CN1264513C - 杀病毒组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种灭活病毒的方法，其包含用杀病毒有效量的组合物接触病毒，该组合物基本上由一种C1到C3的单羟基醇或一种C2到C4二醇和一种有效量的酸组成，所述有效量的酸足以调整该组合物的pH值到4.6或更低。该组合物的局部给药是优选的，并在治疗病毒如单纯疱疹病毒感染相关的病变方面是有效的。鼻部给药的形式对于治疗引起普通感冒的病毒所导致的症状是有效的。本发明提供了本方法中所使用的药用组合物。

Description

杀病毒组合物

                     背景技术

技术领域

本发明涉及治疗和/或预防浅表病变或溃疡、包括疱疹病毒和痘病毒引起的口腔溃疡和病变的杀病毒组合物，以及治疗和/或减轻普通感冒引起的症状的杀病毒组合物。

现有技术

根据病毒结构能把致病性病毒分成两种常见类型，也就是含脂质的病毒和不含脂质的病毒。一些熟知的被称为“有包膜”病毒(enveloped virus)的含脂质的致病性病毒包括：疱疹病毒，例如单纯疱疹病毒1型和2型；粘液病毒，例如流感病毒；副粘液病毒，例如引起麻疹和腮腺炎的病毒以及引起哮吼(假膜性喉炎)的呼吸道合胞病毒；冠状病毒，它也参于普通感冒；和披膜病毒(toga virus)，如风疹病毒与引起脑炎及出血热的病毒。其他许多病毒都缺少外在包膜(envelope)，因此被称为“裸”病毒，这种类型包括的是鼻病毒(普通感冒最主要的病原体)、流感病毒、脊髓灰质炎病毒和腺病毒。

病毒感染造成很多的不适、疾病并可以是致命的。如巨细胞病毒(CMV)、人亲淋巴病毒(例如HTLV-1)及人免疫缺陷病毒(例如HIV-1)等病毒都造成了显著的发病率和死亡率。单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)与皮肤及粘膜的炎症和病变有关，包括唇疱疹(cold sores)、热病性疱疹和生殖道疱疹病变。水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起水痘和带状疱疹，而Epstein Barr病毒(EBV)与单核细胞增多症有关。流感病毒引起流感症状并可能是致命的。HIV引起获得性免疫缺陷病，它使感染的个体变得衰弱并导致感染的个体死亡。尽管这些病毒在一些细胞中持续潜伏的时间不等，但是病毒复制造成感染的细胞的不可逆的损害，这形成它们引起的疾病的不同的临床表现。

单纯疱疹感染发生和复发在身体的很多部位及器官，但是主要在皮肤和皮肤粘膜部位。每年大概5千万的美国人得热病性疱疹或唇疱疹，估计每年有1亿人次的发作。这种病态的医学名称是单纯疱疹唇炎。它由单纯疱疹病毒(HSV)引起，它在最初一次感染后就在神经结中永久的终身停留并处于休眠状态。经过各种刺激激活后，病毒经过神经通路游走到唇和嘴，在那里它表现为一个病变或水疱。这种难看的病变通常持续7到10天。HSV引起的发作的其他常见部位包括皮肤上的任何部位，如耳、鼻、胸部、腹部、手臂、手掌、手背、手指、大腿、腿。其他常见部位是眼和颈部。较少累及但观察到的部位是嘴、呼吸道和中枢神经系统。

医生和患者都使用“普通感冒”这个词来表示急性的较小的呼吸道疾病。自从1956年鉴定出鼻病毒后，已经获得了关于普通感冒的发病学和流行病的相当多的知识。已知普通感冒不是一种单一的疾病，而是一组由一些病毒科的成员引起的疾病，包括副流感病毒，鼻病毒，呼吸道合胞病毒，肠道病毒和冠状病毒。已经进行了大量的工作以确定引起普通感冒的病毒。另外，了解了大量的最重要的普通感冒病毒鼻病毒的分子生物学。相反的，尽管有着发展，但是对普通感冒治疗的进展是缓慢的。虽然现在已经发现在细胞培养中大量化合物都表现出抗病毒活性，但是许多抗病毒化合物在患者上只有有限的作用。

因为在受累人群内对现有市场上的普通感冒和过敏性鼻炎的治疗的广泛不满，因此就存在对更有效和安全的治疗的需求。本发明提供了这样的一种治疗。

现有技术中已知的是季铵化合物(quaternary ammoniumcompound)例如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)对于抗细菌是有效的，但不是杀病毒的。Hendley等(抗微生物剂和化疗，14：690-694(1978))评价了含有乙醇、苯扎氯铵(BAK)和六氯酚的泡沫剂。在杀病毒上，单用乙醇是无效的，联合乙醇和BAK也是相当无效的。

现有技术中已知的是“有包膜”病毒是相对敏感的，因此能被目前已知的杀病毒的消毒剂所灭活。相反的，更多的问题是裸病毒引起的，它对常用的消毒剂基本上是更稳定的，并且它只能被相对高浓度的甲醛所灭活。然而，因为毒性，甲醛是不受欢迎的，且不能被允许用于临床或实验室中对身体的污染部位的有效的消毒。

Poli等(食品化学(英国)4(4)：251-258(1979))描述了对有机酸(枸橼酸、苹果酸等)的杀病毒活性的研究。这些学者发现其中的枸橼酸、苹果酸、丙酮酸和琥珀酸在体外抗“有包膜”病毒(疱疹病毒、正粘病毒和弹状病毒(狂犬病病毒))是有效的。他们的试验使用纯的酸的水溶液在室温下进行，没有使用底物或载体。这些学者选择用于研究的三种病毒都是“有包膜”病毒。Poli等也观察到这些酸对于抗腺病毒是无效的，该病毒是一种“裸”病毒。据此，他们推断这些酸在体外抗“有包膜”病毒是有效的，但是抗“裸”病毒是无效的。酸溶液在体内不能起到作用是因为酸不能渗透过外皮层，因此它不能到达病毒复制的部位。

W.Snipes等(抗微生物剂和化疗，11(1)：98-104，(1977))阐述了将特定的醇(也就是具有特定的链长度的醇)用于灭活含脂质的病毒的用途。尽管这些作者使用范围从C4到C18的醇，但是他们指出在有着10到14碳的饱和醇中发现了杀病毒活性的明显的高峰。由于有着10个或更多碳的更长链的醇在水性介质中极不易溶解，优选的C10-C14醇首先必需按需求浓度的100倍的浓度制备于95％的乙醇中。调整用于治疗的最终溶液的pH值到至少7.2。因此，尽管C10到C14的醇表现出好的杀病毒活性，考虑到需要最初的制备步骤，它们的相当差的水的溶解性是一个缺点。

Konowalchuk等报道与葡萄汁在4℃及葡萄酒的天然pH值(pH3.3-4.4)或pH 7.0下孵育24小时后将脊髓灰质炎病毒的感染力减少了1000倍，并发现中性pH的商品化的葡萄汁可灭活单纯疱疹病毒。红葡萄酒有着比白葡萄酒更强的抗病毒性。没有测定天然pH的葡萄酒对单纯疱疹病毒的作用。

Noda等(J.Jap.Ass.Infect.Dis.55：355-366(1981))已经报道近80％或更高浓度的非常高浓度的纯的甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇或丁醇有着一定的但有限的体外杀病毒作用。更低浓度的这些醇的效果不很充分。个别的醇、丙醇、异丙醇或各种丁醇没有抗“裸的”亲水的病毒的充分的活性。具有20-40％的总的活性物质含量的已知的乙醇和异丙醇混合物也没有表现出杀病毒活性。

Von Rheinbaben等(美国专利No.5,728,404)阐述了有着抗“裸”病毒的杀病毒活性的组合物，它包括从50％到90％(重量)的至少一种选自C1到C4脂肪族单羟基醇的成分以及从0.1％到1.0％(重量)的至少一种金属盐，例如锌盐。Von Rheinbaben等发现包含40-80％(重量)之间的乙醇、n-丙醇、异丙醇、丁醇或它们的混合物的成分对于抗脊髓灰质炎病毒、腺病毒、牛痘病毒和SV40肿瘤病毒是无效的，然而通过向这些醇的成分中加入金属盐能制成杀病毒物质。

Revici等(美国专利No.4,513,008)阐述了一种灭活有包膜病毒(HSV-2)的方法，它包括用杀病毒有效量的C20到C24直链多不饱和酸，醛或有着5-7双键的单次醇接触病毒。

Brown-Skrobot等(美国专利No.4,975,217)阐述了一种当应用于被Serratia marcescens(粘质沙雷氏菌，一种革兰氏阴性细菌)污染的手时有着杀菌活性的组合物，其中该组合物基本上由一种阴离子型表面活性剂(如烷基磺酸盐)和一种有机酸(苹果酸、枸橼酸、和它们的混合物)组成。Brown-Skrobot等说明单用表面活性剂和单用酸都没有杀菌活性，以及强调必须同时使用有机酸和阴离子表面活性剂以获得显著的杀菌活性。其中提出乙醇可作为Brown-Skrobot等的组合物中的一种可选择的成分。然而，Brown-Skrobot等没有测定该组合物的抗病毒作用。

Hoffler等(美国专利No.5,043,357)阐述了有着抗裸病毒(如1型脊髓灰质炎病毒)的杀菌活性的组合物，它有着至少70％(重量)的乙醇和/或异丙醇，以及从0.5％到5％(重量)的短链酸。单用乙醇和异丙醇没有显示出有效的抗裸病毒的活性。没有测试这些组合物抗有包膜病毒的有效性，也没有测试这些组合物的体内杀病毒活性。

Hendley等(6,034,133)阐述了一种有效对抗裸鼻病毒的擦手剂，其含有苹果酸、枸橼酸、和一种C1到C6醇以预防鼻病毒的手到手传播。Hendley等说明只要擦手剂中的乙醇浓度在25-90％，擦手剂就保持有杀病毒活性。擦手剂的pH值被调整到pH 3和pH 6之间以避免皮肤瘙痒。

Dove等(美国专利No.5,071,650)阐述了一种体外灭活生物学活性蛋白(如血浆或细胞培养液)的水溶液中的病毒如VSV(一种脂质包被的病毒)的方法。它利用中等长度的醇(C4到C10)在4℃及约4到5的pH值下处理该溶液，杀病毒活性随碳链长度增加而增加，直到C8。而乙醇和异丙醇在这样的条件下是相当无活性的。

最近FDA已经批准二十二烷醇(10％乳膏)作为反复口-面部疱疹(唇疱疹和热病性疱疹)的治疗药物(见Katz等美国专利No.5,952,392和5,534,554)。因为该长链醇(C26)弱的水溶性，该物质需要一种双功能性的阻断聚合物的非离子型表面活性剂以产生二十二烷醇的悬浮液或乳剂。另外，美国专利No.5,534,554说明特定的赋形剂对于n-二十二烷醇的活性是有害的，并强调制备稳定的、有效的、含n-二十二烷醇的物质有着难以想像的困难挑战。

对于有效对抗有包膜病毒和裸病毒、且有着非常弱的毒性的局部施用的组合物的需求是持续存在的。具体地，需要有效抗疱疹病毒和痘病毒科的病毒的、廉价的、容易使用的局部杀病毒组合物。

                      发明内容

本发明满足了这些和其他的需要，它提供了有着高度有效抗广谱病毒以及还能安全地生产和使用的杀病毒组合物。

更具体地，本发明提供了利用本发明的局部施用组合物治疗和/或预防病毒引起的口腔溃疡和病变的方法，所述病毒是潜伏在和/或被传播于和/或感染于真皮或上皮细胞的病毒。这些病毒的例子包括那些疱疹病毒和痘病毒科的病毒。本发明的组合物适合于局部施用，比如应用于唇部以治疗唇疱疹和口腔溃疡，应用于皮肤以治疗疱疹感染，以及应用于阴茎、阴道或直肠的周围皮肤以治疗和预防这些病毒引起的感染。本发明的组合物也可以被应用于肌体的其他部位，例如应用于口腔、阴道或直肠腔，以及周围组织。

本发明进一步提供了在用于杀灭器械和表面的病毒的液体中使用的组合物，如检查台、手套、和其他在医学和牙科检查过程中直接与动物或人的身体接触的表面，该组合物并可用作临床环境的安全的抗病毒消毒剂。这些组合物能被置于气雾剂罐中以喷雾施用这些组合物。

本发明进一步提供了有效对抗引起普通感冒的病毒的组合物，所述的病毒如鼻病毒、腺病毒、肠道病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒和副流感病毒。

因此，本发明的一个部分提供了杀病毒的有效组合物，它包含一种用合适的酸将pH值调整到或低于4.6的短链醇或二醇的水溶液。也提供了适合于局部施用和鼻部给药的这些组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种灭活病毒的方法，其包含用本发明的杀病毒有效量的组合物接触病毒的部位或病毒本身。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗动物或人对象中的病毒感染如疱疹病毒感染相关的病变的方法，其包含将有效量的本发明的杀病毒组合物应用于感染的部位以减少或阻止这些病变。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防动物或人对象中病毒如疱疹病毒感染相关的病变的方法，它包括将有效量的本发明的杀病毒组合物应用于皮肤部位以预防这些病变的发生。

本发明的其他的新的特点和优点将部分地在以下的描述中体现，而通过检查下面的说明书或学习本发明的实践，其他部分对于本领域人员而言将变得更清晰。通过各种手段、组合以及附加的权利要求书中特别指出的方法可以实现并达到本发明的优点和新的特点。

                    具体实施方式

本发明提供了有着杀病毒活性的组合物，它适用于治疗和/或预防潜伏在和/或被传播于和/或感染真皮或上皮的细胞的病毒引起的病变。这些病毒的例子包括那些疱疹病毒科的病毒，如单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、和Epstein-Barr病毒，以及痘病毒科的病毒，如传染性软疣病毒。这些组合物对抗口腔溃疡也是有效的。单纯疱疹指的是1型和2型疱疹病毒引起的各种感染。1型感染的最常见的标记是在唇的红唇缘或在外鼻孔出现一组或多组水疱，而2型感染的标记是外生殖器的类似病变。

更具体地，本发明提供了用于预防或减轻口腔溃疡、或病毒感染如疱疹病毒科或痘病毒科相关的病毒性病变、或用于缩短治愈这些溃疡或病变时间的局部施用的组合物。

本发明进一步提供了有效对抗引起普通感冒的病毒的杀病毒组合物，这些病毒例如为鼻病毒、腺病毒、肠道病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒和副流感病毒。这些组合物可以以各种形式被提供，包括鼻部给药的形式。

本发明的组合物包含一种C1到C3的单羟基醇或C3到C4的二醇的稀释的水溶液，该溶液已经通过添加一种无机或有机酸调整pH值到4.6或更低的。这里使用的“C1”、“C2”、“C3”和“C4”指的是相应的有着1，2，3或4个碳的醇。在一个实施方案中，将组合物进行缓冲化，优选地用可保持组合物的pH值的合适的缓冲液。本领域人员熟知这些缓冲液。

在优选的实施方案中，该组合物包含含有大约0.2％到13％(体积)之间的醇的水溶液。更优选地，该组合物包含大约5％和10％(体积)之间溶解于水中的醇。合适的醇包括短链醇和二醇，包括甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇和2，3-丁二醇。

本发明的组合物中可以使用的有机酸包括，但不局限于乙酸、枸橼酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸和戊酸。优选的有机酸是乙醇酸。

本发明的组合物中可以使用的无机酸包括，但不局限于盐酸、亚氯酸、硫酸、次氯酸、次磷酸、碘酸、硝酸、高碘酸、磷酸、亚磷酸、和亚硫酸。优选的无机酸是盐酸。

在一个实施方案中，本发明的组合物包含溶解于水中的10％(体积)的95％乙醇，其中通过添加乙醇酸或HCl将组合物的pH值调整到pH 4.6或更低。例如，通过添加0.6％乙醇酸水溶液或0.1M HCl水溶液可以将pH值调整到4.6。

本发明的组合物包含的成分，也就是一种醇和一种酸，这些成分单独地局部施用于感染部位时都不是有效的抗病毒剂。例如，已知特定的有机酸如二羧酸在体外是杀病毒的，但是在局部施用时是无效的。另外，已知更短链的醇如乙醇和异丙醇在体外和体内对抗有包膜病毒是无效的。然而令人惊异的是，当在本发明的组合物中联合使用这些成分(也就是一种有机酸和一种C1，C2，或C3醇或一种C2，C3，或C4二醇)时，注意到了协同的抗病毒作用。例如，令人惊异地发现当将有效量的有着pH值在4.6或低于4.6的本发明的杀病毒组合物局部施用于病毒(如HSV-1)引起的病变部位或潜在的病变的部位时，大部分病毒被灭活，因此中断和阻止了病毒的传播。

因此，令人惊异和出乎意料地发现，将包含短链醇的稀释水性组合物与有机酸或无机酸联合使用，提供了有效的局部施用的杀病毒组合物，其中所述的酸的量足以调整该组合物的pH值到4.6或更低。这与现有技术的教导形成了对照，现有技术中认为杀病毒活性所需要的是中等或长链醇(也就是C8到C26)和/或高浓度的醇(尤其是在使用短链醇的情况下)。

在一个实施例中，发现本发明的局部施用的组合物有着体内抗HSV-1(引起唇疱疹和热病性疱疹)、HSV-2(引起生殖道疱疹)以及带状疱疹病毒(引起带状疱疹)的活性。然而，相信这些组合物对于疱疹病毒科中的其他病毒也将是有活性的，这些病毒在结构上和感染的机制上是相似的，包括水痘病毒(引起水痘)。如下面实施例描述的，利用标准的测定方法已经得到了本发明的杀病毒组合物在体外和体内具有对抗HSV-1的效力的证据。

表1说明了用不同浓度的、通过添加0.1N或1.0N HCl将pH值调整到3.5的乙醇水溶液抑制单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的生长所需要的时间，所示为溶液未被稀释以及用Eagles培养基按1/4、1/16或1/64稀释后的结果。按实施例1所描述的进行试验。

                                                表1

乙醇％	暴露5分钟				暴露10分钟
										未稀释	1/4	1/16	1/64	未稀释	1/4	1/16	1/64
1.0	+	+	+	+	-	+	+	+
									2.5	+	+	+	+	-	-	+	-
5.0	+	+	+	+	-	-	+	+
									10	+	+	+	+	-	-	+	+
12.5	-	-	+	+	-	-	-	+

+：病毒生长

-：无病毒生长

如表1显示的，在5分钟的暴露时间后，仅有12.5％乙醇溶液抑制了病毒。然而当暴露时间增加到10分钟时，甚至相当稀释的组合物(例如1/4倍稀释的2.5％乙醇溶液)仍有效地抑制了病毒的生长。

如表2所示，测试了各种酸的水溶液的杀病毒活性。通过制备0.6％(重量)的乙醇酸的水溶液制备了pH值为3.8的乙醇酸溶液，通过添加0.1N或1.0N的氢氧化钠调整该0.6％的乙醇酸溶液的pH值以制备其余的乙醇酸溶液。琥珀酸溶液是0.2％(重量)的琥珀酸的水溶液。

             表2：暴露4分钟后pH值对HSV-1生长抑制的作用。

酸	pH	病毒在稀释样品中的生长
								未稀释	1/4	1/16	1/64
乙醇酸	3.8	-	-	-	-
						乙醇酸	4.0	+	+	+	+
乙醇酸	6.0	+	+	+	+
						乙醇酸	4.2	-	+	+	+

+：病毒生长

-：无病毒生长

在另一个试验中，调整浓度为0.2％(体积)的各种醇的溶液的pH值以明确具有抗HSV-1病毒活性的酸性的醇溶液所需要的每种醇的pH值的上限。将pH值为4.0到6.8(增幅为0.2pH单位)的每种醇的样品与病毒一起孵育2分钟，然后按实施例1所述进行接种。也就是说，表3中测试的每种醇的pH值为4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6和6.8，用0.1N或1.0N的HCl调整pH值。直到pH值达到4.6，甲醇、n-丁醇和2，3-丁二醇均能有效地完全灭活HSV-1。直到pH值达到4.4，乙醇均是有效的。直到pH值达到4.2，1，2-丁二醇均是有效的。

    表3：能够灭活HSV-1的醇的pH值的上限。

醇	醇的浓度	pH值的上限
			甲醇	0.2％	4.6
乙醇	0.2％	4.4
			n-丁醇	0.2％	4.6
1，2-丁二醇	0.2％	4.2
			2，3-丁二醇	0.2％	4.6

现有技术已知，单独的乙醇或丙醇没有对抗有包膜病毒的杀病毒活性。虽然没有期望约束于任何特殊的理论，但是相信醇促进了酸穿透外表皮层到达HSV复制的部位。也就是，观察到了酸和醇之间的协同作用，发现了两者必需一起使用才能获得显著的杀病毒活性。进一步，发现组合物的pH值决定组合物的杀病毒作用比将低组合物的pH值所使用的酸的作用更大。因此，本发明的低pH值的组合物比各种成分本身能更好地透过皮肤的更深的感染的层面，因此增加了醇和/或酸灭活病毒的作用。例如，没有醇，酸不能透过组织发挥有效的抗病毒作用。为了增加酸的穿透性和延长停留时间，在本发明的杀病毒组合物中使用了短链醇。

本发明的组合物的更多的优点是短链醇避免了不溶于水问题且没有更长链的醇所具有的难闻的气味。

如实施例2所述，评价了组合物对反复口面部单纯疱疹病毒感染的治疗。在一组患者的红斑、丘疹或水疱期使用了包含10％(体积)的95％乙醇和0.6％(重量)的乙醇酸的、pH值调整到2.45的水溶液。在治疗的2到3天内即抑制了疱疹的发展并促进了水疱的快速结痂，相比之下，未治疗的则需要10天或更长。当在感染前驱期的24小时内，也就是在感到烧灼感、麻刺感或瘙痒感但没有出现疱疹的期间使用与上述相同的组合物时，则没有出现丘疹。因此，本发明的组合物显示出可以预防病变的发生，并有效地缩短病变愈合的时间。

另一个患反复面部带状疱疹的患者使用了本发明的组合物，该组合物包含混合于乙醇酸水溶液中、并使得组合物的pH值为3.1的13.5％的乙醇。在20分钟的间隔内使用该组合物3次。在使用后病变部位的疼痛马上消失。与同一个患者以往的发作持续3个月的情况相比，该带状疱疹病变在2天内愈合。当然愈合的时间依赖于病变的大小。例如，另一个有着6英寸病变的带状疱疹患者在间隔20分钟使用3次后的愈合时间为约10天，而相比之下，未治疗的愈合时间为3-6个月。

不期望收到任何理论的约束，相信本发明的组合物在真皮/表皮结合处可保持活性达24小时以上，并可结合或灭活病毒用于结合和/或用于穿透靶细胞的受体位点。这基于一些观察，包括：1)如果一个病毒穿透细胞，在细胞被裂解和释放病毒之前，它需要24小时以上；2)本发明的组合物在间隔20分钟使用3次对于抑制疱疹的发展和预防进一步发作是有效的。因此，本发明也可以用作预防人群间传播病毒的预防剂。例如，如果一个伴侣有HSV-2引起的活动性发作，另一个伴侣能将本发明的组合物应用于生殖道周围以预防HSV-2的感染。

能将本发明的局部施用的杀病毒组合物每天给药1次或分开剂量给药。对于控制HSV-1感染，杀病毒有效量的本发明的组合物的应用方法为，在感染部位，例如患有病毒感染、尤其是疱疹病毒感染的动物或人对象的皮肤表面，如嘴周围部位、唇、皮肤粘膜、眼，通常每天使用1到3次，例如间隔20分钟，这依赖于被治疗的部位、症状的严重性、以及杀病毒剂的性状和采用的局部载体。优选的局部施用的制剂是酸性醇溶液，其中每毫升水或缓冲液使用0.2％到13％的醇，其中用酸将溶液的pH值调整到在4.5或低于4.5，以及优选的pH值为约2.6。通过浸泡，通过喷雾或擦拭于被保护或治疗的部位，将本发明的组合物局部施用到所述部位。

对于控制生殖道疱疹，也就是HSV-2感染，优选地将本发明的组合物混合于药用载体经阴道内施用。当然，可根据所需的给药的途径和方法选择载体。在本发明中，施用是局部实现的，也就是，施用于特定的位置或部位，在这种情况下，例如为阴道，以乳膏、油膏、泡沫剂、胶冻、片剂、胚珠(ovule)的形式，或其他适合于局部阴道给药形式的合适组合物。乳膏和油膏是优选的形式。

本发明的组合物也适合于治疗或减轻引起普通感冒的病毒引起的症状。这些病毒包括鼻病毒、腺病毒、肠道病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒和副流感病毒。例如，患有普通感冒引起的鼻部充血的患者鼻内应用本发明的组合物，体验到了这些症状的迅速缓解。

可以以大量的形式提供这些组合物，比如鼻部给药形式。为了给患者提供使用上的便利，可以以预先包装好的剂盒的形式提供该组合物，它可以包括一种用于鼻内施用的、给予量化剂量的混合药物的鼻内给药喷雾器或滴入装置。

应用本发明的杀病毒组合物的一种方式是作为局部施用药物。优选地，局部施用的制剂是溶液，即包括水溶性的醇和酸的液体配方。其他合适的形式包括半固体或固体形式，其包含一种适合局部施用的载体以及具有动态的粘度，优选的为比水更大的粘度，条件是载体不与组合物中的酸或醇发生有害的反应。合适的形式包括，但不限制于，唇膏、悬浮液、乳剂、乳膏、油膏、粉末、擦剂、软膏等等。如果需要，这些组合物可以被消毒或与附加的试剂混合，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、缓冲剂或影响渗透压的盐等等。半固体或固体形式的局部施用制剂的优选的载体包括油膏基质，如聚乙二醇-1000(PEG-1000)；传统的眼科载体；乳膏，如HEB乳膏；和凝胶，如K-Y凝胶；以及石油膏(petroleum jelly)等等。这些局部施用制剂也可以含有润肤剂、香水和/或色素以增强它们的不同用途的可接受性，条件是此类添加剂不与组合物中的酸或醇发生有害的反应。

同样适合于局部施用的制剂的是喷雾的气雾制剂，其中所述的杀病毒组合物，其优选地与固体或液体惰性载体材料混合，被包装于高压瓶或混合于增压了的挥发物，通常是气态的推进剂，如氟利昂(含氯氟烃)或环境相容性的挥发性推进剂。这些组合物能应用于环境的表面，例如检查桌、马桶座等等，和/或应用于皮肤或粘膜。气雾制剂或喷雾制剂中除了本发明的杀病毒组合物，还可以含有溶剂、缓冲液、表面活性剂、香水和/或抗生素。

本发明的组合物可以与传统的赋形剂混合使用，例如适合于局部施用的药用可接受的有机或无机载体物质，所述载体物质不与组合物中的酸或醇发生有害的反应。合适的药用可接受的载体包括但不限制于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘石蜡、香油(perfume oil)、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、调色物质、调味物质和/或芳香物质等等，它们不与组合物中的酸或醇发生有害的反应。

本发明的杀病毒组合物也可以用于预防病毒感染的传播，所述病毒潜伏在和/或被传播于和/或感染真皮或上皮的细胞。也就是说，在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物可以掺入到护手霜或擦剂，供医务人员在检查可疑病毒感染的患者的前后使用。本发明的组合物可以在液体中使用以用于杀死检查台、装置、手套、毛巾和其他在医学检查过程中可能与病毒颗粒接触的表面的病毒。此外，本发明的组合物采用的所有成分通常被认为是安全的。本发明的化合物的低毒性进一步增强了它们用于预防性应用的吸引性。

                     实施例1

pH值为3.5的不同浓度的醇在体外对HSV-1的生长的抑制

用Eagles培养基(pH 4.2)稀释95％的乙醇来制备下面的乙醇溶液：1％、2.5％、5％、10％和12.5％。用0.1N HCl或1.0N HCl将pH值调整到pH 3.5。如表1所示，也用Eagles培养基按1/4、1/16和1/64稀释每种溶液。

在Vero非洲绿猴肾细胞上进行该测试，该细胞已经生长在聚丙烯12孔盘的含5％胎牛血清的Eagles最低基本营养素培养基(Eaglesminimum essential nutrient medium)中。孵育培养盘直到单层细胞已经完全长满了培养盘底。每个孔含有大约2ml的pH值调整到7的Eagles培养基。

从一具有活动性1型疱疹病变的对象中采集病毒。将标本接种于一瓶长有Vero细胞的Eagles培养基中，pH 7.3。在病毒已经感染所有的细胞后，冷融培养瓶多次以裂解细胞并释放病毒。离心去除细胞碎片，将含病毒的上清分发到安瓿中并在-20℃短时间储存。用Eagles培养基，pH 7.3稀释融化的病毒安瓿，这样使得0.25ml中含有足够的病毒以便在病毒对照中形成每孔20-25个噬菌斑。

将用于测试活性的醇溶解在Eagles培养基中，调整pH到4.0，然后在Eagles培养基中按1/4、1/16、1/64进行系列稀释。每个样本稀释液中加入0.25ml的病毒，并保持指定的时间。然后用巴斯德吸管在培养板的两个孔的每个孔中各加入两滴。孵育3天后，将板用于检测致细胞病变效应。对照孔通常显示出25-30个噬菌斑。

                    实施例2

体内抑制HSV-2

病人对象为三位有过急性唇疱疹反复发作，且其未治疗的发作的平均持续时间为10天，对其在24小时期间内、每20分钟一次、每天最少三次、在感染部位使用了一种溶液，该溶液通过混合10ml的95％乙醇、0.6g乙醇酸、及90ml蒸馏水而制备，其中溶液的最终的pH为2.45。将该材料用手指轻轻地拍抹并使其在应用间期被风干。当在红斑、丘疹或水疱期使用时，其抑制了进展并出现水疱的快速结痂。当结痂自然脱落或不再有活动性病变的证据时，就是完全愈合了。这些数据表明经过所述的治疗，唇疱疹的持续时间显著缩短，为平均2天。

当在有前驱症状(如烧灼感、麻刺感或瘙痒感)的24小时内使用同一种的组合物时，则不会出现进一步的进展。疱疹发作所伴发的浮肿和疼痛也被消除。

上述的说明书被认为仅仅是本发明原理的说明。进一步，由于各种的改良和变更对于本领域人员是显而易见的，因此无需将本发明限制于上述的精确的结构和过程。因此，所有合适的更改以及等价物均可属于以下所附的权利要求书所限定的本发明的范围之内。

本说明书和下面的权利要求书中使用的词语“包含”、“含有”、“具有”意欲指出所述的特征、整数、成分或步骤的存在，但是它们不排除一个或更多的其他特征、整数、成分或步骤或其组合的存在或添加。

Claims (11)

1.一种用于灭活感染部位的包膜病毒的局部施用的组合物，其基本上由

一种药学上可接受的载体；

一种C1-C3醇或一种C2-C4二醇；和

一种有效量的酸所组成，所述有效量的酸足以调节该组合物的pH值至4.6或更低，其中所述酸是选自乙醇酸和琥珀酸的一种有机酸。

2.权利要求1的组合物，其中所述的醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇。

3.权利要求1的组合物，其中所述的醇选自2，3-丁二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇和1，4-丁二醇。

4.权利要求2的组合物，其中所述醇是乙醇。

5.一种用于灭活感染部位的包膜病毒的局部施用的组合物，其基本上由

一种药学上可接受的载体；

一种选自甲醇、1-丙醇、2-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇和2，3-丁二醇的醇或二醇；和

一种有效量的酸组成，所述有效量的酸足以调节该组合物的pH值至4.6或更低，其中所述酸是选自乙醇酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸和乙酸的一种有机酸。

6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述组合物的pH值为2.45。

7.权利要求1-6任一项的组合物，其中所述的醇在所述组合物中的浓度在大约0.2％体积和12.5％体积之间。

8.权利要求1-7任一项的组合物，其中所述的组合物是选自酊剂、凝胶、油膏、乳膏、软膏、洗剂、唇膏和泡沫剂的一种局部施用的制剂。

9.一种预防或治疗由疱疹病毒引起的炎症或病变的局部施用的组合物，其基本上由10％体积的乙醇和0.6％重量的乙醇酸组成，其中所述组合物的pH值为4.6或更低。

10.权利要求9的组合物，其中所述的组合物是选自酊剂、凝胶、油膏、乳膏、软膏、洗剂、唇膏和泡沫剂的一种局部施用的制剂。

11.权利要求1-10中任一项的组合物在制备用于预防或治疗由病毒引起的炎症或病变的药物中的用途。