ES2228125T3 - Sistemas de suministro de farmacos originados en las mucosas. - Google Patents

Sistemas de suministro de farmacos originados en las mucosas.

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ES2228125T3 ES99954718T ES99954718T ES2228125T3 ES 2228125 T3 ES2228125 T3 ES 2228125T3 ES 99954718 T ES99954718 T ES 99954718T ES 99954718 T ES99954718 T ES 99954718T ES 2228125 T3 ES2228125 T3 ES 2228125T3
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Charles J. Matson
Yen-Lane Chen
Daniel T. Ruth
Luce R. M. Benes
Sophie G. Burgaud
Francoise L. R. Horriere
Isabelle M. L. Seyler
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Abstract

¿ Un dispositivo de suministro transmucosal de fármacos que tiene una composición que comprende: ¿ una resina de polímero; - un polímero elastómero lineal; - un polímero elastómero reticulado que tiene 30¿ 80% de reticulación; y ¿ un agente farmacológico, en el cual la relación de polímero elastómero lineal a polímero elastómero reticulado es 1:2 a 5:1.

Description

Sistemas de suministro de fármacos originados en las mucosas.
La presente invención está dirigida a sistemas bioadhesivos mucosales y métodos de utilización. Específicamente, la invención proporciona sistemas de suministro de fármacos originados en las mucosas para suministro local o sistémico de fármacos. Los sistemas descritos son particularmente ventajosos para uso en animales.
Las semejanzas en funciones fisiológicas entre humanos y algunos animales no humanos son bien conocidas. Estas semejanzas permiten que numerosos agentes farmacológicos proporcionen eficacia terapéutica o diagnóstica en líneas de especies distintas. Ventajosamente, la capacidad de un agente farmacológico para actuar eficazmente en líneas de especies distintas proporciona eficacia terapéutica de nuevos fármacos animales en humanos y nuevos fármacos humanos en animales.
Sin embargo, la eficacia inter-especies de un agente farmacológico puede verse limitada a menudo por ciertas diferencias fundamentales que existen entre humanos y animales así como entre animales diferentes. Por ejemplo, las diferencias inter-especies a nivel celular para la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de un agente farmacológico pueden causar variabilidad en la eficacia, toxicidad o efectos secundarios de dosificaciones equivalentes administradas a diferentes animales o a un humano. Adicionalmente, las diferencias en anatomía, tamaño, disposición, disponibilidad de una ruta de administración accesible o segura o capacidad de razonamiento limitan a menudo la utilidad en especies distintas. Además, las condiciones de alojamiento, la frecuencia de administración o el nivel de habilidad del manipulador de animales pueden limitar la utilidad práctica de algunos agentes en líneas de especies distintas. Así pues, aunque existen semejanzas fisiológicas entre humanos y animales no humanos, estas semejanzas son sólo un factor en el efecto terapéutico eficaz de un agente farmacológico en líneas de especies distintas.
La seguridad, comodidad, el coste y el nivel de destreza de la persona que dispensa el tratamiento son algunos de los factores que afectan al tratamiento farmacológico eficaz de diversas afecciones en los animales. Muchas veces, los animales se encuentran bajo el cuidado directo de propietarios, entrenadores, u otros manipuladores que carecen de experiencia en la administración de un agente farmacológico al animal. La carencia general de sistemas de pago de segundas partes para el cuidado de la salud de los animales pueden hacer las visitas rutinarias por un veterinario (u otro cuidador de animales experto), o la hospitalización prolongada, prohibitivas en costes para el propietario. Adicionalmente, la naturaleza irritable de algunos animales puede impedir la administración segura de fármacos al animal incluso por manipuladores expertos. Además, en las áreas rurales, las situaciones de emergencia requieren frecuentemente acción terapéutica antes que pueda llegar un veterinario para proporcionar el tratamiento necesario. Debido a estos y otros factores singulares para proporcionar cuidado sanitario a los animales, la semejanza fisiológica es solamente un factor que afecta al beneficio terapéutico de un agente farmacológico en líneas de especies
diferentes.
Típicamente, los fármacos se administran a los animales por vía oral o parenteral. Y, si bien están disponibles algunos agentes farmacológicos en una forma de dosificación oral, para asegurar que se administra la dosis necesaria, muchos agentes tienen que administrarse por inyección o directamente al estómago utilizando un tubo estomacal. Estos métodos de administración pueden asegurar una administración adecuada de la dosis; sin embargo, la administración repetida por inyección o tubo estomacal puede llegar a ser pronto irritante y estresante para el animal, así como peligrosa para el propietario del animal o la persona que dispensa la atención sanitaria.
El documento GB-A-981 372 describe una formulación sólida adecuada para administración oral a animales, que se encuentra en forma de pastillas que se adhieren fácilmente a la lengua o la mucosa bucal y que comprenden una sustancia fisiológicamente activa, un adhesivo sólido no tóxico, un humectante no tóxico y un plastificante.
El documento EP-A-0 654 261 se refiere a una composición sólida terapéutica o higiénica mucoadhesiva, para uso humano o veterinario, destinada a ser administrada por aplicación a la membrana mucosa bucal o nasal, comprendiendo esta composición, en mezcla, un éter celulósico gelificable en presencia de un líquido acuoso, un homopolímero o copolímero de ácido acrílico o una sal fisiológicamente aceptable de dicho homopolímero o copolímero, y al menos un constituyente activo terapéutico o higiénico.
El documento WO-A-94/18925 describe un sistema para administración mucosal de un fármaco macromolecular en la cavidad oral, que comprende una capa interna de fármaco/intensificador/polímero que tiene una superficie adaptada para ponerse en contacto con el tejido mucosal de la cavidad oral y adherirse al mismo en presencia de humedad y una superficie opuesta en contacto con y que se adquiere a una capa inerte suprayacente, conteniendo dicha capa interna desde aproximadamente 2 a 60% en peso de un intensificador de sales biliares, 5 a 65% en peso de un polímero hidrófilo y una cantidad eficaz de un fármaco macromolecular que tiene un peso molecular de al menos 500
daltons.
El documento WO 96/30013 proporciona un método de reducción de la frecuencia de y/o la prevención de la migraña, que comprende el paso de administrar melatonina en una cantidad y durante un tiempo suficientes para aumentar el periodo de tiempo entre episodios de migraña. La melatonina se suministra preferiblemente por vía transmucosal, es decir, a y a través de una superficie mucosa.
Por consiguiente, existe necesidad de productos y métodos de diagnóstico y terapéuticos eficaces para animales que son humanitarios, eficaces en costes, fáciles de administrar, y seguros tanto para el animal como para la persona que dispensa la atención sanitaria.
La presente invención proporciona un dispositivo de suministro transmucosal de fármacos como se describe en las reivindicaciones.
La presente descripción está dirigida a nuevos productos y métodos para tratamiento seguro, sencillo, eficaz y humanitario de tratamiento o diagnóstico de una afección en animales. Se apreciará, sin embargo, que muchos de los procedimientos expuestos en esta memoria pueden utilizarse también ventajosamente para algunos pacientes o afecciones humanos(as).
En varios lugares a lo largo de la memoria descriptiva, se proporcionan orientaciones por medio de listas de ejemplos. En cada caso, la lista citada sirve únicamente como grupo representativo. No se entiende, sin embargo, que la lista sea exclusiva.
La presente invención proporciona un sistema de suministro seguro y cómodo para administración de fármacos a corto plazo o prolongada a un paciente. La invención incluye el uso de sistemas de suministro de fármacos originados en las mucosas. Los sistemas de suministro de fármacos originados en las mucosas incluyen también dispositivos que liberan un fármaco lejos de la superficie mucosal al entorno circundante del sistema de suministro. La invención proporciona también matrices preferidas de polímeros insolubles en agua para un dispositivo de suministro que es particularmente ventajoso por su adherencia a las membranas mucosas húmedas liberando al mismo tiempo el fármaco de la matriz de una manera controlada.
La Fig. 1 es un gráfico que ilustra puntuaciones de adhesión e hinchamiento de una realización de un sistema de suministro transmucosal de fármacos adherido a la mucosa bucal en los caninos;
la Fig. 2 es un gráfico que ilustra puntuaciones de adhesión e hinchamiento de una realización de un sistema de suministro transmucosal de fármacos adherido a la mucosa bucal en los caninos;
la Fig. 3 es un gráfico que ilustra puntuaciones de adhesión e hinchamiento de una realización de un sistema de suministro transmucosal de fármacos adherido a la mucosa bucal en los caninos;
la Fig. 4 es una comparación in vivo de formulaciones de suministro transmucosal de fármacos;
la Fig. 5 es una comparación in vivo de formulaciones de suministro transmucosal de fármacos;
la Fig. 6 es una comparación in vivo de formulaciones de suministro transmucosal de fármacos;
la Fig. 7 es un gráfico que ilustra el efecto de la proporción de polímero sobre la liberación de fármaco de un sistema de suministro transmucosal de fármacos de acuerdo con la invención;
la Fig. 8 es un gráfico que ilustra el perfil de liberación de fármaco in vitro de un sistema de suministro transmucosal de fármacos;
la Fig. 9 es un gráfico que ilustra el efecto in vivo de un sistema de suministro transmucosal de fármacos que incluye medetomidina sin un mejorador de la penetración;
la Fig. 10 es un gráfico que ilustra el efecto in vivo de un sistema de suministro transmucosal de fármacos que incluye medetomidina con 1,0% p/p del mejorador de la penetración monolaurato de glicerilo;
la Fig. 11 es un gráfico que ilustra el efecto in vivo de un sistema de suministro transmucosal de fármacos que incluye medetomidina con 0,5% p/p del mejorador de la penetración monolaurato de glicerilo;
la Fig. 12 es un gráfico que ilustra la mejora de una dosis de medetomidina con un mejorador de la penetración en los perros;
la Fig. 13 es una vista en planta desde arriba de una realización de un sistema de suministro transmucosal unidireccional de fármaco de acuerdo con la invención;
la Fig. 14 es una vista de perfil del sistema de suministro transmucosal de fármacos de Fig. 13;
la Fig. 15 es un gráfico que ilustra la liberación de fármaco in vitro desde un sistema de suministro transmucosal de fármacos que tiene un borde expuesto frente a un sistema de suministro que tiene un borde no expuesto;
la Fig. 16 es un gráfico que ilustra el efecto cardiovascular de la formulación de parche 1 de la Tabla 4;
la Fig. 17 es un gráfico que ilustra el efecto cardiovascular de la formulación de parche 2 de la Tabla 4;
la Fig. 18 es un gráfico que ilustra los efectos cardiovasculares y sedantes de la formulación de parche 3 de la Tabla 4; y
la Fig. 19 es un gráfico que ilustra los efectos cardiovasculares y sedantes de la formulación de parche 4 de la Tabla 4.
Como se ha expuesto anteriormente, en muchos casos, los agentes terapéuticos que son fisiológicamente aceptables en líneas de especies distintas son ineficaces para uso en un animal o una especie animal particular debido a la falta de disponibilidad de una forma de dosificación eficaz, necesidad de readministración frecuente, tamaño o impedimento anatómico para una vía de administración eficaz, falta de disponibilidad de mecanismos humanitarios de apaciguamiento para la administración, disposición irritable del animal, instalaciones de alojamiento inadecuadas, personal inexperto, etc. La presente invención proporciona al cuidador de animales métodos nuevos, seguros y humanos para enfocar los problemas prácticos de administración de fármacos que son exclusivos para métodos de cría de animales.
La invención está dirigida a sistemas de suministro y métodos de uso de fármacos originados en las mucosas. Tal como se utiliza en esta memoria, los "sistemas de suministro de fármacos originados en las mucosas" están adheridos a una membrana mucosa y proporcionan una fuente de fármaco en la membrana. Así, los sistemas de suministro de fármacos incluyen sistemas de suministro de fármacos transmucosales (TMDD) para administración sistémica de fármacos, así como sistemas que proporcionan administración localizada del fármaco al entorno circundante de la membrana mucosa. Los sistemas son particularmente ventajosos para uso en animales no humanos que padecen una afección que es mejorada por el fármaco suministrado. Sin embargo, la invención proporciona también composiciones preferidas de suministro de fármacos originadas en las mucosas y algunas composiciones nuevas que son particularmente ventajosas para uso en ciertos animales para la mejora de ciertas afecciones.
De acuerdo con la invención, "membrana mucosa" incluye todas las membranas mucosas del cuerpo de un animal, con inclusión de las membranas bucal, gingival, gastrointestinal, nasal, rectal, conjuntiva, sublingual, uretral, ureteral, uterina, vaginal, cística (de la vejiga urinaria), etc. Sistemas corporales de un animal que pueden tratarse incluyen los sistemas cardiovascular, respiratorio, gastrointestinal (GI), nervioso central (CNS), inmunitario, musculoesquelético, reproductor, urinario, integumentario, etc. Como se expone más adelante, las afecciones tratadas incluyen la mayoría de las enfermedades susceptibles de tratamiento con un agente farmacológico.
La administración a través de una membrana mucosa (es decir, transmucosal) proporciona una ruta alternativa para la absorción sistémica de muchos fármacos y puede ser particularmente ventajosa para aquéllos que están disponibles únicamente en forma inyectable o presentan un metabolismo hepático alto de primer paso. La liberación de fármaco lejos de la superficie mucosal proporciona la administración local del fármaco al entorno y/o los tejidos circundantes de la superficie mucosal. Con frecuencia, los tejidos circundantes tienen también una superficie de membrana mucosal.
En algunas realizaciones, el sistema que suministra el fármaco, tal como un sistema TMDD, puede proporcionar liberación bi-direccional del fármaco. Esto es, el fármaco puede atravesar el TMDD hacia la superficie mucosal para administración sistémica a través de la membrana mucosal y el fármaco puede alejarse del TMDD desde la superficie mucosal para liberación en el entorno circundante de la membrana mucosal, por ejemplo, en la cavidad oral, la vagina, la superficie del ojo, la vejiga urinaria, etc. Alternativamente, el sistema de suministro de fármaco puede proporcionar suministro unidireccional exclusivamente hacia la membrana mucosal o exclusivamente lejos de la membrana mucosal. Algunos sistemas de suministro de fármaco pueden proporcionar también un gradiente para facilitar el suministro intensificado de fármaco hacia la superficie mucosal o lejos de la superficie mucosal hacia el entorno circundante.
Los sistemas y métodos descritos son ventajosos para todas las áreas de atención animal. Sin embargo, se apreciará que en muchos casos la disposición, las condiciones de alojamiento, o los mecanismos de restricción específicos de una especie particular pueden afectar a la elección del régimen terapéutico.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "animal" abarca todos los animales no humanos con inclusión de animales domésticos y salvajes, tales como primates no humanos, animales de granja, animales de compañía, animales marinos, animales de parques zoológicos, animales portadores de pieles, animales exóticos, etc. Asimismo, puede hacerse referencia al tipo de animal por un nombre de grupo tal como "grande", "pequeño", "de compañía" o "exótico". El nombre de grupo utilizado no tiene por objeto limitar la invención descrita exclusivamente para uso en dicho grupo, sino que más bien tiene por finalidad la explicación de un régimen de tratamiento particular que puede comprenderse mejor haciendo referencia a una característica ilustrada por el grupo nombrado.
Generalmente, la expresión "animal grande" incluye animales considerados tradicionalmente animales de granja, tales como ganado vacuno, ovejas, cerdos, aves de corral, caballos, etc. Dichos animales se manejan a menudo como rebaños o bandadas y pueden someterse a programas de tratamiento sanitario de su población. Sin embargo, incluso dentro de especies diferentes de animales grandes o dentro de la misma especie de animales grandes existen distinciones que afectan a la elección de un régimen terapéutico para una afección particular. Por ejemplo, una afección en una vaca para carne criada en campo libre que es manipulada infrecuentemente puede tratarse de modo significativamente distinto que la misma afección en una vaca lechera sujeta en establo que es susceptible de tratamiento frecuente para administración de un agente terapéutico. Adicionalmente, los programas de gestión intensiva de muchas operaciones de ganado de cerda y aves de corral no favorecen a menudo la manipulación repetida que puede ser necesaria para tratamiento o diagnóstico de algunas afecciones.
La expresión "animal pequeño" hace referencia generalmente a perros, gatos, hurones y otros animales mantenidos como mascotas. La expresión "animal exótico" hace referencia a animales que incluyen osos, tigres, leones, etc., que por lo general no están domesticados y pueden mantenerse en un parque zoológico. "Animales marinos" incluyen ballenas, delfines, manatíes, leones de mar, etc. Como será apreciado por un experto en la técnica, algunos animales grandes, tales como un caballo, pueden estar alojados en condiciones de rebaño más típicas del ganado vacuno, mientras que el alojamiento de otro caballo puede ser más afín al de un animal de compañía pequeño. Así pues, se subraya que los grupos anteriores no deben tomarse como base de exactitud filogenética, sino más bien para comodidad en la exposición de los diversos métodos de tratamiento expuestos en esta memoria.
I. Sistemas de suministro de fármaco transmucosales
Sistemas TMDD conocidos se exponen, por ejemplo, en las Patentes U.S. Núms. 3.699.963; 3.972.995; 4.876.092; 4.900.552; 5.113.860; 5.578.315; 5.639.469; 5.688.520; y U.S. 5.780.045. Un grupo de TMDD's preferido se expone en las Patentes U.S. Núms. 5.750.134 y 5.750.136. Generalmente, un TMDD como los expuestos en estas últimas patentes incluye un componente de resina polímera dispersado en un componente elastómero hidrófobo.
Algunas composiciones preferidas para un TMDD de acuerdo con la invención incluyen un ácido poliacrílico, un elastómero lineal y un elastómero reticulado. De acuerdo con una realización preferida de este tipo, el ácido poliacrílico puede ser Carbopol 971P o 974P, disponible de B.F. Goodrich. El elastómero lineal puede ser poliisobutileno, VISTANEX® (LMMH), disponible de Exxon Chemical y el elastómero reticulado puede ser Polysar Butyl XL 10.000 (reticulado en un 80%) disponible de Miles, Inc. También puede añadirse poliisopreno. El poliisopreno está disponible como NATSYN® 2210 de Goodyear Tire and Rubber Company.
La combinación de Carbopol 971P o 974P con ciertas relaciones del elastómero reticulado y poliisobutileno proporciona una mejora en las cualidades adhesivas de un parche de suministro mucosal de fármaco y los perfiles de suministro de fármaco que pueden alterarse fácilmente en caso necesario para el fármaco particular a suministrar. Relaciones adecuadas de LMMH:Polysar Butyl XL 10.000 son 1:2 a 5:1, preferiblemente 3:1 a 5:1, y más preferiblemente 4:1. Esta realización es particularmente ventajosa para suministro no invasivo de fármacos a una membrana mucosal en algunos animales, tales como perros, gatos, caballos, etc.
Un agente farmacológico se incorpora preferiblemente en estado puro en una composición de matriz TMDD de la invención. El agente farmacológico está presente preferiblemente en una cantidad eficaz, la cual dependerá del agente particular utilizado, la terapia propuesta, y la duración de uso deseada de una aplicación particular individual de la composición que contiene el agente. Limitaciones prácticas en cuanto a la cantidad de un agente farmacológico incorporada en una composición son aquella cantidad por encima de la cual la composición comienza a perder adhesión a una superficie mucosal, y aquella cantidad por debajo de la cual no puede alcanzarse y/o mantenerse un nivel terapéuticamente eficaz del fármaco en sangre. Generalmente, el intervalo preferido es de 0,1% a 25% en peso basado en el peso total de la composición bioadhesiva. Preferiblemente, el fármaco será susceptible de liberación desde la composición de una manera sostenida a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (es decir, al menos 6 horas y preferiblemente al menos 12 horas).
En algunas realizaciones, la composición del TMDD puede incluir un mejorador de la penetración (PE). Un PE facilita preferiblemente la transferencia del fármaco desde el TMDD a través de la membrana mucosa a la circulación sistémica. La facilitación de la transferencia puede proporcionar un comienzo de acción más rápido del fármaco. Sin embargo, además de facilitar la transferencia del fármaco, el PE se selecciona preferiblemente para evitar causar daño a la membrana mucosa. Ejemplos de mejoradores de la penetración adecuados para la invención incluyen agentes tensioactivos aniónicos (v.g., lauril-sulfato de sodio); agentes tensioactivos catiónicos (v.g., cloruro de cetilpiridinio); agentes tensioactivos no iónicos (v.g., polisorbato 80, polioxietileno 9-lauril-éter, monolaurato de glicerol); lípidos (v.g., ácido oleico); sales biliares (v.g., glicocolato de sodio, taurocolato de sodio); y compuestos afines (v.g., tauro-24,25-dihidrofusidato de sodio).
Un mejorador de penetración preferido para aplicación a algunas membranas mucosas es monolaurato de glicerilo, disponible comercialmente de Lauricidin, Inc., bajo el nombre Lauricidin®. Lauricidin® puede utilizarse ventajosamente en un sistema de TMDD para (1) reducir el tiempo necesario para el comienzo de acción del fármaco; (2) aumentar la cantidad de fármaco que atraviesa la membrana mucosa; y (3) causar poco o ningún efecto deletéreo en la membrana mucosa. Adicionalmente, Lauricidin® es compatible con muchas formulaciones de parche TMDD y causa problemas mínimos de molienda en tales aplicaciones.
Como se ha expuesto anteriormente, un TMDD puede proporcionar suministro transmucosal unidireccional de fármaco . En una realización de este tipo, un núcleo interno de un polímero cargado con fármaco puede estar contenido dentro de una región externa de un polímero adhesivo que no contiene fármaco alguno. El núcleo interno cargado con fármaco y la región externa se cubre luego con una capa delgada de una película de adhesivo impermeable que cierra eficazmente de modo hermético una superficie del núcleo interno del polímero que contiene el fármaco. La superficie del núcleo interno que está en contacto con la mucosa gingival carece de la capa de adhesivo impermeable, permitiendo la liberación del fármaco hacia la membrana mucosa.
La región externa de adhesivo puede ser un polímero adhesivo idéntico al polímero cargado con fármaco, o puede estar formulada de modo diferente. Una ventaja de este sistema de dos regiones es que las propiedades del adhesivo de la región externa del parche pueden cambiarse sin modificar las propiedades de liberación de fármaco del polímero del núcleo interno. La aplicación de una capa de película impermeable puede utilizarse también para controlar la velocidad de hinchamiento y disolución del parche, aumentando con ello la longevidad del parche en algunas circunstancias.
Tal como se utiliza en esta memoria, una "membrana impermeable" puede ser impermeable a la liberación de un fármaco incorporado en el TMDD. Así, el uso de una membrana impermeable de este tipo puede asegurar que la liberación de todos los fármacos contenidos en el TMDD se dirige hacia la membrana mucosa. Alternativamente, una "membrana impermeable" puede ser impermeable a la absorción hacia el interior del TMDD del fluido que se encuentra en el entorno circundante del TMDD.
Un TMDD puede incluir también una "membrana semipermeable". Si se coloca cerca de la superficie de la membrana mucosa del TMDD, la membrana semipermeable puede utilizarse para controlar la velocidad de liberación del fármaco hacia la membrana mucosa y/o mejorar la tolerancia local del fármaco. Si se coloca lejos de la superficie mucosal del TMDD, la membrana semipermeable puede utilizarse para controlar la absorción de los fluidos circundantes del TMDD.
Un TMDD de la invención incluye también un fármaco o "agente farmacológico". Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "agente farmacológico" incluye cualquier agente o combinación de agentes que puede(n) utilizarse para diagnosticar, curar, mejorar o tratar de otro modo una afección en un animal o un humano. A no ser que se indique otra cosa, el término "tratar" o derivados del mismo con inclusión de "tratamiento" o "terapia" se utilizan en esta memoria genéricamente para indicar la administración de un agente farmacológico a un animal por cualquier razón. La utilización del término "tratar" no pretende distinguir un procedimiento terapéutico de un procedimiento de diagnóstico, de un procedimiento paliativo, etc.
Ejemplos de agentes farmacológicos utilizados en la invención incluyen, sin limitación: agentes farmacológicos utilizados en la invención incluyen, sin limitación: agentes anabólicos (v.g., boldandiol, etilestrenol, mibolerona, nandrolona, oximetolona, estanozol, testosterona); antibacterianos/antibióticos (v.g., aminoglicósidos que incluyen: amikacina, apramicina, dihidroestreptomicina, gentamicina, kanamicina, neomicina, espectinomicina, vancomicina; cefalosporinas, con inclusión de: cefaclor, ceftazidima, cefalexina, cefalotina; clindamicina; clorhexidina, monoésteres de ácidos grasos, tales como monolaurato de glicerol; fluoroquinolonas, con inclusión de enroflaxacina, ciprofloxacina; macrólidos, con inclusión de eritromicina, lincomicina, tilosina; penicilinas con inclusión de amoxicilina con y sin potenciadores, ampicilina, hetacilina, ticarcilina; tetraciclina y análogos; sulfonamidas con o sin potenciadores con inclusión de sulfaclorpiridazina, sulfadimetoxina, sulfametazina, sulfaquinoxalina); antifúngicos (v.g., miconazol, itraconazol, griseofulvina, monolaurato de glicerol, metro-nidazol); anti-cáncer (v.g., actinomicina-D, cisplatino, citarabina, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, metotrexato, pergolida, análogos de purina, oncovina, vinblastina, vincristina); antídotos y agentes de inversión (v.g., atropina, 2-PAM, naloxona, hidrocloruro de nalorfina, yohimbina, atipamazol); antihistaminas (v.g., cromolin-sodio, difenhidramina, pirilamina, tripelennamina); antipiréticos (v.g. acetaminofeno); fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) (v.g., flunixina, meglumina, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, quetoprofeno, ácido meclofenámico, naproxeno, fenilbutazona, zileutina); fármacos anti-inflamatorios esteroidales (v.g., beclometasona, budesonida, dexametasona, flumetasona, flunisolida, fluticasona, isoflupredona, prednisolona, triamcinolona); antitrombóticos (v.g. ácido acetilsalicílico); anti-tusígenos (v.g., analgésicos narcóticos, dextrometorfano, flocodina); broncodilatadores (v.g. atropina, albuterol, clembuterol, pirbuterol, salmeterol, fenoterol, aminofilina, glicopirrolato, terbutalina, teofilina); parasimpatomiméticos (v.g., betanecol); anticolinérgicos (v.g., atropina, ipratropio, tiotropio); antivíricos (v.g. nucleósidos de pirimidina con inclusión de idoxiuridina, trifluridina; nucleósidos de purina, con inclusión de: vidarabina, aciclovir; ribavirán, amantadina, interferón y sus inductores, y otros antivíricos varios, por ejemplo, tiosemicarbazonas, zidovina, bencimid-azoles); simpatomiméticos (v.g., epinefrina); agentes cardiovasculares (v.g., bloqueantes de los canales de calcio: diltiazem, nifedipina, verapamil); anti-arrítmicos (v.g., alprenolol, amiodarona, bretilium, diltiazem, flecainida, isoproteronol, lidocaína, metoprolol, nadolol, procainamida, propranolol, quinidina, timolol, verapamil); fármacos vasoactivos (v.g., caprotil, epinefrina, hidralazina, isoxsuprina, nitroglicerina, pentoxifilina, fentolamina, prazosina); cardiotónicos (v.g., dobutamina; dopamina; digitoxina, digoxina); agentes nerviosos centrales: v.g., anestésicos con inclusión de barbituratos; anticonvulsivos v.g., clonazepam, difenilhidantoína, primidona; antidepresivos: v.g., SSRI (inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina); antieméticos: v.g., domperidona, metoclopramina; eméticos: apomorfina; analgésicos narcóticos: codeína, demerol, fentanilo, hidrocodona, meperidina, morfina, oximorfona, butorfanol, buprenorfina, pentazocina; analgésicos no narcóticos con inclusión de acetaminofeno, aspirina, dipirona; estimulantes respiratorios: v.g., cafeína, doxapram, zolazepam; sedantes/tranquilizantes con inclusión de: barbituratos; antagonistas \alpha-2 (v.g., detomidina, medetomidina, dexmedetomidina, carfentanil, diazepam, droperidol, quetamina, midazolam, tranquilizantes de fenotiazina (con inclusión de acepromazina, clorpromazina, etilisobutracina, promazina, trifluromazina), romifidina, xilazina; diuréticos (v.g., clortiazida, furoxemida); higiene dental (v.g., materiales de monolaurato de glicerol y antibióticos activos por vía oral); gastrointestinales (v.g., cimetidina (agonista H2), famotidina, ranitidina, omeprazol); hipotensivos (v.g., acepromazina, fenoxibenzamina); hormonas (v.g., ACTH, atrenogest, estradiol 17\beta, estrógenos GNRH, FSH, LH, insulina, LHRH, megestrol, melatonina, misoprostol, norgestomet, progesterona, testosterona, tiroxina, trenobolona); inmunomoduladores (estimulantes que incluyen: levamisol, imiquimod, y análogos, productos de derivados biológicos; y supresores con inclusión de: azatioprina); parasiticidas internos (v.g., ivermectina, mebendazol, monensina, morantel, moxidectina, oxfendazol, piperazina, praziquantel, tiabendazol); mióticos (v.g. acetilcolina, carbacol, pilocarpina, fisostigmina, isoflurofato, ecotiofato, prolidoxima); midriáticos (v.g., epinefrina, fenilefrina); midriáticos/cicloplégicos (v.g. atropina, escopolamina, ciclopentolato, tropicamida, oxifenonio); prostaglandinas (v.g., cloprostenol, dinoprost-trometamina, fenprostaleno, fluprostenol); relajantes musculares (v.g., aminopentamida, carbamato de clorfenesina, metocarbamol, fenazopiridina, tiletamina); estimulantes de la musculatura lisa (v.g., neostigmina, oxitocina, propantelina); serotonina; acidificantes urinarios (v.g. cloruro de amonio, ácido ascórbico, metionina); vitaminas/minerales (v.g., Vitaminas A, B, C, D, K, E); etc.
Un TMDD puede incluir uno o más fármacos. Adicionalmente, la superficie, forma, y espesor de un dispositivo de suministro de fármaco pueden variar basándose en: tamaño y/o forma de la membrana mucosa, diseño del dispositivo (v.g., matriz o depósito), velocidad de suministro de fármaco deseada, sitio de acción del fármaco (v.g. local o sistémico), duración de adhesión, concentración de suministro de fármaco deseada, duración deseada de liberación del fármaco, cantidad de fármaco, etc. Ejemplos de formas adecuadas incluyen paralelogramos (v.g., cuadrados, rectángulos), trapecios/trapezoides, triángulos, círculos, óvalos, etc).
II. Membranas mucosas
Las membranas mucosas están localizadas en todas partes de los cuerpos animal y humano y generalmente revisten las superficies de las cavidades corporales. Las membranas mucosas funcionan, en parte, para controlar la entrada y salida de sustancias a lo largo de la superficie de la cavidad corporal. Así, las membranas mucosas pueden actuar como barrera para controlar la pérdida de agua por las superficies de las cavidades corporales y para prevenir la entrada en el cuerpo de sustancias extrañas con inclusión de agentes infecciosos, toxinas, alérgenos, etc. Ejemplos de membranas mucosas adecuadas para el método de la invención incluyen, sin limitación, las membranas bucal, gingival, gastrointestinal, nasal, rectal, conjuntiva, sublingual, uretral, ureteral, uterina, vaginal, de la vejiga urinaria, etc.
Si bien las membranas mucosas comparten muchas funciones comunes, existen ciertas diferencias entre las membranas mucosas situadas en diferentes lugares del cuerpo. Estas diferencias pueden proporcionar características singulares al sistema corporal con el cual está asociada la membrana mucosa. Por ejemplo, además de funcionar como barrera, las membranas mucosas que revisten el intestino delgado incluyen también mecanismos celulares para la descomposición de carbohidratos, proteínas, y otras sustancias nutrientes polímeras que son absorbidas por el intestino. Las diferencias entre membranas mucosas situadas en lugares diferentes pueden requerir modificación del TMDD para abordar los matices de la membrana particular. Adicionalmente, incluso en una localización particular, las células que comprenden las membranas mucosas tienen características que son exclusivas de la membrana particular. Por ejemplo, en la cavidad oral, la membrana gingival es un epitelio queratinizado delgado, mientras que la membrana bucal es un epitelio no queratinizado grueso. Por consiguiente, todas las membranas mucosas de la cavidad oral no tienen una permeabilidad uniforme debido a diferencias en la morfología epitelial.
Sin embargo, la permeabilidad global incrementada de las membranas mucosas con relación a la piel, así como la falta de pelo u otras estructuras inhibidoras de la difusión hace que las membranas mucosas sean un portal de entrada ventajoso para suministro de fármacos a los animales, dado que aquélla salva en derivación el metabolismo presistémico por el tracto gastrointestinal y la eliminación hepática de primer paso. Además, la accesibilidad de ciertas membranas mucosas para ciertas aplicaciones de tratamiento proporciona ventajosamente opciones terapéuticas y de diagnóstico incrementadas debido a la mayor comodidad, seguridad o accesibilidad a una ruta de administración sistémica de fármacos.
III. Afecciones tratadas
El dispositivo y los métodos expuestos en esta memoria pueden utilizarse para tratar muchas afecciones sistémicas o localizadas del cuerpo de un animal por administración local o sistémica de un agente farmacológico. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "afección" se refiere genéricamente a cualquier estado infeccioso, no infeccioso, patológico, fisiológico, psicológico, bioquímico o de otro tipo de cualquier parte del cuerpo de un animal que puede ser diagnosticado, curado, prevenido, exacerbado, o modificado de otro modo por un agente farmacológico incorporado en un dispositivo de suministro de fármaco de acuerdo con la invención. Típicamente, los métodos expuestos en esta memoria serán particularmente ventajosos para administrar un agente terapéutico a un animal a fin de remediar o mejorar de otro modo una afección del animal.
La invención es particularmente ventajosa para afecciones que requieran liberación prolongada de fármaco a lo largo de un periodo de tiempo compatible con la duración de la liberación de fármaco de un dispositivo particular. Para cualquier afección particular a tratar, la membrana mucosa seleccionada para aplicación de un dispositivo de suministro de fármaco puede variar basándose en factores que incluyen: el resultado de tratamiento deseado, la accesibilidad de la membrana, los medios disponibles para manipulación o restricción del animal durante la aplicación o eliminación del dispositivo, así como la comodidad, seguridad y nivel de destreza del administrador del tratamiento.
Adicionalmente, un dispositivo de suministro de fármacos puede optimizarse para un uso particular. Además de la afección que precisa tratamiento, factores que pueden considerarse en la optimización del dispositivo para un uso particular incluyen edad, raza, peso corporal, sexo o temperamento. Características del dispositivo que pueden manipularse para un uso particular incluyen grosor, superficie, duración de adhesión, duración de liberación, composición del fármaco, velocidad de liberación, dirección de liberación, gradiente de liberación, hinchamiento, etc.
La descripción siguiente de afecciones que pueden tratarse de acuerdo con la invención no tiene por objeto ser exhaustiva. En lugar de ello, la descripción proporcionada tiene por objeto suministrar ejemplos de métodos ventajosos de acuerdo con la invención.
A. Afecciones del sistema nervioso central
La invención puede utilizarse para tratar directamente una afección del sistema nervioso central (CNS) que incluye, por ejemplo, ataques súbitos, depresión, ataxia, comportamiento indeseable (v.g., excitación, temor, agresión), nausea, vómitos, etc. La invención puede utilizarse también para tratar otras afecciones del cuerpo a través del CNS, proporcionando por ejemplo, analgesia de dolor periférico, inducción de vómitos, relajación muscular, sedación, apaciguamiento con fármacos, etc.
1. Sedación
Los animales se sedan frecuentemente durante la realización de algunos procedimientos veterinarios de diagnóstico o terapéuticos con inclusión de procedimientos de cirugía menor y dental. Por otra parte, la sedación puede utilizarse ventajosamente para reducir la ansiedad durante transporte, cepillado, o alojamiento. Frecuentemente, estos últimos procedimientos son realizados por el propietario, entrenador, o manipulador del animales, que puede no ser diestro en la administración parenteral de fármacos mediante, por ejemplo, la ruta subcutánea (SC), intravenosa (IV) o intramuscular (IM). Y, si bien muchos agentes sedantes están disponibles en forma oral, en muchos casos es difícil controlar el comienzo de efecto así como el nivel de sedación proporcionado por un fármaco administrado oralmente.
Sin embargo, la aplicación de un TMDD que contiene un sedante a una membrana mucosa proporciona una administración fácil del fármaco con sólo una experiencia mínima necesaria para la aplicación. Como se describe en esta memoria, el comienzo y el nivel de la sedación pueden ser controlados por el fármaco seleccionado, la cantidad de fármaco en el dispositivo, la presencia de mejoradores de la penetración, el diseño del dispositivo, el tamaño o espesor del dispositivo, etc. La duración del efecto del fármaco puede ser controlada por la cantidad de fármaco en el dispositivo o la duración de aplicación del dispositivo. Así, el efecto del fármaco puede terminarse retirando simplemente el TMDD de la membrana mucosa.
En una aplicación típica para un animal de compañía, puede aplicarse un dispositivo que contiene un sedante a una membrana mucosa oral tal como la membrana bucal o gingival. Sin embargo, en algunos animales grandes, tales como caballos y ganado vacuno, puede utilizarse también la mucosa nasal. Adicionalmente, la mucosa vaginal o rectal puede proporcionar un sitio de aplicación adecuado en animales grandes (v.g., caballos, ganado vacuno o cerdos), animales salvajes, animales de parques zoológicos, etc.
En una realización, la invención proporciona una aplicación TMDD para mejorar la ansiedad durante el transporte. Una aplicación de este tipo puede ser beneficiosa para transporte de larga duración por mar, aire o tierra, así como para un recorrido corto en automóvil que puede ser detestado por gatos, perros u otros animales no acostumbrados a esta actividad. Dependiendo de las leyes y disposiciones pertinentes, un TMDD que contiene sedante puede ponerse a disposición del propietario o manipulador del animal por un veterinario para uso en caso necesario.
En muchos casos, el transporte de un animal grande, tal como un cabello, causa excitación y estrés que pueden ser peligrosos tanto para el caballo como para el manipulador del caballo. Por aplicación de un TMDD que contiene sedante, el caballo puede ser sedado ligeramente para aliviar la tensión o ansiedad o el estrés del animal así como aliviar el estrés y riesgo potencial para el manipulador.
Otros usos sedantes para TMDDs de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, la agresividad o ansiedad post-parto en animales pequeños o grandes, la mejora de la ansiedad post-quirúrgica, la movilidad post-quirúrgica, la agitación o agresión relacionadas con el estrés, etc.
Sedantes adecuados para uso con un TMDD incluyen, por ejemplo, diazepam, promazinas, xilazina, barbituratos, etc. Un sedante particularmente ventajoso para uso en animales es medetomidina. La medetomidina y los compuestos afines detomidina y dexmedetomidina son agonistas \alpha_{2} conocidos utilizados como sedante y/o analgésico en animales. Para exposición ulterior de estos compuestos, se hace referencia a Stenberg D., "Physiological Role of \alpha_{2}-adrenoceptors in the Regulation of Vigilance and Pain: Effect of Medetomidine", Acta Vet. Scand., 85 (1989); Hamline Robert L. et al., "Studies to Determine the Optimal Dose of Medetomidine", Acta Vet. Scand., 85, 89-95 (1989); y Söchel, W. et al., "Sedation and Analgesic with DOMOSEDAN® (Detomidine HCl) in Horses: Dose Response Studies on Efficacy and its Duration", Acta Vet. Scand., 82: 69-84 (1986).
La concentración apropiada de medetomidina y otros sedantes para uso en un TMDD puede basarse en datos de dosificación terapéutica disponibles conocidos. Adicionalmente, los ejemplos de la invención proporcionan varias composiciones TMDD que contienen concentraciones variables de medetomidina, que proporcionan velocidades de liberación variables para diferentes efectos farmacológicos.
2. Analgesia
Los analgésicos de acción central y periférica conocidos pueden administrarse también por vía transmucosal de acuerdo con la invención. Además de medetomidina y adrenérgicos \alpha_{2} afines, otros analgésicos de acción central adecuados para la invención incluyen, por ejemplo, butorfanol, buprenorfina, morfina, etc. Analgésicos de acción periférica incluyen, por ejemplo, NSAID, corticosteroides, etc.
Afecciones susceptibles de administración de analgésicos por la vía de un TMDD de la invención incluyen el dolor post-quirúrgico. Por ejemplo, la cirugía ortopédica está asociada típicamente con dolor post-quirúrgico extremo que puede requerir inyección repetida de fármacos analgésicos. Por aplicación de un TMDD que contiene un analgésico a una membrana mucosa, tal como la membrana gingival, puede proporcionarse un suministro sostenido de fármaco durante hasta 24 horas o más. El uso de este método puede reducir significativamente el cuidado durante las 24 horas del día asociado con muchas afecciones médicas o quirúrgicas de los animales.
Otras afecciones en las cuales el suministro de un agente analgésico mediante TMDD puede ser utilizado ventajosamente en animales incluyen, por ejemplo, dolor gastrointestinal tal como cólico en los caballos (expuesto más adelante), dolor musculoesquelético, dolor torácico, dolor asociado con traumatismo generalizado, cualquier tipo de dolor asociado con la cirugía, etc.
3. Otros
Pueden utilizarse también TMDDs para tratamiento de otras afecciones que están originadas en o pueden mejorarse por la vía de un mecanismo mediado por el CNS. Una afección de este tipo es el padecimiento de ataques súbitos. En el caso de un animal pequeño, tal como un perro afectado con epilepsia u otra afección que cause ataques súbitos recurrentes, puede producirse un ataque súbito en el hogar. Generalmente, la vía más rápida como ruta de administración que proporcione el efecto más inmediato de una medicación anti-ataques súbitos es la intravenosa. Lamentablemente, en una mayoría de casos, es improbable que el propietario de la mascota que puede estar presente durante un ataque súbito de este tipo posea destreza en la administración de una inyección IV. Es poco probable que la administración oral sea factible debido al lento comienzo de acción y el riesgo potencial, teniendo en cuenta las contracciones musculares que ocurren durante el ataque, particularmente en los músculos de la masticación. No obstante, si se tiene a disposición un TMDD que contenga una medicación anti-ataque, una membrana mucosa accesible tal como la gingival, bucal, vaginal o rectal puede permitir la administración segura y eficaz del fármaco. Se apreciará que una aplicación de este tipo para un TMDD podría ser útil también en un paciente humano. Fármacos anti-ataque súbito adecuados se han citado anteriormente e incluyen, por ejemplo, fenobarbital difenilhidantoína, primidona, clonazepam,
etc.
Fármacos eméticos y anti-eméticos de acción central pueden administrarse también de acuerdo con la invención. Por ejemplo, en una realización, puede proporcionarse un TMDD con un fármaco emético. El TMDD podría estar disponible por separado o como parte de un estuche de emergencia para uso en el caso de ingestión de una sustancia tóxica por un animal o humano.
Un TMDD puede estar provisto también de un estimulante respiratorio de acción central tal como doxapram.
Otras afecciones que pueden tratarse por un mecanismo del CNS y que pueden no haberse mencionado específicamente en esta memoria serán apreciadas por un experto en la técnica y están incluidas dentro del alcance de la invención.
C. Afecciones oftálmicas
Un uso ventajoso de la presente invención es para tratamiento de ciertas afecciones oftálmicas susceptibles de tratamiento con un TMDD. En muchos casos, las afecciones oftálmicas descritas susceptibles de tratamiento con un TMDD en un animal serán beneficiosas igualmente para humanos.
Afecciones oftálmicas susceptibles de tratamiento utilizando la invención incluyen queratitis, conjuntivitis, uveítis, iriditis, escleritis, etc. Las afecciones pueden ser de origen infeccioso, traumático, congénito, quirúrgico o estar mediadas por el sistema inmunitario. Algunos ejemplos bien conocidos de afecciones que pueden tratarse utilizando la invención incluyen úlceras córneas, conjuntivitis aguda, particularmente en el ganado vacuno, uveítis recurrente (oftalmia periódica) en los caballos, iridociclitis, glaucoma, celulitis orbital, queratitis crónica superficial, etc.
Un elemento común de muchas afecciones oftálmicas es la necesidad de readministración frecuente del tratamiento. A menudo, en afecciones oftálmicas agudas inflamatorias o infecciosas, no es infrecuente el tratamiento de 6 a 8 o más veces al día. En humanos adultos, la necesidad de readministración frecuente de gotas, ungüentos u otra forma de medicación oftálmica es incómoda. En un niño, las administraciones repetidas pueden ser difíciles en el mejor de los casos. En algunos animales, ello puede ser peligroso. Por otra parte, muchas veces, particularmente en animales de parques zoológicos, animales salvajes, caballos u otros animales grandes, la administración del tratamiento puede requerir al menos dos personas para cada administración. La posibilidad de permanecer con el animal para tratamientos repetidos a lo largo del día puede no ser factible para el propietario del animal. Además, la retención de una o más personas para tratar el animal o la hospitalización del animal para administración de gotas oftálmicas puede ser costosa.
En algunos casos, la reducción de la frecuencia de administración del tratamiento en humanos o animales debida a dificultad, incomodidad, u otra razón, prolongará el proceso de curación. Además, si es necesaria sedación para tratamiento de un caballo reacio, un perro asustado o un animal exótico peligroso, el tratamiento del ojo lleva consigo la necesidad repetida de sedación.
En una realización, la presente invención puede facilitar la curación de una afección oftálmica por proporcionar la liberación sostenida de la medicación oftálmica necesaria mediante un dispositivo de suministro de fármaco de la invención. De acuerdo con esta realización, el dispositivo de suministro de fármaco se aplica típicamente al tejido de la mucosa conjuntiva. Para algunas afecciones en las que se desea la aplicación tópica del agente farmacológico, el dispositivo de suministro puede proporcionar liberación unidireccional hacia la superficie del ojo y lejos de la membrana mucosa. En algunas afecciones, puede desearse liberación bidireccional.
Generalmente, el dispositivo puede aplicarse a la mucosa conjuntiva en cualquier punto situado entre el borde del párpado y el fondo de saco de la conjuntiva. Obviamente, en el caso de una lesión en la córnea, tal como una úlcera, el dispositivo debería colocarse en la membrana conjuntiva en una localización que evite la irritación ulterior de la lesión cuando se abren y se cierran los párpados. Previsiblemente, puede haber ocasión de aplicar el dispositivo de suministro a la córnea o la superficie escleral del ojo.
Si bien la aplicación conjuntiva de un dispositivo puede ser una membrana objetivo preferida para el tratamiento de afecciones oftálmicas, la misma puede ser ventajosa también para algunas afecciones no oftálmicas que requieran tratamiento sistémico. De acuerdo con esta realización, un TMDD puede proporcionar liberación de fármaco por medio de un dispositivo bidireccional o un dispositivo unidireccional que proporcione liberación hacia la membrana mucosa. Ejemplos de TMDDs aplicados conjuntivamente para efectos sistémicos incluyen sedantes, analgésicos, etc.
Cualquier fármaco utilizado típicamente para tratamiento de una afección oftálmica puede incorporarse en un parche conjuntivo, con inclusión de antibióticos, esteroides, midriáticos, cicloplégicos, etc.
D. Afecciones respiratorias
La presente invención proporciona también el tratamiento de una afección respiratoria en un animal. Afecciones de este tipo incluyen afecciones infecciosas, causas mecánicas mediadas por el sistema inmunitario, etc. De acuerdo con esta realización, puede incluirse en un TMDD de la invención un agente farmacológico antibacteriano, antivírico, antiprotozoario o de otra clase, eficaz para la eliminación de un agente infeccioso. Adicionalmente, pueden incluirse en un TMDD de la invención corticosteroides, \beta-bloqueadores, adrenérgicos \alpha o \beta, antihistaminas, anticolinérgicos, antagonistas de los leucotrienos, inhibidores de las lipoxigenasas u otros fármacos que son eficaces en el tratamiento de afecciones respiratorias inflamatorias o mediadas por el sistema inmunitario, tales como alergias, enfermedad de las vías aéreas pequeñas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, bronquitis, gripe, etc., el TMDD puede optimizarse para aplicación y suministro del fármaco a cualquier membrana mucosa convenientemente accesible.
De acuerdo con esta realización, el estrés para el animal o el suministrador de cuidado al animal, así como la incomodidad asociada con la readministración frecuente de muchos agentes terapéuticos eficaces para afecciones respiratorias puede evitarse. Adicionalmente, en muchos casos las cuadras que alojan ganado o caballos están deficientemente ventilados, contienen niveles elevados de amoniaco o niveles elevados de esporas de mohos, o el polvo de heno o grano que puede exacerbar una afección respiratoria. En estas y otras circunstancias, el entorno más sano para recuperación de la afección es el aire libre. Sin embargo, la necesidad de readministración frecuente del fármaco, comodidad, coste o falta de personal puede dictar el mantenimiento del animal en el interior. No sólo puede reducir esto la eficacia terapéutica, sino que puede prolongar también la duración de la intervención terapéutica.
Así pues, por la puesta a disposición de un agente terapéutico seleccionado en un TMDD de acuerdo con la invención, puede reducirse la necesidad de manipulación frecuente para tratamiento repetido y mantenerse la constancia de niveles globales en sangre del agente terapéutico. Además, en algunas circunstancias, permitiendo que el animal se mantenga en un entorno bien ventilado durante el tratamiento, se puede reducir el tiempo total de convalecencia para la afección respiratoria.
E. Afecciones cardiovasculares
La presente invención proporciona también el tratamiento de una afección cardiovascular en un animal. Afecciones de este tipo incluyen, por ejemplo, cardiomio-patías, disritmias, hipertensión, hipotensión, insuficiencia cardiaca congestiva, etc. El TMDD puede optimizarse para aplicación y suministro del fármaco a cualquier membrana mucosa convenientemente accesible e incluir un agente cardiovascular tal como propranolol, verapamil, nitroglicerina u otro fármaco como los enumerados anteriormente.
F. Afecciones gastrointestinales
La presente invención proporciona adicionalmente el tratamiento de una afección gastrointestinal (GI) en un animal. Afecciones de este tipo incluyen, por ejemplo, hipermotilidad GI, hipomotilidad GI, espasmo GI, úlceras GI, parasitismo, etc. El TMDD puede optimizarse para aplicación y suministro de fármaco a cualquier membrana mucosa convenientemente accesible e incluir fármacos tales como neostigmina, metaclopramida, cimetidina, u otros enumerados anteriormente.
En algunas realizaciones, la invención es particularmente adecuada para tratamiento de enfermedades gastrointestinales en caballos. En los caballos, las afecciones gastrointestinales asociadas con dolor se conocen en general como cólico. En muchos casos los síntomas de presentación de un animal afectado son análogos aun cuando el origen pueda ser el estómago, el intestino delgado o el intestino grueso. Síntomas clásicos incluyen ritmo cardiaco incrementado, ritmo respiratorio incrementado, tocamientos con las patas, revolcamientos y coces en el abdomen. La duración y persistencia de los síntomas clínicos pueden proporcionar al veterinario información importante para determinar una causa, realizar un plan terapéutico y hacer un pronóstico exacto.
Algunas causas de cólico, tales como acumulación (fecal, de arena, etc.), hipermotilidad GI, espasmo GI, dilatación gástrica, úlceras gástricas, parasitismo, etc. pueden tratarse médicamente. Otras, tales como intususcepciones, torsiones, vólvulos u otras afecciones de desplazamiento GI requieren típicamente intervención quirúrgica. Sin embargo, al principio del curso de la enfermedad puede ser difícil determinar si el animal se tratará mejor médica o quirúrgicamente. Así, cuando el animal comienza por primera vez a mostrar síntomas clínicos de cólico, es importante que se realice una terapia apropiada para aliviar el dolor y reducir la probabilidad de lesión al caballo o al personal cuidador. En algunos casos, la terapia puede ser administrada por el propietario u otro personal de la granja mientras se espera la llegada del veterinario. En estas situaciones, es importante también que la terapia administrada no enmascare excesivamente los síntomas que puedan ayudar al veterinario a realizar un diagnóstico.
La terapia con analgésicos para los cólicos equinos se administra típicamente por vía IV, IM u oral. Cuando se administra por vía oral, el comienzo del efecto terapéutico puede ser lento. Si se dispone de personal cualificado, la administración IV proporciona un comienzo más rápido. Sin embargo, en un caso en que sea necesario tratamiento repetido, son indeseables las inyecciones repetidas. En los potros, las inyecciones repetidas pueden ser particularmente estresantes para todos los implicados.
Ventajosamente, la invención permite el comienzo de acción relativamente rápido de dosis terapéuticamente eficaces de un analgésico sin necesidad de inyección. De este modo, se reduce el nivel de experiencia necesario para el cuidador. Adicionalmente, la liberación sostenida de fármaco proporcionada por un TMDD reduce la necesidad de tratamiento repetido. Si el cólico persiste y se precisa tratamiento adicional, la aplicación de uno o más TMDDs subsiguientes puede hacerse con menos estrés para todos los implicados. Si se desea la terminación de la terapia analgésica, puede retirarse el TMDD.
Se prevé que el uso de un TMDD que contenga un analgésico será útil en el tratamiento de todo tipo de cólicos, con inclusión de cólicos por acumulación en caballos adultos. El método será también particularmente ventajoso para uso en potros recién nacidos con cólico debido a la retensión de meconio u otra afección de acumulación. Adicionalmente, una vez que el analgésico ha proporcionado un efecto terapéutico adecuado, el potro puede dejarse salir a un potrero con la yegua con riesgo reducido de lesión por revolcamiento, coceo o tocamientos con la pata cerca de una valla, un árbol u otro objeto que pudiera lesionar al potro. La reevaluación de los signos clínicos, sin interferencia enmascaradora del agente analgésico, puede proporcionarse simplemente por retirada del TMDD.
Muchas veces un caballo afectado con un cólico quirúrgico precisará ser transportado a una instalación de cirugía. Durante el transporte, es a menudo necesario proporcionar un alivio continuo del dolor para prevenir que el animal se lesione él mismo en el vehículo de transporte. La aplicación de un TMDD que contenga un analgésico o una combinación analgésico/sedante como fármacos simples o múltiples puede proporcionar una liberación sostenida de fármaco para aliviar el dolor o la ansiedad durante el transporte.
Un TMDD para afecciones gastrointestinales puede aplicarse a cualquier membrana mucosa adecuada con inclusión de las membranas oral, nasal, gástrica, intestinal, colónica, vaginal, rectal, etc. Cualquier analgésico conocido puede incluirse en un TMDD para tratamiento de cólicos, con inclusión de agentes anti-inflamatorios no esteroidales tales como fenilbutazona, flunixina, meglumina o xilazina, demetomidina, butorfanol, quetoprofeno, pentazocina, meperidina, etc. Estará disponible una selección de TMDDs, proporcionando concentraciones y tasas de liberación diferentes del agente, que dependerán del tamaño del animal, la intensidad del dolor y la duración deseada del efecto.
G. Afecciones musculoesqueléticas
La presente invención proporciona también tratamiento de una afección músculo-esquelética en un animal. Afecciones de este tipo incluyen, por ejemplo, miositis, artritis, tendinitis, bursitis, laminitis, traumatismos, etc. el TMDD puede optimizarse para aplicación y suministro de fármacos a cualquier membrana mucosa convenientemente accesible e incluir fármacos tales como corticosteroides, NSAIDs, relajantes musculares, etc. como los enumerados anteriormente.
H. Reproducción
La presente invención puede utilizarse también para tratamiento, modificación o alteración de otra clase de afecciones del sistema reproductor de los animales. De acuerdo con esta realización, el dispositivo de suministro de fármaco puede proporcionar liberación bidireccional de un agente farmacológico o liberación unidireccional a través de una membrana mucosa para administración transmucosal desde una localización oral, vaginal, rectal, etc. Alternativamente, el agente puede liberarse unidireccionalmente lejos de la superficie mucosal al entorno circundante de una superficie mucosal tal como la vagina, el útero, etc.
De acuerdo con esta realización, un TMDD puede incluir cualquier fármaco adecuado para el tratamiento de una afección particular de la reproducción. En algunas realizaciones, el TMDD puede incluir un agente antibacteriano, antifúngico, antivírico o de otra clase para el tratamiento de afecciones infecciosas. En otras realizaciones, el dispositivo puede incluir hormonas u otros agentes para inducir el estro, tales como una prostaglandina F2_{\alpha}, melatonina, etc. En otra realización, el TMDD puede proporcionar administración de agentes abortivos tales como prostaglandina PGF2_{\alpha}, dietilestilbestrol, oxitocina, etc., para eliminar preñeces no deseadas.
En una realización, se prevé que un TMDD puede incluir una hormona tal como estrógeno, progesterona, hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo, altrenogest, etc., para sincronización del estro entre un grupo de animales.
Un TMDD puede utilizarse también ventajosamente para afecciones periparturientas. TMDDs útiles en el periodo periparturiento pueden incluir hormonas u otros agentes que pueden ayudar en la inducción del parto aumentando las contracciones uterinas para expulsar una placenta retenida, etc. (v.g., oxitocina), disminuir la motilidad uterina cuando existe potencial de prolapso uterino post-parto, etc. Un TMDD puede incluir también oxitocina, domperidona, etc. para agalactia post-parto u otro fallo de la bajada de la leche.
I. Afecciones del sistema inmunitario
La invención proporciona también el tratamiento de una afección del sistema inmunitario. En una realización de este tipo, el TMDD puede incluir un agente que proporciona la supresión de una respuesta inmunitaria hiperactiva, alergias, etc. Agentes adecuados incluyen, por ejemplo, esteroides, antihistaminas, antagonistas de los leucotrienos, inhibidores de las lipoxigenasas, interferón, epinefrina u otro fármaco de los enumerados anteriormente.
Un TMDD puede incluir alternativamente estimulantes o facilitadores del sistema inmunitario para aumentar la respuesta inmunológica. Compuestos adecuados para esta realización incluyen, por ejemplo, levamisol, imiquimod, etc.
En otra realización, el TMDD puede incluir un antígeno (inmunógeno) para inmunizar un animal contra el antígeno. Como sucede con otras realizaciones expuestas en esta memoria, el TMDD puede estar ideado para liberación del antígeno a través de la membrana mucosa para inmunización sistémica, o lejos de la membrana mucosa para estimulación de la inmunidad de la superficie mucosal.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "antígeno" significa una sustancia o entidad que es estructural o funcionalmente capaz de inducir una respuesta inmune en un animal. Por tanto, un antígeno incluye, pero sin carácter limitante, microorganismos enteros desactivados, microorganismos enteros atenuados, partículas víricas enteras, componentes o fragmentos microorganismo antigénico/virus, antígenos modificados química o físicamente, antígenos recombinantes, y otros antígenos o combinaciones de los mismos.
J. Otros
Algunos usos adicionales de un TMDD en animales incluyen, por ejemplo, agentes para tratar afecciones metabólicas tales como diabetes mellitus, deficiencias vitamínicas, etc. Un dispositivo de la invención puede proporcionar también liberación de antihelmínticos, diuréticos, vitaminas u otros nutrientes, etc. Se prevé también que los dispositivos y métodos expuestos en esta memoria podrían utilizarse ventajosamente cuando un paciente tiene que alejarse gradualmente de un fármaco. Por ejemplo, después de la cesación de la terapia con corticosteroides, puede utilizarse una serie de TMDDs que proporcionan una liberación cada vez más reducida de corticosteroide para retirar al paciente sin las afecciones metabólicas generalizadas que están asociadas con la retirada brusca de los corticosteroides.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de una matriz TMDD
Las Tablas 1 y 2 enumeran formulaciones de TMDD preparadas con relaciones diferentes de ácido poliacrílico, poliisobutileno (PIB), poliisopreno (PIP) y XL-10.000. El poliisobutileno está disponible como VISTANEX® LMMH de Exxon Chemical. Un ácido poliacrílico preferido es Carbopol 971P NF disponible de B.F. Goodrich. Carbopol 971P está ligeramente reticulado para proporcionar una estructura de gel hidratado de tipo "red de pesca". En contraste, Carbopol 934P contiene benceno y está más altamente reticulado, dando como resultado una estructura de gel del tipo "bola de pelusa". El poliisopreno (PIP) está disponible como NATSYN® 2210 de Goodyear Tire & Rubber Company. XL-10.000 es un caucho terpolímero de butilo pre-reticulado disponible de Milles, Polysar Rubber Division, de Milles Akron, OH.
Utilizando un molino convencional de dos rodillos, se prensó PIB hasta que se mantuvo una capa delgada sobre el rodillo. Se incorporó luego por molienda PIP o XL-10.000 en el PIB hasta que se distribuyó uniformemente. Se añadió Carbopol en pequeños incrementos a medida que continuaba el proceso de molienda. La lámina de polímero que se desarrollaba se retiró por medio de una cuchilla y se conformó en una bola. La bola se colocó nuevamente sobre los rodillos que mezclaron y prensaron de nuevo el polímero en una lámina delgada. Se repitió este proceso hasta que todo el Carbopol se hubo mezclado concienzudamente en la matriz.
Si se incorpora, un agente farmacológico puede molerse primeramente para reducir su tamaño de partícula hasta aproximadamente 2-100 mm. El mismo puede mezclarse luego con el Carbopol durante cinco minutos para crear una dispersión uniforme de fármaco con el polvo de Carbopol. El Carbopol se deshidrata a 80ºC durante una hora a vacío antes de la adición del fármaco. Por regla general, si el contenido de humedad del Carbopol es menor que aproximadamente 2%, no es necesaria deshidratación.
Una vez completada la molienda, la matriz de polímero se prensó en láminas de 20 milésimas de pulgada (508 mm). Después de permitir la relajación del polímero, se aplicó a un lado una película de poliuretano recubierta con adhesivo de contacto de acrilato (v.g., el apósito quirúrgico TEGADERM®, disponible de 3M Co.). Se punzonaron discos de 12 mm de diámetro. Estos discos se ensayaron luego en cuanto a hinchamiento, cualidades adhesivas, perfil de liberación de fármaco y eficacia.
La Tabla 1 y las Figs. 1-3 ilustran la diferencia en las cualidades adhesivas (in vivo: véase más adelante en cuanto al modo de puntuación) entre Carbopol 934P y 971P en formulaciones idénticas.
TABLA 1 Formulación de parche - - C971P Frente a C934P
1
2
Las Figs. 1-3 ilustran la diferencia en las puntuaciones de hinchamiento del adhesivo y el parche in vivo para las seis formulaciones enumeradas en la Tabla 1. Los valores representan la puntuación media de tres parches para cada lote de formulación. Estos parches se aplicaron al tejido gingival de un perro y se puntuaron en cada momento en lo que respecta a diámetro incrementado y grado de adhesión al tejido gingival. La puntuación de adhesión se obtiene por determinación de cuantos "lados" del parche permanecían todavía fijados al tejido gingival. Un "lado" es una cuarta parte de la circunferencia. La puntuación de hinchamiento es el diámetro del parche (diámetro de línea base = 12 mm).
Las Figs. 4-6 ilustran las puntuaciones de hinchamiento del adhesivo y el parche in vivo para las seis formulaciones enumeradas en la Tabla 2. Los valores representan la puntuación media de tres parches para cada lote de formulación. La aplicación de los parches y el método de puntuación son como se ha descrito anteriormente para las Figs. 1-3. Las formulaciones R, S, y V demostraron cualidades adhesivas excelentes a lo largo de toda la duración del estudio. La formulación W era inferior a todas las demás formulaciones con respecto a los momentos iniciales. Las formulaciones T y U, que contenían 8% de poliisopreno (PIP) demostraron un deterioro progresivo en la adhesión con el tiempo. En todos los casos, cada comparación de formulación que contenía el mayor porcentaje de XL 10.000, presentaba también menos hinchamiento de la matriz.
Ejemplo 2 Efecto de la relación de polímero sobre la liberación de fármaco
El efecto de control de la liberación de fármaco por alteración de la proporción de polímero XL 10.000 reticulado y poliisobutileno se evaluó utilizando antipireno (PM = 188,2) como la molécula de fármaco a ensayar. El antipireno se incorporó en la matriz de polímero al 2% p/p. La Fig. 7 muestra que, a medida que aumenta el porcentaje de XL 10.000 con relación a PIB, la cantidad total de fármaco liberada al final de cuatro horas disminuye. La Fig. 8 ilustra un perfil típico de liberación de fármaco observado con estas formulaciones y demuestra también que la incorporación de 8% p/p de poliisopreno (PIP) no afectaba significativamente a la liberación de fármaco desde las formulaciones T y U. Así pues, R frente a T y S frente a U se comportan análogamente en términos de cinética de liberación de fármaco; no obstante, las formulaciones R y T liberan de hecho más fármaco en todos los momentos en comparación con S y U.
Como ilustra la Fig. 5, PIP afectaba realmente al modo en que el parche se adhería al tejido gingival a lo largo del tiempo. Las formulaciones preferidas para algunas aplicaciones son R, V, S, y W.
Los resultados demuestran que la manipulación de la composición de la matriz puede afectar al modo en que se comportará el sistema de suministro de fármaco en términos de adhesión a la membrana e hinchamiento, y al modo en que puede controlarse la cinética de liberación de fármaco. Así, la formulación R se preferirá en los casos en que pueda ser necesaria una descarga de fármaco alta. Puede utilizarse la formulación S en aquellos casos en que se desee garantizar una liberación de fármaco más sostenida.
Ejemplo 3 Uso de un mejorador de la penetración para afectar a la respuesta terapéutica
El agente tensioactivo no iónico Lauricidin® se formuló en un TMDD de los Ejemplos 1 y 2 como mejorador de la penetración (PE). Se estudió el efecto de Lauricidin® sobre la absorción sistémica de fármaco con el uso del fármaco medetomidina. La Tabla 3 enumera los componentes individuales para cuatro formulaciones en gramos. Cada formulación equivale a un lote neto de 50 gramos de material.
TABLA 3 Formulaciones para parches TMD de Lauricidin® formulación No.//material en gramos
3
La medetomidina es un agonista \alpha-2 que actúa en el sistema nervioso central para producir efectos farmacológicos de sedación y analgesia. Hamline Robert L. et al., "Studies to Determine the Optimal Dose of Medetomidine", Acta Vet. Scand., 85: 89-95 (1989). Parches de 12 mm de diámetro de las formulaciones de la Tabla 3 se estamparon y se fijaron al tejido gingival de perros. Se registraron electrocardiogramas y puntuación por observación de la sedación en momentos específicos después de la aplicación del parche.
Los agonistas \alpha-2 tales como medetomidina producen un bloqueo A-V en el corazón que da como resultado bradicardia. El corazón de los caninos es muy sensible a la medetomidina y por consiguiente una respuesta bradicárdica proporciona una indicación inmediata de que está siendo liberado el fármaco del sistema de suministro y se está acumulando sistémicamente. La Fig. 9 ilustra la respuesta bradicárdica cuando se aplica un parche de medetomidina al 5% p/p, sin mejorador de la penetración, a la membrana gingival superior de los perros (N = 4), detrás del colmillo. Como se muestra en Fig. 9, la respuesta bradicárdica aparece dentro de los 30 minutos a partir del momento de la aplicación del parche TMDD a la membrana gingival, lo que indica que el fármaco está siendo liberado rápidamente del dispositivo y se está absorbiendo a través de la membrana mucosa. El comienzo de la sedación es más lento, dado que tiene que acumularse el nivel terapéutico de fármaco en el CNS hasta una concentración tisular eficaz. La sedación máxima ocurre a las cuatro horas de la aplicación del parche, llegadas las cuales la respuesta bradicárdica se estabiliza. Para ciertas aplicaciones tales como sedación de un animal para el transporte, este comienzo de acción lento no constituiría un problema, dado que la inducción de la sedación es suave y de larga duración. Sin embargo, para otras aplicaciones, es deseable un comienzo rápido para situaciones que pueden requerir una duración de sedación breve, pero más profunda.
La Fig. 10 ilustra la respuesta bradicárdica cuando se aplica un parche de medetomidina al 5% p/p, con 1,0% p/p de Lauricidin®, a la membrana gingival superior de los perros (N = 7), detrás del colmillo. La Fig. 10 ilustra que la formulación I que contiene 1% p/p de Lauricidin® desplaza las curvas de respuesta del fármaco a la izquierda. Sin el PE (Fig. 9), se había producido una disminución del 47% en la frecuencia cardiaca al cabo de 1,5 horas después de la aplicación. Con el PE (Fig. 10), ocurre un desplazamiento de 30 minutos a la izquierda con una disminución similar de 47% en el ritmo cardiaco al cabo de una hora. Sin embargo, la bradicardia es un efecto secundario no amenazante de la medetomidina y no era la respuesta farmacológica de interés para este estudio de sistema de suministro. La sedación, en particular, y la analgesia eran las dos modalidades deseadas de esta clase de estudio de fármaco y sistema de suministro. La Fig. 10 ilustra que para sedación de niveles equivalentes, existe una disminución aproximada en el tiempo de comienzo de 2,5-3 horas. Así pues, el PE permite que el fármaco que sale del TMDD penetre a través de la membrana mucosa más rápidamente, alcanzando niveles terapéuticos en menos tiempo.
La formulación II (véase Tabla 3) contenía 5% p/p de Lauricidin®. Esta formulación de parche era extremadamente rígida después de prensado en una lámina y no tenía propiedades mucoadhesivas suficientes para mantenerse unida a la membrana gingival. Así pues, Lauricidin® parece tener un límite superior para el cual se hace incompatible con la formulación (rigidez y falta de adhesión).
La formulación IV (véase Tabla 3) contiene 0,5% p/p de Lauricidin®; la medetomidina se mantiene a una carga de 5%. Los resultados del ensayo en los perros (N = 4) se representan en Fig. 11 y sugieren que Lauricidin® tiene también un límite inferior de concentración para el cual ya no promueve el transporte del fármaco a través de las membranas mucosas. Los resultados demuestran un desplazamiento a la derecha de las curvas de respuesta, análogo al observado en Fig. 9 cuando no está presente Lauricidin® en la formulación de parche.
Lauricidin® puede mejorar también una respuesta de fármaco permitiendo que una cantidad suficiente de fármaco atraviese rápidamente la membrana mucosal para provocar una respuesta farmacológica que en caso contrario no ocurría debido a la función de barrera de la membrana oral. La formulación III contiene medetomidina sólo al 2,5% p/p con 1% p/p de Lauricidin®. Normalmente, los perros demostrarán muy poca sedación para medetomidina a concentración de 2,5% en el parche. Sin embargo, como ilustra la Fig. 12, 2,5% de medetomidina con PE es prácticamente tan eficaz como 5% p/p de medetomidina sin PE. La sedación parece ser de corta duración, dado que el registro de los parámetros comienza a volver hacia los valores de la línea base a las 4-5 horas después de la aplicación. Así pues, el PE puede permitir que un estallido inicial de fármaco atraviese la membrana gingival que no puede sostenerse a lo largo del tiempo debido a que hay menos fármaco en el sistema de suministro. Esto puede representar un enfoque para la conservación del fármaco permitiendo al mismo tiempo una configuración de parche que proporcione un buen control de la sedación pero de corta duración. La Fig. 12 ilustra también la eficiencia superior del parche con 5% de medetomidina más 1% de PE frente a otras formulaciones.
Así pues, Lauricidin® puede ser un mejorador eficaz de la penetración, particularmente para los agonistas \alpha-2. La curva tiempo-respuesta está desplazada a la izquierda y dosis marginalmente eficaces pueden llegar a ser eficaces debido a la permeabilidad incrementada de la mucosa gingival. Adicionalmente, no se observó irritación o daño alguno de la membrana mucosa después de seis horas de uso, lo que sugiere que el uso repetitivo de un parche que contiene Lauricidin® es seguro.
Ejemplo 4 Preparación de un TMDD unidireccional
A partir de una formulación de TMDD de la Tabla 1, se preparó un TMDD unidireccional. En este ejemplo, la forma del TMDD era circular. Como se ha expuesto anteriormente, un TMDD de la invención no precisa ser circular, sino que puede tener cualquier forma adecuada para la aplicación particular, con inclusión de formas ovalada, cuadrada, triangular, poligonal, etc.
Para preparar el TMDD se punzonó una pieza circular de 20 mm de diámetro de una formulación de polímero placebo. Subsiguientemente, se punzonó una pieza circular de 12 mm de diámetro y se retiró del centro de la pieza de 20 mm. Esta pieza retirada del centro se reemplazó con una pieza de 12 mm de diámetro extraída con punzón de una formulación de polímero idéntica que se formuló con inclusión del fármaco antipireno. La Fig. 13 es una vista en planta desde arriba y la Fig. 14 es una vista en perfil del TMDD 10 unidireccional resultante. Como se ilustra, la región 1 central cargada con fármaco del TMDD 10 está rodeada por una región 2 externa de adhesivo exento de fármaco. En la realización ilustrada, la región de adhesivo 2 es un anillo de 4 mm de grosor de polímero adhesivo circundante de la región central 1, cerrando así herméticamente el borde lateral 4 de la región cargada con fármaco 1. el TMDD 10 entero se cubrió luego con una membrana impermeable 5 que cerraba eficazmente de manera hermética el parche por todos sus lados excepto por el lado superior 6 que debería estar en contacto directo con la membrana mucosa. La membrana impermeable 5 se preparó a partir de TEGADERM®.
La Fig. 15 compara la liberación in vitro de fármaco entre dos parches que contienen cantidades idénticas del fármaco antipireno, uno de los cuales tiene lados no protegidos (borde expuesto) mientras que el otro está rodeado con una banda de polímero placebo (borde no expuesto). Ambos parches se adhirieron a un portaobjetos de vidrio y se sumergieron en agua durante 5 horas. El fármaco podía escapar únicamente por los bordes expuestos del TMDD. Como se ilustra, durante el transcurso de las cinco horas, se registraba una lixiviación continua de fármaco desde el TMDD que tenía un borde expuesto, mientras que el TMDD con el borde no expuesto no dejaba escapar por lixiviación cantidad alguna de fármaco detectable. Así pues, por confinamiento del parche a la vez con una película de respaldo impermeable y un anillo exterior de polímero, es posible controlar la lixiviación no deseada. Esto asegura que el fármaco se escapará únicamente del sistema de suministro de fármaco desde la porción del parche que está adherida a la superficie de la mucosa.
El polímero de la región central que contiene el fármaco descrito en esta memoria puede rodearse también con otras formulaciones de polímero que pueden: (1) mejorar la adherencia a la membrana mucosa, (2) reprimir el hinchamiento global del parche, (3) retardar la disolución del parche, (4) aumentar la eficiencia global del sistema de suministro con parche. Por ejemplo, la capa de polímero externa puede contener un porcentaje elevado de un elastómero reticulado (v.g., XL-10.000) que podría retardar el hinchamiento. Asimismo, la relación de resina acrílica a elastómero puede ajustarse para aumentar la adhesión.
El dejar que existiera una pequeña separación entre el perímetro exterior de la región central y el perímetro interior de la región de adhesivo exterior hizo que la región exterior se rizara hacia atrás dejando al descubierto la región central. Esto se eliminaba cuando ambos perímetros estaban en contacto uno con otro. Tanto la superficie de la región central como la anchura de la región de adhesivo exterior pueden modificarse para crear un tamaño global de parche que pueda adaptarse a un sitio de fijación seleccionado. La región exterior puede hacerse también de otros polímeros y otra geometría de diseño que puedan ser ventajosos para mejorar la fuerza de adhesión y la integridad del parche.
La región de polímero exterior podría utilizarse también como segundo depósito de fármaco que podría contener uno o más fármacos que pudieran influenciar en el fármaco de la región central. Por ejemplo, la región exterior puede contener un mejorador de la permeación de la membrana o un agente vasoconstrictor/vasodilatador que podría afectar al flujo de sangre hasta el sitio de fijación del parche. Ambos enfoques podrían cambiar la tasa de absorción del fármaco a través de la membrana mucosa y proporcionar así un medio de control del suministro de fármaco.
Ejemplo 5 Efectos cardiovasculares y sedantes de diferentes formulaciones de parche
La Tabla 4 enumera formulaciones TMDD adicionales preparadas con diferentes relaciones de dexmedetomidina, resinas de ácido poliacrílico (Carbopol 974P o 971P), poliisobutileno (PIB) (Vistanex® LMMH), poliisopreno (PIP) (Natsyn® 2210 o Plioflex® 1027). Plioflex® 1027 está disponible de Goodyear Tire and Rubber Company.
Como se describe en el Ejemplo 1, utilizando un molino convencional de dos rodillos, dexmedetomidina, ácido poliacrílico, PIB y PIP se mezclaron y comprimieron hasta un espesor aproximado de 1,0 mm. Se punzonaron discos circulares de aproximadamente 0,5-0,8 cm^{2} a partir de los materiales comprimidos y se respaldaron y rebordearon con una membrana, v.g., TEGADERM®.
Se determinaron las características de hidratación del parche basadas en la tasa de absorción de agua. Los parches no respaldados y no rebordeados se cubrieron con un tampón de fosfato a pH 2,6 durante 24 horas y se representó gráficamente el peso en función del tiempo. Se calculó la relación de hidratación y se expresó como porcentaje.
El perfil de liberación del fármaco para los parches se determinó utilizando celdas de difusión (tipo de celda Franz). El parche se aplicó a una membrana SPECTRA-POR®. El ensayo se realizó a 37º \pm 0,5ºC en un tampón de fosfato a pH 7. El parche absorbía el medio acuoso por la vía de la membrana y liberaba el fármaco a través de la membrana en la fase receptora. Se midió la absorbancia de dexmedetomidina a 220 nm.
Los efectos cardiovasculares y sedantes de las formulaciones de parche en la Tabla 4 siguiente se ilustran en las Figs. 16-19. El registro de sedación de las Figs 18 y 19 comprendía: normal = 0; cansado pero en pie = 1; tumbado, capaz de levantarse = 2; tumbado, se levanta con dificultad = 3; y tumbado incapaz de levantarse = 4.
TABLA 4 Formulación de parche* - - C974P o C971P
4 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{145mm} * Los parches 1 y 2 medían
aproximadamente 0,8 cm ^{2}  y los parches 3 y 4 medían
aproximadamente 0,5 cm ^{2} . Todos los parches tenían un diseño de
matriz que estaba respaldado y
rebordeado.\end{minipage} \cr}
La invención proporciona sistemas y métodos nuevos y exclusivos para administración de un agente farmacéutico a un animal no humano. Los sistemas y métodos expuestos en esta memoria están diseñados para abordar los problemas singulares fisiológicos, anatómicos, ambientales y de comportamiento que son exclusivos de los animales domésticos no humanos. Sin embargo, en algunas circunstancias, se apreciará que los nuevos procedimientos expuestos pueden utilizarse también para ciertas afecciones humanas.

Claims (9)

1. Un dispositivo de suministro transmucosal de fármacos que tiene una composición que comprende:
-
una resina de polímero;
-
un polímero elastómero lineal;
-
un polímero elastómero reticulado que tiene 30-80% de reticulación; y
-
un agente farmacológico,
en el cual la relación de polímero elastómero lineal a polímero elastómero reticulado es 1:2 a 5:1.
2. Un dispositivo de suministro transmucosal de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual,
(i)
la resina de polímero es una resina de polímero particulada presente en una cantidad de 40 a 65 por ciento en peso basada en el peso total de la composición;
(ii)
el polímero elastómero lineal está presente en una cantidad de 15 a 50 por ciento en peso basada en el peso total de la composición; y
(iii)
el polímero elastómero reticulado está presente en una cantidad de 5 a 30 por ciento en peso basada en el peso total de la composición.
3. El dispositivo de suministro transmucosal de fármacos de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la resina de polímero particulada es una resina de ácido poliacrílico lineal.
4. El dispositivo de suministro transmucosal de fármacos de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el polímero elastómero lineal se selecciona del grupo constituido por poliisobutileno, poliisopreno y mezclas de los mismos.
5. El dispositivo de suministro transmucosal de fármacos de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el polímero elastómero reticulado es un caucho terpolímero de butilo reticulado.
6. El dispositivo de suministro transmucosal de fármacos de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende adicionalmente un mejorador de la penetración.
7. El dispositivo de suministro transmucosal de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el agente farmacológico se selecciona del grupo constituido por detomidina, medetomidina, dexmedetomidina, atapamazol, fentanil, quetamina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. El dispositivo de suministro transmucosal de fármacos de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual el agente farmacológico está presente una cantidad de 2 a 5 por ciento en peso basada en el peso total de la composición y el agente farmacológico se selecciona del grupo constituido por medetomidina, dexmedetomidina y sus sales farmacéuticamente aceptables; y está presente monolaurato de glicerol en una cantidad de 0,5 a 5 por ciento en peso basada en el peso total de la composición.
9. El dispositivo de suministro transmucosal de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el agente farmacológico está presente una cantidad de 0,5 a 10 por ciento en peso basada en el peso total de la composición.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
DE10107659B4 (de) * 2001-02-19 2008-03-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mucoadhäsive zerfallsfähige Arzneizubereitung zur Wirkstoffverabreichung in der Veterinär- und Humanmedizin
AU2004278014B2 (en) 2003-10-03 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
FI20041425A0 (fi) * 2004-11-05 2004-11-05 Orion Corp Transmukosaalinen veterinäärinen koostumus
JP2008530022A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物
JP2006335640A (ja) * 2005-05-06 2006-12-14 Daicho Kikaku:Kk 動物用薬剤
CN101232902B (zh) * 2005-07-29 2013-04-17 参天制药株式会社 使用固态组合物的对后眼部组织的非侵袭性药物传递系统
EP2023908A1 (en) * 2006-03-07 2009-02-18 Oramelts International, INC. Multi-layer medical patch with impermeable center
NZ594545A (en) * 2006-07-21 2012-12-21 Biodelivery Sciences Int Inc Transmucosal delivery devices with enhanced uptake containing fentanyl or buprenorphine
DE202008017304U1 (de) 2008-02-29 2009-08-27 Acino Ag Oral zerfallender Film zur therapeutischen Anwendung von Antiparasitika bei Tieren
KR101859486B1 (ko) * 2009-05-15 2018-06-28 레크로파마, 인코포레이티드 설하용 덱스메데토미딘 조성물과 그의 사용 방법
EP2453916A4 (en) * 2009-07-17 2013-06-05 Univ Oklahoma State SUPRALINGUAL VACCINES AND SUPRALINGUAL APPLICATORS
EP2570217B1 (de) 2011-09-15 2014-11-05 Klingelnberg AG Semi-Completing Wälzschälverfahren und Vorrichtung mit entsprechendem Wälzschälwerkzeug zum Ausführen eines Semi-Completing Wälzschälverfahrens
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
TWI629066B (zh) 2013-10-07 2018-07-11 帝國製藥美國股份有限公司 使用右美托咪啶經皮組成物用於治療注意力不足過動症、焦慮及失眠的方法及組成物
CN105764495A (zh) * 2013-10-07 2016-07-13 帝国制药美国公司 用于管理疼痛的包含右旋美托咪啶经皮组合物的方法及组合物
EP3054930B1 (en) 2013-10-07 2020-12-02 Teikoku Pharma USA, Inc. Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine
EP3054932B1 (en) 2013-10-07 2020-12-09 Teikoku Pharma USA, Inc. Dexmedetomidine transdermal delivery devices and methods for using the same
RU2648817C2 (ru) * 2013-10-07 2018-03-28 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Способы и композиции для лечения абстинентных синдромов с использованием неседативных трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB981372A (en) * 1960-05-04 1965-01-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations for oral administration to animals
GB1455251A (en) * 1972-08-25 1976-11-10 Evode Ltd Method of sealing gaps and compositions therefor heat
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5346701A (en) * 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
FR2712807B1 (fr) * 1993-11-24 1996-02-23 Vetoquinol Sa Composition solide mucoadhésive, thérapeutique ou hygiénique, pour administration par application sur la muqueuse buccale ou nasale .
US5688520A (en) * 1995-03-29 1997-11-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transmucosal delivery of melatonin for prevention of migraine

Also Published As

Publication number Publication date
IL142168A0 (en) 2002-03-10
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EP1117390A1 (en) 2001-07-25
BR9915020A (pt) 2001-08-14

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