CN114040756A - 疾病控制方法 - Google Patents

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M·谢尔
A·吉法德
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Abstract

一种治疗具有由病原体(优选酸敏病原体)引起的疾病的受试对象的方法，所述方法包括向受试对象施用治疗有效量的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物的步骤。组合物可用于治疗或控制细菌、病毒、真菌或感染性病原体及相关疾病。疾病可以是由酸敏病毒引起的口蹄疫(FMD)或口癣病(orf)。局部组合物可用于治疗腐蹄病/腐足病/足脓肿和病毒性病变。

Description

疾病控制方法
相关申请
本申请要求2019年5月28日提交的澳大利亚临时专利申请号2019901824和2019年5月28日提交的澳大利亚临时专利申请号2019901837的优先权，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及治疗具有致病性疾病的受试对象的方法。在一个实施方式中，本发明涉及治疗具有由病原体引起的皮肤或粘膜疾病的受试对象的方法。在另一实施方式中，本发明涉及治疗溃疡性疾病(例如口蹄疫)的方法。
背景技术
口蹄疫(FMD)，也称为口蹄病(HMD)，是偶蹄动物(如牛、水牛、绵羊、猪、山羊、羚羊、鹿和野牛)的一种高传染性的退形性病毒性疾病。它由小核糖核酸病毒引起，其症状包括发热、食欲不振和体重减轻、粘膜(特别是口腔、足部和乳房的粘膜)起水泡或水疱、动物步履短促、跛足(蹄病)和死亡。
当病毒进入动物的细胞时发生感染。然后，细胞制造病毒副本并最终爆发，释放出数千个病毒颗粒。来自皮肤上的水泡、口腔和蹄子裂隙的排出物严重感染了病毒。这种疾病很容易通过接触或作为气溶胶传播。
FMD没有有效的治疗。恢复速度缓慢，动物可能无法恢复，受感染的动物可能被屠宰。在疾病中存活的动物将获得几个月的免疫力，但只针对其感染的特定病毒株。同样，疫苗只对特定病毒株有效。
这种疾病在亚洲、非洲和南美洲最为流行。受感染的动物通常与健康动物一起隔离并屠宰，以限制传染。然后整个农场通常都要进行彻底消毒。
口癣病，也称为传染性脓疱性皮炎、传染性脓疱和orf，是山羊和绵羊的一种病毒性疾病。它由副痘病毒引起，其症状包括痂和脓疱，通常在受感染动物的嘴和脸周围。最常见的是，在嘴唇、口吻和鼻孔周围出现凸起的痂，痂下有红色溃疡区域。不太常见的是，眼睛、脚、小腿、肛门、外阴、乳房、阴囊和阴茎周围会出现隆起的痂和溃疡区域。在严重情况下，受感染的动物可能停止进食，动物可能变得跛足，乳房受损的动物可能发展为乳腺炎。
皮肤上的擦伤能够感染病毒。脚部长时间湿润也可能发生感染。这种疾病可通过绵羊之间的接触传播。更常见的是，被感染的绵羊脱落的痂传播疾病。
口癣病没有特殊的治疗，但受感染的动物通常会自发恢复，痂在约3至4周内愈合。动物可以产生免疫力，条件是定期接触病毒。动物可以接种病毒疫苗，通常为期12个月。这种疾病在所有养羊国都很流行。
腐蹄病/腐足病是一个总括术语，指动物(如绵羊、山羊、牛、马和鹿)蹄内的真菌或细菌感染。
腐足病是由细菌坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)和节瘤二杆菌(Dichelobacter nodosus)(在绵羊中更常见)以及产黑素类杆菌(Bacteroidesmelaninogenicus)(在牛中更常见)共同引起的。其症状包括趾间皮肤的恶臭坏死病变、肿胀、体重增加的减少、产奶量和羊毛量减少以及跛行。该病非常痛苦且有传染性。
趾间区的刺激提供了细菌感染的通道。这种疾病主要通过潮湿的牧场、巷道和泥泞的院子在足部之间传播。
腐足病通过足浴、修蹄、使用抗生素和接种疫苗来治疗。
已经感染或接触腐足病的动物不会产生任何明显的自然免疫力或抵抗力。疫苗已经开发出来，但是它们的效力不可靠，而且它们提供的免疫持续时间很短。
产品Tri-SolfenTM(Animal Ethics Pty Ltd)是一种用于动物的局部麻醉和防腐凝胶喷雾剂，以减轻畜牧业工序(如割皮防蝇术(mulesing)、断尾和阉割)后的疼痛。该产品含有两种局部麻醉剂，即用于立即止痛的速效利诺卡因和用于长期止痛的长效布比卡因。产品的凝胶基质能够很好地粘附在开放性伤口上，并作为环境刺激的屏障，以促进伤口愈合。Tri-SolfenTM产品含有肾上腺素，既可定位麻醉效果，叉可防止或尽量减少全身吸收，且具有酸性pH。参见美国专利8,960,128、8,822,416和9,592,318号(Animal Ethics PtyLtd)，其全部内容通过引用并入本文。
发明内容
下面描述本发明的各个方面和实施方式。
本发明人有了一个惊人的发现，Tri-SolfenTM产品应用于动物的患病区域时，该产品在治疗和控制牛的口蹄疫(FMD)方面特别有效。虽然预计当应用于FMD水泡和疖子时，凝胶基产品可能会减轻病毒引起的疼痛，但没有预料到的是，用Tri-SolfenTM产品治疗的动物能显著加速其病变的愈合，并能迅速恢复其食欲，增加体重，克服跛足，并在疾病中存活。
发明人假设Tri-SolfenTM产品可迅速减轻疼痛，此外，还显示出意想不到的杀病毒性质，这两种性质都有助于动物迅速从疾病中恢复。
发明人假设Tri-SolfenTM产品使病毒暴露于产品的杀病毒性质(包括酸性pH，立即生效，以及作用了较长的时间)，通过局部麻醉剂同时使组织麻木从而防止酸灼伤或刺痛效应，并进一步有效包覆水泡和疖子以降低病毒释放和传播的可能性。
发明人发现，麻醉剂可以起到酸性杀生物剂的作用，然而，由该药剂/组合物的酸性性质引起的任何疼痛或不适都会被速效麻醉剂本身迅速抵消。
鉴于Tri-SolfenTM产品的惊人功效，发明人假设具有快速止痛和杀病毒性质二者的类似组合物可用于治疗和控制FMD。
基于在患有FMD的牛身上的发现，发明人已经确定了治疗由病原体引起的其他感染性或炎症性疾病的潜力，这种病原体可导致上皮或粘膜炎症、溃疡、腐肉分离、剥落、表皮剥落或损伤，如可能破裂并形成溃疡的水疱或水泡。
发明人假设Tri-SolfenTM产品及类似产品可用于治疗和控制其他足类或口类致病性疾病，包括口癣病和腐蹄病/腐足病/足脓肿。
发明人还假设Tri-SolfenTM产品和类似产品可用于治疗和控制其他细菌、病毒或真菌病原体，特别是导致皮肤或粘膜上皮病变或溃疡的酸敏病原体，如疱疹病毒病灶，包括带状疱疹、冻疮和生殖器疱疹，以及由鼻病毒和马鼻炎病毒A型(ERAV)、念珠菌如口腔念珠菌病和癣引起的疾病。
发明人还假设Tri-SolfenTM产品和类似产品可用于治疗和控制感染性病原体，如丽蝇幼虫。由丽蝇幼虫引起的蝇蛆叮扰病灶非常痛苦。幼虫可被0.5％的盐酸杀死。然而，使用酸性治疗可能会很痛苦。因此，像Tri-SolfenTM这样的产品可以灭活幼虫，同时也可以预防或治疗疼痛。例如，蝇蛆叮扰病灶可能以示例的形式发生在绵羊的臀部、会阴、尾巴、断裂阴茎或身体。
根据本发明的第一方面，提供一种治疗具有致病性疾病的受试对象的方法，所述方法包括向受试对象施用治疗有效量的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物的步骤。
根据本发明的第二方面，提供一种治疗由病原体引起的受试对象的病变区域方法，所述方法包括向病变区域施用具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物的步骤。
根据本发明的第三方面，提供一种治疗或控制由酸敏病原体引起的疾病的受试对象的方法，所述方法包括向受试对象施用治疗有效量的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物的步骤。
根据本发明的第四方面，提供一种治疗或控制受试对象的口蹄疫(FMD)、受试对象的口癣病、受试对象的腐蹄病/腐足病、或受试对象的足脓肿的方法，所述方法包括向受试对象施用具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的组合物的步骤。
根据本发明的第五方面，提供一种治疗或控制受试对象的病毒性病变的方法，所述方法包括向受试对象施用具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的组合物的步骤。
根据本发明的第六方面，提供一种治疗或控制受试对象的副痘病毒、疱疹病毒、小核糖核酸病毒或马鼻炎病毒A型病变的方法，所述方法包括向受试对象施用具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的组合物的步骤。
根据本发明的第七方面，提供一种治疗或控制受试对象的真菌病变或是细菌病变的方法，所述方法包括向受试对象施用具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的组合物的步骤。
根据本发明的第八方面，提供具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物在制备用于治疗具有致病性疾病的受试对象的药物中的用途。
根据本发明的第九方面，提供具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物在制备用于治疗由病原体引起的受试对象的病变区域的药物中的用途。
根据本发明的第十方面，提供具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物在制备用于治疗或控制由酸敏病原体引起的受试对象的疾病的药物中的用途。
根据本发明的第十一方面，提供具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物在制备用于治疗或控制受试对象的口蹄疫(FMD)、受试对象的口癣病、受试对象的腐蹄病/腐足病、或受试对象的足脓肿的药物中的用途。
根据本发明的第十二方面，提供具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物在制备用于治疗或控制受试对象的病毒性病变的药物中的用途。
根据本发明的第十三方面，提供具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物在制备用于治疗或控制受试对象的副痘病毒、疱疹病毒、小核糖核酸病毒或马鼻炎病毒A型病变的药物中的用途。
根据本发明的第十四方面，提供具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物在制备用于治疗或控制受试对象的真菌病变或细菌病变的药物中的用途。
根据本发明的第十五方面，提供一种用于治疗具有致病性疾病的受试对象的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物。
根据本发明的第十六方面，提供一种用于治疗由病原体引起的受试对象的病变区域的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物。
根据本发明的第十七方面，提供一种用于治疗或控制受试对象的由于酸敏病原体导致的疾病的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物。
根据本发明的第十八方面，提供一种具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物或药物，经配制用于治疗具有致病性疾病的受试对象。
根据本发明的第十九方面，提供一种用于治疗或控制受试对象的口蹄疫(FMD)、受试对象的口癣病、受试对象的腐蹄病/腐足病、或受试对象的足脓肿的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物。
根据本发明的第二十方面，提供一种用于治疗或控制受试对象的病毒性病变的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物。
根据本发明的第二十一方面，提供一种用于治疗或控制受试对象的副痘病毒、疱疹病毒、小核糖核酸病毒或马鼻炎病毒A型病变的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物。
根据本发明的第二十二方面，提供一种用于治疗或控制受试对象的真菌病变、细菌病变或感染性病原体引起的病变的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物。
在每一个方面中，将组合物或药物局部施用于由病原体引起或加重的受试对象的病变区域。
在每一个方面中，优选地组合物或药物具有止痛和杀生物性质二者。在每一个方面中，优选地组合物或药物具有快速止痛性质。
在每一个方面中，优选地，组合物或药物的至少一种成分提供杀生物活性和止痛活性二者，优选快速止痛。这种成分可以是局部麻醉剂(如本说明书其他部分所述)。这种成分可以是具有快速起效作用的局部麻醉剂。
在一些实施方式中，致病性疾病是由病原体引起的皮肤或粘膜疾病。在一些实施方式中，病变区域是受试对象的皮肤或粘膜。
在一些实施方式中，病变区域对应于上皮或粘膜剥脱、炎症、表皮脱落、溃疡、腐肉分离、剥落、或病变如脓疱、痘病变、皮疹、水疱或水泡，其可能破裂并形成溃疡。
优选地，病变区域对应于明显的上皮或粘膜剥脱、炎症、表皮脱落、溃疡、腐肉分离、剥落、或病变如脓疱、痘病变、皮疹、水疱或水泡(可能破裂并形成溃疡)，而不是轻微的上皮或粘膜剥脱、炎症、表皮脱落、溃疡、腐肉分离、剥落、或病变如脓疱、痘病变、皮疹、水疱或水泡，其可能破裂并形成溃疡。也就是说，例如，组合物用于明显的致病性溃疡性病变，而不是轻微的致病性溃疡或皮肤脱落。
在一些实施方式中，病变区域对应于受试对象的口腔和/或鼻腔区域。在一些实施方式中，病变区域对应于受试对象的生殖器和/或肛门区域。在一些实施方式中，病变区域对应于受试对象的手、臂、足、蹄或腿。在一些实施方式中，病变区域对应于受试对象的面部或胸部(包括腹部和背部)。在一些实施方式中，病变区域对应于受试对象的会阴、腋窝、乳房下皱褶、腹部皮肤上的褶痕或皱褶等。在一些实施方式中，病变区域对应于受试对象的足、头皮、皮肤或皮肤褶皱或折痕。在一些实施方式中，病变区域对应于受试对象的臀部、会阴、尾部、断裂阴茎或身体的病灶(例如，由于蝇蛆叮扰所致)。
组合物可用于治疗或控制细菌和/或病毒和/或真菌和/或感染性病原体和/或相关疾病。组合物可用于治疗或控制任何合适类型的细菌、病毒、真菌或感染性病原体或相关疾病。合适的病毒病原体的实例包括细小病毒、副痘病毒、小核糖核酸病毒、疱疹病毒和鼻病毒。合适的真菌病原体的实例包括念珠菌和癣。适宜的感染性病原体的实例包括昆虫，例如昆虫幼虫，优选螺旋锥蝇幼虫或丽蝇幼虫。合适的细菌病原体的实例包括在皮肤或粘膜上引起感染或溃疡的病原体(例如，包括上皮或粘膜炎症、溃疡、腐肉分离、剥落、表皮脱落或损伤，例如可能破裂并形成溃疡的水疱或水泡)，包括可能与腐蹄病/腐足病有关的病原体。合适的感染性病原体的实例包括昆虫，例如昆虫幼虫，优选螺旋锥蝇幼虫或丽蝇幼虫。
组合物可用于治疗或控制腐蹄病/腐足病。本文所用的“腐蹄病/腐足病”在其范围内包括动物(如绵羊、山羊、牛、马和鹿)的蹄中的真菌或细菌感染。本文使用的“蹄腐病/足腐病”在其范围内也包括任何类型的足脓肿。
在一些实施方式中，组合物可用于治疗或控制足脓肿。在一些实施方式中，组合物可用于治疗或控制其他口疮的的或足或口型致病性疾病。
组合物可用于治疗或控制酸敏细菌、酸敏病毒、酸敏真菌病原体和/或酸敏感染性病原体和/或相关疾病。组合物可用于治疗或控制任何合适类型的酸敏细菌、酸敏病毒、酸敏真菌或酸敏感染性病原体或相关疾病。在一些实施方式中，酸敏病原体可以是但不限于细小病毒、副痘病毒和小核糖核酸病毒。在一些实施方式中，酸敏病原体可以是但不限于疱疹病毒和鼻病毒。在一些实施方式中，酸敏病原体可以是但不限于念珠菌和癣。在一些实施方式中，酸敏病原体可以是但不限于细菌病原体，包括在皮肤或粘膜上引起感染或溃疡的病原体(例如，包括上皮或粘膜炎症、溃疡、腐肉分离、剥落、表皮脱落或损伤，例如可能破裂并形成溃疡的水疱或水泡)，包括那些可能与腐蹄病/腐足病有关的疾病。在一些实施方式中，酸敏病原体可以是但不限于感染性病原体，例如昆虫，优选螺旋锥蝇幼虫或丽蝇幼虫。(幼虫可被0.5％盐酸杀死。)。
在一些实施方式中，组合物可用于治疗或控制病毒病原体，特别是酸敏病毒，包括由这些病毒引起的疾病。实例包括疱疹(单纯疱疹和带状疱疹)、细小病毒、鼻病毒和马鼻炎病毒A型。
在一些优选的实施方式中，组合物可用于治疗或控制缺乏脂膜的病毒病原体，包括由这些病毒引起的疾病。实例包括疱疹(单纯疱疹和带状疱疹)、细小病毒、鼻病毒和马鼻炎病毒A型。
在一些实施方式中，组合物可用于治疗或控制病原体，包括由这些病原体引起的疾病，包括：
鼻病毒-人类和动物病毒-可导致咽喉溃疡和鼻损伤。
马鼻炎病毒A型(ERAV)-与FMD相似的马病毒(引起马型FMD，也称为ERV 1 ERV 2口蹄疫病毒属)。
疱疹病毒-带状疱疹(水痘带状疱疹)或生殖器疱疹(单纯疱疹病毒2)或冻疮(单纯疱疹病毒1)。
念珠菌是一种酸敏真菌，可感染伤口，引起口腔溃疡，引起会阴、腋窝、乳房下皱褶、腹部皮肤褶痕或皱褶的皮肤溃疡，并延迟愈合。
癣，引起皮肤溃疡和足部、头皮、皮肤、皮肤皱褶和褶痕的病灶。
感染性病原体，如引起溃疡性病变的铜绿蝇属丽蝇幼虫和美洲锥蝇旋丽蝇幼虫。
上下文允许的情况下，组合物的所述特征也可以是药物的特征。
组合物(或药物)可以是任何合适的形式。组合物例如可以是液体、软膏、凝胶、乳液、乳膏、乳油、乳状液、糊状物、膜或悬浮液的形式。
取决于组合物的形式，该组合物可包含以下类型的成分中的一种或多种：胶粘剂；水性或油性稀释剂；载体；赋形剂；碱；缓冲剂；pH调节剂；苦味剂(即臭味剂)；悬浮剂；增稠剂；胶凝剂；增粘剂；乳化剂；润肤剂；保湿剂；稳定剂；分散剂/分散剂；增溶剂；皮肤调理剂；皮肤保护剂；透皮吸收促进剂；芳香剂；防腐剂；防晒剂；表面活性剂；织构改性剂；着色剂；推进剂；制冷剂；和防水剂。
合适的油基或水基、载体、稀释剂和赋形剂为惰性且是生理上可接受，包括例如：抑菌生理盐水(含苯甲醇的生理盐水)、西土马哥、十六醇、甘油、羊毛脂、凡士林乳膏、凝胶、水凝胶、生理盐水、短链醇和二醇(如乙醇和丙二醇)以及水。
可以使用油包水或油包水乳液。合适的表面活性剂和乳化剂的实例包括：非离子乙氧基化和非乙氧基化表面活性剂、松香酸、杏仁油PEG、蜂蜡、癸酸丁糖苷、C18-C36酸乙二醇酯、C9-C15烷基磷酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯PEG-4酯、西土马哥、鲸蜡硬脂醇聚醚-7、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、十六烷基磷酸酯、十六烷基硬脂醇、玉米油PEG酯、DEA-十六烷基磷酸酯、糊精月桂酸酯、二月桂醇聚醚-7柠檬酸酯、二肉豆蔻醇磷酸酯、甘油聚醚-17椰油酸酯、芥酸甘油酯、甘油、月桂酸甘油酯、G.M.S.酸稳定、氢化蓖麻油PEG酯、异硬脂醇聚醚-11羧酸、卵磷脂、溶血卵磷脂、壬苯醇醚-9、辛基十二醇聚醚-20、棕榈酸甘油酯、PEG二异硬脂酸酯、PEG硬脂胺、泊洛沙明、聚甘油、亚油酸钾、PPGs、棉子糖肉豆蔻酸酯、己酰基乳酰酸钠、辛酸钠、椰油酸钠、异硬脂酸钠、生育酚磷酸钠、硬脂醇聚醚、TEA-C12-C13对烷醇聚醚-3硫酸酯、三-C12-C15对烷醇聚醚-6磷酸酯和十三烷醇聚醚。
组合物可包含一种或多种类型的防腐剂。例如，合适的防腐剂可以是：苯扎氯铵、苯甲酸、苯扎氯化铵、苯甲醇、2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、溴硝醇、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、对羟基苯甲酸丁酯、4-氯-2-(苯基甲基)酚、氯苯甘油醚、重氮烷基脲、DMDM乙内酰脲、羟基苯甲酸乙酯、甲醛释放防腐剂、对苯二酚、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、咪唑烷基脲、甲基二溴戊二腈、甲基对苯二酚、甲基异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸甲酯、亚硝胺、o-伞花烃-5-醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丙酯、季铵盐-15、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、羟甲基甘氨酸钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。优选地，组合物包含还原剂，例如焦亚硫酸钠。可使用任何合适量的焦亚硫酸钠，例如，高达约3.5mg/ml。
组合物可包含着色剂，以便可以目视验证其应用。着色剂可以是颜料和/或染料。合适的着色剂包括，例如，普通食品染料或Organic Dyestuffs Corporation销售的
Figure BDA0003441745900000101
和
Figure BDA0003441745900000102
系列颜料和染料。优选地，着色剂无毒，且不会永久污染皮肤、动物皮或组织毛发、毛皮或羊毛。
本文定义的皮肤调理剂可改善干燥或受损皮肤。例如，这类试剂包括：乙酰半胱氨酸、N-乙酰二氢鞘氨醇、丙烯酸酯/丙烯酸二十二烷酯/丙烯酸二甲酯共聚物、腺苷、环磷酸腺苷、磷酸腺苷、三磷酸腺苷、丙氨酸、白蛋白、藻类提取物、尿囊素和衍生物、芦荟提取物、铝PCA、淀粉糖苷酶、熊果苷、精氨酸、甘菊蓝、菠萝蛋白酶、酪乳粉、丁二醇、咖啡因、葡萄糖酸钙、辣椒素、碳半胱氨酸、肌肽、β-胡萝卜素、酪蛋白、过氧化氢酶、头孢菌素、神经酰胺、母菊(洋甘菊)花提取物、胆钙化醇、胆固醇酯、可可甜菜碱、辅酶A、改性玉米淀粉、晶体蛋白、环乙氧基甲基硅酮、半胱氨酸DNA、细胞色素C、吡喃葡糖苷、硫酸葡聚糖、二甲基硅油共聚醇、二甲基硅醇透明质酸、DNA、弹性蛋白、弹性蛋白氨基酸、表皮生长因子、麦角钙化醇、麦角甾醇、乙基己基PCA、纤连蛋白、叶酸、明胶、醇溶蛋白、β-葡聚糖、葡萄糖、甘氨酸、糖原、糖脂、糖蛋白、糖胺聚糖、鞘糖脂、辣根过氧化物酶、氢化蛋白质、水解蛋白质、霍霍巴油、角蛋白、角蛋白氨基酸、激动素、乳铁蛋白、羊角甾醇、月桂基PCA、卵磷脂、亚油酸、亚麻酸、脂肪酶、赖氨酸、溶菌酶、麦芽提取物、麦芽糊精、黑色素、蛋氨酸、无机盐、烟酸、烟酰胺、燕麦氨基酸、谷维素、棕榈酰水解蛋白、胰酶、木瓜蛋白酶、PEG、胃蛋白酶、磷脂、植物甾醇、胎盘酶、胎盘脂质、5-磷酸吡哆醛、槲皮素、间苯二酚乙酸酯、核黄素、RNA、酵母菌裂解物提取物、丝氨基酸、山梨醇、鞘脂、硬脂酰丙基甜菜碱、硬脂酰棕榈酸酯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、泛醌、葡萄(葡萄)籽油、小麦氨基酸、黄原胶和葡萄糖酸锌。
组合物可包含用于增强活性成分渗透的透皮吸收促进剂。可以使用任何合适类型的增强剂。合适的增强剂的实例可包括溶剂、洗涤剂或低碳醇，例如二甲基亚砜、油醇、丙二醇、甲基吡咯烷酮和十二烷基环庚烷2-酮。
组合物可包含以下胶粘剂、增稠剂、胶凝剂和/或增粘剂中的一种或多种：丙烯酰胺共聚物、琼脂糖、支链淀粉、海藻酸钙、羧甲基纤维素钙、卡波姆、羧甲基甲壳素、蓖麻油衍生物、纤维素胶、纤维素制剂、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、糊精、明胶、羟基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、惰性糖、海藻酸镁、甲基纤维素、微晶纤维素、果胶、PEG、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、膨润土或硬脂酸锌的季铵化合物、山梨醇、PPG、丙烯酸钠共聚物、卡拉胶钠、黄原胶和酵母β-葡聚糖。
组合物可包含用于阻止虫害的杀虫剂或驱虫剂。可以使用任何合适类型的杀虫剂或驱虫剂。合适的杀虫剂的实例包括：敌百虫、三氟美隆、倍硫磷、恶虫威、环丙氨嗪、除虫脲、环虫腈、吡虫隆、双甲脒、溴氰菊酯、氯氰菊酯、氯芬比磷、氟氯苯菊酯、伊维菌素、阿贝菌素(abermectin)、阿维菌素、多拉霉素、莫西菌素、zeti-氯氰菊酯、二嗪磷、多杀菌素、吡虫啉、烯啶虫胺、pyriproxysen、sipronil、赛灭磷、虱螨脲、塞拉菌素、米尔贝肟、毒死蜱、蝇毒磷、胺丙畏、α-氯氰菊酯、高顺式氯氰菊酯、伊维菌素、除虫脲、环二烯、氨基甲酸酯和苯甲酰脲。
组合物可以以任何适宜的形式施用于受试对象(或受试对象的病变区域)。组合物可以以液体形式或其他自由流动形式施用。组合物可作为液体喷雾或凝胶喷雾施用，以将与接触受试对象相关的疼痛降至最低，将皮肤污染引起的感染风险降至最低，并且不需要过度干扰病变区域。作为选择，组合物可作为凝胶手动施用，或者从管中挤压。
在一些实施方式中，组合物具有粘性或黏性或韧性。
一旦施用，组合物可以例如为软膏、凝胶、泡沫、乳液、乳油、乳膏、乳状液、糊状物、溶液或悬浮液的形式，或者可以设置和/或形成物理屏障、“皮肤”、涂层或膜。
一旦施用，组合物可以例如以胶粘性/黏性/韧性软膏、凝胶、泡沫、乳液、乳油、乳膏、乳状液、溶液或悬浮液的形式存在，或者可以设置和/或形成粘性物理屏障、“皮肤”、涂层或膜。
例如，如果施用于病变区域，例如腿或蹄，则该组合物可形成粘合层或涂层、层、屏障、皮肤或膜。也就是说，该组合物可以是胶粘剂。
例如，如果施用于病变潮湿区域，例如口腔和/或鼻腔区域，则该组合物可发泡并在那些潮湿表面上铺展，或以其他方式涂覆并铺展在那些潮湿表面上。
组合物可以是缓释形式，其中该组合物的一种或多种活性物缓慢释放以在延长的时间内提供治疗效果(例如，杀生物活性、止痛、抗病毒活性)。
组合物可混入绷带、石膏、敷料、湿巾或纸巾中。
组合物可作为计量剂量施用。
组合物可在施用至受试对象后形成或呈胶粘剂凝胶的形式。
组合物可在施用至受试对象后形成或呈泡沫的形式。
组合物在相对干燥的病变区域中可以是粘性/黏性的，和/或在相对潮湿的病变区域中形成泡沫。
组合物可包含亲水或水醇胶凝剂。组合物可包含约1至20g/L的至少一种类型的树胶或纤维素制剂，包括1至20的所有约0.1g增量，包括1.1、1.2等。组合物可包含多元醇与纤维素制剂的组合；例如，羟基纤维素(例如羟乙基纤维素、乙基羟基纤维素)与非结晶液体山梨醇的组合。组合物可包含约5mg/ml羟基纤维素(例如羟乙基纤维素)与约100mg/ml非结晶液体山梨醇(70％)的组合。
优选地，组合物在施用至受试对象之前呈液体形式。优选地，组合物在施加至受试对象时，形成黏性、粘稠、胶粘剂凝胶或以黏性、粘稠、胶粘剂凝胶的形式存在。优选地，组合物呈喷雾凝胶的形式，其可覆盖受试对象的病变区域，并可最大限度地向受试对象的病变区域输送活性物，优选通过保持湿润和粘稠的方式(即“黏性”)。
优选地，组合物施用至受试对象时形成泡沫或呈泡沫的形式。优选地，组合物呈泡沫的形式，其可覆盖受试对象的病变区域，并可最大限度地向受试对象的病变区域输送活性物。优选地，组合物作为泡沫可铺展至整个病变区域。
优选地，组合物在病变区域形成有效的持久屏障。术语“持久屏障”应理解为指基本上能够在病变区域保持完整数小时、数天、一周甚至数周的屏障/密封，或者直到伤口自然愈合或者疼痛通过自然愈合过程以其它方式得到减轻——例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，或约1、2、3、4、5、6或7天，或1、2、3、4或更多周。
屏障优选有助于愈合过程，可能是通过最小化或防止病变区域的水分流失，以及用作防止微生物污染的屏障。
在一些实施方式中，组合物呈液体形式，当与受试对象病变区域的生理液反应时，组合物变稠称为胶粘剂凝胶。
组合物可提供延长的疼痛减轻，包括疼痛减轻约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，或约1、2、3、4、5、6或7天，或1、2、3、4或更多周，或者直到伤口自然愈合或疼痛通过自然愈合过程以其它方式得到减轻。
组合物可提供延长的疼痛减轻，包括疼痛减轻约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，或约1、2、3、4、5、6或7天，或1、2、3、4或更多周。
组合物可提供杀生物剂的延长释放或与杀生物性质的延长暴露，包括约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23或24小时，或约1、2、3、4、5、6或7天，或1、2、3、4或更多周。
关于组合物或药物的疼痛减轻性质，该组合物或药物可包含至少一种止痛剂。至少一种止痛剂可以是麻醉剂或镇痛剂，例如抗炎剂。在一些实施方式中，使用至少一种麻醉剂。在一些实施方式中，使用至少一种止痛剂。在一些实施方式中，至少一种止痛剂与至少一种麻醉剂组合使用。麻醉剂的实例包括：利诺卡因、氯普鲁卡因、甲哌卡因、布比卡因、阿替卡因、依替卡因、左旋布比卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、罗哌卡因、可卡因、羟基普鲁卡因、海客卡因、地布卡因、哌啰卡因和普鲁卡因以及其药学上可接受的酸、碱和盐(包括酸性盐)。在一些实施方式中，麻醉剂以酸性盐或酸性溶液的形式存在。(局部麻醉溶液通常具有酸性pH，以最大限度地提高其水溶性和化学稳定性。)。
其他潜在合适的麻醉剂的实例包括：氨苯丁酯、苦味酸氨苯丁酯、盐酸奎尼卡因、二哌冬、苯海拉明、达克罗宁、氯胺酮、美沙吡啉、对丁氨基苯甲酸、2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐、普莫卡因和曲吡那敏。
组合物优选提供最大程度的麻醉且毒性风险最小。根据需要，组合物的配制可以根据效力、起效速度和麻醉作用的持续时间而变化。
在一些实施方式中，组合物包含至少一种局部麻醉剂。在一些实施方式中，组合物包含至少一种具有快速起效(即快速作用)的局部麻醉剂。在一些实施方式中，组合物包含至少一种具有长作用时间的局部麻醉剂。在一些实施方式中，组合物包含至少一种具有快速起效的局部麻醉剂和至少一种具有长作用时间的局部麻醉剂二者。应当理解，一些局部麻醉剂可以提供快速起效和长时间作用二者，例如，地卡因/丁卡因，因此，提供快速起效的局部麻醉剂和提供长时间作用的局部麻醉剂可以是同一种。
通常具有快速起效(通常在约5和10分钟之间)的麻醉剂包括利诺卡因、普鲁卡因、地卡因/丁卡因和可卡因。
起效较慢但作用时间较长(通常在麻醉的约4和12小时之间)的麻醉剂包括布比卡因、罗哌卡因、左旋布比卡因和地卡因/丁卡因。布比卡因通常可提供约6至12小时的麻醉，取决于施用方法。
可在组合物中使用任何合适量的麻醉剂，但优选使用约0.01-10重量/体积％的麻醉剂(以及0.01和10之间的所有0.01增量，例如0.01、0.02等)。
可在组合物中使用任何合适量的快速起效型麻醉剂，但优选使用约0.01-10重量/体积％的麻醉剂(以及0.01和10之间的所有0.01增量)。优选地，在需要快速起效的情况下，使用约2-8重量/体积％的麻醉剂(以及2和8之间的所有0.01增量)。更优选地，使用约5％重量/体积的麻醉剂。
在一些实施方式中，使用约1-10重量/体积％的利诺卡因(以及1和10之间的所有0.01增量，例如0.01、0.02等)。在一些实施方式中，在需要快速起效的情况下，使用约2-8重量/体积％的利诺卡因作为麻醉剂(以及2到8之间的所有0.01增量)。在一些实施方式中，使用约5％的利诺卡因。
可在组合物中使用任何合适量的长作用时间的麻醉剂，但优选使用约0.01-10重量/体积％的麻醉剂(以及0.01和10之间的所有0.01增量)。优选地，在需要长时间作用的情况下，使用约0.1-5重量/体积％的麻醉剂(以及0.1和5之间的所有0.01增量)。更优选地，使用约0.5％重量/体积的麻醉剂。
在一些实施方式中，如果利诺卡因或其他快速起效麻醉剂的作用持续时间不足，则组合物可包含任何合适量的布比卡因。优选地，组合物包含约0.1-5重量/体积％的布比卡因(以及0.1和5之间的所有0.01增量)，且更优选约0.5％的布比卡因。
在一些实施方式中，组合物可包含任何合适量的丁卡因。优选地，组合物包含约1-10重量/体积％的丁卡因(以及1和10之间的所有0.01增量)。
在一些实施方式中，可使用至少一种镇痛剂和/或至少一种抗炎剂。潜在合适的镇痛剂和/或抗炎剂的实例包括：1-薄荷醇、对乙酰氨基酚、阿氯芬酸、阿司匹林、苄达酸、倍他米松、bufexemacpiroxicam、樟脑、水杨酸胆碱、环氯茚酸、氯非宗、皮质脂酮、可的松、地塞米松、双氯芬酸、二氟尼柳、芬布芬、非诺洛芬、芬替酸、氟氢可的松、氟氢松、氟灭酸、氟氢缩松、氟比洛芬、水杨酸乙二醇酯、哈西奈德、氢化可的松、布洛芬、吲哚美辛、吲哚布洛芬、酮洛芬、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、甲羟松、美吡哌唑、甲泼尼龙、水杨酸甲酯、萘普生、羟基保泰松、对氟米松、喷他佐辛、苯丁氮酮、吡罗昔康、泼尼松、泼尼松龙、protizidic acid、普拉洛芬、水杨酸、舒林酸、噻洛芬酸、托美汀和曲安奈德。
潜在合适的镇痛剂包括以下物质的一种或多种：对乙酰氨基酚、阿司匹林、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸胆碱、水杨酸乙二醇酯、1-薄荷醇、樟脑、甲芬那酸、氟灭酸、吲哚美辛、双氯芬酸、阿氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、非诺洛芬、舒林酸、芬布芬、环氯茚酸、氟比洛芬、吲哚洛芬、protizidic acid、芬替酸、托美汀、噻洛芬酸、苄达酸、bufexemacpiroxicam、苯丁氮酮、羟基保泰松、氯非宗、喷他佐辛、美吡哌唑、氢化可的松、可的松、地塞米松、氟氢松、曲安奈德、甲羟松、泼尼松龙、氟氢缩松、强的松、哈西奈德、甲泼尼龙、氢氟可的松、皮质脂酮、对氟米松、倍他米松、萘普生、舒洛芬、吡罗昔康、二氟尼柳、甲氯灭酸钠、卡洛芬、氟尼辛、托芬那酸和美洛昔康。
潜在合适的非甾体抗炎药(NSAID)包括以下物质的一种或多种：水杨酸盐(例如阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳(多洛必得)、水杨酸和其他水杨酸盐、双水杨酸盐(双水杨酸))、丙酸衍生物(例如布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、醋氯芬酸、萘丁美酮)、烯酸(昔康)衍生物(例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺西康、曲噁昔康、氯诺昔康、伊索西康、苯丁氮酮)、邻氨基苯甲酸衍生物(芬那酸)(例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸)、选择性COX-2抑制剂(例如塞来昔布、罗非昔布、瓦德昔布、帕瑞昔布、氯美昔布、依他昔布、非罗考昔)、磺胺类药物(例如尼美舒利)或其他药物(例如玄参或魔鬼爪中的氯尼辛、利克飞龙、H-哈巴苷)。
在一些实施方式中，使用约0.1％(1mg/ml)的美洛昔康或其他NSAID。
可在组合物中使用任何合适量的镇痛剂或抗炎剂，但优选使用约0.01-10重量/体积％的药剂(以及0.01和10之间的所有0.01增量)。
组合物还可包含血管收缩剂，以降低止痛剂的血管吸收率，从而提高止痛剂的深度和持续时间，减少受试对象伤口出血，以及降低全身毒性。血管收缩剂还可以降低pH。可以使用任何合适类型的血管收缩剂，包括其任何合适的盐或形式。合适的血管收缩剂包括例如肾上腺素(肾上腺素)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)和fenylpressin，包括其任何合适的盐或形式。优选地，组合物包含约1∶1000至1∶10000的血管收缩剂(以及1000和10000之间的所有10倍增量)，并且更优选1∶2,000的血管收缩剂。优选地，血管收缩剂是肾上腺素。
关于组合物或药物的杀生物性质，该组合物或药物可包含至少一种杀生物剂。然而，取决于一种或多种病原体的类型，该组合物或药物可具有可归因于以下特征中的任一或多个的杀生物性质：低pH(低于约pH 4.0，但更优选低于约pH 3.0)；防腐剂；抗菌剂；杀病毒剂(例如，至少一种麻醉剂，如利多卡因，优选高剂量)；抗真菌剂；抗生素；以及针对病原体的疫苗抗原。(局部麻醉溶液通常具有酸性pH值，以最大限度地提高其水溶性和化学稳定性。)。
组合物可包含一种或多种其他活性成分。如本文所定义，活性成分是为受试对象提供益处的化合物。活性成分可以是，例如，抗凝剂、抗增殖剂、细胞因子、细胞毒素、生长因子、干扰素、止血剂、激素、脂质、脱钙骨或骨形成蛋白、软骨诱导因子、寡核苷酸、聚合物、多糖、多肽、蛋白酶抑制剂、维生素、矿物质，以及杀虫剂或驱虫剂。
组合物的pH值可低于约4.0，其包括约3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.2、3.1、3.0.2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1和2.0的pH。
组合物优选地包含防腐剂，除此之外以将伤口污染和感染降至最低，并用作抗病毒剂。可以使用任何合适类型的防腐剂。合适的防腐剂包括西曲溴铵、聚维酮碘、氯己定、碘、苯扎氯铵、苯甲酸、呋喃西林、过氧化苯甲酰、过氧化氢、六氯苯、苯酚、间苯二酚和氯化十六烷吡啶。
受试对象可以是人。受试对象可以是动物。受试对象可以是偶蹄目哺乳动物的任何成员。受试对象可以是任何相关类型的非洲有蹄动物。例如，有蹄动物包括：牛、驯鹿、长颈鹿、鹿、绵羊、驼鹿、骆驼、河马、山羊、猪、公猪、麋鹿、美洲驼、野牛、羊驼、鄂加皮、牦牛、反刍亚目反刍动物、水牛、高卢、羚羊、瞪羚、牛、角马和猪。动物优选是绵羊、马、牛、山羊、猪、鹿、羚羊、野牛或水牛。
优选地，组合物能够涂覆并粘附至受试对象的病变区域。
优选地，组合物能够控制和/或延长杀生物剂的释放或暴露于杀生物性质。
优选地，组合物能够提供快速的疼痛减轻。优选地，组合物能够提供延长的疼痛减轻。优选地，组合物能够提供快速的疼痛减轻和延长的疼痛减轻二者。
优选地，组合物能够提供快速的疼痛减轻，从而减轻由酸性组合物引起的疼痛。
优选地，组合物具有生物相容性和可吸收性，因此不需要去除。
优选地，组合物包含胶粘剂凝胶基质，其能够涂覆并粘附至病变区域并提供与病变区域的长时间接触以及杀生物剂的受控和/或长时间释放或暴露于杀生物性质。
在一些实施方式中，杀生物性质是组合物包括小于约3.0的pH。在一些实施方式中，杀生物剂是利诺卡因。在一些实施方式中，杀生物性质是组合物为酸性，并且可使致病性病毒失活。在一些实施方式中，杀生物剂基本上均匀地分散在整个组合物中。在一些实施方式中，杀生物剂是防腐剂，如西曲溴铵。在一些实施方式中，组合物包含胶凝剂或增稠剂，如羟乙基纤维素。在一些实施方式中，组合物包含凝胶剂或增稠剂，如非结晶液体山梨醇(70％)。在一些实施方式中，组合物包含着色剂，如染料。在一些实施方式中，组合物包括小于约4.0、优选小于约3.0的pH。在一些实施方式中，组合物以液体的形式存在，当暴露于病变区域时形成粘性凝胶。
在一些实施方式中，组合物包括：含有以下物质的液体凝胶基质：利多卡因；肾上腺素；和西曲溴铵，并且组合物任选着色；或含有以下物质的液体凝胶基质：丁卡因；肾上腺素和西曲溴铵，并且组合物任选着色；或含有以下物质的液体凝胶基质：利多卡因；布比卡因；肾上腺素和西曲溴铵，并且组合物任选着色，其中组合物的pH低于约4.0。
在第一优选实施方式中，组合物(“组合物1”包含)：
约100mg/ml非结晶液态山梨醇(70％)；
约50.0mg/ml盐酸利诺卡因；
约5.0mg/ml盐酸布比卡因；
约1.5mg/ml焦亚硫酸钠；
约5.0mg/ml西曲溴铵；
约45.0μg/ml酒石酸肾上腺素；
约5.0mg/ml羟基纤维素；和任选地
着色剂，如染料。
如果需要，可以换出利诺卡因并换入约1-10％，但优选约5％(50mg/ml)的丁卡因(“组合物2”)。
在第二优选实施方式中，组合物(“组合物3”)包含：
约100mg/ml非结晶液态山梨醇(70％)；
约40.0mg/ml盐酸利诺卡因；
约1.5mg/ml焦亚硫酸钠；
约5.0mg/ml西曲溴铵；
约36.0μg/ml酒石酸肾上腺素；
约5.0mg/ml羟基纤维素；和任选地
着色剂，如染料。
如果需要，可以换出利诺卡因并换入约1-10％，但优选约5％(50mg/ml)的丁卡因(“组合物4”)。
在第三优选实施方式中，组合物(“组合物5”)包含：
约100.0mg/ml纯化水山梨醇液体70％不结晶；
约50.0mg/ml(5％)盐酸丁卡因；
约1.5mg/ml焦亚硫酸钠；
约5.0mg/ml西曲溴铵；
约45.0μg/ml酒石酸肾上腺素；
约5.0mg/ml羟基纤维素；
至1ml纯化水；和任选地
着色剂，如食用染料(适合的量(q.s.))。
在第四优选实施方式中，组合物(“组合物6”)包含：利诺卡因、布比卡因、肾上腺素、西曲溴铵、2-乙基羟基纤维素、焦亚硫酸钠、液体山梨醇(70％)、缓冲剂和任选地着色剂，如染料。
如果需要，可以换出利诺卡因并换入约1-10％，但优选约5％(50mg/ml)的丁卡因(“组合物7”)。
在第五优选实施方式中，组合物(“组合物8”)包含：阿美索卡因/丁卡因、肾上腺素、西曲溴铵、2-乙基羟基纤维素、焦亚硫酸钠、液体山梨醇(70％)、缓冲剂和任选地着色剂，如染料。
在优选的实施方式中，组合物(“组合物9”)如美国专利8,960,128，8,822,416和9,592,318(属于Animal Ethics Pty Ltd)号中所述或基本上如其所述，其全部内容通过引用并入本文。
可以使用任何合适的剂量和剂型。除此之外，这将取决于组合物的成分/活性物/性质、待治疗的受试对象的大小/重量、治疗的病变区域/病灶区域的大小以及所需组合物的重新施用频率(如有)。
例如，可以从本说明书的最佳实施方式部分收集合适的剂量。
优选地，在口蹄疫的情况下，受试对象的整个患病区域都覆盖有组合物，例如蹄和嘴区域。施用量将根据病变区域/病灶的数量和大小而变化。
在组合物1至9以及类似的组合物的情况下，在一些实施方式中，这通常相当于每个受试对象施用约5ml至60ml的组合物，包括5和60之间的所有0.1ml的值。然而，或多或少都可以施用。
在组合物1至9以及类似的组合物的情况下，在一些实施方式中，这通常相当于每个受试对象施用约6m1至20ml的组合物，包括6和20之间的所有0.1ml的值。然而，或多或少都可以施用。
对于任何一种含有利多卡因但不含肾上腺素的组合物和类似组合物，可向体重600至800kg的牛或其他受试对象施用约2.6g利多卡因(不含肾上腺素)＝约3至4mg/kg。
所述组合物(含利多卡因加肾上腺素)的施用剂量可高达约50mg利多卡因/kg受试对象体重，相当于约1ml组合物/kg受试对象体重。在一些实施方式中，这可能相当于约4mg利多卡因/kg受试对象体重，相当于约0.08ml/kg组合物。在一些实施方式中，这可能相当于约：牛或其他受试对象(例如来自牛组)500kg+＝至多约40ml所述组合物。在一些实施方式中，这可能相当于约：犊牛或其他受试对象20至500kg＝至多约12ml所述组合物。在一些实施方式中，这可能相当于约：犊牛或其他受试对象20至500kg＝至多约20ml所述组合物。在一些实施方式中，这可能相当于约：牛或其他受试对象500kg+＝至多约50ml或60ml所述组合物。
在本发明范围内，本文所述的任何特征可以与本文所述的任何一个或多个其他特征的任何组合进行组合。
本发明的优选特征、实施方式和变型可以从以下具体实施方式部分辨别，该具体实施方式部分为本领域技术人员执行本发明提供了足够的信息。具体实施方式部分不应被视为以任何方式限制上述发明内容的范围。
附图说明
图1显示了在使用Tri-SolfenTM凝胶产品治疗之前，由FMD引起的典型病灶(口和蹄)和身体习惯(跛足)。
图2显示了如何使用凝胶涂抹器将Tri-SolfenTM凝胶产品施用至患有FMD的动物。
实施本发明的最佳方案实施例1-用于口蹄疫的Tri-SolfenTM产品的监督观察现场试验——发现抗病毒效果——老挝2019年
背景
口蹄疫(FMD)是一种高度传染性的病毒性疾病，影响偶蹄动物，如牛、猪、绵羊、山羊和偶蹄类野生物种。这种疾病的特点是发烧、流涎和口腔、口吻、牙垫、舌头、乳头和脚上的水泡。水泡破裂导致冠状垫明显疼痛肿胀、凹陷、不灵活、跛行、倒卧、身体状况丧失、严重乳腺炎和流产(Radostitis等人，2000)。
由于受影响动物的数量巨大导致口蹄疫(FMD)的全球影响巨大。由于产量的减少和牧群结构的变化而产生直接损失；以及与FMD控制和管理的巨大成本、进入市场的机会差以及改进生产技术的使用有限相关的间接损失。据估计，仅就生产损失和疫苗接种而言，FMD每年的影响就达50亿美元(Knight-Jones和Rushton 2013)。全球FMD生产损失负担的大部分落在世界上最贫穷的社区，特别是发展中国家最依赖牲畜的社区。直接损失限制了牲畜生产力，造成粮食不安全且导致营养不良。
FMD病毒属于小核糖核酸病毒科的口疮病毒属，其分类有7个血清型(O、A、Asia 1、C、SAT 1、SAT 2和SAT 3)和大约80个亚型(Kahn等人，2005)。血清型有大量的毒株，这些毒株具有一系列抗原特征，每种血清型需要一种以上的疫苗株(Kahn等人，2005)。血清型之间没有交叉免疫，这给疫苗接种计划带来了困难(Radostitis等人，2000)。
疾病传染性很强。从受感染动物到易感动物的传播方式是吸入，或直接接触受感染的病灶或分泌物。含有病毒的呼出空气通过呼吸或口腔途径感染易感动物。受感染动物的所有身体排泄物和分泌物都可能含有病毒。通过受到污染的牛奶和接触受感染动物而受到污染的饲料传播给犊牛。其他感染源包括：运奶车、机械动物载体，如马、猫、狗、鸟类和人类。猪被认为是“扩增宿主”；通常由来自受感染动物的受污染饲料感染，传播大量病毒，可能通过气溶胶将疾病传播给牛和其他物种(Kahn等人，2005)。
暴发期间的消毒可防止病毒传播。已知该病毒高度酸敏。FMD病毒没有外膜，因此在pH值低于5.0和高于11.0的条件下会迅速被破坏。在pH＜4时，它会经历迅速且完全的破坏(Bachrach等人，1957)。柠檬酸通常用于畜舍和周围污染环境的消毒(Sellers等人，1968)。
FMD病灶对动物来说极为痛苦，会导致跛足和吃喝疼痛。这些因素加在一起会导致病情迅速恶化。溃疡通常需要数周才能愈合，足部病灶可能会继发感染，从而加重发病率。FMD没有特异性治疗。治疗受感染动物的常规方法(如有可用)主要包括使用抗生素、氟尼新葡胺和温和消毒剂(Radostitis等人，2000)。在一些国家，FMD的传统治疗方法是使用天然苏打灰溶液清洗病灶变，而其他社区则使用蜂蜜甚至小米粉清洗病灶(Gakuya等人，2010)。最近有报道称，使用各种药物(包括一些防腐剂、苯妥英和利多卡因)局部治疗病灶后，愈合情况有所改善(Misk等人，2015、A1-lethie等人，2018)。
Tri-SolfenTM(由Animal Ethics Pty Ltd开发)是一种专有的局部麻醉和防腐伤口护理产品，直接施用于动物伤口，以减轻疼痛、出血和感染。它包含两种局部麻醉剂；用于快速起效的利多卡因/利诺卡因和用于延长局部麻醉效果持续时间的布比卡因，以及用于防止局部麻醉活性物全身吸收的肾上腺素和用于抗菌活性的西曲溴铵。尽管如本文所述之前未用于治疗FMD病例，但Tri-SolfenTM已被注册并在澳大利亚和新西兰的牲畜品种(绵羊和牛)中广泛使用，以减轻因外科饲养程序如阉割、断尾和去角以及割皮防蝇造成的伤口疼痛。它使用“非接触”技术，作为粘附于伤口的计量剂量的“喷雾-停留”制剂直接施用于伤口，在伤口上提供持久的涂层以延长活性物的输送时间。许多研究报告显著减轻了与绵羊、牛和猪的伤口相关的疼痛(Lomax等人，2008、2010和2013，2017)。在牛身上，除了减轻与阉割、断角和去角伤口相关的疼痛外，它还被证明能有效减轻与蹄病灶相关的疼痛，从而改善牛跛行(Stilwell等人，2018)。
现场观察试验
2019年3月，在老挝布法罗的FMD暴发期间，对用于缓解疼痛的Tri-SolfenTM进行了监督观察试验。
据报道，老挝北部的一次FMD暴发涉及琅勃拉邦省琅勃拉邦区的Ban Muangkhi。此次疫情涉及136户的194头水牛和44头奶牛中的99头水牛和37头奶牛。临床检查发现这些动物受到中度至重度FMD病灶的影响。所有受影响的动物均接受Tri-SolfenTM产品治疗(口腔和足部病灶)。Tri-SolfenTM产品是包含以下成分的蓝色液体凝胶基质：盐酸利多卡因；盐酸布比卡因；肾上腺素；和西曲溴铵。特别是，Tri SolfenTM商品含有：
盐酸利多卡因50g/L
盐酸布比卡因5g/L
肾上腺素1：2000
西曲溴铵5g/L
Tri-SolfenTM产品使用“非接触”计量剂量的喷雾器直接施用以涂覆存在于口、鼻中或周围或蹄上的溃疡性病灶上。施用量足以覆盖伤口而不会流失，每只动物的总剂量为10至30ml。
目的在于，在受影响的动物中，只有三分之一动物的脚病灶用Tri-SolfenTM，三分之一动物接受金霉素治疗，三分之一动物未经治疗，以便收集治愈率的数据。然而，一旦对Tri-SolfenTM产品的临床反应进行观察后，所有的农民都坚持所有的病灶都要用这种“真正有效的新药”进行治疗。
结果
4月12日，我们要求所有同意试验“新药”的拥有受FMD影响的动物的感兴趣牧民将其受影响的动物集合起来进行检查，收集样本，并可能使用伤口治疗制剂治疗FMD病灶。在初步治疗和观察到非常积极的临床效果后，村里所有的牧民(n＝15)(具有受FMD影响的水牛(n＝99)和奶牛(n＝37))都将他们的动物送去治疗。这来自村里的194头水牛和44头奶牛，仅涉及136户的15户。受FMD影响的家庭比例低于预期，这被认为是由于5个月前在该村进行了FMD疫苗接种。尽管村里有山羊或猪，但据报道没有山羊或猪受到FMD的影响。
到达村庄后，最初的观察结果是，通常安静和被动的动物过敏且激动不安，不愿移动，其中一些动物宁愿卧倒也不愿被发展中国家普遍采用的“流血杆”方法所约束，而在这些国家基本上不存在牛保定架。尽管村里有接种FMD疫苗和未接种FMD疫苗的水牛和奶牛，但仅在未接种疫苗的动物身上观察到临床症状。
临床检查证实存在严重的、亚急性的溃疡性舌炎病灶，延伸至鼻腔粘膜，并伴有中度亚急性溃疡性趾间皮炎。这些病灶被认为是持续数天的典型FMD。口腔溃疡直径在5和15cm之间。足病灶最常见位于趾间关节，但偶尔会扩散到冠状垫，直径在5和10cm之间。无菌收集10只动物的坏死口腔粘膜组织后，每只动物10至30m1的Tri-SolfenTM产品直接喷至口腔和足部病灶(未观察到乳头病灶)。这立即改善了动物的行为和运动。未观察到或报告任何不良事件。
4月12日在场的所有人都很容易看到使用止痛局部麻醉剂伤口制剂Tri-SolfenTM治疗大量受FMD影响的大型反刍动物(n＝136)的临床影响。此外，对牧民的后续访谈还表明，对于使用其他治疗后的受FMD影响的动物，从已知的疾病进展和恢复时间来看，对疾病的预期反应和恢复明显改善。
在一周后的采访中，所有15名牧民都告知他们的动物在2天内进食，病灶在5天内恢复。他们还表示，他们渴望购买该产品以备将来使用。牧民们描述说，该治疗明显提供了行为的快速改善，表明疼痛显著减轻，治愈率也有所提高，动物在2天内进食，病灶在3至5天内恢复。尽管实验室报告说，这些组织样本不适合进行抗原检测或提交病毒分离，但从附近村庄先前爆发时采集的样本将最近爆发的疫情中涉及的FMD确定为O型血清型(泛亚地模)。
由于这些发现，老挝兽药化学管理局迅速注册了用于治疗FMD的产品。在撰写本文时，最近发生了采用该新疗法的类似的积极治疗事件，涉及老挝邻近省份(华潘)的FMD大爆发。
动物对施用的耐受性非常好，并注意到导致了习惯、运动和行为的快速改善。在施用中未观察到任何不良事件，在后续访谈中也未报告任何不良事件。
牧民们描述说，治疗明显提供了行为的快速改善，表明疼痛显著减轻，并且治愈率也有所提高，动物在2天内进食，病灶在3至5天内恢复。
对于受FMD影响的动物，从已知的疾病进展和恢复时间来看这些被认为明显改善。
讨论
本试验中观察到Tri-SolfenTM产品的镇痛作用，以及无不良反应，与上文详述的在具有其他来源伤口的奶牛中报道的积极止痛效果高度一致。患有FMD的水牛/奶牛的流动效应显著改善了运动喂养和恢复，对FMD暴发中的奶牛/水牛和社区的健康和福利具有巨大的潜在益处。
此外，已观察到FMD病灶的消退速度受到显著影响。这是一项新发现，表明了Tri-SolfenTM产品对FMD病毒的可能的直接抗病毒活性。这种抗病毒活性应能限制病毒在暴发期间的传播。此外，积极的临床影响鼓励农民寻求治疗，增加了被施用抗病毒药物的受影响群体的比例。这些积极影响可能会影响疾病的传播，将痛苦和经济损失的程度降至最低。
Tri-SolfenTM产品的直接抗病毒活性被认为是由各种因素的独特协同组合而成。如前所述，FMD病毒对酸性环境具有高敏感性，并且在pH＜4时被迅速破坏。Tri-SolfenTM产品具有的pH为2.7，因此当施用于仍然存在病毒的暴露病灶时，对FMD病毒具有直接的杀病毒活性。一般来说，禁止将酸性溶液用于开放性伤口和溃疡，如FMD中存在的伤口和溃疡，因为酸性可能加剧疼痛，并且耐受性差。然而，在Tri-SolfenTM产品的情况下，已知与肾上腺素一起施用的相对高浓度的利多卡因(5％)会导致伤口麻醉迅速而持久。因此，这种组合独特地向病灶提供了一种持久的溶液，其酸性足以摧毁病毒，而不会对动物造成疼痛。
此外，利多卡因在Tri-SolfenTM产品中的浓度应具有直接的杀病毒作用。尽管迄今为止尚未对其进行抗FMD活性测试，但已知利多卡因及其药物活性盐在细胞培养物和动物模型系统中显示出抗疱疹病毒的抗病毒活性，浓度范围为0.5mg/ml(0.05％)至100mg/ml(10％)(Haines等人，1986)。西曲溴铵(Tri-SolfenTM产品中另一种有效的活性物)是季铵盐防腐剂，也具有已知的抗病毒活性，但可能具有或可能不具有抗FMD病毒的活性，因为季铵盐化合物通常被认为对不具有类脂膜的病毒(如FMD)无效(Shirai 2012)。
酸性pH与活性物的抗菌和抗病毒作用的综合作用似乎已将病毒从暴露的病灶和相关的炎症分泌物中根除，并将继发性细菌感染降至最低。反过来，这不仅可以减少动物身上的病毒和细菌载量(从而加速愈合和恢复)，还可以消除伤口脱落的病毒，防止疾病通过接触受感染的病灶或伤口的炎性分泌物传播到其他动物或环境。
预计这种综合作用将为受FMD暴发影响的动物、畜群和社区的健康带来深远的利益。不仅可以减少动物的痛苦并加快恢复，而且可以大大降低爆发的范围和严重程度的可能性可具有深远的健康、福利和经济益处。
自2019年4月老挝暴发以来，Tri-SolfenTM产品的临床试验已在非洲几个国家进行，所有报告均表明农民对这种伤口止痛治疗化合物施用于FMD病灶的接受程度非常高(100％)。
实施例2-局部麻醉剂制剂对自然感染orf病毒羔羊的病毒载量的影响
目标
Orf是一种高度传染性的绵羊和山羊发疹性皮肤状况，由副痘病毒引起，在世界范围内分布。它影响主要是羔羊和小孩，更严重的爆发往往与集约化畜牧业有关，给畜牧业生产造成重大财务损失。它也是一种人畜共患病，主要通过直接或间接接触受感染的动物影响人类。接种疫苗仍然是控制这种疾病的首选办法。然而，目前在西班牙和许多其他国家，没有orf疫苗。这种疾病被称为传染性脓疱和口癣病，其涉及标准的卫生习惯和假定继发感染的管理。
材料和方法
从发生orf疾病暴发的农场招募14只一月龄的Rasa Aragonesa羔羊(自然感染orf)。将动物分为两组：A组(n＝11)，由Tri-SolfenTM产品治疗的具有orf病灶的动物组成，和B组(n＝3)，未经治疗的对照组。
在治疗前(T0)和治疗后第1天(T1)、第3天(T2)和第5天(T3)获得棉拭子，然后进行直接DNA提取和实时PCR定量(Exopol)，或与来自绵羊皮肤成纤维细胞(OSF)和T-永生化山羊胚胎成纤维细胞(TIGEF)的原代组织培养物一起培养。在治疗后第0天和第5天，通过实时PCR对培养细胞的DNA进行Orf定量。数据分析采用配对样本的非参数Wilcoxon检验和无关样本的T-Student检验。
结果
在使用定量PCR进行的研究中，在治疗前第0天(T0)和治疗后第5天(T3)之间未发现显著差异(p＝0.722)。然而，当在绵羊皮肤成纤维细胞(OSF)和T-永生化山羊胚胎成纤维细胞(TIGEF)的原代组织培养中评估病毒载量时，在T0和T3之间两组在OSF细胞培养物中均显著降低(p＜0.05)。
结论
这些结果表明，尽管治疗后5天orf病灶中存在病毒DNA，但这可能属于灭活病毒，因为经治疗动物样本细胞培养后获得的病毒载量明显低于对照组。这些发现表明，用Tri-SolfenTM产品治疗orf病灶降低了病灶中存在的病毒载量，这种治疗也可能改变传染性脓疱暴发的临床进展和传播。
实施例3-Tri-SolfenTM产品用于其他致病性疾病
发明人有了一个惊人的发现，Tri-SolfenTM凝胶产品施用于动物的患病区域时，在治疗和控制牛物种的FMD方面特别有效。鉴于Tri-SolfenTM产品的惊人功效，发明人假设具有杀病毒和快速起效止痛性质二者的类似组合物可用于治疗和控制FMD，尤其是在相对干燥的病变区域具有粘性/黏性和/或在相对潮湿的病变区域具有泡沫的组合物。发明人还假设Tri-SolfenTM产品及类似产品可用于治疗和控制其他足类或口类致病性疾病，包括口癣病和腐蹄病/腐足病/足脓肿。
发明人还假设Tri-SolfenTM产品和类似产品可用于治疗和控制人类和动物的其他病毒、细菌或真菌疾病，特别是酸敏疾病，如疱疹、细小病毒、鼻病毒和马鼻炎病毒A型、以及念珠菌和癣。
发明人进一步假设，Tri-SolfenTM产品和类似产品可用于治疗和控制由感染性病原体引起的人类和动物疾病，如引起蝇蛆叮扰的病原体，特别是酸敏病原体，如螺旋锥蝇幼虫或丽蝇幼虫。
对患病动物或人类的治疗(主要如对于FMD所述)，可通过将组合物/溶液以足够的量局部施用于所有暴露的病灶(剥脱、脱皮、发炎、起泡、发疹或溃疡的皮肤或粘膜)以覆盖病灶的表面。
在本说明书中，除非在上下文的使用中需要替代解释，否则术语“comprise”(及其变体，例如“comprising”和“comprised”)表示包括所述整数或多个整数，但不排除存在另一个整数或其他整数。
本说明书中引用的任何出版物均不承认本公开构成澳大利亚或其他国家的公共常识。
本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的广泛范畴和范围的情况下，可以对上面例示的组合物和用途进行许多改变。
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Claims (20)

1.一种治疗患有由酸敏病原体引起的致病性疾病的受试对象的方法，所述方法包括向受试对象施用治疗有效量的具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物的步骤。
2.一种治疗由酸敏病原体引起的受试对象的病变区域的方法，所述方法包括向病变区域施用具有杀生物性质或具有止痛和杀生物性质二者的局部组合物的步骤。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述疾病是口蹄疫(FMD)、口癣病(orf)、腐蹄病/腐足病、或足脓肿。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述酸敏病原体是病毒、细菌、真菌或感染性病原体如昆虫幼虫。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述酸敏病原体是副痘病毒、小核糖核酸病毒、疱疹病毒、细小病毒、鼻病毒或马鼻炎病毒A型。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述酸敏病原体是念珠菌、癣菌或昆虫幼虫。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物具有至少一种止痛剂，其对抗由该组合物的酸性性质引起的疼痛。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物具有低于约4.0的pH。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含至少一种麻醉剂，并且优选地，所述至少一种麻醉剂具有针对病原体的杀生物活性。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种麻醉剂具有快速起效作用。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含防腐剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含血管收缩剂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物是凝胶基的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物是喷雾凝胶。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物是有色的，因此其局部应用容易被检测到。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物是生物相容性的，且无需从受试对象的病变区域移除。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物在受试对象的病变区域形成持久屏障。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含：
(a)组合物1，其包含：
约100mg/ml非结晶液态山梨醇(70％)；
约50.0mg/ml盐酸利诺卡因；
约5.0mg/ml盐酸布比卡因；
约1.5mg/ml焦亚硫酸钠；
约5.0mg/ml西曲溴铵；
约45.0μg/ml酒石酸肾上腺素；
约5.0mg/ml羟基纤维素；和任选地
着色剂；
(b)组合物2，其中组合物1的利诺卡因以约10mg/ml至100mg/ml的丁卡因取代；
(c)组合物3，其包含：
约100mg/ml非结晶液态山梨醇(70％)；
约40.0mg/ml盐酸利诺卡因；
约1.5mg/ml焦亚硫酸钠；
约5.0mg/ml西曲溴铵；
约36.0μg/ml酒石酸肾上腺素；
约5.0mg/ml羟基纤维素；和任选地
着色剂；
(d)组合物4，其中组合物3的利诺卡因以约10mg/ml至100mg/ml的丁卡因取代；
(e)组合物5，其包含：
约100.0mg/ml纯化的非结晶水山梨醇液态70％；
约50.0mg/ml(5％)盐酸丁卡因；
约1.5mg/ml焦亚硫酸钠；
约5.0mg/ml西曲溴铵；
约45.0μg/ml酒石酸肾上腺素；
约5.0mg/ml羟基纤维素；
至1ml纯化水；和任选地
着色剂(适合的量)；
(f)组合物6，其包含：利诺卡因、布比卡因、肾上腺素、西曲溴铵、2-乙基羟基纤维素、焦亚硫酸钠、液态山梨醇(70％)、缓冲剂和任选地着色剂；
(g)组合物7，其中组合物6的利诺卡因以约10mg/ml至100mg/ml的丁卡因取代；
(h)组合物8，其包含：阿美索卡因/丁卡因、肾上腺素、西曲溴铵、2-乙基羟基纤维素、焦亚硫酸钠、液体山梨醇(70％)、缓冲剂和任选地着色剂；
(i)组合物9，其包含液体凝胶基质，所述液体凝胶基质含有以下物质：利多卡因；肾上腺素；和西曲溴铵，所述组合物任选地着色，其中所述组合物具有低于约4.0的pH；
(j)组合物10，其包含液体凝胶基质，所述液体凝胶基质含有以下物质：丁卡因；肾上腺素；和西曲溴铵，所述组合物任选地着色，其中所述组合物具有低于约4.0的pH；或
(k)组合物11，其包含液体凝胶基质，所述液体凝胶基质含有以下物质：利多卡因；布比卡因；肾上腺素；和西曲溴铵，所述组合物任选地着色，其中所述组合物具有低于约4.0的pH。
19.一种治疗或控制受试对象的口蹄疫(FMD)、受试对象的口癣病、受试对象的腐蹄/腐足、或受试对象的足脓肿的方法，所述方法包括向受试对象施用治疗有效量的如权利要求7至18中任一项所述的局部组合物的步骤。
20.一种治疗或控制受试对象病毒性病变的方法，所述方法包括向受试对象施用治疗有效量的如权利要求7至18中任一项所述的局部组合物的步骤。
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