盒的一部分，用于动物或人食用了有毒物质时。
TMDD也可与中枢作用的活性刺激剂(如多沙普仑)一起提供。
其它可通过CNS机理治疗而本文没有特别提到的疾病可由本领域技术人员鉴别，并含概在本发明范围中。
C．眼科疾病
本发明的一个有利的用途是可用于治疗某些可用TMDD治疗的眼科疾病。在许多情况中，本文所公开的用TMDD可治疗的动物的眼科疾病，也可同样有利于人类的眼科疾病。
可用本发明治疗的眼科疾病包括角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎(iridititis)、巩膜炎等。这些疾病在起源时可以是传染性的、外伤性、手术或免疫调节的。一些可用本发明治疗的病症的熟知例子包括角膜溃疡、传染性角膜炎(尤其是牛的)、马的复发性葡萄膜炎(夜盲症)、虹膜睫状体炎、青光眼、眼眶蜂窝组织炎、慢性表层性角膜炎等。
许多眼科疾病的一个共同特点是需要频繁反复给药治疗。急性炎症或干扰性眼科疾病通常需要每天处理6-8次或更多。对成年人而言，反复给予滴眼液、软膏或其它形式的眼用药是非常不方便的。对儿童而言，需要付出许多努力才能进行这种反复给药。对一些动物而言，这是非常危险的。另外，许多时候，一些动物园动物、野生动物、马或其它大型动物而言，每次给药至少需要两个人才能进行。整天为动物反复治疗对动物主人而言不是可行的。另外，需要一个或更多人来为动物或住院动物进行滴眼给药费用是非常昂贵的。
在一些情况中，因困难、不便或其它原因，减少人或动物治疗给药的频率将延长康复所需的时间。另外，如果治疗激怒的马、受恐惧的狗或危险性的极难俘获的动物需要镇静时，反复需要治疗眼部也需要镇静。
在一实例中，本发明可便于眼科疾病的治疗，通过用本发明的药物送递装置提供持续释放的所需眼科药物。按该实例，可将药物送递装置用在角膜组织。对于一些需要局部给予药剂的情况而言，可提供朝眼表面和且远离粘膜单向释放的送递装置。对于一些疾病而言，需要双向释放。
通常，可将组织用在眼睑边缘和角膜穹窿之间的角膜上。显然，在角膜损伤(如溃疡)时，应将装置置于角膜的某个部位，可避免眼睑开和关时对损伤的进一步刺激。可以猜想，偶然也要将送递装置置于眼的角膜或巩膜上。
当结膜运用装置是眼科疾病治疗的优选膜位置时，同样也可适用于需要全身治疗的非眼科疾病。按该实例，可用双向装置或单向装置(朝粘膜释放)释放药物的TMDD。用于全身作用的与TMDD一起给予的实例包括镇静剂、镇吐药等。
开将通常用于治疗眼科疾病的药物结合入结膜贴片中，包括抗菌素、类固醇、散瞳剂、睫状肌麻痹药等。
D．呼吸疾病
本发明也提供了对动物呼吸疾病的治疗。这些疾病包括传染性疾病、免疫调节的、由机械原因造成的。在该实例中，本发明的TMDD中可包括抗菌剂、抗病毒药、抗原虫药或其它可有效清除传染剂的药剂。另外，在本发明的TMDD中也可含有皮质醇、β-阻滞药、α或β肾上腺素能、抗组胺剂、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、脂肪氧化酶抑制剂，或其它可有效治疗炎症或免疫调节呼吸疾病(如变态反应、小气道疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管炎、感冒等)的药物。可将TMDD最佳化以适用于给药及将药物送递到任何适合的可接受粘膜。
按本发明，可避免动物或动物护理者的恐惧，还可避免有频繁触发给予许多有效治疗呼吸疾病的药物相关的不方便。另外，许多时候关养牛或马的牲口棚的通风很差，含有很高水平的氨或霉菌孢子，或干草或谷物灰尘，这些会加剧呼吸疾病。在这种和其它环境中，疗养的最佳环境是在室外。但由于需要频繁重复给药、方便、经费或缺少人手，依旧将动物关养在室内。这不但极低治疗效果，也延长治疗的时间。
所以，通过在本发明的TMDD中提供选定的治疗剂，频繁重复治疗的需要将减少，并可治疗剂总血液水平的均一性。另外，在一些环境中，在治疗过程中将动物关养在通风良好的环境中，将减少呼吸疾病的总恢复时间。
E．心血管病
本发明还提供对动物心血管病的治疗。这些疾病包括，如心肌病、节律紊乱、高血压、低血压、充血性心力衰竭等。可将TMDD最佳化以适用于运用和将药物送递到任何可接受的粘膜，而且TMDD含有心血管药物，如普萘洛尔维拉帕米、硝酸甘油，或其它上述列出的药物。
F．肠胃病
本发明还提供了对动物肠胃(GI)病的治疗。这些疾病包括，如GI运动过强、GI运动减弱、GI痉挛、GI溃疡、寄生物感染等。可将TMDD最佳化以适用于运用和将药物送递到任何可接受的粘膜，而且TMDD含有药物，如新斯的明、灭吐灵、西咪替丁，或其它上述列出的药物。
在一些实例中，本发明尤其适用于对马肠胃病的治疗。马与疼痛相关的肠胃病通常指腹绞痛。时常受痛苦折磨的动物的产生的征兆相似，即使起源可以是胃、小肠或大肠。典型征兆包括心率增加、呼吸率增加、抓搔、打滚和踢腹部。临床征兆的持续时间和持续性可为兽医提供确定病因、执行治疗方案和产生良好预后的信息。
可用药物控制腹绞痛的病因，如嵌塞(粪便、砂石等)、GI运动过强、GI痉挛、胃扩张、胃溃疡、寄生物感染等。其它如肠套叠、扭转、肠纽结或其它GI移位疾病通常需要用手术治疗。但在患病的初期，难以决定是用药物控制还是用手术治疗比较好。所以，当动物初次表现出腹绞痛的临床征兆时，重要的是要进行适当的治疗以减轻痛楚，并减少动物或操作人员受伤害的危险性。在一些情况中，在等待兽医达到时，可由主人或其它农场人员进行给药。在这些情况中，重要的是，进行的治疗不能过度而掩盖了辅助兽医作诊断的征兆。
马腹绞痛的镇痛治疗通常以IV、IM或口服进行。当用口服时，治疗起作用非常慢。如果有娴熟的人员，可用IV给药以快速起作用。但当需要反复治疗时，重复注射是不理想的。在怀驹的情况中，反复注射尤其会对动物产生恐惧。
有利的是，本发明的方法提供相对较迅速的治疗有效剂量的镇痛起作用，而无需注射。所以，护理者所需的技术水平可有所下降。另外，TMDD提供的持续药物释放也减少了重复治疗的需要。如果腹绞痛持续且需要其它治疗时，可用一个或多个随后的TMDD，而对动物造成的恐惧较少。如果需要终止镇痛治疗，只需移去TMDD。
可以预计可将含镇吐药的TMDD用于所有类型的腹绞痛(包括成年马的嵌塞腹绞痛)治疗。这种方法也特别有利地用于初生马驹因胎粪或其它嵌塞病导致的腹绞痛。另外，一旦提供了足够治疗作用的镇痛药后，可将马驹引入母马所在的小牧场，而较少了因打滚、弹踢或抓搔附近的栅栏、树或其它可能伤害马驹的对象而造成伤害的危险性。简单移去TMDD即可提供对临床征兆的重估计，而没有镇痛药掩盖的干扰。
许多时候，要将患有需手术治疗的腹绞痛的马运输到手术场所。在运输过程中，需要提供持续的疼痛缓解，以防止动物在运输车辆中伤害自己。给予含镇痛药或镇痛药/镇静剂组合物作为单制剂或复合性制剂的TMDD，能在运输过程中提供持续的药物释放，以缓解疼痛或焦虑。
用于肠胃病的TMDD可置于任何粘膜处，包括口、鼻、胃、肠、结肠、阴道、直肠等。用于治疗腹绞痛的TMDD中可含有任何已知的镇痛药，包括非甾类抗炎药，如保泰松、氟尼辛葡甲胺或赛拉嗪、美托咪定(demetomidine)、布脱啡诺、酮洛芬、喷他佐辛、哌替啶等。按动物的大小、疼痛的程度和作用所需持续时间，选择不同浓度和药物释放速度的TMDD。
G．肌(与)骨骼的疾病
本发明还提供对动物肌(与)骨骼疾病的治疗。这些疾病包括，如肌炎、关节炎、腱炎、粘液囊炎、蹄叶炎、创伤等。可将TMDD最佳化以适用于运用和将药物送递到任何可接受的粘膜，而且TMDD含有药物，如皮质醇、NSAID、肌肉松驰剂，或其它上述列出的药物。
H．繁殖
本发明还可用于动物生殖系统疾病的治疗、改善或其它改变。在此实例中，药物送递装置可提供穿透粘膜的双向释放药剂或单向释放药剂，从口、阴道、直肠等进行透粘膜给药。另外，可单向从粘膜从表面将试剂释放到粘膜(如阴道、子宫等)作为的环境中。
按本发明，TMDD可含有任何适用于治疗特定生殖疾病的药物。在一些实例中，TMDD可含有抗菌剂、抗真菌药、抗病毒药或其它治疗传染性疾病的试剂。在其它实例中，这种装置可含有较少或其它诱导发情的试剂(如前列腺素F2α、褪黑激素等)。在其它实例中，TMDD可提供堕胎药的给予，如前列腺素PGF2α、己烯雌酚、催产素等，以除去不希望的怀胎。
在一实例中，可以预计TMDD可含有激素，如雌激素、黄体酮、黄体生成(lutenizing)激素、促卵泡成熟激素、烯丙孕素等，用于一群动物同时发情。
TMDD也可用于分娩前后(periparturient)的病症。用于分娩前后的TMDD可含有激素或其它能辅助诱导分娩、增加子宫收缩来挤出残留胎盘的试剂等(如催产素)，当有产后子宫脱垂可能时来减少子宫的活动力。TMDD也可含有催产素、多潘立酮等，用于产后无乳或其它下乳失败。
Ⅰ．免疫疾病
本发明还提供了对免疫系统疾病的治疗。在一实例中，TMDD可含有能提供抑制免疫应答、变态反应等超活性的试剂。适合的试剂包括，如类固醇、抗组织胺(anithistamine)、白三烯拮抗剂、脂肪氧化酶抑制剂、干扰素、肾上腺素或其它上述列出的药物。
TMDD还可选择性含有免疫系统刺激剂或促进剂(facilitator)，以提高免疫应答。适用于此实例的化合物包括，如左旋米唑、咪喹莫特等。
在另一实例中，TMDD含有用于免疫接种动物抗抗原的抗原(免疫原)。如本文所公开的其它实例，可将TMDD构建成将抗原释放穿过粘膜的用于全身免疫，或远离粘膜来刺激粘膜表面的免疫。
本文所用的术语“抗原”指结构或功能能诱导动物免疫应答的物质或实体。所以，抗原包括(但不限于)灭活的整个微生物、减毒的整个微生物、整个病毒质粒、抗原性微生物/病毒成分或片段、化学或物理修饰的抗原、重组抗原和其它抗原或它们的组合。
J．其它
TMDD在动物中的其它用途包括，如用于治疗代谢疾病(如糖尿病、维生素缺乏症等)的药物。也可提供本发明的装置来释放驱虫药、利尿药、维生素或其它营养物等。可以预计当患者必须逐渐断药时，本文所公开的装置和方法特别有用。另外，在终止皮质醇治疗后，可用一系列TMDD来提供逐渐递减释放的皮质醇，使患者断药，而不会有与骤然停止皮质醇给药相关的严重代谢疾病的产生。
实施例
实施例1制备TMDD基质
表1和2列出了用不同比例聚丙烯酸、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯(PIP)和XL-10,000制备出的TMDD制剂。可从Exxon Chemical购得商品名为VISTANEXLMMH的聚异丁烯。优选的聚丙烯酸是从B.F.Goodrich购得的Carbopol 971P NF。Carbopol 971P轻微交联得到“鱼网状”水合凝胶结构。相反，Carbopol 934P含有苯，较高度交联形成“马勃科菌状(fuzzball)”凝胶结构。聚异戊二烯(PIP)可从Goodyear Tire&Rubber Company购得，商品名为NATSYN2210。XL-10,000是从Miles,Polysar Rubber Division of Miles,Akron,OH购得的预交联丁基三元共聚物橡胶。
用常规两锟磨挤压PIB，直到在轧锟上形成薄层。然后将PIP或XL-10,000混入PIB，直至均匀分布。在研磨过程中以小的递增量加入Carbopol。用小刀切下形成的聚合物薄板，并将其作成球形物。将此球形物再置于轧锟，再次混合，将聚合物压成薄板。重复这种过程，直到Carbopol与基质完全混合。
如果要混合，开先研磨药剂将其颗粒大小减至约2-100μm。可将其与Carbopol混合5分钟，产生与Carbopol粉末均匀分散的药物。加入药物前在80℃真空将Carbopol脱水1小时。通常如果Carbopol中水分含量小于约2％，则无需脱水。
研磨结束后，将聚合物基质压成20mil(508μm)的薄板。让聚合物松弛后，在一面加上丙烯酸酯压敏粘附涂层的聚氨酯膜(如可从3M Co.购得TEGADERM外科绷带)。冲出12mm直径的小孔。任何测试这些小孔的膨胀、粘附特性、药物释放特性和效力。
表1和图1-3说明了相同制剂中Carbopol 934P和971P之间粘附特性的差异(体内：见以下的评分标准)。
表1：贴片制剂-C971与C934P
制剂编号     成分 百分比/50g一批
    A     PIB     20
    XL10,000     15
    C934P     65
    E     PIB     20
    XL10,000     15
    C971P     65
    G     PIB     43
    PIP     7
    C934P     50
    H     PIB     43
    PIP     7
    C971P     50
    I     PIB     43
    PIP     7
    XL10,000     10
    C934P     40
    J     PIB     43
    PIP     7
    XL10,000     10
    C971P     40
表2：体外药物释放研究：聚合物比例作用
                                         重量％
制剂编号  PIB∶XL比例    PIB  XL10,000    971P    PIP  ANTIPY(％)
    R     4∶1     40     10     48     0     2
    S     1∶1     25     25     48     0     2
    T     4∶1     40     10     40     8     2
    U     1∶1     25     25     40     8     2
    V     2∶1     30     15     53     0     2
    W     0.5∶1     15     30     53     0     2
图1-3显示了表1所列出的6种制剂体内粘附和贴片膨胀评分的差异。每个值代表每种制剂3个贴片的平均值。将这些贴片用于狗的牙龈组织，并在每个时间间隔记录牙龈组织粘附直径的增加和程度评分。通过确定贴片依旧粘附于牙龈组织的“侧边”量来确定粘附评分。“侧边”指1/4周长。膨胀评分即为浸泡的直径(基础直径=12mm)。
图4-6显示了表2所列出的6种制剂体内粘附和贴片膨胀评分的差异。每个值代表每种制剂3个贴片的平均值。如图1-3所述，用这些贴片和评分方法。在依旧过程中制剂R、S和V表现出极佳的粘附特性。制剂W与其它制剂相比初期时点较差。含有8％聚异戊二烯(PIP)的制剂T和U表现出随时间推移的变质现象。在所有情况中，含较多XL10,000百分比的每种制剂的比较也具有极低的基质膨胀。
实施例2聚合物比例对药物释放的影响
用安替比林(antipyrene)(分子量MW=188.2)作为测试药物分子，评估通过改变记录聚合物XL10,000和聚异丁烯的比例对控制药物释放的影响。以2％w/w将安替比林加入到聚合物基质中。图7显示了随着XL10,000相对于PIB百分比的增加，4小时结束后药物释放的总量减少。图8显示了这些制剂中可见的典型药物释放特性，还结合8％w/w聚异戊二烯(PIP)不明显影响制剂T和U的药物释放。所以R与T和S与U在药物释放动力学上表现类似；但与S和U相比，制剂R与T在所有时点释放较多的药物。
如图5所示，所有时间中PIP确实影响贴片如何粘附于牙龈组织。这些运用中优选的制剂是R、V、S和W。
结果证明对基质组合物的控制将影响药物送递系统在膜粘附和膨胀上的表现，以及任何控制药物释放动力学。所以，当需要药物高流出量时制剂R是优选的。而制剂S可用于需要更持续药物释放的情况。
实施例3用渗透增强剂优选治疗应答
将非离子表面活性剂作为渗透增强剂(PE)Lauricidin制入实施例1和2的TMDD中。用药物美托咪定来研究Lauricidin对全身药物吸收的影响。表3列出了4种制剂的单个成分(单位为克)。每种制剂约为50克材料。
                 表3：LauricidinTMD贴片的配方
                    制剂编号//材料(单位为克)
 材料     Ⅰ     Ⅱ     Ⅲ     Ⅳ
 PIB     16.0     14.0     16.6     16.0
 XL10,000     4.0     3.5     4.2     4.0
 971P     27.5     27.5     27.5     27.7
 MED     2.5     2.5     1.25     2.5
 LCN     0.5     2.5     0.5     0.25
PIB，聚异丁烯；XL10,000,Polysar:971P,Carbopol；MED，美托咪定；LCN,Lauricidin。
美托咪定是α-2激动剂，作用于中枢神经系统产生镇静和镇痛的药理作用。Hamline Robert L.等人，“确定美托咪定最佳剂量的研究”，Acta Vet.Scand.,85:89-95(1989)。冲压出直径为12mm表3中制剂的贴片，并将它们粘在狗牙龈组织上。给予贴片后，在特定时点记录镇静的心电图和观察评分。
α-2激动剂(如美托咪定)在心脏中产生的房一室阻断将导致心动过缓。狗的心脏对美托咪定非常敏感，所以心动过缓应答给出早期表面药物已从送递系统释放出并在全身循环。图9显示了将含5％w/w美托咪定(无渗透增强剂)的贴片给予狗(N=4)犬牙后的上牙龈膜时，心动过缓的应答。如图9所示，将TMDD贴片给予牙龈膜30分钟后，产生的心动过缓应答表明药物迅速从装置中释放出，并吸收入粘膜。镇静起作用较慢，因为CNS中药物的治疗水平必须累积到有效的组织浓度。给予贴片4小时后，有最大镇静作用，而此时心动过缓的应答已稳定。对于一些运用，如对运输动物的镇静，这种缓慢起作用不会造成问题，因为镇静的诱导是平缓而持续时间长的。但对其它运用而言，在需要短时间持续镇静但必须是较深的情况中需要迅速起作用。
图10显示了将含5％美托咪定和1.0％w/w Lauricidin的贴片给予狗(N=7)犬牙后的上牙龈膜时，心动过缓的应答。图10显示含1％w/w Lauricidin的制剂使药物应答曲线左移。无PE(图9)时，给药1.5小时后，心率减少47％。有PE(图10)时，1小时时，发生30分钟左移并伴有类似的心率47％的减少。但心动过缓是美托咪定无危险性的副作用，而且也不是送递系统研究的感兴趣的药理应答。镇静(尤其)和镇痛是这类药物和送递系统研究中所需的两个特征。图10显示就相当的镇静水平而言，起作用时间上约降低2.5-3小时。所以，PE使药物更迅速地离开TMDD渗透粘膜，实现治疗水平时间更短。
制剂Ⅱ(见表3)含有5％w/w Lauricidin。压成薄板后这种贴片制剂特别刚性，不具有足够的粘膜粘性以保持在牙龈膜上的粘附。所以可见Lauricidin有上限，在上限以上就与制剂不相容(刚性和缺少粘性)。
制剂Ⅳ(见表3)含有0.5％w/w Lauricidin；美托咪定的含量维持在5％量。图11显示了用狗(N=4)作测试的结果，而且表明Lauricidin还有下限，低于此下限Lauricidin不再促进药物穿透粘膜。这些结果显示应答曲线的右移，与图9所示相似(贴片制剂中不含Laurieidin)。
通过让足够的药物迅速穿透粘膜引发药理应答(在其它情况中由于口膜的屏障功能不会发生)，Lauricidin也可提高药物应答。制剂Ⅲ仅含有2.5％w/w美托咪定和1％w/w Lauricidin。通常美托咪定浓度为2.5％的贴片对狗表现出极小的镇静作用。但图2表明有PE的2.5％美托咪定与无PE的5％w/w美托咪定一样有效。镇静作用维持的时间似乎很短，因为给药4-5小时后参数评分开始朝基准值下跌。所以，PE可以使药物在初期大量渗透牙龈膜，但这不能维持长时间，因为送递系统中药物较少的原因。这可以是保存药物的方法，且同时使贴片结构能够有好的镇静作用但持续时间较短。图12还显示了含5％美托咪定加1％PE的贴片比其它制剂表现好。
所以，Lauricidin可作为有效的渗透增强剂，尤其对α-2激动剂。时间一应答曲线左移，且临界有效记录也可变得有效，因为增加了对牙龈膜的渗透率。另外，用贴片6小时后未观察到对粘膜的任何刺激或伤害，表明重复用含有Lauricidin的贴片是安全的。
实施例4制备单向TMDD
以表1的TMDD制剂，制备单向TMDD。在此实施例中，TMDD的形状是圆形的。如前所述，本发明的并非必须是圆形的，而可以是适合特定运用的任何形状，包括椭圆形、正方形、三角形、多边形等。
为了制备TMDD，从空白对照聚合物制剂上冲击出直径为20mm的圆形片。随后，再冲击出直径为12mm的圆形片，并将其从20mm片的中心移去。该移去中心的片上用直径为12mm的从相同聚合物制剂(该制剂含药物安替比林)上冲击出的冲片。图13是得到的单向TMDD 10的俯视图，图14是其侧视图。如所示，TMDD 10中心装满药物的区域1周围是外部无药物的粘附剂区域2。如本实施例所示，粘附剂区域2为4mm厚的粘附剂聚合物，环绕着中心区域1，从而使装满药物的区域1的侧边缘密封。然后用防渗膜5覆盖整个TMDD 10，该防渗膜能有效地密封除顶面6(直接与粘膜接触)以外的所有面。从TEGADERM制备防渗膜5。
图15比较了两种含相同量药物安替比林的贴片体外药物的释放，这两种贴片之一的侧面没有保护(边缘暴露)而另一则用空白聚合物环环绕(边缘不暴露)。将两种贴片粘附在玻璃载片上，在水中浸泡5小时。药物只能从TMDD的暴露边缘逃逸出。如所示，5小时的过程中，带暴露边缘的TMDD中药物连续浸出，而带不暴露边缘的TMDD没有探测到任何浸出的药物。所以，用防渗背衬膜和外聚合物环包住贴片，能控制无需的浸出。这可以确保药物只从粘附在粘膜上的贴片部分释放出药物送递系统。
本文所公开的含药物的聚合物中心区域也可被其它聚合物直接环绕，这些制剂可(1)提高对粘膜的粘附力，(2)控制贴片的总膨胀，(3)减缓贴片的溶解，和(4)改善贴片送递系统的总体表现。例如，外聚合物层可含有高百分比的交联弹性体(如XL-10,000)，这可减缓膨胀。同样开调节丙烯酸树脂与弹性体的比例来增加粘附力。
让中心区域的外环和外粘附剂区域的内环间存在一小的缝隙，使外区域反向卷曲以暴露出中心区域。当这两个环彼此接触时，就会消除。中心区域的表面积和外粘附剂区域的宽度都可改变，以产生适合选定粘附位置的贴片总尺寸。可用其它聚合物制备外区域，并设计其几何形状，使其有利于改善粘附力和贴片完整性。
也可将外聚合物区域作为第二药物储器，它可含有影响这些区域的药物作用。例如，外区域可含有膜渗透增强剂或血管收缩药/血管扩张剂(可影响贴片粘附位置的血流)。这两种方法都能改变药物吸收入粘膜的速度，从而提供控制药物送递的方法。
实施例5
不同贴片制剂的心血管和镇静作用
表4列出了用不同比例右美托咪定、聚丙烯酸树脂(Carbopol 974P或971P)、聚异丁烯(PIB)(VISTANEXLMMH)、聚异戊二烯(PIP)(Natsyn2210或Plioflex1027)。可从Goodyear Tire and Rubber Compay购得Plioflex1027。
如实施例1所述，用常规两锟磨，将右美托咪定、聚丙烯酸、PIB和PIP混合，压成约1.0mm厚。从压好的材料上冲压出约0.5-0.8cm2的圆形小片，用膜(如TEGADERM)封住背面和边缘。
进行了取决于吸水速度的贴片水合作用特性测定。用pH2.6的磷酸缓冲液覆盖无背衬、无边缘贴片24小时，描绘出重量(作为时间的函数)。计算水合速度，并以百分比表示。
用扩散池(Franz池类型)测定贴片的药物释放特性。将贴片用于SPECTRA-POR膜上。在374±5℃磷酸缓冲液(pH7)中进行测定。贴片通过膜吸收水介质，在接受槽的分散相将药物释放透过膜。在220nm测定右美托咪定的吸收。
下表4的贴片制剂的心血管和镇静作用在图16-19中说明。图18和19的镇静评分表示：正常=0；疲倦但能直立=1；能直立=2；躺下，直立有困难=3；躺下，不能直立=4。
               表4：贴片制剂*--C497P或C971P
制剂编号  成分     百分比 测定到的作用/图
 1  PIB     51     心血管图16
 PIP     7
 C974P     40
 右美托咪定     2
 2  PIB     51     心血管图17
 PIP     7
 C974P     40
 右美托咪定     2
 3  PIB     48     心血管/镇静图18
 PIP     7
 C974P     40
 右美托咪定     5
 4  PIB     48     心血管/镇静图19
 PIP     7
 C974P     40
 右美托咪定     5
*贴片1和2约0.8cm2，贴片3和4约0.5cm2。所有贴片都是密封背衬和边缘的基质设计。
本发明提供用于对非人类动物给予药剂的新型和独特系统和方法。本文所公开的系统和方法设计成能用于独特生理、解剖、环境和行为的组织，它们是非人类家畜所独有的。在一些环境中，本文所公开的新方法也可用于某些人类的疾病。
上述说明书、实施例和数据提供了对适合于本发明方法的优选TMDD组合物的制备和使用的描述。本发明的许多实施例都在本发明的精神和范围中，所以本发明的权利范围在附带的权利要求书中。

Claims (20)

1．一种将药剂给予患疾病动物的方法，该疾病通过接受药剂可改善，其特征在于，所述的方法包括：
将透粘膜药物送递装置给予动物的粘膜，所述的装置包括：
(ⅰ)适合于将装置粘附到粘膜的粘附剂；和
(ⅱ)药剂。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的透粘膜药物送递装置含有多种药剂。
3．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的药剂选自：α-2激动剂、α-2拮抗剂、镇痛药、皮质醇和镇静剂。
4．如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的镇静剂选自：地托咪定、美托咪定、右美托咪定、芬太尼、氯胺酮、atapamazole，及它们药学上可接受的盐。
5．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的装置可在手术后使用。
6．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的粘膜是口粘膜。
7．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的可改善疾病是眼科疾病，所述的粘膜是结膜。
8．一种改善动物生理系统的方法，其特征在于，所述的方法包括：
将透粘膜药物送递装置给予动物的粘膜，所述的装置包括：
(ⅰ)适合于将装置粘附到粘膜的粘附剂；和
(ⅱ)可有效改善动物生理系统的药剂。
9．如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的可改善生理系统是生殖系统。
10．如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的可改善生理系统是免疫系统。
11．一种透粘膜药物送递装置，其特征在于，所述的装置含有的组合物包括：
--聚合树脂；
--线性弹性聚合物；
--呈30-80％交联的交联弹性聚合物；和
--药剂。
12．如权利要求11所述的透粘膜药物送递装置，其特征在于，所述的线性弹性聚合物与交联弹性聚合物的比例约为1∶2到5∶1。
13．如权利要求11所述的透粘膜药物送递装置，其特征在于，所述的装置中：
(ⅰ)聚合树脂是颗粒聚合树脂，在组合物总重中存在的量约为40-65重量百分比；
(ⅱ)组合物总重中线性弹性聚合物存在的量约为15-50重量百分比；
(ⅲ)组合物总重中交联弹性聚合物存在的量约为5-30重量百分比。
14．如权利要求13所述的透粘膜药物送递装置，其特征在于，所述的颗粒聚合树脂是线性聚丙烯酸树脂。
15．如权利要求13所述的透粘膜药物送递装置，其特征在于，所述的线性弹性聚合物选自：聚异丁烯、聚异戊二烯和它们的混合。
16．如权利要求13所述的透粘膜药物送递装置，其特征在于，所述的交联弹性聚合物是交联丁基三元共聚物橡胶。
17．如权利要求13所述的透粘膜药物送递装置，其特征在于，所述的总重还含有渗透增强剂。
18．如权利要求11所述的透粘膜药物送递装置，其特征在于，所述的药剂选自：地托咪定、美托咪定、右美托咪定、atapamazole、芬太尼、氯胺酮，及它们药学上可接受的盐。
19．如权利要求17所述的透粘膜药物送递装置，其特征在于，所述的药剂存在的量约占组合物总重的2-5重量百分比，所述的药剂选自：美托咪定、右美托咪定，及它们药学上可接受的盐；单月桂酸甘油酯的量约占组合物总重的0.5-5重量百分比。
20．如权利要求11所述的透粘膜药物送递装置，其特征在于，所述的药剂存在的量约占组合物总重的0.5-20重量百分比。
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