KR20010075528A

KR20010075528A - 점막 기원 약물 전달 시스템 및 동물에서의 이용 방법

Info

Publication number: KR20010075528A
Application number: KR1020017004162A
Authority: KR
Inventors: 찰스 제이. 매트슨; 옌-레인 첸; 다니엘 티. 루스; 루스 에르. 엠. 브느; 소피 제. 부르고; 프랑스와 엘. 에르. 오리에르; 이자벨 엠. 엘. 세일러
Original assignee: 캐롤린 에이. 베이츠; 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니
Priority date: 1998-10-02
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2001-08-09
Also published as: EP1117390A1; AU768040B2; DE69919554D1; CZ20011188A3; NZ510771A; MXPA01003310A; NO20011656L; CN1321086A; PL347061A1; BR9915020A; DE69919554T2; JP2002526403A; AU1100100A; CA2345808A1; EP1117390B1; ATE273698T1; HUP0103543A2; ES2228125T3; PT1117390E; IL142168A0

Abstract

본 발명은 점막 기원 약물 전달 시스템 및 그 약물 전달 시스템을 동물의 질환을 치료하기 위해 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 치료할 수 있는 질환이 또한 기재되어 있다. 설명된 점막 약물 전달 시스템은 점막을 가로지른 약물 방출 뿐만 아니라 점막에서 떠나는 방출을 제공한다.

Description

점막 기원 약물 전달 시스템 및 동물에서의 이용 방법 {Mucosal Originated Drug Delivery Systems and Animal Applications}

인간과 일부 비인간 동물 사이에서의 생리학적 기능의 유사성은 잘 알려져 있다. 이 유사성은 수많은 약제가 종 계통을 교차한 치료학적 또는 진단적 효능을 제공할 수 있도록 한다. 유리하게는, 약제가 종 계통을 교차하는 능력은 인간에서의 신규 동물 약제 및 동물에서의 신규 인간 약물의 치료학적 효능을 제공한다.

그러나, 약제의 종간 효능은 종종 인간 및 동물 사이에 뿐만 아니라 다른 동물 사이에 존재하는 어떠한 근본적인 차이에 의해 제한될 수 있다. 예를 들면, 약제의 흡수, 분포, 대사 또는 배제를 위한 세포 수준의 종간 차이는 다른 동물 또는 인간에게 투여된 동등한 투여량의 효능, 독성 또는 부작용의 변이성을 야기할 수 있다. 또한, 접근하기 쉬운 또는 안전한 투여 경로의 이용성, 해부적 구조, 크기, 소인 (素因) 또는 이성 능력의 차이는 종종 교차 종 유용성을 제한한다. 또한, 사육장 조건, 투여 빈도수 또는 동물 관리자의 숙련도는 종 계통을 교차한 일부 약제의 실용성을 제한할 수 있다. 따라서, 생리학적 유사성이 인간 및 비인간 동물 사이에 존재하긴 하지만, 이러한 유사성은 종 계통을 교차한 약제의 성공적인 치료 효과에서 하나의 인자일 뿐이다.

안전성, 편의성, 비용 및 치료 제공자의 숙련도는 동물 질환의 성공적인 약리학적 치료에 영향을 미치는 인자의 일부이다. 종종, 동물은 약제를 동물에게 투여하는데 있어서 전문 기술이 결여된 소유자, 조련사 또는 다른 관리자의 직접적인 보호하에 있다. 동물 건강 보호를 위한 2차 관련 지급 시스템의 전반적인 결여는 수의사 (또는 다른 숙련된 동물 보호자)에 의한 일상적인 왕진, 또는 입원 기간의 연장, 소유자에게 부담되는 엄청난 비용을 만들 수 있다. 또한, 일부 동물의 까다로운 성질은 숙련된 관리자에 의한 동물의 안전한 약물 투여까지도 방해할 수 있다. 또한, 농가에서의 비상 상황은 주로 수의사가 도착하여 필요한 처치를 할 수 있는 것 보다 더 빠른 치료 작용을 필요로 한다. 동물 건강을 보호하는데 특이적인 이들 및 다른 인자 때문에, 생리학적 유사성은 종 계통을 교차한 약제의 치료학적 이점에 영향을 미치는 하나의 인자일 뿐이다.

전형적으로, 약물은 경구로 또는 비경구로 동물에게 투여된다. 일부 약제가 경구 투여 형태로 이용 가능하긴 하지만, 필요한 투여량이 투여되는 지를 확인하기 위하여, 많은 약제가 주사로 또는 위관을 이용하여 위에 직접 투여되어야 한다. 이들 투여 방법은 적당한 양의 투여를 확인할 수 있지만, 그러나 주사 또는 위관을 통한 반복된 투여는 동물에게 급격하게 자극 및 스트레스를 줄뿐만 아니라 동물 소유자 또는 건강 보호자에게 위험할 수도 있다.

그러므로, 인도적이고, 비용 효과적이고, 투여하기 쉽고 동물 및 건강 보호자 둘 다에게 안전한 동물의 효율적인 진단 및 치료 생성물 및 치료 방법을 필요로 하고 있다.

<발명의 요약>

본 발명은 동물 질환의 안전하고, 간단하고, 효율적이고 및 인도적인 치료 또는 진단을 위한 신규 생성물 및 방법에 관한 것이다. 그러나, 본원에 기재된 많은 절차가 일부 인간 환자 또는 질환에 유리하게 이용될 수도 있음을 이해할 수 있을 것이다.

명세서 전반에 걸쳐 몇 군데에, 예의 목록을 통해 지침이 제공되어 있다. 각 예에서, 인용된 목록은 대표적인 그룹으로서만 제공된다. 그러나, 그 목록이 한정적인 것을 의미하는 것은 아니다.

본 발명은 환자에게 단기간 또는 장기간의 약물 투여를 위한 안전하고 용이한 약물 전달을 제공한다. 본 발명은 점막 기원 약물 전달 시스템을 포함한다. 본 발명의 점막 기원 약물 전달 시스템 내에서는 공지된 경점막 약물 전달 (TMDD) 시스템뿐만 아니라 신규 TMDD 조성물이 포함된다. 점막 기원 약물 전달 시스템은 또한 점막 표면으로부터 나온 약물을 전달 시스템 주위의 환경으로 방출하는 장치를 포함한다. 본 발명은 또한 습윤 점막에 부착하면서 제어 방식으로 매트릭스로부터 약물을 방출시키기에 특히 유리한 전달 장치에 바람직한 수불용성 중합체 매트릭스를 제공한다.

본 발명은 점막 생체접착 시스템 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 국소 또는 전신 약물 전달용 점막 기원 약물 전달 시스템을 제공한다. 기재된 그 시스템은 동물에서 사용하기에 특히 유리하다.

도 1은 개의 볼 점막에 부착된 경점막 약물 전달 시스템의 한 양태의 부착 및 팽윤 점수를 예시하는 그래프이다.

도 2는 개의 볼 점막에 부착된 경점막 약물 전달 시스템의 한 양태의 부착 및 팽윤 점수를 예시하는 그래프이다.

도 3은 개의 볼 점막에 부착된 경점막 약물 전달 시스템의 한 양태의 부착 및 팽윤 점수를 예시하는 그래프이다.

도 4는 경점막 약물 전달 제제의 생체내 비교이다.

도 5는 경점막 약물 전달 제제의 생체내 비교이다.

도 6은 경점막 약물 전달 제제의 생체내 비교이다.

도 7은 본 발명에 따른 경점막 약물 전달 시스템의 약물 방출에 대한 중합체 비의 효과를 예시하는 그래프이다.

도 8은 경점막 약물 전달 시스템의 시험관내 약물 방출 프로파일을 예시하는 그래프이다.

도 9는 침투 증강제 없이 메데토미딘을 포함하는 경점막 약물 전달 시스템의 생체내 효과를 예시하는 그래프이다.

도 10은 침투 증강제 글리세롤 모노라우레이트 1.0% w/w와 메데토미딘을 포함하는 경점막 약물 전달 시스템의 생체내 효과를 예시하는 그래프이다.

도 11은 침투 증강제 글리세롤 모노라우레이트 0.5% w/w와 메데토미딘을 포함하는 경점막 약물 전달 시스템의 생체내 효과를 예시하는 그래프이다.

도 12는 개에서 침투 증강제에 의한 메데토미딘의 투여량의 증가를 예시하는그래프이다.

도 13은 본 발명에 따른 단일방향 경점막 약물 전달 장치의 한 양태의 정면도이다.

도 14는 도 13의 경점막 약물 전달 장치의 프로파일 도면이다.

도 15는 노출된 연부를 갖는 경점막 약물 전달 시스템 대 비노출된 연부를 갖는 전달 시스템으로부터의 시험관내 약물 방출을 예시하는 그래프이다.

도 16은 표 4의 패치 제제 1의 심혈관 효과를 예시하는 그래프이다.

도 17은 표 4의 패치 제제 2의 심혈관 효과를 예시하는 그래프이다.

도 18은 표 4의 패치 제제 3의 심혈관 및 진정 효과를 예시하는 그래프이다.

도 19는 표 4의 패치 제제 4의 심혈관 및 진정 효과를 예시하는 그래프이다.

상기 논의한 바와 같이, 종 계통을 교차한 생리학상 허용되는 치료제가 효과적인 투여 형태의 비이용성, 빈번한 재투여의 필요, 효과적인 투여 경로에 대한 크기 또는 해부 구조적 방해, 투여를 위한 인도적인 사육 장치의 비이용성, 동물의 까다로운 소인, 부적절한 사육장 시설, 비숙련된 요원 등으로 인해 특정 동물 또는 동물 종에서 사용하기에 비효율적인 경우가 많이 있다. 본 발명은 동물 보호자에게 동물 관리 방법에 특이적인 실제적인 약물 투여 문제를 역점을 두어 다루는 새롭고, 안전하고 인도적인 방법을 제공한다.

본 발명은 점막 기원 약물 전달 시스템 및 그의 이용 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 "점막 기원 약물 전달 시스템"은 점막에 부착되며 막에 약물 공급원을 제공한다. 따라서, 약물 전달 시스템은 전신 약물 투여를 위한 경점막 약물 전달 (TMDD) 시스템 뿐만 아니라 점막 주위의 환경에 대한 약물의 국소 투여를 제공하는 시스템을 포함한다. 그 시스템은 전달된 약물에 의해 회복되는 질환을 가진 비인간 동물에 사용하기에 특히 유리하다. 일반적으로, 당 업계에 공지된 TMDD 시스템은 본 발명에 따라서 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 특정 질환의 회복을 위해 임의의 동물에 사용하기에 특히 유리한 바람직한 점막 기원 약물 전달 조성물 및 일부 신규 조성물을 제공한다.

본 발명에 따라서, "점막"은 볼, 치육, 위장, 비강, 직장, 결막, 설하, 요도, 요관, 자궁, 질, 낭포 (방광) 등을 포함한 동물의 신체에 있는 모든 점막을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 동물의 신체 시스템은 심혈관, 호흡기, 위장 (GI), 중추신경 (CNS), 면역, 근골격, 생식, 비뇨기, 외피 등을 포함한다. 아래에 논의된 바와 같이, 본 발명에 따라 치료되는 질환은 약제에 의해 치료될 수 있는 대부분의 질환을 포함한다.

점막을 가로지른 (즉, 경점막) 투여는 많은 약물의 전신 흡수를 위한 대체 경로를 제공하고 주사 형태로만 이용가능하거나 또는 높은 약물 첫번 통과 간 대사를 갖는 것에 대해 특히 유리할 수 있다. 점막 표면에서 떠나는 약물 방출은 점막 표면 주위의 환경 및(또는) 조직으로의 약물 국소 투여를 제공한다. 종종, 주위 조직도 점막 표면을 갖는다.

일부 양태에서, 약물 전달 시스템, 예를 들면 TMDD 시스템은 약물의 이방향 방출을 제공할 수 있다. 즉, 약물은 점막을 가로지른 전신 투여를 위해 점막 표면을 향해 TMDD를 떠날 수 있으며 약물은 점막 주위의 환경으로, 예를 들면 구강, 질, 안구 표면, 방광 등으로의 방출을 위해 점막 표면에서 멀리로 TMDD를 떠날 수 있다. 또한, 약물 방출 시스템은 오로지 점막을 향해서 또는 오로지 점막에서 떠나는 단일방향 전달을 제공할 수 있다. 일부 약물 전달 시스템은 또한 점막 표면을 향한 또는 주위 환경을 향해 점막 표면에서 떠나는 증강된 약물 방출을 용이하게 하기 위해 구배를 제공할 수도 있다.

본원에 기재된 시스템 및 방법은 모든 분야의 동물 보호에 유리하다. 그러나, 특정 종에 특이적인 소인, 사육장 조건 또는 사육 장치가 치료 요법의 선택에 영향을 미칠 것임을 이해할 것이다.

본원에 사용된 용어 "동물"은 사육 및 야생 동물, 예를 들면 비인간 영장류, 농장 동물, 동반 동물, 해양 동물, 동물원 동물, 모피 동물, 외래 동물 등을 비롯한 모든 비인간 동물을 포함한다. 또한, 동물 유형은 "큰", "작은", "동반" 또는 "외래"와 같은 그룹 명칭으로 언급될 수 있다. 사용된 그룹 명칭은 설명된 본 발명의 방법을 그 그룹에만 사용하는 것으로 제한하기 위한 것이라기 보다는 그 명칭의 그룹에 의해 예증된 특징을 참고로 가장 잘 이해될 수 있는 특정 치료 요법의 설명을 목적으로 한 것이다.

일반적으로, 용어 "큰 동물"은 소, 양, 돼지, 가금, 말 등과 같은 전통적으로 농장 동물로 취급되는 동물을 포함한다. 이들 동물은 종종 떼 또는 무리로서 유지되고 집단 건강 조절 프로그램을 받을 수 있다. 그러나, 다른 큰 동물 종내에 또는 큰 동물의 동일한 종내에도 특정 질환을 위한 치료 요법의 선택에 영향을 미치는 차이점이 있다. 예를 들면, 가끔씩 관리되는 놓아기르는 육우의 질환은 치료제의 투여를 위해 자주 관리될 수 있는 외양간에 있는 젖소에서의 동일한 질환과 상당히 다르게 치료될 수 있다. 또한, 많은 돼지 및 가금 관리의 집중적인 관리 프로그램은 종종 일부 질환의 치료 또는 진단에 필요할 수 있는 반복된 관리에 도움이 되지 않는다.

용어 "작은 동물"은 일반적으로 개, 고양이, 흰족제비 및 애완 동물로서 사육되는 다른 동물을 의미한다. 용어 "외래 동물"은 통상적으로 사육되지 않고 동물원에서 사육될 수 있는 곰, 호랑이, 사자 등을 비롯한 동물을 의미한다. "해양 동물"은 고래, 돌고래, 해우, 바다 사자 등을 포함한다. 당 업계의 숙련인에 의해 인지될 바와 같이, 말과 같은 일부 큰 동물은 소의 특징인 무리 상태로 수용될 수 있는 반면, 또다른 말의 사육장은 작은 애완 동물에 더 가깝다. 따라서, 상기 그룹은 계통 정확도에 좌우되지 않고 본원에 기재된 각종 치료 방법을 논의하는데 편의를 위한 것임이 강조된다.

I. 경점막 약물 전달 시스템

본 발명에 적합한 경점막 약물 전달 시스템은 공지된 TMDD 시스템을 포함한다. 공지된 TMDD 시스템은 예를 들면 미국 특허 제3,699,963호, 3,972,995호, 4,876,092호, 4,900,552호, 5,113,860호, 5,578,315호, 5,639,469호, 5,688,520호 및 제5,780,045호에 기재되어 있다. 본 발명에 적합한 TMDD의 바람직한 그룹은 미국 특허 제5,750,134호 및 5,750,136호에 기재되어 있다. 일반적으로, 이들 후자의 특허에 기재된 TMDD는 소수성 엘라스토머 성분에 분산된 중합체 수지 성분을 포함한다.

본 발명에 따른 TMDD를 위한 일부 바람직한 조성물은 폴리아크릴산, 선형 엘라스토머 및 가교 엘라스토머를 포함한다. 그러한 하나의 바람직한 양태에 따라서, 폴리아크릴산은 비.에프. 굳리치로부터 판매되는 카르보폴 (Carbopol) 971P 또는 974P일 수 있다. 선형 엘라스토머는 폴리이소부틸렌인, 엑손 케미칼 (Exxon Chemical)로부터 판매되는 비스타넥스 (VISTANEX) (등록상표) (LMMH)일 수 있으며 가교 엘라스토머는 마일스, 인크. (Miles, Inc.)로부터 판매되는 폴리사르 부틸 엑스엘 (Polysar Butyl XL) 10,000 (80% 가교됨)일 수 있다. 폴리이소프렌이 추가될 수도 있다. 폴리이소프렌은 굳이어 타이어 앤 러버 캄파니 (Goodyear Tire and Rubber Company)로부터 나트신 (NATSYN) (등록상표) 2210으로서 판매된다.

특정 비의 가교 엘라스토머 및 폴리이소부틸렌과 카르보폴 971P 또는 974P의 배합물은 전달될 특정 약물에 필요한 바대로 쉽게 변화될 수 있는 점막 약물 전달 패치 및 약물 방출 프로파일의 부착 성질을 개선시킨다. LMMH:폴리사르 부틸 엑스엘 10,000의 적합한 비는 1:2 내지 5:1, 바람직하게는 3:1 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 4:1이다. 이러한 양태는 일부 동물, 예를 들면 개, 고양이, 말 등의 점막에서의 비침입성 약물 전달에 특히 유리하다.

약제는 바람직하게는 본 발명의 TMDD 매트릭스 조성물로 순수하게 혼입된다. 약제는 바람직하게는 사용된 특정 약제, 의도되는 요법 및 약제를 함유하는 조성물을 개개로 적용하는 소정의 이용 기간에 좌우될 유효량으로 존재한다. 조성물에 혼입된 약제의 양에 대한 실제적인 제한은 그 이상에서 점막 표면에 대한 부착성을상실하기 시작하는 양 및 그 미만에서 약물의 치료학적으로 유효한 혈액 농도가 얻어지고 (또는) 유지될 수 없는 양이다. 일반적으로, 바람직한 범위는 생체접착 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 25 중량%이다. 바람직하게는, 약물은 장기간 (즉, 약 6시간 이상, 바람직하게는 약 12시간 이상)에 걸쳐 지연되는 방식으로 조성물로부터 방출될 수 있을 것이다.

일부 양태에서, TMDD의 조성물은 침투 증강제 (PE)를 포함할 수도 있다. PE는 바람직하게는 점막을 통한 TMDD로부터 전신 순환으로의 약물 전달을 용이하게 한다. 전달의 용이함은 약물 작용의 더욱 신속한 개시를 제공할 수 있다. 그러나, 약물 전달을 용이하게 하는 것 외에, PE는 바람직하게는 점막에 해를 미치는 것을 피하도록 선택된다. 본 발명에 적합한 침투 증강제의 예로는 음이온성 계면활성제 (예를 들면, 소듐 라우릴 설페이트), 양이온성 계면활성제 (예를 들면, 세틸피리디늄 클로라이드), 비이온성 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 9-라우릴 에테르, 글리세롤 모노라우레이트), 지질 (예를 들면, 올레산), 담즙산염 (예를 들면, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 타우로콜레이트) 및 관련 화합물 (예를 들면, 소듐 타우로-24,25-디히드로푸시데이트)을 들 수가 있다.

일부 점막에 적용하기 위한 하나의 바람직한 침투 증강제는 라우리시딘, 인크. (Lauricidine, Inc.)로부터 라우리시딘 (Lauricidine) (등록상표)이라는 상품명으로 시판되는 글리세롤 모노라우레이트이다. 라우리시딘 (등록상표)은 (1) 약물 작용의 개시에 필요한 시간을 감소시키고, (2) 점막을 침투하는 약물의 양을 증가시키고 (3) 점막에 유해한 효과를 거의 또는 전혀 나타내지 않기 위해 TMDD 시스템에 유리하게 이용될 수 있다. 또한, 라우리시딘 (등록상표)은 많은 TMDD 패치 제제와 상용성이고 그러한 이용에서 최소의 밀링 문제를 야기시킨다.

상기 논의한 바와 같이, TMDD는 단일방향 경점막 약물 전달을 제공할 수 있다. 그러한 한 양태에서, 약물이 적재된 중합체의 내부 코어는 약물을 함유하지 않은 접착 중합체의 외부 영역 내에 포함될 수 있다. 약물 적재된 내부 코어 및 외부 영역은 그후에 약물 함유 중합체의 내부 코어의 한 표면을 효율적으로 밀봉하는 박층의 불투과성 접착 필름으로 커버된다. 치육 점막과 접촉하는 내부 코어의 표면은 점막을 향한 약물 방출을 허용하는 불투과성 층의 접착제가 결여된다.

외부 접착 영역은 약물 적재된 중합체와 동일하거나 또는 다르게 제형화된 접착 중합체일 수 있다. 이러한 두 영역 시스템의 한가지 이점은 패치의 외부 영역의 접착성이 내부 코어 중합체의 약물 방출 특성을 변화시키지 않고 변화될 수 있다는 것이다. 불투과성 필름 층은 패치의 팽윤 속도 및 용해를 조절하기 위해 이용되어 어떠한 상황하에서 패치 수명을 증가시킬 수 있게 된다.

본원에 사용된 "불투과성 막"은 TMDD에 혼입된 약물의 방출에 대해 불투과성일 수 있다. 따라서, 그러한 불투과성 막의 사용은 TMDD에서의 모든 약물의 방출이 점막을 향한다는 것을 확인할 수 있다. 또한, "불투과성 막"은 TMDD 주위의 환경에서의 유체의 TMDD로의 흡수에 대해 불투과성일 수 있다.

TMDD는 또한 "반투과성 막"을 포함할 수도 있다. TMDD의 점막 표면 부근에 놓여진다면, 반투과성 막은 점막을 향한 약물 방출의 속도를 조절하고 (또는) 약물의 국소 내성을 개선시키는데 이용될 수 있다. TMDD의 점막 표면에서 멀리 놓여진다면, 반투과성 막은 TMDD 주위의 유체의 흡수를 조절하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 TMDD는 또한 약물 또는 "약제"를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약제"는 동물 또는 인간의 질환을 진단, 치료, 회복 또는 다르게 조절하는데 이용될 수 있는 임의의 약제 또는 약제 배합물을 포함한다. 달리 언급되지 않으면, 용어 "치료하다" 또는 "치료법" 또는 "치료하는"을 비롯한 그의 파생어는 어떤 이유로 동물에 대한 약제의 투여를 나타내기 위해 총칭적으로 본원에 사용된다. 용어 "치료하다"의 사용은 완화 절차 등에서 진단 절차와 치료 절차를 구별하기 위한 것은 아니다.

본 발명에 따른 약제의 예는 제한하지 않고 동화작용 제제 (예를 들면, 볼단디올, 에틸에스트레놀, 미볼레론, 난드롤론, 옥시메톨론, 스타노졸, 테스토스테론), 항균제/항생물질 (예를 들면, 아미노글리코시드, 예를 들면 아미카신, 아프라마이신, 디히드로스트렙토마이신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 스펙티노마이신, 반코마이신; 세팔로스포린, 예를 들면 세파클로르, 세프타지딤, 세팔렉신, 세팔로틴; 클린다마이신; 클로르헥시딘, 지방산 모노에스테르, 예를 들면 글리세롤 모노라우레이트; 플루오로퀴놀론, 예를 들면 엔로플락사신, 시프로플록사신; 마크롤리드, 예를 들면 에리트로마이신, 린코마이신, 타일로신; 페니실린, 예를 들면 상승제 존재 및 부재하의 아목시실린, 암피실린, 헤타실린, 티카르실린; 테트라사이클린 및 유사체; 증강제 존재 또는 부재하의 술파노미드, 예를 들면 술파클로르피리다진, 술파디메톡신, 술파메타진, 술파퀴녹살린); 항진균제 (예를 들면, 미코나즐, 이트라코나즐, 그리세오풀빈, 글리세롤 모노라우레이트, 메트로니다졸); 항암제 (예를 들면, 악티노마이신-D, 시스플라틴, 시타라빈, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 페르골리드, 푸린 유사체, 온코빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴); 해독제 및 가역제 (예를 들면, 아트로핀, 2-PAM, 날록손, 날로르핀 HCI, 요힘빈, 아티파마졸); 항히스타민제 (예를 들면, 크로몰린 나트륨, 디펜히드라민, 피릴라민, 트리펠렌나민); 해열약 (예를 들면, 아세타미노펜); 비스테로이드계 항염증약 (NSAID) (예를 들면, 풀루닉신 메글루민, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산, 나프록센, 페닐부타존, 질레우틴); 스테로이드계 항염증약 (예를 들면, 베클로메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 플루메타손, 풀루니솔리드, 플루티카손, 이소플루프레돈, 프레드니솔론, 트리암시놀론); 항혈전제 (예를 들면, 아세틸살리실산); 진해제 (예를 들면, 마취성 진통제, 덱스트로메토르판, 플로코딘); 기관지확장제 (예를 들면, 아트로핀, 알부테롤, 클렌부테롤, 피르부테롤, 살메테롤, 페노테롤, 아미노필린, 글리코피롤레이트, 터부탈린, 테오필린); 부교감신경자극흥분제 (예를 들면, 베타네콜); 콜린억제약 (예를 들면, 아트로핀, 이프라트로퓸, 티오트로퓸); 항바이러스제 (예를 들면, 피리미딘 뉴클레오시드, 예를 들면 이독시우리딘, 트리플루리딘; 푸린 뉴클레오시드, 예를 들면 비다라빈, 아시클로비르; 리바비란, 아만타딘, 인터페론 및 그의 유도제, 및 다른 이종혼합 항바이러스제, 예를 들면 티오세미카르바존, 지도빈, 벤지미다졸); 교감신경자극흥분제 (예를 들면, 에피네프린); 심혈관약 (예를 들면, 칼슘 채널 차단제: 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀); 항부정맥약 (예를 들면, 알프레놀올, 아미오다론, 브레틸륨, 딜티아젬, 플레카이니드, 이소프로테로놀, 리도카인, 메토프롤올, 나돌올, 프로카이나미드, 프로프라놀올, 퀴니딘, 티몰올, 베라파밀); 혈관작용제 (예를 들면, 카프로틸, 에피네프린, 히드랄라진, 이족수프린, 니트로글리세린, 펜톡시필린, 펜톨라민, 프라조신); 강심약 (예를 들면, 도부타민; 도파민; 디지톡신; 디곡신); 중추신경약, 예를 들면 바르비투레이트를 비롯한 마취제; 항경련약, 예를 들면 클로나제팜, 디페닐히단토인, 프리미돈; 항울약, 예를 들면 SSRI (선택적 세로토닌 재흡수 억제제); 제토제, 예를 들면 돔페리돈, 메토클로프라미드; 최토제, 예를 들면 아포모르핀; 마취성 진정제, 예를 들면 코다인, 데메롤, 펜타닐, 히드로코돈, 메페리딘, 모르핀, 옥시모르폰, 부토르파놀, 부프레노르핀 펜타조신; 비마취성 진통약, 예를 들면 아세토미노펜, 아스피린, 디피론; 호흡기 자극제, 예를 들면 카페인, 독사프람, 졸라제팜; 진정제/정신안정제, 예를 들면 비르비투레이트; 알파 2 길항제 (예를 들면, 데토미딘, 메데토미딘, 덱스메데토미딘, 카르펜타닐, 디아제팜, 드로페리돌, 케타민, 미다졸람, 페노티아진 정신안정제 (예를 들면, 아세프로마진, 클로르프로마진, 에틸이소부트라진, 프로마진, 트리플루로마진), 로미피딘, 크실라진; 이뇨제 (예를 들면, 클로르티아지드, 푸로세미드); 치아 위생제 (예를 들면, 글리세롤 모노라우레이트 물질 및 경구 활성 항생물질); 위장약 (예를 들면, 시메티딘 (H2 작용제), 파모티딘, 라니티딘, 오메프라졸); 혈압강하제 (예를 들면, 아세프로마진, 페녹시벤자민); 호르몬 (예를 들면, ACTH, 알트레노게스트, 에스트라디올 17β, 에스트로겐 GNRH, FSH, LH, 인슐린, LHRH, 메게스트롤, 멜라토닌, 미소프로스톨, 노르게스토메트, 프로게스테론, 테스토스테론, 티록신, 트레노볼론); 면역조절제 (자극제, 예를 들면 레바미솔, 이미퀴모드 및 유사체, 생물학적 유도 생성물; 및 아자티오프린을 비롯한 억제제); 내부 기생충박멸제 (예를 들면, 이베르멕틴, 메벤다졸, 모넨신, 모란텔, 목시덱틴, 옥스펜다졸, 피페라진, 프라지콴텔, 티아벤다졸); 축동제 (예를 들면, 아세틸콜린, 카르바콜, 필로카르핀, 피소티그민, 이소플루로페이트, 에코티오페이트, 프롤리독심); 산동약 (예를 들면, 에피네프린, 페닐에프린); 산동약/조절마비약 (예를 들면, 아트로핀, 스코팔라민, 시클로펜톨레이트, 트로피카미드, 옥시페노늄); 프로스타글란딘 (예를 들면, 클로프로스테놀, 디노프로스트 트로메타민, 펜프로스탈렌, 플루프로스테놀); 근육 이완제 (예를 들면, 아미노펜타미드, 클로르페네신 카르바메이트, 메토카르바몰, 펜아조피리딘, 틸레타민); 평활근 자극제 (예를 들면, 네오스티그민, 옥시토신, 프로판텔린); 세로토닌; 비뇨기 산성화제 (예를 들면, 염화 암모늄, 아스코르빈산, 메티오닌); 비타민/미네랄 (예를 들면, 비타민 A, B, C, D, K, E) 등이 있다.

TMDD는 하나 이상의 약물을 포함할 수 있다. 또한, 약물 전달 장치의 표면적, 형태 및 두께는 점막의 크기 및(또는) 형태, 장치 (예를 들면, 매트릭스 또는 저장기)의 디자인, 소정의 약물 전달 속도, 약물 작용 부위 (예를 들면, 국소 또는 전신), 부착 기간, 소정의 약물 전달 농도, 소정의 약물 방출 기간, 약물의 양 등을 기준으로 변화될 수 있다. 적합한 형태의 예로는 평행사변형 (예를 들면, 정사각형, 직사각형), 사다리꼴, 삼각형, 원, 타원형 등을 들 수가 있다.

II. 점막

점막은 동물 및 인간 신체 전반에 걸쳐 위치하며 일반적으로 체강의 표면에 줄지어 있다. 점막은 부분적으로 체강의 표면을 따라 물질의 유입 및 배출을 조절하는 기능을 한다. 따라서, 점막은 체강 표면으로부터의 수분 손실을 제어할 뿐만 아니라 병원체, 독소, 알레르겐 등을 비롯한 이물질의 몸으로의 유입을 억제하기 위해 장벽으로서 작용할 수 있다. 본 발명의 방법에 적합한 점막의 예는 제한 없이 볼, 치육, 위장, 비강, 직장, 결막, 설하, 요도, 요관, 자궁, 질, 방광 등을 포함한다.

점막은 많은 공통적인 기능을 갖고 있지만, 신체의 다른 위치에 있는 점막 사이에는 약간의 차이가 존재한다. 이들 차이는 점막이 관련된 신체계에 독특한 특징을 제공할 수 있다. 예를 들면, 소장에 줄지어 있는 점막은 장벽으로서의 기능 이외에 또한 창자에 의해 흡수되는 탄수화물, 단백질 및 기타 중합성 영양 물질의 분해를 위한 세포 기작을 포함한다. 다른 위치에 있는 점막 사이의 차이는 특정 막의 미묘한 차이를 강조하기 위해 TMDD의 변형을 필요로 할 수 있다. 또한, 특정 위치에서도 점막을 포함하는 세포는 특정 막에 독특한 특징을 갖는다. 예를 들면, 구강에서 치육 막은 얇은 케라틴화된 상피인 반면, 볼 막은 두꺼운 비케라틴화된 상피이다. 따라서, 구강 내의 모든 점막은 상피 형태의 차이로 인해 균일한 침투성을 갖지 않는다.

그러나, 털 또는 다른 확산 억제 구조물이 결핍된 것 뿐만 아니라 피부에 관한 전체적으로 증가된 점막 침투성은 점막에 있어 동물에서의 약물 전달을 위한 유리한 입구가 되는데, 그 이유는 그것이 위장 경로 및 간의 약물 첫번 통과 배설에 의해 예비 전신 대사를 우회하기 때문이다. 또한, 특정 치료 분야를 위한 특정 점막의 이용성은 전신 약물 투여 경로에 대한 증가된 편의성, 안전성 또는 이용성으로 인해 치료 및 진단 선택권을 유리하게 증가시킨다.

III. 치료되는 질환

본원에 기재된 장치 및 방법은 약제의 국소 또는 전신 투여를 통해 동물의 몸의 많은 전신 또는 국한된 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "질환"은 본 발명에 따른 약물 전달 장치로 혼입되는 약제에 의해 진단되거나, 치료되거나, 예방되거나, 악화되거나 또는 변형될 수 있는 동물의 몸의 일부의 감염성, 비감염성, 병리학적, 생리학적, 심리학적, 생화학적 또는 다른 상태를 총체적으로 의미한다. 전형적으로, 본원에 기재된 방법은 동물에서의 질환을 치료 또는 회복시키기 위해 치료제를 동물에게 투여하기에 특히 유리할 것이다.

본 발명은 특정 장치의 약물 방출 기간과 상응하는 시간에 걸친 지연된 약물 방출을 필요로 하는 질환에 특히 유리하다. 치료될 임의의 특정 질환의 경우에, 약물 전달 장치의 이용을 위해 선택되는 점막은 원하는 치료 결과, 막의 이용성, 장치의 이용 또는 제거 중에 동물을 관리하거나 또는 감금하기 위해 이용되는 시설, 및 편의성, 안전성 및 치료 투여자의 숙련도를 비롯한 인자를 기준으로 다양할 수 있다.

또한, 약물 전달 장치는 특정 용도를 위해 최적화될 수 있다. 치료하고자 하는 질환 이외에, 특정 용도를 위한 장치를 최적화하는데 고려될 수 있는 인자는 연령, 품종, 체중, 성별 또는 기질을 포함한다. 특정 용도를 위해 조작될 수 있는 장치의 특성은 두께, 표면적, 부착 기간, 방출 기간, 약물 조성, 방출 속도, 방출 방향, 방출 구배, 팽윤 등을 포함한다.

본 발명에 따라 치료될 수 있는 질환의 다음 설명은 한정하기 위한 것이 아니다. 제공된 설명은 본 발명에 따른 유리한 방법의 예를 제공하기 위한 것이다.

A. 중추 신경계 질환

본 발명은 예를 들면 급발작, 억울증, 운동실조, 바람직하지 않은 행동 (예를 들면, 흥분, 공포, 공격), 오심, 구토 등을 비롯한 중추신경계 (CNS) 질환을 직접 치료하는데 이용될 수 있다. 본 발명은 예를 들면, 말초신경통의 무통각, 구토 유도, 근육 이완, 진정, 의약 등을 제공함으로써 CNS를 통한 몸의 다른 질환을 치료하는데 이용될 수도 있다.

1. 진정

동물은 간단한 외과 및 치과 절차를 비롯한 일부 수의학적 진단 또는 치료 절차의 수행 중에 자주 진정된다. 또한, 진정은 운송, 훈련 또는 수용 중에 불안을 감소시키는데 유리하게 이용될 수 있다. 종종, 후자의 절차는 예를 들면 피하 (SC), 정맥내 (IV) 또는 근육내 (IM) 경로에 의한 비경구 약물 투여에 숙달될 수 없는 동물 소유자, 트레이너 또는 관리자에 의해 수행된다. 또한, 많은 진정제가 경구 형태로 이용가능하긴 하지만, 종종 경구로 투여된 약물을 통해 제공된 진정도 뿐만 아니라 효과의 개시를 조절하기가 어렵다.

그러나, 진정제를 함유하는 TMDD를 점막에 적용하는 것은 적용하는데 필요한 데 최소의 기술 만으로 약물의 용이한 투여를 제공한다. 본원에 기재된 바와 같이, 진정 개시 및 진정도는 선택된 약물, 장치 내의 약물의 양, 침투 증강제의 존재, 장치 디자인, 장치의 크기 또는 두께 등에 의해 조절될 수 있다. 약물 효과의지속 기간은 장치 내의 약물의 양 또는 장치의 적용 기간에 의해 조절될 수 있다. 따라서, 약물의 효과는 점막으로부터 TMDD를 간단하게 제거함으로써 종결될 수 있다.

동반 동물을 위한 전형적인 용도에서, 진정제 함유 장치는 볼 또는 치육 막과 같은 경구 점막에 적용될 수 있다. 그러나, 말 및 소와 같은 일부 큰 동물에서는 비강 점막이 사용될 수도 있다. 또한, 질 또는 직장 점막은 큰 동물 (예를 들면, 말, 소 또는 돼지), 야생 동물, 동물원 동물 등에서 적합한 적용 부위를 제공할 수 있다.

한 양태에서, 본 발명의 방법은 운송 불안을 완화시키기 위한 TMDD 적용을 제공한다. 그러한 적용은 고양이, 개 또는 다음과 같은 움직임에 익숙치 않은 다른 동물들이 싫어할 수 있는 단기간의 차 타기 뿐만 아니라 장기간의 해상, 공중 또는 육상 운송에 유리할 수 있다. 관련 법 및 규정에 따라서, 진정제 함유 TMDD는 필요에 따라 사용하기 위해 수의사로부터 동물 소유자 또는 관리자에게 입수될 수 있다.

종종, 말과 같은 큰 동물을 수송하는 것은 말 및 말 관리자 둘다에게 위험할 수 있는 흥분 및 스트레스를 일으킨다. 진정제 함유 TMDD를 적용함으로써, 말은 관리자에게 해로운 스트레스 및 가능성을 경감시킬 뿐만 아니라 동물의 스트레스 또는 흥분을 경감시키기 위해 가볍게 진정될 수 있다.

본 발명에 따른 TMDDs를 위한 다른 진정제 용도는 예를 들면 작거나 또는 큰 동물에서의 분만후 공격성 또는 흥분, 수술후 흥분 회복, 수술후 이동성, 스트레스관련 격앙 또는 공격 등을 포함한다.

TMDD와 함께 사용하기에 적합한 진정제는 예를 들면 디아제팜, 프로마진, 크실라진, 바르비튜레이트 등을 포함한다. 동물에서 사용하기 위한 특히 유리한 진정제는 메데토미딘이다. 메데토미딘 및 관련 화합물 데토미딘 및 덱스메데토미딘은 동물에서 진정제 및(또는) 진통약으로서 사용되는 공지된 α₂작용제이다. 이들 화합물을 더 논의하기 위하여 문헌 (Stenberg D., "Physiological Role of α₂-adrenoceptors in the Regulation of Vigilance and Pain: Effect of Medetomidine," Acta Vet. Scand., 85 (1989); Hamline Robert L. et al., "Studies to Determine the Optimal Dose of Medetomidien," Acta Vet. Scand., 85: 89-95 (1989); and Sochel, W. et al., "Sedation and Analgesic with DOMOSEDAN (TM) (Detomidine HCl) in Horses: Dose Response Studies on Efficacy and its Duration," Acta Vet. Scand., 82: 69-84 (1986))을 참고로 하면 된다.

TMDD에 사용하기 위한 메데토미딘 및 다른 진정제의 적절한 농도는 이용가능한 공지된 치료 투여량 데이타를 기준으로 할 수 있다. 또한, 본 발명의 실시예는 가변 농도의 메데토미딘을 함유하는 몇가지 TMDD 조성물을 제공하여 다른 약리학적 효과를 위한 가변 방출 속도를 제공하게 된다.

2. 무통각증

공지된 중추 및 말초 작용 진통약은 본 발명에 따라 경점막 투여될 수도 있다. 메데토미딘 및 관련 α₂아드레날린성약 이외에, 본 발명에 적합한 다른 중추작용 진통약은 예를 들면 부토르파놀, 부프레노르핀, 모르핀 등을 포함한다. 말초 작용 진통약은 예를 들면 NSAID, 코르티코스테로이드 등을 포함한다.

본 발명의 TMDD를 통해 진통약 투여할 수 있는 질환은 수술후 통증을 포함한다. 예를 들면, 정형외과 수술은 전형적으로 진통약의 반복된 주사를 필요로 할 수 있는 극심한 수술후 통증과 관련이 있다. 진통약을 함유하는 TMDD를 치육 막과 같은 점막에 적용함으로써, 지연된 약물 전달이 최대 24시간 또는 그 이상 동안 제공될 수 있다. 이 방법의 이용은 동물의 많은 내과 또는 외과 질환과 관련된 24시간 내내의 간호를 상당히 단축시킬 수 있다.

진통제의 TMDD 전달이 동물에 유리하게 사용될 수 있는 다른 질환은 예를 들면 위장통, 예를 들면 말의 복통 (아래에 논의됨), 근골격통, 흉통, 전신 손상과 관련된 통증, 수술과 관련된 임의 유형의 통증 등을 포함한다.

3. 기타

TMDD는 또한 CNS 매개된 기작으로부터 기원하거나 또는 그것을 통해 회복될 수 있는 다른 질환의 치료에 이용될 수도 있다. 그러한 질환 중의 하나는 급발작이다. 간질 또는 재귀성 급발작을 일으키는 다른 질환을 앓고 있는 개와 같은 작은 동물의 경우에, 급발작은 집에서 일어날 수 있다. 일반적으로, 투여 경로에 항급발작 의약의 가장 신속한 효과를 제공하는 최고속 경로는 정맥내이다. 불행히도, 대부분의 경우에, 그러한 급발작 중에 같이 있는 애완 동물 소유자는 IV 주사를 투여하는데 숙련되지 않다. 경구 투여는 작용 개시가 느리고 급발작 중에 일어나는 근육, 특히 저작 근육의 수축 면에서 잠재적인 위험이 있기 때문에 적당하지않다. 그러나, 항급발작 의약을 함유하는 TMDD를 이용함으로써, 치육, 볼, 질 또는 직장 막과 같은 이용하기 쉬운 점막은 약물의 안전하고 효과적인 투여를 가능하게 할 수 있다. 그러한 TMDD의 적용은 사람 환자에 유용할 수도 있음을 이해할 것이다. 적당한 항급발작 약물은 상기한 바 있으며 예를 들면 페노바르비탈, 디페닐히단토인, 프리미돈, 클로나제팜 등을 포함한다.

중추 작용 구토 및 구토 억제 약물도 또한 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들면, 한 양태에서는 TMDD에 구토약이 제공될 수 있다. 그 TMDD는 동물 또는 인간이 독성 물질을 섭취한 경우에 사용하기 위한 구급 키트의 일부로서 또는 개별적으로 이용될 수 있다.

TMDD에는 또한 독사프람과 같은 중추 작용 호흡기 자극제가 제공될 수도 있다.

CNS 메카니즘을 통해 치료될 수 있으며 본원에 특별히 언급되지 않은 다른 질환은 당 업계의 숙련인에 의해 인지될 것이며 본 발명의 영역 내에 포함된다.

C. 안과 질환

본 발명의 유리한 용도 중 하나는 TMDD에 의해 치료할 수 있는 특정 안과 질환의 치료를 위한 것이다. 많은 경우에, 동물에서 TMDD에 의해 치료할 수 있는 언급된 안과 질환은 인간에게 동등하게 유익할 것이다.

본 발명에 따라 치료될 수 있는 안과 질환은 각막염, 결막염, 포도막염, 홍채염, 공막염 등을 포함한다. 그 질환은 감염성, 상해성, 선천적, 수술 또는 면역 매개된 원인의 것일 수 있다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 질환의 잘 알려진일부 예는 각막궤양, 특히 소의 급성카타르성 결막염, 말의 재귀성 포도막염 (월맹증), 홍채모양체염, 녹내장, 안와 봉와염, 만성 표재성 각막염 등을 포함한다.

많은 안과 질환의 한가지 공통적인 요소는 빈번한 치료제 재투여를 필요로 한다는 것이다. 급성 염증 또는 감염성 안과 질환에서는 종종 하루에 6 내지 8회 또는 그 이상 치료하는 것이 일반적이다. 성인 사람에서, 점액, 연고 또는 다른 형태의 안과약의 빈번한 재투여를 하는 것은 불편하다. 어린이의 경우, 반복적인 투여는 시도해볼 수 있는 정도이다. 일부 동물에서는, 위험할 수 있다. 또한, 특히 동물원 동물, 야생 동물, 말 또는 다른 큰 동물에서 치료제 투여는 각 투여 당 둘 이상의 사람을 필요로 할 수 있다. 하루 동안 내내 반복적인 치료를 위해 동물과 함께 머물러야 하는 것은 동물 소유자에게 쉽지 않을 수 있다. 또한, 동물을 치료하기 위해 한 사람 이상을 체류시키거나 또는 점안 투여를 위해 동물을 입원시키는 것은 경비가 많이 들 수 있다.

몇몇 경우에, 어려움, 불편함 또는 다른 이유로 사람 또는 동물의 치료제 투여 회수를 줄이는 것은 치유 과정을 연장시킬 것이다. 또한, 까다로운 말, 놀란 개 또는 위험한 외래 동물의 치료를 위해 진정이 필요하다면, 안구의 치료는 반복된 진정을 필요로 한다.

한 양태에서, 본 발명은 약물 전달 장치를 통해 필요한 안약을 지연 방출시킴으로써 안과 질환의 치유를 용이하게 할 수 있다. 이 양태에 따라서, 약물 전달 장치는 전형적으로 결막 점막 조직에 적용된다. 약제의 국소 적용이 바람직한 일부 질환의 경우에, 전달 장치는 안구의 표면을 향해 점막에서 떠나는 단일방향 방출을 제공할 수 있다. 일부 질환에서는, 이방향 방출이 바람직할 수 있다.

일반적으로, 장치는 눈꺼풀 연부와 결막 맹관 사이라면 어디든지 결막 점막에 적용될 수 있다. 명확하게, 궤양과 같은 각막 병변의 경우에 장치는 눈꺼풀이 열리고 닫힐 때 병변의 추가의 자극을 피할 위치에서 결막 상에 놓여져야 한다. 안구의 각막 또는 공막 표면에 전달 장치를 적용하는 것도 예측될 수 있다.

장치의 결막 적용이 안과 질환의 치료를 위해 바람직한 막일 수 있긴 하지만, 그것은 전신 치료를 필요로 하는 일부 비안과 질환에 유리할 수도 있다. 이 양태에 따라서, TMDD는 점막을 향한 방출을 제공하는 이방향 장치 또는 단일방향 장치를 통해 약물을 방출할 수 있다. 전신 효과를 위해 결합하여 적용되는 TMDD의 예는 진정제, 진통제 등을 포함한다.

안과 질환의 치료에 전형적으로 사용되는 임의의 약물은 항생물질, 스테로이드, 산동제, 모양근마비제 등을 비롯한 결막 패치에 혼입될 수 있다.

D. 호흡기 질환

본 발명은 또한 동물의 호흡기 질환 치료를 제공한다. 그러한 질환은 감염성 질환, 면역 매개된, 기계적 원인 등을 포함한다. 이 양태에 따라서, 감염성 제제를 제거하는데 효과적인 항균성, 항바이러스성, 항원충 또는 다른 약제가 본 발명의 TMDD에 포함될 수 있다. 또한, 코르티코스테로이드, 베타 차단제, α 또는 β 아드레날린성약, 항히스타민제, 항콜린성약, 류코트리엔 길항제, 리폭시게나아제 억제제 또는 알레르기, 소 기도 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 기관지염, 인플루엔자 등과 같은 염증성 또는 면역 매개된 호흡기 질환의 치료에 효과적인 다른 약물이 본 발명의 TMDD에 포함될 수 있다. TMDD는 적합하게 이용될 수 있는 임의의 점막으로의 적용 및 약물 전달에 최적의 것일 수 있다.

이 양태에 따라서, 동물 또는 동물 보호자에 대한 스트레스 뿐만 아니라 호흡기 질환을 위한 많은 효과적인 치료제의 빈번한 재투여와 관련된 불편함을 피할 수 있다. 또한, 종종 소 또는 말을 수용하는 헛간은 통풍이 잘 안되고, 호흡기 질환을 악화시킬 수 있는 고농도의 암모니아 또는 고농도의 곰팡이 포자, 또는 건초 또는 곡물 가루를 갖고 있다. 이들 및 다른 상황 하에서, 질환의 회복을 위한 가장 위생적인 환경은 옥외이다. 그러나, 빈번한 약물 재투여, 설비, 비용 또는 인원 부족의 이유로 동물은 옥내에 유지될 수 있다. 이것은 치효 효능을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 치료 조정 기간을 연장시킬 수도 잇다.

따라서, 본 발명에 따라 TMDD 내에 선택된 치료제를 제공함으로써, 반복 치료를 위한 빈번한 관리의 필요를 감소시킬 수 있고 치료제의 전체 혈중 농도를 일정하게 유지시킬 수 있다. 또한, 어떠한 상황에서, 동물을 치료 중에 잘 통풍되는 환경에 있도록 함으로써 호흡기 질환을 위한 전체적인 건강 회복 시간이 감소될 수 있다.

E. 심혈관 질환

본 발명은 또한 동물의 심혈관 질환의 치료를 제공한다. 그러한 질환은 예를 들면, 심근증, 율동부정, 고혈압증, 저혈압증, 울혈성 심마비 등을 포함한다. TMDD는 적합하게 이용될 수 있는 임의의 점막으로의 적용 및 약물 전달에 최적의 것일 수 있으며 프로파놀올 베라파밀, 니트로글리세린 또는 다른 약물과 같은 심혈관 제제를 포함한다.

F. 위장 질환

본 발명은 또한 동물의 위장 (GI) 질환의 치료를 제공한다. 그러한 질환은 예를 들면 GI 운동항진증, GI 운동성감약, GI 경련, GI 궤양, 기생충감염증 등을 포함한다. TMDD는 적합하게 이용될 수 있는 임의의 점막으로의 적용 및 약물 전달에 최적의 것일 수 있으며 네오스티그민, 메타클로프라미드, 시메티딘 또는 상기한 다른 것과 같은 약물을 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명은 말의 위장 질환의 치료에 특히 적합하다. 말에서, 통증과 관련된 위장 질환은 일반적으로 산통 (疝痛)으로서 언급된다. 종종, 원인이 위, 소장 또는 대장일 수 있긴 하지만 괴로워하는 동물이 나타내는 징후는 유사하다. 전형적인 징후는 증가된 심박도수, 증가된 호흡 속도, 앞발차기, 구르기 및 복부 킥킹을 포함한다. 임상적 신호의 기간 및 지속은 수의사에게 원인을 확인하고, 치료 계획을 이행하고 정확한 예후를 만들기 위한 중요한 정보를 제공할 수 있다.

매복증 (배설물, 모래 등), GI 운동항진증, GI 경련, 위확장, 위궤양, 기생충감염증 등과 같은 산통의 일부 원인은 내과적으로 처리될 수 있다. 장중적증, 염전, 장관축전 또는 다른 GI 변위 질환과 같은 다른 질환은 전형적으로 외과적 중재를 필요로 한다. 그러나, 질환의 경과의 초기에는, 동물이 내과적 또는 외과적으로 가장 잘 처리될 것인지를 확인하기가 어려울 수 있다. 따라서, 동물이 먼저 산통의 임상적 징후를 나타내기 시작할 때, 통증을 완화시키고 말 또는 주치의에대한 상해 기회를 감소시키기 위해 적당한 요법이 이행되는지는 중요하다. 어떤 경우에는, 수의사가 도착하기를 기다리는 동안 소유자 또는 다른 농장 인원에 의해 요법이 실시될 수 있다. 이러한 상황에서, 투여된 요법이 수의사가 진단내리는 것을 도와줄 징후를 지나치게 은폐하지 않아야 하는 것도 중요하다.

말의 산통을 위한 진통 요법은 전형적으로 IV, IM 또는 경구로 투여된다. 경구로 투여될 때, 치료 효과의 개시는 느릴 수 있다. 숙련인을 이용할 수 있다면, IV 투여는 더욱 신속한 개시를 제공한다. 그러나, 반복된 치료가 필요한 경우에 반복된 주사는 바람직하지 않다. 망아지에서, 반복된 주사는 관련된 모두에게 특히 스트레스가 될 수 있다.

유리하게는, 본 발명의 방법은 주사 필요 없이 치료학적 유효 투여량의 무통각의 비교적 신속한 개시를 제공한다. 따라서, 보호자에게 필요한 숙련도는 감소된다. 또한, TMDD에 의해 제공되는 지연된 약물 방출은 반복 치료의 필요성을 감소시킨다. 산통이 지속되고 추가의 치료가 필요하다면, 하나 이상의 연속적인 TMDD의 적용이 관련된 모두에게 덜 스트레스를 줄 수 있다. 진통 요법의 종결이 필요하다면, TMDD는 제거될 수 있다.

진통제를 함유하는 TMDD의 사용은 성숙한 말에서 매복증 산통을 비롯한 모든 유형의 산통의 치료에 유용할 것이라는 것이 예측된다. 그 방법은 또한 태변 유잔 또는 다른 매복증 질환으로 인해 산통을 가진 신생 망아지에 사용하기에 특히 유리할 것이다. 또한, 일단 진통제가 적절한 치료 효과를 제공하였다면, 망아지는 울타리, 나무 또는 망아지에게 해로울 수 있는 다른 대상물 주위에서의 구르기, 킥킹또는 앞발차기로부터 상해를 입을 위험을 감소시킨 상태로 암말과 함께 방목장으로 몰려질 수 있다. 진통제의 간섭을 차단하지 않은 임상적 징후의 재평가는 TMDD를 간단히 제거함으로써 제공될 수 있다.

종종, 외과적 산통 질환에 걸린 말은 외과 수술실로 수송될 필요가 있을 것이다. 수송 중에, 수송 차량에서 동물이 자기 상해를 입히는 것을 방지하기 위해 연속적인 통증 완화를 제공할 필요가 종종 있다. 단일 약물 또는 다중 약물로서 진통제 또는 진통제/진정제 배합물을 함유하는 TMDD의 적용은 수송 중의 통증 또는 흥분을 완화시키기 위한 지연된 약물 방출을 제공할 수 있다.

위장 질환을 위한 TMDD는 구강, 비강, 위, 장, 결장, 질, 직장 등을 비롯한 임의의 적합한 점막에 적용될 수 있다. 페닐부타존, 플루닉신 메글루민 또는 크실라진, 데메토미딘, 부토르파놀, 케토프로펜, 펜타조신, 메페리딘 등과 같은 비스테로이드계 소염제를 비롯한 임의의 공지된 진통제는 산통의 치료를 위해 TMDD에 포함될 수 있다. TMDD는 동물 크기, 통증의 심도 및 효과의 원하는 기간에 좌우되는 약제의 다른 농도 및 방출 속도를 제공하도록 선택될 것이다.

G. 근골격 질환

본 발명은 또한 동물의 근골격 질환의 치료를 제공한다. 그러한 질환은 예를 들면 근염, 관절염, 건염, 점액낭염, 추궁염, 외상 등을 포함한다. TMDD는 적합하게 이용될 수 있는 임의의 점막으로의 적용 및 약물 전달에 최적의 것일 수 있으며 상기한 바와 같은 코르티코스테로이드, NSAIDs, 근육 이완제 등과 같은 약물을 포함한다.

H. 생식

본 발명은 또한 동물의 생식계의 질환을 치료, 변형 또는 변화시키기 위해 이용될 수도 있다. 이 양태에 따라서, 약물 전달 장치는 구강, 질, 직장 등의 위치로부터의 경점막 투여를 위해 점막을 가로지른 단일방향 방출 또는 약제의 이방향 방출을 제공할 수 있다. 또한, 약제는 점막 표면에서 떠나서 질, 자궁 등과 같은 점막 표면 주위의 환경으로 단일방향으로 방출될 수 있다.

이 양태에 따라서, TMDD는 특정 생식 질환의 치료에 적합한 임의의 약물을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, TMDD는 항균제, 항진균제, 항바이러스제 또는 감염성 질환의 치료를 위한 다른 약제를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 장치는 호르몬 또는 프로스타글란딘 F2_α, 멜라토닌 등과 같은 발정을 유도하는 다른 약제를 포함할 수 있다. 또다른 양태에서, TMDD는 원치않는 임신을 제거하기 위해 프로스타글란딘 PGF2_α, 디에틸스틸베스테롤, 옥시토신 등과 같은 낙태약의 투여를 제공할 수 있다.

한 양태에서, TMDD가 동물 군 중에서 발정의 동기 발동을 위하여 에스트로겐, 프로게스테론, 황체 형성 호르몬, 난포 자극 호르몬, 알트레노게스트 등과 같은 호르몬을 포함할 수 있다는 것이 예측된다.

TMDD는 또한 분만주위 질환에 유리하게 사용될 수도 있다. 분만주위 기간에서 유용한 TMDD는 유도 분만에서 보유 태반 등을 방출하기 위해 자궁 수축을 증가시키고 (예를 들면, 옥시토신), 산후 자궁 탈출의 가능성이 있을 때 자궁 운동성을감소시키는 것을 도울 수 있는 호르몬 또는 다른 약제를 포함할 수 있다. TMDD는 또한 산후 무유증 또는 유즙 배출의 다른 부전증을 위한 옥시토신, 돔페리돈 등을 포함할 수도 있다.

I. 면역 질환

본 발명은 또한 면역계 질환의 치료를 제공한다. 그러한 한 양태에서, TMDD는 기능항진 면역 반응, 알레르기 등의 억제를 제공하는 약제를 포함할 수 있다. 적합한 약제는 예를 들면 스테로이드, 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, 리폭시게나아제 억제제, 인터페론, 에피네프린 또는 상기한 다른 약물을 포함한다.

TMDD는 또한 면역 반응을 강화시키기 위한 면역계 자극제 또는 촉진제를 포함할 수 있다. 이 양태를 위한 적합한 화합물은 예를 들면 레바미솔, 이미퀴모드 등을 포함한다.

또다른 양태에서, TMDD는 항원에 대해 동물을 면역화시키기 위해 항원 (면역원)을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 다른 양태에서와 같이, TMDD는 전신 면역화를 위해 점막을 가로지른 또는 점막 표면 면역성의 자극을 위해 점막에서 떠나는 항원의 방출을 위해 구성될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "항원"은 동물에서의 면역 반응을 구조적으로 또는 기능적으로 유도할 수 있는 물질 또는 단위를 의미한다. 그러므로, 항원은 제한하는 것은 아니지만 불활성화된 전체 미생물, 감쇠된 전체 미생물, 전체 바이러스 입자, 항원성 미생물/바이러스 성분 또는 단편, 화학적 또는 물리적으로 변형된 항원, 재조합 항원 및 다른 항원 또는 그의 배합물을 포함한다.

J. 기타

동물에서의 TMDD에 대한 몇가지 추가의 용도는 예를 들면 당뇨병, 비타민 결핍 등과 같은 대사 질환을 치료하는 약제를 포함한다. 본 발명의 장치는 또한 구충제, 이뇨제, 비타민 또는 다른 영양분 등의 방출을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 장치 및 방법은 환자가 약물을 점차적으로 끊어야 할 때 유리하게 사용될 수 있는 것으로 예측된다. 예를 들면, 코르티코스테로이드 요법의 중지 후에, 갑작스러운 코르티코스테로이드 투여 중지와 관련된 심각한 전신 대사 질환 없이 환자의 약물을 끊기 위해 코르티코스테로이드의 증진적으로 감소된 방출을 제공하는 일련의 TMDD가 사용될 수 있다.

실시예 1

TMDD 매트릭스의 제조

표 1 및 2는 다른 비의 폴리아크릴산, 폴리이소부틸렌 (PIB), 폴리이소프렌 (PIP) 및 XL-10,000으로 만들어진 TMDD 제제를 나타낸다. 폴리이소부틸렌은 엑손 케미칼로부터 비스타넥스 (VISTANEX)(등록상표) LMMH로서 시판된다. 바람직한 폴리아크릴산은 비.에프. 굳리치 (B.F. Goodrich)로부터 입수가능한 카르보폴 (Carbopol) 971P NF이다. 카르보폴 971P는 "어망 (fishnet)" 수화 겔 구조물을 제공하기 위해 약하게 가교된다. 대조적으로, 카르보폴 934P는 벤젠을 함유하며 더욱 고도로 가교되어 "말불버섯 (fuzzball)" 겔 구조물이 된다. 폴리이소프렌 (PIP)는 굳이어 타이어 앤 러버 캄파니 (Goodyear Tire & Rubber Company)로부터나트신 (NATSYN) (등록상표) 2210으로서 시판된다. XL-10,000은 마일스 (Miles, Akron, OH)의 마일스, 폴리사르 러버 디비젼 (Miles, Polysar Rubber Division)으로부터 시판되는 예비 가교된 부틸 삼원공중합체 고무이다.

통상의 두 롤러 밀을 이용하여, PIB를 얇은 코팅이 롤러 상에 유지될 때 까지 압착시켰다. 그후에, PIP 또는 XL-10,000을 골고루 분포될 때 까지 PIB로 밀링시켰다. 카르보폴을 밀링 공정이 계속될 때 작은 증분으로서 첨가하였다. 중합체의 전개 시트를 칼로 제거하고 볼로 성형하였다. 그 볼을 롤러 상에 다시 놓고 다시 혼합하고 중합체를 얇은 시트로 압착시켰다. 모든 카르보폴이 매트릭스에 전체적으로 혼합될 때 까지 이 과정을 반복하였다.

혼입된다면, 약제를 먼저 분쇄하여 그의 입도를 약 2 내지 100 컴퓨터환산 m로 감소시킬 수 있다. 그후에, 그것을 카르보폴 (Carbopol)과 5분 동안 혼합하여 약물과 카르보폴 분말의 균일한 분산액을 형성할 수 있다. 카르보폴은 약물을 첨가하기 전에 진공하에 1시간 동안 80 ℃에서 탈수된다. 일반적으로, 카르보폴의 함수량이 약 2% 미만이면, 탈수는 필요치 않다.

밀링을 완결하였을 때, 중합체 매트릭스를 20 mil (508 컴퓨터환산 m) 시트로 압착시켰다. 중합체를 이완되도록 한 후에, 아크릴레이트 감압 접착제 코팅된 폴리우레탄 필름 (예를 들면, 3M Co.로부터 시판되는 TEGADERM (등록상표) 외과용 드레싱)을 한쪽에 도포하였다. 12 ㎜ 직경의 원반을 펀치로 떼내었다. 그후에, 이 디스크를 팽윤, 접착 품질, 약물 방출 프로파일 및 효능에 대해 시험하였다.

표 1 및 도 1-3은 동일한 제제에서 카르보폴 934P 및 971P 사이의 접착 품질(생체내: 어떻게 채점하는지에 대해 아래 참조)의 차이를 예시한다.

패치 제제 - C971P 대 C934P

제제 번호	성분	백분율/50 g 로트
A	PIB	20
	XL 10,000	15
	C934P	65
E	PIB	20
	XL 10,000	15
	C971P	65
G	PIB	43
	PIP	7
	C934P	50
H	PIB	43
	PIP	7
	C971P	50
I	PIB	43
	PIP	7
	XL 10,000	10
	C934P	40
J	PIB	43
	PIP	7
	XL 10,000	10
	C971P	40

시험관내 약물 방출 연구: 중합체 비 효과

중량%
제제 번호	PIB:XL 비	PIB	XL 10,000	971P	PIP	안티피렌 (%)
R	4:1	40	10	48	0	2
S	1:1	25	25	48	0	2
T	4:1	40	10	40	8	2
U	1:1	25	25	40	8	2
V	2:1	30	15	53	0	2
W	0.5:1	15	30	53	0	2

도 1 내지 3은 표 1에 기록된 6가지 제제의 생체내 부착 및 패치 팽윤 점수의 차이를 예시한다. 그 값은 각 제제 로트에 대해 3가지 패치에 대한 평균 점수를 나타낸다. 이 패치는 개에서 치육 조직에 적용되며 증가된 직경 및 치육 조직에 대한 부착도에 대해 각 시간 간격으로 채점을 하였다. 부착도 점수는 패치의 "많은 "면"이 치육 조직에 여전히 부착되었는지를 확인함으로써 유도된다. "면"은 원주의 ¼이다. 팽윤 점수는 패치의 직경이다 (기저선 직경 = 12 ㎜).

도 4 내지 6은 표 2에 기록된 6가지 제제에 대한 생체내 부착 점수 및 패치 팽윤 점수를 예시한다. 그 값은 각 제제 로트로부터 3가지 패치에 대한 평균 점수를 나타낸다. 패치의 적용 및 채점 방법은 도 1 내지 3에 대해 상기한 바와 같다. 제제 R, S 및 V는 연구 기간 동안 우수한 부착 품질을 나타내었다. 제제 W는 초기 시간 지점에 대해 다른 모든 제제 보다 불량하였다. 8% 폴리이소프렌 (PIP)을 함유하는 제제 T 및 U는 시간에 따라 점차적인 부착도 악화를 나타내었다. 모든 경우에, 더 높은 비율의 XL 10,000을 함유한 각 제제 비교예는 또한 매트릭스가 덜 팽윤되었다.

실시예 2

약물 방출에 대한 중합체 비의 효과

가교 중합체 XL 10,000 및 폴리이소부틸렌의 비를 변화시켜 약물 방출의 조절 효과를 시험 약물 분자로서 안티피렌 (MW = 188.2)을 사용하여 평가하였다. 안티피렌을 중합체 매트릭스에 2% w/w로 혼입시켰다. 도 7은 XL 10,000의 비율이 PIB에 비해 증가할 때, 4시간 말기에 방출된 약물의 총량은 감소된다는 것을 나타낸다. 도 8은 이들 제제에 의해 나타나는 전형적인 약물 방출 프로파일을 예시하며 또한 8% w/w 폴리이소프렌 (PIP)을 포함한 것은 제제 T 및 U로부터의 약물 방출에 의미있게 영향을 미치지 않았음을 입증한다. 따라서, R 대 T 및 S 대 U는 약물 방출 역학 면에서 유사하게 거동하지만, 제제 R 및 T는 S 및 U에 비해 모든 시점에서 더 많은 약물을 방출한다.

도 5가 예시하는 바와 같이, PIP는 패치가 시간 내내 치육 조직에 어떻게 부착되는지에 영향을 미쳤다. 일부 용도에서 바람직한 제제는 R, V, S 및 W이다.

그 결과는 매트릭스 조성의 조작이 약물 방출 시스템이 막 부착도 및 팽윤 면에서 어떻게 거동할 것인지 또한 약물 방출의 역학이 어떻게 조절될 수 있는지에 영향을 미칠 수 있다는 것을 입증한다. 따라서, 제제 R은 약물의 고도의 유출이 요구될 수 있는 경우에 바람직할 것이다. 제제 S는 더 많이 지연되는 약물 방출이 보장될 경우에 이용될 수 있다.

실시예 3

치료 반응에 영향을 미치기 위한 침투 증강제의 사용

침투 증강제 (PE)로서 비이온성 계면활성제 라우리시딘 (Lauricidin) (등록상표)을 실시예 1 및 2의 TMDD로 배합하였다. 전신 약물 흡수에 대한 라우리시딘 (등록상표)의 효과를 약물 메데토미딘과 함께 사용하여 연구하였다. 표 3은 4개의 제제에 대한 개개의 성분을 g 단위로 나타낸다. 각 제제는 총 50 g 로트의 재료를 만든다.

라우리시딘 (등록상표) TMD 패치를 위한 제제 (제제 번호/g 단위의 재료)

재료	I	II	III	IV
PIB	16.0	14.0	16.6	16.0
XL 10,000	4.0	3.5	4.2	4.0
971P	27.5	27.5	27.5	27.7
MED	2.5	2.5	1.25	2.5
LCN	0.5	2.5	0.5	0.25
PIB, 폴리이소부틸렌; XL 10,000, 폴리사르; 971P, 카르보폴; MED, 메데토미딘;LCN, 라우리시딘 (등록상표)

메데토미딘은 진정 및 진통의 약리학적 효과를 나타내기 위해 중추 신경계 내에서 작용하는 알파-2 작용제이다 (Hamline Robert L. et al., "Studies to Determine the Optimal Dose of Medetomidine," Acta Vet. Scand., 85: 89-95 (1989)). 표 3의 제제의 12 ㎜ 직경의 패치를 형압시키고 개의 치육 조직에 부착시켰다. 진정의 심전도 및 관찰 채점 결과를 패치의 적용 후 특정 시점에서 기록하였다.

메데토미딘과 같은 알파-2 작용제는 서맥의 결과를 낳는 심장의 A-V 폐쇄를 나타낸다. 개의 심장은 메데토미딘에 매우 민감하고 그러므로 서맥 반응은 약물이 전달계로부터 방출되고 전신 축적되는 초기 징후를 제공한다. 도 9는 5% w/w 메데토미딘 패치가 침투 증강제 없이 개의 송곳니 뒤쪽의 개 (N=4)의 상부 치육 막에 적용될 때의 서맥 반응을 예시한다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 서맥 반응은 치육 막에 TMDD 패치를 적용한 지 30분 내에 일어나며, 이는 약물이 장치로부터 신속하게 방출되고 점막을 통해 흡수된다는 것을 나타낸다. 진정의 개시는 CNS 내의 치료 농도의 약물이 효능있는 조직 농도로 축적되어야 하기 때문에 더욱 느리다. 최대 진정은 서맥 반응이 안정되고 있는 패치 적용 후 4시간에서 일어난다. 수송을 위한 동물의 진정과 같은 특정 용도를 위하여, 이러한 작용의 느린 개시는 진정의 유도가 완만하고 장기간의 것일 때 문제가 되지 않을 것이다. 그러나, 다른 용도의 경우에는 짧은 기간의 진정을 필요로 할 수 있는 상황에 대해서는 신속한 개시가 바람직하지만, 느린 개시가 더욱 뜻깊은 것이다.

도 10은 1.0% w/w 라우리시딘 (등록상표)을 함유한 5% w/w 메데토미딘 패치가 개의 송곳니 뒤쪽의 개 (N=7)의 상부 치육 막에 적용될 때의 서맥 반응을 예시한다. 도 10은 1% w/w 라우리시딘 (등록상표)을 함유한 제제 I가 약물 반응 곡선을 좌측으로 이동시킴을 예시한다. PE가 없는 경우에는 (도 9), 심박도수의 47% 감소가 적용 후 1.5시간 까지 일어났다. PE가 있는 경우에는 (도 10), 좌측으로의 30분 이동이 1시간에 유사한 47%의 심박도수 감소와 함께 일어난다. 그러나, 서맥은 메데토미딘의 위험하지 않은 부작용이며 이러한 전달 시스템 연구에 해당하는 약물학적 반응이 아니다. 진정 및 특히 진통은 이러한 부류의 약물 및 전달 시스템 연구로부터 요구되는 2가지 방식이었다. 도 10은 동등한 수준의 진정을 위하여 개시 시간이 대략적으로 2.5 내지 3시간 감소된다는 것을 예시한다. 따라서, PE는 TMDD를 떠나는 약물이 더욱 신속하게 점막을 통해 침투하도록 하여 더 짧은 시간에 치료 수준을 달성하게 한다.

제제 II (표 3 참조)는 5% w/w 라우리시딘 (등록상표)을 함유하였다. 이 패치 제제는 시트로 압착한 후에 아주 뻣뻣하였으며 치육 막에 부착된 채로 남아있기에 충분한 점막접착성을 갖지 않았다. 따라서, 라우리시딘 (등록상표)은 제제와 비상용성이 되는 상한을 갖는 것으로 보인다 (뻣뻣함 및 부착성의 부족).

제제 IV (표 3 참조)는 0.5% w/w 라우리시딘 (등록상표)을 함유하였으며; 메데토미딘은 5% 양으로 유지된다. 개 (N=4)에서의 시험 결과는 도 11에 표시되며 그것은 라우리시딘 (등록상표)이 또한 점막을 가로지른 약물의 수송을 더 이상 촉진시키지 않는 농도의 하한을 가짐을 암시한다. 이 결과는 라우리시딘 (등록상표)이 패치 제제에 존재하지 않을 때 도 9에 나타낸 바와 유사한 반응 곡선의 우측 이동을 나타낸다.

라우리시딘 (등록상표)은 약리학적 반응을 유도하기에 충분한 약물이 점막을 신속하게 횡단하도록 함으로써 약물 반응을 촉진시킬 수도 있으며, 그렇지 않으면 약리학적 반응은 구강 막의 차단 기능으로 인해 일어나지 않을 것이다. 제제 III이 1% w/w 라우리시딘 (등록상표)과 함께 메데토미딘을 2.5% w/w만 함유한다. 정상적으로, 개는 패치 내의 2.5% 농도의 메데토미딘으로 아주 잠시의 진정을 나타낼 것이다. 그러나, 도 12가 예시하는 바와 같이, PE 존재하의 2.5% 메데토미딘은 임의의 PE 없는 5% w/w 메데토미딘 만큼 효과를 나타낸다. 파라메터 점수가 적용 후 4-5시간 까지 기저선 값을 향해 되돌아가기 시작하므로 진정은 잠시 지속되는 것으로 보인다. 따라서, PE는 약물의 초기 파열이 치육 막에 침투할 수 있도록 하고, 그 연장 시간은 전달계 내에 약물이 적게 있기 때문에 유지될 수가 없다. 이것은 우수하지만 짧은 기간의 진정 조절을 나타낼 패치 형태를 참작한다면 동일한 시간에 약물을 보존하는 방법일 수 있다. 도 12는 또한 5% 메데토미딘 + 1% PE 패치가 다른 제제에 비해 우수한 성능을 가짐을 예시한다.

따라서, 라우리시딘 (등록상표)은 효과적인 침투 증강제, 특히 알파-2 작용제일 수 있다. 시간 반응 곡선은 좌측으로 이동되고 약간 효과적인 투여량은 치육 점막의 증가된 침투성으로 인해 효능있게 될 수 있다. 또한, 점막의 자극 또는 손상이 적용한 지 6시간 후에 나타나지 않으며, 이는 라우리시딘 (등록상표)을 함유하는 패치의 반복적인 사용이 안전하다는 것을 암시한다.

실시예 4

단일방향 TMDD의 제조

표 1의 TMDD 제제로부터, 단일방향 TMDD가 제조되었다. 이 실시예에서, TMDD의 형태는 원형이다. 앞서 논의된 바와 같이, 본 발명의 TMDD는 원형이지 않아도 되며 타원형, 사각형, 삼각형, 다각형 등을 비롯한 특정 용도에 적합한 임의의 형태일 수 있다.

TMDD를 제조하기 위하여, 20 ㎜ 직경의 원형 단편을 위약 중합체 제제로부터 펀치하여 떼어냈다. 이어서, 12 ㎜ 직경의 원형 단편을 펀치하고 20 ㎜ 단편의 중심으로부터 제거하였다. 이 제거된 중심 단편을 약물 안티피렌을 포함하도록 제형화된 동일한 중합체 제제로부터 취한 12 ㎜ 직경의 펀치로 대체하였다. 도 13은 정면도이며 도 14는 형성된 단일방향 TMDD (10)의 프로파일 도면이다. 예시된 바와 같이, TMDD (10)의 영역 (1)에 적재된 중심 약물은 외부의 약물 없는 접착 영역 (2)에 의해 둘러싸여진다. 예시된 양태에서, 접착 영역 (2)는 중심 영역 (1) 주위의 접착 중합체의 4 ㎜ 두께의 고리이므로, 약물 적재 영역 (1)의 측연부 (4)를 밀봉하게 된다. 그후에, 전체 TMDD (10)은 점막과 직접 접촉할 표면 (6)을 제외한 모든 면 상의 패치를 효과적으로 밀봉하는 불투과성 막 (5)로 커버되었다. 불투과성 막 (5)는 테가덤 (TEGADERM) (등록상표)으로부터 제조되었다.

도 15는 하나는 비보호된 측면 (노출된 연부)을 가지며 다른 것은 위약 중합체 밴드 (비노출된 연부)로 둘러싸여진 동일한 양의 약물 안티피렌을 함유하는 두 패치 사이의 시험관내 약물 방출을 비교한다. 두 패치를 모두 유리 슬라이드에 부착시키고 5시간 동안 물에 침수시켰다. 약물은 TMDD의 노출된 연부로부터 빠져나오기만 할 수 있다. 예시된 바와 같이, 5시간의 경과 후에 노출된 연부를 가진 TMDD로부터는 약물의 연속적인 침출이 일어나는 반면 비노출된 연부를 가진 TMDD는 임의의 약물을 검출가능하게 침출시키지 않았다. 따라서, 패치를 불투과성 이면 필름 및 외부 중합체 고리 둘다로 둘러쌈으로써 원치않는 침출을 조절할 수 있다. 이것은 약물이 점막 표면에 부착된 패치의 부분으로부터만 약물 전달 시스템을 떠날 것을 보장한다.

본원에 기재된 약물 함유 중심 영역 중합체는 또한 (1) 점막에 대한 부착성을 증강시키고, (2) 패치의 전체 팽윤을 조절하고, (3) 패치 용해를 저지시키고 (4) 패치 전달 시스템의 전체 성능을 개선시킬 수 있는 다른 중합체 제제로 둘러싸여질 수도 있다. 예를 들면, 외부 중합체 층은 팽윤을 저지할 높은 비율의 가교 엘라스토머 (예를 들면, XL-10,000)를 함유할 수 있다. 또한, 아크릴 수지 대 엘라스토머의 비는 부착성을 증가시키도록 조정될 수 있다.

중심 영역의 외부 둘레와 외부 접착 영역의 내부 둘레 사이에 존재하는 작은 갭은 외부 영역이 뒤로 말려 중심 영역이 노출되게 한다. 이것은 양 둘레가 서로 접촉할 때 제거된다. 중심 영역의 표면적 및 외부 접착 영역의 폭 둘다는 선택된 부착 부위에 적합할 수 있는 전체 패치 크기를 형성하도록 변화될 수 있다. 외부 영역은 또한 다른 중합체로 제조되고 접착 강도 및 패치 통합성을 개선시키는데 이점을 가질 수 있는 디자인 형태를 가질 수도 있다.

외부 중합체 영역은 중심 영역의 약물에 영향을 미칠 수 있는 약물(들)을 함유할 수 있는 제2 약물 저장소로서 사용될 수도 있다. 예를 들면, 외부 영역은 패치 부착 부위에 대한 혈류량에 영향을 미칠 막 침투 증강제 또는 혈관수축/혈관확장제를 함유할 수 있다. 두 방법은 점막을 통한 약물 흡수 속도를 변화시키고 따라서 약물 전달 조절 수단을 제공할 것이다.

실시예 5

다른 패치 제제의 심혈관 및 진정 효과

표 4는 다른 비의 덱스메데토미딘, 폴리아크릴산 수지 (카르보폴 974P 또는 971P), 폴리이소부틸렌 (PIB) (VISTANEX (등록상표) LMMH), 폴리이소프렌 (PIP) (Natsyn (등록상표) 2210 또는 Plioflex (등록상표) 1027)로 제조된 또다른 TMDD 제제를 나타낸다. 플리오플렉스 (Plioflex) (등록상표) 1027은 굳이어 타이어 앤 러버 캄파니 (Goodyear Tire and Rubber Company)로부터 판매된다.

실시예 1에 기재된 바와 같이, 통상의 두 롤러 밀을 이용하여, 덱스메데토미딘, 폴리아크릴산, PIB 및 PIP를 혼합하고 약 1.0 ㎜ 두께로 압착시켰다. 약 0.5-0.8 ㎠의 원반을 압착된 재료로부터 펀치하고, 막, 예를 들면 TEGADERM (등록상표)으로 이면을 대고 테두리를 둘렀다.

물 흡수 속도를 기준으로 한 패치의 수화 특성을 수행하였다. 이면이 없고, 테두리가 없는 패치를 pH 2.6에서 24시간 동안 인산염 완충액으로 커버하고 중량을 시간의 함수로서 플롯팅하였다. 수화 비를 계산하고 백분율로서 표시하였다.

패치의 약물 방출 프로파일을 확산 셀 (프란쯔 (Franz) 셀 유형)을 이용하여 확인하였다. 패치를 스펙트라-포르 (SPECTRA-POR) (등록상표) 막에 적용하였다. 시험을 인산염 완충액, pH 7에서 37 ± 0.5 ℃에서 수행하였다. 패치는 막을 통해수성 매체를 흡수하였고 수용체 상에 막을 통해 약물을 방출하였다. 덱스메데토미딘의 흡광도는 220 ㎚에서 측정되었다.

아래 표 4의 패치 제제의 심혈관 및 진정 효과는 도 16 내지 19에 예시되어 있다. 도 18 및 19의 진정 점수는 다음과 같이 이루어진다: 정상 = 0; 피곤하지만 서 있음 = 1; 누워있고, 일어설 수 있음 = 2; 누워있고, 어렵게 일어섬 = 3; 및 누워있고 일어설 수 없음 = 4.

패치 제제^*- C974P 또는 C971P

제제 번호	성분	백분율	측정된 효과/도면
1	PIB	51	심혈관도 16
	PIP	7
	C974P	40
	덱스메데토미딘	2
2	PIB	51	심혈관도 17
	PIP	7
	C974P	40
	덱스메데토미딘	2
3	PIB	48	심혈관/진정도 18
	PIP	7
	C974P	40
	덱스메데토미딘	5
4	PIB	48	심혈관/진정도 19
	PIP	7
	C971P	40
	덱스메데토미딘	5
* 패치 1 및 2는 약 0.8 ㎠이었으며 패치 3 및 4는 약 0.5 ㎠이었다.모든 패치는 이면 및 테두리가 있는 매트릭스 디자인이었다.

본 발명은 비인간 동물에게 약제를 투여하기 위한 새롭고 독특한 시스템 및 방법을 제공한다. 본원에 기재된 시스템 및 방법은 비인간 사육 동물에 특이적인 생리학적, 해부학적, 환경적 및 행동적 문제에 역점을 두어 다루도록 디자인된다. 그러나, 일부 상황에서는 설명된 신규 절차가 특정 인간 질환을 위해 사용될 수도 있다는 것을 이해할 것이다.

상기 설명, 실시예 및 데이타는 본 발명의 방법에 적합한 일부 바람직한 TMDD 조성물의 제조 및 용도의 설명을 제공한다. 본 발명의 많은 양태가 본 발명의 취지 및 영역에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있으므로, 본 발명의 내용은 이후에 첨부된 청구범위에 있다.

Claims

(i) 점막에 장치를 부착하기에 적합한 접착제, 및

(ii) 약제

를 포함하는 경점막 약물 전달 장치를 약제를 수용함으로써 회복되는 질환에 걸린 동물의 점막에 적용하는 것을 포함하는, 약제를 수용함으로써 회복되는 질환에 걸린 동물에게 약제를 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 경점막 약물 전달 장치가 1종을 초과하는 약제를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 약제가 알파 2 작용제, 알파 2 길항제, 진통제, 코르티코스테로이드 및 진정제로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제3항에 있어서, 진정제가 데토미딘, 메데토미딘, 덱스메데토미딘 펜타닐 케타민 아타파마졸 및 그의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 장치가 수술 후 적용되는 방법.
제1항에 있어서, 점막이 구강 점막인 방법.
제1항에 있어서, 회복되는 질환이 안과 질환이고 점막이 결막인 방법.
(i) 점막에 장치를 부착하기에 적합한 접착제, 및

(ii) 동물의 생리학적 시스템을 변형시키는데 효과적인 약제

를 포함하는 경점막 약물 전달 장치를 동물의 점막에 적용하는 것을 포함하는, 동물의 생리학적 시스템을 변형시키는 방법.
제8항에 있어서, 변형된 생리학적 시스템이 생식계인 방법.
제8항에 있어서, 변형된 생리학적 시스템이 면역계인 방법.
- 중합체 수지;

- 선형 엘라스토머 중합체;

- 30 내지 80% 가교된 가교 엘라스토머 중합체 및

- 약제

를 포함하는 조성물을 갖는 경점막 약물 전달 장치.
제11항에 있어서, 선형 엘라스토머 중합체 대 가교 엘라스토머 중합체의 비가 약 1:2 내지 5:1인 경점막 약물 전달 장치.
제11항에 있어서, (i) 중합체 수지가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 40 내지 약 65 중량%의 양으로 존재하는 입상 중합체 수지이고;

(ii) 선형 엘라스토머 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하고;

(iii) 가교 엘라스토머 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 경점막 약물 전달 장치.
제13항에 있어서, 입상 중합체 수지가 선형 폴리아크릴산 수지인 경점막 약물 전달 장치.
제13항에 있어서, 선형 엘라스토머 중합체가 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 경점막 약물 전달 장치.
제13항에 있어서, 가교 엘라스토머 중합체가 가교된 부틸 삼원공중합체 고무인 경점막 약물 전달 장치.
제13항에 있어서, 침투 증강제를 더 포함하는 경점막 약물 전달 장치.
제11항에 있어서, 약제가 데토미딘, 메데토미딘, 덱스메데토미딘 아타파마졸, 펜타닐, 케타민 및 그의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 경점막 약물 전달 장치.
제17항에 있어서, 약제가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하고, 약제가 메데토미딘, 덱스메데토미딘 및 그의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되고, 글리세롤 모노라우레이트가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 5 중량%의 양으로 존재하는 경점막 약물 전달 장치.
제11항에 있어서, 약제가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 경점막 약물 전달 장치.