KR20150018636A

KR20150018636A - 피임 살균제의 효능을 증강시키기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20150018636A
Application number: KR1020157000465A
Authority: KR
Inventors: 웬델 거트리
Original assignee: 에보펨 인코포레이티드
Priority date: 2012-06-13
Filing date: 2013-03-15
Publication date: 2015-02-23
Also published as: HK1208809A1; SG11201408243VA; US10568855B2; US9566232B2; WO2013187984A1; JP2015519395A; AU2017206199B2; ZA201500111B; MX2019007176A; EA201590008A1; MX2014015307A; CN104487054A; IL235812B; EP3308771A1; US20150202216A1; CN110693812A; MX365905B; US20190133978A1; BR112014030984B1; US11992472B2

Abstract

본 발명은 살균제의 효능도 가지는 피임용 조성물 및 피임 방법에 관한 것이다. 그런 조성물은 임신을 방지하고 성적으로 전염된 질병의 확산 위험을 줄이는 이중 목적을 수행한다. 보다 구체적으로, 조성물 및 방법은 피임 살균제 및 항바이러스제 둘 다의 효능을 증강시키는 산성 담체 중에 피임 살균제와 항바이러스제의 조합을 포함하는 상조성 피임 살균제 및 항바이러스 조성물에 관한 것이다.

Description

피임 살균제의 효능을 증강시키기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING THE EFFICACY OF CONTRACEPTIVE MICROBICIDES}

본 발명은 살균제의 효능을 또한 증강시키는 피임용 조성물 및 피임 방법에 관한 것이다. 그런 조성물은 임신을 방지하고 성적으로 전염되는 질병의 확산 위험을 줄이는 이중 목적을 수행한다.

후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 병인체인 인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 생식 가능 연령대 여성들에서 가장 빠르게 늘어나고 있는 사망 원인이다. 전세계적으로, AIDS의 이성애자의 전염은 AIDS의 우세한 전염 방식이고, 여성들의 모든 HIV 감염의 약 90%를 차지한다. 그러므로 상당한 주의가 HIV 감염의 성적 확산을 차단하는 척도의 연구에 집중되었다. AIDS에 대한 효과적인 치료 또는 백신이 없기 때문에, 방지 대책은 현재로서는 HIV의 전염을 줄일 수 있는 일차적인 도구이다. 예를 들어 일관되고 정확한 콘돔의 사용은 HIV 전염을 방지하기 위한 효과적인 장벽을 나타낸다. 그러나, 감염되는 위험은 HIV가 만연되어 있는 지역사회에서 단지 콘돔이 거의 모든 성적 성교에 대해 사용되는 경우에만 상당히 감소될 수 있고; 그 결과는 콘돔 사용을 증가시키기 위한 집중적인 방지 프로그램에도 불구하고 달성될 수 없다.

헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV) 및 HIV 외에 성적으로 전염되는 다양한 질병(STD)의 확산을 방지 및/또는 감소시킬 수 있는 질내 살균제의 개발이 상당히 강조되어 왔다. 국소적으로 사용하기 위한 살균제의 개발은 콘돔 용법에 대한 중요한 대안임을 나타낸다. 살균제는 바이러스를 포함하여 질병-유발 미생물을 죽이거나 탈활성화시키는 모든 제제이다. AIDS 관리의 국제 의사 협회(IAPAC)에 따르면, 살균제의 정의는 또한 감염을 차단 또는 방지할 수 있는 개입 뿐 아니라 성적 행위를 통한 감염을 방지하기 위한 신체의 자연적 방어의 증폭을 포함한다.

이상적으로는, 살균제는 효과적인 살균 농도에서 부작용이 거의 없거나 없어야 한다. 따라서 살균제로서 사용된 약물은 효과적인 살균 농도에서 면역억제 활성이 거의 없거나 없어야 한다. 또한, 이상적인 살균제는 달라지는 온도를 충분히 견뎌야 하고 변하는 pH 범위(질의 알칼리 및 산성 수준의 범위) 내에서 허용되는 기능을 해야 한다. 나아가, 질에 거주하고 질 건강에 기여하는 천연적으로 유익한 락토바실루스를 제거해서는 안된다.

국소용 살균제는 그것이 또한 피임 능력을 가지고 있다면 더 유익할 것이다. 피임은 또한 STD를 가지는 여성에게는, 특히 STD를 가지는 많은 여성이 가임연령이기 때문에 다음 세대로의 질병의 전염을 방지하기 위해 중요하다. 현재, 대부분의 상업적으로 활용가능한 이중-목적 살정자 살균제는 세포막을 파괴하는 계면활성제 성분을 가진다. 가장 광범위하게 사용되는 질 살정자제인 노녹시놀-9(N-9)는 그것의 막 파괴성 특성 때문에 자궁경피에 손상을 입히고, 급성 염증성 조직 반응을 유발하며, 질의 미생물상(microflora)을 변경시키고, 비뇨생식관의 기회 감염을 촉진할 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. N-9는 또한 질 및 자궁경부 세포에 대해 독성이어서 질 조직의 투과성을 증가시킨다. 그것은 또한 질 관에 살고 일반적으로 유익한 것으로 간주되는 락토바실루스 종을 죽일 수 있다. 락토바실루스는 락트산과 과산화수소를 생성하며, 질의 산성 pH(~pH 3.5 내지 5.0) 및 건강한 질 미생물상을 유지하는 것을 돕는다. 이 pH에서 HIV와 같은 많은 STD-유발 유기체들은 비활성화된다.

질 크림 및 연고 형태의 다른 살정자 살균제는 현재 처방전 없이 또는 처방에 의해 이용할 수 있다. 여전히 다른 것들도 다양한 개발 단계에 있다. 실례로는 옥토자이놀-9 및 벤즈알코늄 클로라이드가 있다. 질의 pH를 제어하기 위해 디자인된 겔, 예컨대 3.9 내지 4.1의 pH를 가지는 수분산성 완충된 겔인 AciJel^TM(Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp., Raritan, N.J.)도 이용가능하다. 그것은 정상적인 질 산성을 회복시키고 유지하기 위해 사용된다. 그런 겔은 질의 pH를 제어하기 위해 디자인되고 특히 STD 및/또는 피임을 방지하기 위해 디자인되지 않으며, 따라서 언제나 효과적인 살균 활성을 갖지는 않는다.

논의된 것과 같이, 현재 시판되는, 활성 성분으로서 자주 N-9를 함유하고 있는 질내 피임용 조성물은 일반적으로 해당 기술분야에 알려져 있다. 현재 시판되는 질내 피임 제형은 임신을 방지하는 것을 보조하는 한편, STD, 특히 HIV/AIDS를 효과적으로 방지하는 능력은 매우 한정된다. 더욱이 최근의 분석 결과는 N-9이 고위험군의 여성들에 의해 빈번하게 사용될 때, 실제로 HIV 감염의 위험을 증가시킬 수 있는 것으로 나타난다(WHO 2002, 노녹시놀-9에 대한 WHO/CONRAD 기술 협의, Geneva).

추가로, 개발 중인 여러 살균제는 원래 HIV로 감염된 환자의 치료를 위해 개발되었던 항-레트로바이러스제를 함유한다. 그러나, 실제 항-레트로바이러스 중 어느 하나 또는 그것들의 조합으로 치료된 HIV-감염 환자에게서는 단지 일시적이고 제한된 유익만이 관찰된다. 이들 제제의 바이러스 버든, 내성의 빠른 전개 및 대부분의 약물의 독성 부작용을 감소시키는 능력의 제한으로 그것들의 장기간 효능이 제한되었다. 항바이러스제의 환자에 대한 투여와 관련된 한 가지 주요한 문제점은 그것이 감염된 세포를 침투하고 표적화하는 능력의 빈약함이다. 신속한 약물 제거 및 모 화합물 또는 대사물질의 독성은 또한 많은 항바이러스제의 개발 및 사용을 둔화시킬 수 있는 주요 결점 중 일부를 구성한다. AIDS 및 다른 바이러스 질병을 치료하기 위해 실제로 활용될 수 있는 항바이러스제의 심각한 독성 및 감염된 세포를 표적화하는 그것들의 능력이 제한된다면, 감염된 세포 안으로 치료적 수준의 약물을 도달시키고 독성을 줄이는 것을 목적으로 하는 전략이 필요하다.

보다 최근에 연구된 항미생물제 중 하나는 BufferGel^TM(ReProtect LLC, Baltimore, Md)으로, 그것은 임상 실험이 진행되었다. 그것은 정액의 존재 하에 5보다 낮은 질의 pH를 유지하도록 디자인된, 음전하로 하전되고, 비-흡수성인 고분자량 중합체 겔이다. 미국 특허 번호 5,617,877에서 상세하게 설명된 것과 같이, BufferGel^TM은 카복실화된 단량체로 구성된 중합체로부터 형성된다. 중합체는 질의 pH를 제어하는 것을 보조하는 완충 능력을 가지고 있다. 그러나, 피임 목적에 대해서는, BufferGel^TM은 질 안에 삽입되고 자궁 경부를 지나 위치되는 장치와 함께 사용될 수 있도록 디자인된다. 그 자체로서 효과적이기 위해서는, 장치는 자궁 경부를 지나는 위치에서 유지되어야 한다. 장치의 제거 또는 자궁 경부와 관련하여 그것의 위치의 변동은 그것의 효과를 파괴하거나, 또는 적어도 상당히 감소시킬 수 있다.

최근의 연구 결과 질에 자연적으로 존재하는 항미생물 특성에 상당히 기여하는 것이 기본적으로는 락트산 분자의 살균 활성 때문이고, 반드시 낮은 pH 단독이나 과산화수소의 존재 때문이 아니라는 것이 밝혀졌다(O'Hanlon et al., BMC Infect Dis., 11:200, 2011). 특히, 질액에서 세균성 질염과 관련된 박테리아가 락트산으로 억제될 수 있지만, 동일한 pH에서 다른 산으로는 훨씬 더 적은 정도로 억제될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

따라서, HIV 및 HSV-2를 포함하여 STD의 전염의 위험을 방지 또는 감소시키는 한편 동시에 원하지 않는 임신을 방지하기 위하여 개선된 피임 및 살균 활성을 제공하는 이중 목적의 피임 살균제 및 항바이러스 조성물 및 방법에 대한 요구가 존재한다. 그런 조성물은 락토바실루스 종을 비활성화하지 않거나 또는 표면화된 질의 염증 또는 다른 독성을 유발하지 않는 효과적인 용량으로 질에 투여하는 것에 대해 유용해야 한다.

아래에서 개시되는 구체예들은 이런 요구를 충족한다. 다음의 간단한 요약은 청구되는 대상 물질의 일부 측면의 기본적인 이해를 확립하기 위해 제공된다. 이 요약은 광범위한 개요가 아니며, 청구된 대상 물질의 핵심/중요한 요소를 확인하거나 범주를 묘사하기 위해 의도된 것이 아니다.

예시적인 구체예에서, 본 발명의 개시내용은 피임 살균제 및 항바이러스 조성물 및 그것의 사용 방법에 관련되고, 그런 조성물은 (a) 효과적인 양의 생체 내 접착제(이때 생체 내 접착제는 (i) 매트릭스-형성 화합물; (ii) 매트릭스-형성 화합물과 동일하거나 상이할 수 있는 생체 내 접착성 화합물; 및 (iii) 락트산을 포함한다); (b) 1-(6-아미노퓨린-9-일)프로판-2-일옥시메틸포스폰산 또는 그것의 생리적으로 기능성인 유도체; 및 (c) 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 다양한 구체예에서, 그런 조성물은 일반적으로 5.0 또는 그것보다 아래의 pH를 가지며, 추가의 구체예에서, 그런 조성물은 사정액과 접촉할 때까지 매트릭스 상태로 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, 락트산은 L-락트산이다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 조성물은 또한 습윤제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 피임 살균제 및 항바이러스 조성물 및 그것의 사용 방법에 관련되고, 그런 조성물은 (a) 매트릭스-형성 화합물; (b) 매트릭스-형성 화합물과 동일하거나 상이할 수 있는 생체 내 접착성 화합물; (c) 락트산; (d) 1-(6-아미노퓨린-9-일)프로판-2-일옥시메틸포스폰산 또는 그것의 생리적으로 기능성인 유도체; 및 (e) 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 다양한 구체예에서, 그런 조성물은 일반적으로 5.0 또는 그것보다 아래의 pH를 가지며, 추가의 구체예에서, 조성물은 정상적인 양의 사정액의 존재 하에 pH가 5.0 아래로 유지되도록 하는 완충 능력을 가진다.

개시내용의 다른 측면은 본 명세서를 통털어 찾아볼 수 있다.

본원에는 또한 살균제의 효능을 증강시키는 피임용 조성물 및 방법이 개시된다. 그런 조성물은 임신을 방지하고 성적으로 전염된 질병의 확산 위험을 줄이는 이중 목적을 수행한다. 보다 구체적으로, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 피임 살균제 및 항바이러스제 둘 다의 효능을 증강시키는 산성 담체에 피임 살균제와 항바이러스제의 조합을 포함하는 상조성 피임 살균제와 항바이러스 조성물에 관련된다.

아래의 개시내용의 이해를 촉진하기 위하여 많은 용어를 아래에서 정의하기로 한다.

본 명세서에 "하나"를 나타내는 용어들이 사용될 때, 그것들은 다르게 표시되지 않는 한, "적어도 하나" 또는 "하나 또는 그것보다 많은"을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "살균제" 및 "살균성"은 바이러스, 박테리아, 진균 및 조류(algae)를 포함하여 미생물의 성장을 방지 또는 억제 및/또는 감염성을 방지 또는 감소시킬 수 있는 화합물을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "성적으로 전염되는 질병"은 "STD", "성적으로 전염되는 감염", "STI" 및/또는 그것의 복수형과 상호교환적으로 사용된다. STD는 키스를 포함하여 어떠한 형태의 성적 접촉에 의해 인간들 사이에 상당한 전염 가능성을 가지는 질환 또는 병리생리적 상태이다. 용어 STD는 또한 감염되었고, 질병 또는 감염의 신호를 나타내지 않으면서 다른 사람을 잠재적으로 감염시킬 수 있는 사람을 포함할 수 있다.

용어 "상승 동반 효과" 및 "상조성"은 함께 사용된 화합물로 이루어진 효과가 별도로 화합물을 사용한 것으로부터 발생한 효과들의 합보다 더 큰 것, 즉 별도로 투여된 두 개의 활성 성분을 토대로 예상할 수 있는 것보다 더 큰 것을 의미한다. 상조성 효과는 화합물들이 (1) 공동-제형 및 투여되거나 또는 조합된 제형으로 동시에 전달될 때; (2) 교대로 또는 나란히 별도의 제형으로 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 처방에 의해 얻어질 수 있다. 상조성 항바이러스 효과는 예상되는 조합의 개별적인 화합물의 순수하게 첨가되는 효과보다 더 큰 항바이러스 효과를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "생리적으로 기능성인 유도체"는 본 개시내용의 조합으로 다른 약학적으로 활성 화합물과 조합하여 투여될 때 아시드폼(Acidform) 또는 테노포비어(Tenofovir)에 동등한 또는 거의 동등한 생리적 기능을 가지는 약학적으로 활성인 화합물을 말한다. 본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 "생리적으로 기능성인 유도체"는 생리적으로 허용되는 염, 에써, 에스터, 선구약물, 용매 화합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체적으로 풍부한 또는 라세미 화합물을 포함한 입체 이성질체 중 어느 것을 포함하고, 수용체에 투여될 때 어떠한 다른 화합물은 그런 화합물 또는 항바이러스-활성 대사물 또는 그것의 잔류물을 제공할 수 있다(직접 또는 간접적으로).

본원에서 사용되는 용어 "접촉하는"은 본원에서 기술된 하나 또는 그것보다 많은 피임 살균제 및 항바이러스 화합물을, 본원에 기술된 것과 같은 성적으로 전염된 또는 성적으로 획득된 미생물 또는 미생물 세포와 접촉시키는 어떠한 적당한 방법을 나타낸다. 이것은 시험관 내에서나 생체 내에서, 미생물 또는 미생물 세포를 적당한 배지에서 살균제에 노출시킴으로써 이루어진다. 예시적인 생체 내 용도에 대해서는, 본원에 기술된 것과 같은 국소적인 투여 방법이 적당하다.

본원에서 사용되는 용어 "매트릭스"는 이온들 간의 이온 상호작용을 통해 3차원 구조를 형성하는 다수의 상이한 분자를 나타내는 것을 의미한다.

용어 "4 또는 그것보다 아래의 pH"는 4.5보다 적은 pH를 의미한다.

용어 "완충 능력"은 상이한 pH를 가지는 화합물과 접촉될 때 원하는 pH를 유지하는 능력을 의미한다. 특히 완충 능력은 정상적인 양의 사정액의 존재 하에 건강한 질의 pH를 유지하는 능력을 의미한다.

용어 "사정액과 접촉된"은 사정 중에 정상적으로 발생하는 부피, 예컨대 0.1 내지 11 밀리리터의 정액의 존재를 의미한다(Rehan, et al., Fertil Steril. 1975, 26:492-502).

개시된 피임 살균제 및 항바이러스 조성물 및 방법은 STD 및/또는 통상적인 질 감염의 전염 위험을 방지 또는 감소시킨다. STD는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, HIV/AIDS, 포진(헤르페스 심플렉스 바이러스 타입 1(HSV-1) 또는 헤르페스 심플렉스 바이러스 타입 2(HSV-2)에 의해 유발됨), 임질, 클라미디아, 매독 및 트리코모나스증을 포함한다. 통상적인 질 감염의 비-제한적인 실례는 세균성 질염(BV) 및 질 칸디다증을 포함한다. 본원에 기술된 것과 같은 조성물과 유사한 조성물 및 적용 방법은 STD 및/또는 통상적인 질 감염을 방지 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 피임 및 살균 특성을 가지는 생체 내 접착제(즉 "피임 살균제")와 특별한 항바이러스제, 테노포비어의 조합을 포함한다. 피임 살균제는 생체 내 접착 특성 및 완충 능력을 가진다. 정액과 접촉될 때, 피임 살균제는 정자를 정자를 포획하는 매트릭스를 형성하고, 완충 능력은 추가로 정자를 비활성화시키는 저수준으로 pH를 유지한다. 테노포비어는 역전사효소를 억제하기 위해 디자인된 항레트로바이러스 약물이다. 테노포비어의 선구약물 형태인 테노포비어 디스프록실 퓨마레이트는 미국 식품의약청에 의해 HIV 및 만성 B형 간염을 치료하는 것으로 승인받았고, 헤르페스와 같은 다른 바이러스에 대해서도 효과적일 수 있다(Andrei, et al., Cell Host Microbe., 10:379-89, 2011). 예시적인 구체예에서, 상조성 효과는 두 개의 성분 간에 이루어진다. 보다 구체적으로, 테노포비어 형태의 음전하의 모노포스페이트 부분이 매트릭스 형성제 및/또는 생체 내 접착성 화합물과 이온 상호작용을 형성하고, 그것은 추가로 락트산에 의해 증강된다. 매트릭스가 형성될 때, 그것은 테노포비어의 연장된 방출을 촉진하고, 그로써 효능을 증강시킨다.

나아가 본 발명의 조성물은 테노포비어 농도가 효과적인 수준과 독성 수준 사이에서 유지되기 때문에, 매트릭스 형성과 생체 내 접착 특성이 운반 지점으로부터 떨어진 곳에서의 약물의 희석을 억제한다는 사실에 기인하여 개선된 효능을 나타내고, 그로써 약물의 표적화 및 정위가 개선되는 것으로 여겨진다. 이런 맥락에서, 생체 내 접착은 테노포비어와 점성 표면 사이의 접촉의 친밀성 및 기간을 증가시킨다. 이렇게 증강된 직접적인 약물 흡수와, 감소된 확산 및 개선된 정위로부터 유발된 배설 속도의 감소의 조합된 효과는 약물의 생체 내 활용도를 상당히 증강시키고, 보다 작은 단위용량 및 더 적은 횟수의 투여를 가능하게 한다.

테노포비어(Gilead Science, Inc.)

테노포비어는 그것의 유도체, 유사체, 선구약물 및 염을 포함하여, 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제(NtRTI)로 알려져 있는 항레트로바이러스 약물의 부류에 속하고, 역전사효소를 차단한다. 그것의 화학명은 1-(6-아미노퓨린-9-일)프로판-2-일옥시메틸포스폰산이다[CAS 등록 번호: 147127-20-6]. 테노포비어의 구조는 다음과 같이 표시된다:

테노포비어는 다른 자연 발생 뉴클레오티드의 경합성 억제제이고, 그것의 궁극적인 생물학적 활성은 바이러스 DNA 사슬 종결이다. 테노포비어는 HIV 및 B형 간염 둘 다에 대해 항바이러스 활성을 가지는 신규한 뉴클레오티드 유사체이다. 테노포비어의 메커니즘은 역전사효소를 간섭하고, 바이러스 유전자 물질의 바이러스 DNA로의 번역을 방지하는 뉴클레오시드 유사체의 그것과 유사하다. 그러나 뉴클레오시드 유사체와는 달리, NtRTI는 포스페이트 기의 존재에 의해 화학적으로 사전-활성화된다. 인산화 단계가 필요하지 않기 때문에, 뉴클레오티드 유사체는 뉴클레오시드 유사체보다 더 빠르게 바이러스 DNA 사슬로 통합될 수 있다. 보다 중요한 것은 이것이 뉴클레오시드 내성의 바이러스 메커니즘을 우회할 것이라는 것이다.

피임 살균제

한 구체예에서, 피임 살균제는 신체의 구멍(예컨대 질)에 놓이게 될 때 사정액과 접촉시 매트릭스를 형성하고, 그로써 정자 및/또는 STD 및 STI-유발 미생물을 포획하고 비활성화시키는 겔인 아시드폼(또한 Amphora®로서도 알려져 있다)이다. 일반적인 한 구체예에서, 피임 살균제는 (1) 매트릭스-형성 화합물, (2) 생체 내 접착성 화합물, 및 (3) 락트산을 함유한다. 어떤 화합물, 예컨대 키토산은 매트릭스-형성 화합물 및 생체 내 접착성 화합물 둘 다로서 작용할 수 있다.

예시적인 구체예에서, 사용된 아시드폼은 일반적으로 (1) 약 1 내지 10%의 하나 또는 그것보다 많은 매트릭스-형성 화합물, (2) 약 1 내지 10%의 하나 또는 그것보다 많은 생체 내 접착성 화합물, 및 (3) 약 1 내지 10%의 락트산을 함유한다. 다른 구체예에서, 아시드폼 조성물은 (1) 약 3 내지 5%의 하나 또는 그것보다 많은 매트릭스-형성 화합물, (2) 약 2.5 내지 6%의 하나 또는 그것보다 많은 생체 내 접착성 화합물, 및 (3) 약 1 내지 7%의 락트산을 함유한다. 또 다른 구체예에서, 아시드폼 조성물은 (1) 약 3.5 내지 4.5%의 하나 또는 그것보다 많은 매트릭스-형성 화합물, (2) 약 2.5 내지 3.5%의 하나 또는 그것보다 많은 생체 내 접착성 화합물, 및 (3) 약 1 내지 4%의 락트산을 함유한다.

다른 예시적인 구체예에서, 사용된 아시드폼은 일반적으로 (1) 약 1 내지 10%의 하나 또는 그것보다 많은 매트릭스-형성 화합물, (2) 약 1 내지 10%의 하나 또는 그것보다 많은 생체 내 접착성 화합물, 및 (3) 약 1 내지 10%의 L-락트산을 함유한다. 다른 구체예에서, 아시드폼 조성물은 (1) 약 3 내지 5%의 하나 또는 그것보다 많은 매트릭스-형성 화합물, (2) 약 2.5 내지 6%의 하나 또는 그것보다 많은 생체 내 접착성 화합물, 및 (3) 약 1 내지 7%의 L-락트산을 함유한다. 또 다른 구체예에서, 아시드폼 조성물은 (1) 약 3.5 내지 4.5%의 하나 또는 그것보다 많은 매트릭스-형성 화합물, (2) 약 2.5 내지 3.5%의 하나 또는 그것보다 많은 생체 내 접착성 화합물, 및 (3) 약 1 내지 4%의 L-락트산을 함유한다.

본 발명에 사용하기에 적당한 매트릭스-형성 화합물은 광범위한 pH 범위에 걸쳐, 특히 질에서 발견되는 정상적인 산성 pH 값에 걸쳐서 안정해야 한다. 적당한 매트릭스-형성 화합물로는, 예를 들면 알긴산, 키토산, 겔란 고무, 폴록사머 등을 포함한다. 알긴산은 일반적으로 -(1,4)-D-굴로시우론산과 -(1,4)-D-굴로시우론산 잔기의 혼합물을 함유하는 선형 글리코우로난 중합체이다. 일반적으로, 알긴산의 분자량은 약 20,000 내지 약 300,000g/mole의 범위이고, 다른 구체예에서는 약 20,000 내지 약 250,000g/mole의 범위이며, 추가의 구체예에서는 약 240,000g/mole이다. 알긴산은 정액 혈장의 일가 및 이가의 양이온(특히 Na⁺, K⁺ 및 Ca⁺⁺)과 상호작용함으로써 불용성 알긴산염을 형성하는 것으로 예상된다. 질액이 일반적으로 매우 적은 양의 Ca⁺⁺를 함유하기 때문에, 반고체 매트릭스는 사정액이 존재할 때에만 형성된다. 그런 경우에 반고체 매트릭스는 STD-유발 미생물과 정자를 포획하여 그것들이 더 낮은 여성 질 관을 통해 이동할 수 없게 할 것이다. 알긴산염은 또한 물과 접촉할 때 팽창함으로써, 질 내에서 원하는 겔 또는 매트릭스 구조를 유지하는 것을 보조한다. 물론 알긴산 또는 알긴산 염은 또한 그것들이 수용액에서 약 1.5 내지 약 3.5의 pH를 가지기 때문에 아시드폼의 산 완충 활성에도 기여할 수 있다. 나아가 알긴산은 또한 현재 조성물의 생체 내 접착성 성질에도 기여할 수 있고, 그러므로 생체 내 접착성 활성의 제공을 보조한다. 그것의 고분자량 때문에 알긴산은 신체에 의해 흡수되지 못할 것이다. 그로써, 그것의 매트릭스-형성, 생체 내 접착성 및 산-완충 특성은 겔이 질에서 유지되는 한 유지될 것이다. 더욱이, 포획하는 겔의 본래의 생체 내 접착성 특성으로 인해, 알긴산은 만약 여성에 의해 제거되지 않는다면 약 12 내지 24시간 동안(또는 더 긴 시간 동안) 질 내에서 정상적으로 유지될 것이다.

본 발명에 사용하기에 적당한 생체 내 접착성 화합물로는 예를 들면 잔산 고무, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 키토산, 폴리카보필, 카보폴 등을 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 생체 내 접착성 화합물은 잔산 고무, D-글루코실, D-만노실 및 D-글루코실우론산 잔기를 함유하는 고분자량 다당 고무 및 다양한 비율의 O-아세틸 및 피루브산 아세탈이다. 일차 구조는 3당 측쇄를 가지는 셀룰로스 골격이고, 반복되는 유닛은 5당이다. 일반적으로 분자량은 약 106g/mole보다 크다.

피임 살균제는 질의 pH를, 정상적인 양의 사정액이 존재할 때에도 그것의 정상적인 산성 범위 내에서(즉 약 5보다 적은 pH 및 보다 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.5 범위의 pH) 질의 pH를 유지하기 위해 작용하는 락트산 또는 다른 완충제를 더 포함한다. 락트 산 외에 적당한 완충제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 시트르산, 칼륨산 타트레이트, 벤조산, 알긴산, 소르브산, 퓨마르산, 아스코르브산, 스테아르산, 올레산, 타타르산, 에데트산 에틸렌다이아민테트라아세트산, 아세트산, 말산 등이 있다. 산은 유리 산, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염으로서 첨가될 수 있다. 물론 유리 산은 제자리에서(즉 질 내에서) 해당하는 염으로 전환될 수 있다. 다양한 예시적인 구체예에서, 여러 완충제가 증가된 완충 능력을 제공하기 위하여 아시드폼 조성물에 포함된다. 물론 알긴산은 매트릭스-형성제 및 완충제 둘 다로서 기능할 수 있다. 알긴산은 신체에 의해 흡수되지 않을 것이기 때문에, 그것의 산 완충 효과는 신체에 의해 흡수될 수 있는 다른 완충제와 비교할 때 더 길게 지속될 것이다.

약학적으로 허용되는 담체

한 구체예에서, 약학적인 담체는 물이다. 질 전달에 적당한 다른 약학적으로 허용되는 담체는 잘 알려져 있고, 물 대신 사용될 수 있다. 적당한 약학적으로 허용되는 담체의 한 실례는 바셀린, 예컨대 백색 바셀린이다.

임의의 성분들

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 추가의 임의의 부형제는 또한 습윤제를 포함할 수 있다. 적당한 습윤제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 트라이아세틴 등을 포함한다. 한 예시적인 구체예에서, 글리세롤은 질 안에 놓이게 될 때 겔 상에 건조 막의 형성을 방지하기 위해 사용된다. 글리세롤은 또한 윤활제로서 작용할 수 있다. 추가로, 조성물은 또한 보존제를 포함할 수 있다. 적당한 보존제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 벤조산, 벤조산 나트륨, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 뷰틸파라벤, 프로필파라벤, 벤지알코늄 클로라이드, 페닐머큐릭 니트레이트, 클로르헥시딘 등을 포함한다. 예시적인 한 구체예에서, 벤조산이 사용되고 또한 아시드폼 겔의 완충 능력에 기여할 수 있다.

본 발명의 한 예시적인 구체예에서, 피임 살균제는 추가로 다음과 같이 설명된다: 매트릭스-형성 화합물은 알긴산이고; 생체 내 접착성 화합물은 잔산 고무 및/또는 하이드록시셀룰로스이며; 락트산은 사용되거나 시트르산, 벤조산 또는 칼륨 산 타트레이트에 의해 치환되고; 글리세롤은 습윤제로서 포함되며; 벤조산은 보존제로서 사용되고; 물은 약학적으로 허용되는 담체이다. 다른 구체예에서, 조성물은 잔산 고무, 알긴산, 락트산, 시트르산, 벤조산, 칼륨 바이타트레이트, 글리세롤 및 물을 함유한다. 또 다른 구체예에서, 락트산은 L-락트산이다.

논의된 것과 같이, 락트산 또는 다른 적당한 완충제는 정상적인 양의 사정액이 존재하는 경우에도 질의 pH를 그것의 정상적인 산성 범위(즉 약 5보다 적은 pH, 보다 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.5의 범위의 pH)로 유지하기 위해 사용된다. 특히 락트산은 예를 들면 과산화수소와 같은 다른 천연 질내 방어 메커니즘과 관련하여 살균 효능을 상당히 증가시킨다. 이런 특징은 해당 기술분야의 숙련자들에게 이전에는 알려져 있지 않았고, 본 발명의 발명자들이 놀랍게도 피임 살균제가 완충제로서 락트산을 사용하여 제형될 때 완충제로서 락트산을 사용하지 않은 제형보다 상당히 더 큰 살균 활성을 보유한다는 것을 발견하였다.

구체적으로, 락트산의 존재는 동등한 pH에서 과산화수소 또는 아세트산과 같은 화합물과 비교할 때, 바이러스를 포함한 미생물의 더 큰 비활성화를 초래한다. 락트산이 살균 효능을 증가시키는 작용의 메커니즘은 그람-네거티브 박테리아의 세포 막의 파괴이고, 또한 HIV 및 HSV-2를 비활성화시키는 작용을 하는 것으로 여겨진다.

보다 구체적으로, 락트산은 두 개의 이성질체를 가지는데, 그 중 하나는 L-(+)-락트산 또는 (S)-락트산으로 알려져 있고, 다른 하나는 D-(-)-락트산 또는 (R)-락트산이다. 최근의 연구 결과 락트산의 L 형태가 D 또는 라세미 락트산보다 HIV를 비활성화시키는 데 있어 더 강력하다는 것이 밝혀졌다. L-락트산이 HIV를 비활성화시키는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 입체화학 의존성 활성은 그것이 단백질에 작용하는 것을 시사한다(Purcell et al., AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Nov;28(11):1389-96).

락트산은 락토바실루스 종과 같은 락트산 박테리아에 의해 생성된다. 그러나, 락트산 박테리아는 일반적으로 D 및 L 락트산을 둘 다 생성한다. 나아가 락트산 박테리아는 성장하기가 어려울 수 있다. 효모 또는 대장균과 같은 성장이 더 쉬운 숙주를 사용하여 L-락트산을 특이하게 제조하기 위해 재조합 방법이 사용될 수 있다(Ishida et al., Appl Environ Microbiol. 2005 April; 71(4):1964-1970 and Dien et al., J Ind Microbiol Biotechnol. 2001 Oct;27(4):259-64). 또는 다르게는 정제된 L-락트산을 Sigma-Aldrich^®(St. Louis, Missouri)와 같은 수립된 화합물 공급업체로부터 구매할 수 있다.

약학적 조성물은 겔, 반-고체, 크림 및/또는 로션의 형태일 수 있다. 일반적으로 살균제는 질 및/또는 자궁 경부 및/또는 직장의 안쪽(lining)에 도포되는 국소용 연고로서 투여될 수 있고, 그것은 질 또는 직장 공동을 세척하기 위해 사용되는 겔, 크림, 로션, 비-수성 또는 수성 용액으로서, 및/또는 질 또는 직장의 좌약으로서 이루어질 수 있다. 다른 구체예에서, 피임 살균제 및 항바이러스 조성물은 분무 제형으로서 투여될 수 있다. 또한, 피임 살균제 및 항바이러스 조성물은 살균제-침지된 격막 및 여성 및 남성용 콘돔을 사용하여 전달될 수 있다.

나아가 본원에 개시된 피임 살균제 및 항바이러스 조성물 외에, 조성물의 나머지, 즉 전형적으로 약 0 내지 10 중량%, 또는 약 0.1 내지 5 중량% 또는 약 0.1 내지 3 중량%는 임의로 하나 또는 그것보다 많은 화장용 성분을 포함할 수 있다. 그런 화장용 성분은 해당 기술분야의 숙련된 사람들에게 알려져 있고, 기술분야에서 자주 희석제, 용매 및 보조제로서 언급된다. 전형적으로 화장용 성분은 예를 들면 물, 에틸 알콜, 아이소프로필 알콜, 글리세린, 글리세롤 프로필렌 글리콜, 솔비톨 및 다른 고분자량 알콜을 포함한다. 또한 피임 조성물은 소량의 다른 첨가제, 예를 들면 안정화제, 계면활성제, 멘쏠, 유칼립투스 오일, 다른 방향유, 향 등을 함유할 수 있다. 화장용 성분, 다른 첨가제 및 혼합 과정의 선택 및 양은 해당 기술분야에 잘 알려져 있는 기법들에 따라 수행될 수 있다.

예시적인 구체예에서, 본 발명은 본원에 기술된 것과 같은 피임 살균제 및 항바이러스 조성물의 국소 적용을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 국소 적용이란 용어는 신체의 공동뿐 아니라 피부에의 적용을 포함하는 것으로 인지되어야 한다. 그러므로 예를 들면, 상기 언급된 조성물은 질, 항문, 직장 또는 구강과 같은 신체의 공동에 적용된다. 나아가, 국소 적용은 성교 전, 중 또는 후에 수행되거나, 또는 다르게는 성교와 무관하게 수행될 수 있다.

본 발명의 피임 살균제 및 항바이러스 조성물은 해당 기술분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 어떠한 수단에 의해서든지 포유류의 질에 전달될 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 조성물의 전달을 위한 전형적인 형태로는, 예를 들면 크림, 로션, 겔, 거품, 스폰지 및 좌약과 같은 질내 장치 및 필름을 포함한다. 또한 피임 살균제 및 항바이러스 조성물은 개인관리용품, 예컨대 콘돔 윤활제 등으로서 사용될 수 있다. 그런 윤활제는 본 발명의 조성물 외에 통상적으로 공지되어 있는 성분들, 예를 들면 습윤제, 예컨대 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 글리콜 및 글리콜 에써; 완충제, 예컨대 글루코노-d-락톤; 살정자제 또는 살균제, 예컨대 클로르헥시딘 글루코네이트; 보존제, 예컨대 메틸파라벤; 점증제, 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로스 등; 다른 보조제, 예컨대 착색제 및 향을 포함할 수 있다. 해당 기술분야의 숙련자들은 그런 전달 형태의 물리적 특성, 예컨대 점도가 크게 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어 본 발명의 조성물의 겔 형태의 점도, 예컨대 150,000 센티포이즈는 본 발명의 조성물의 로션 형태의 점도, 예컨대 100 센티포이즈보다 실질적으로 더 높을 수 있다. 그런 전달 형태의 재료, 성분, 비율 및 과정에 관련된 추가의 상세한 설명은 해당 기술분야에 잘 알려져 있는 기법들에 따라 선택될 수 있다.

다양한 구체예에서, 본 발명의 피임 살균제 및 항바이러스 조성물은 바람직하게는 질에 존재하는 정자를 고정시키거나 및/또는 정자의 자궁 경관 점막의 침투를 억제하기 위해 효과적인 단위용량으로 포유류의 질에 투여된다. 전형적인 단위용량 범위는 약 1 내지 10그램, 또는 3 내지 7그램 또는 4 내지 6그램 조성물이다.

해당 기술분야의 숙련자들에게는 본 발명의 화합물의 염 및 에스터와 같은 전구체, 유사체 및 유도체로서 기능하는 다른 화합물들이 활용될 수 있다는 것이 쉽게 드러날 것이다.

상기에서 설명된 개시내용은 해당 기술분야의 숙련자들에게 조성물의 제조 방법 및 용도 구체예 및 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제공되며, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범주를 제한하려는 의도는 아니다. 상기에서 기술된 방식의 변형(해당 기술분야의 숙련자들에게 명백한 개시내용을 수행하기 위한)은 다음의 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 그것들이 각각 그런 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 본원에 참조로 포함된 것으로 표시되는 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

Claims

(a) (i) 매트릭스-형성 화합물;
(ii) 매트릭스-형성 화합물과 동일하거나 상이할 수 있는 생체 내 접착성 화합물; 및
(iii) 락트산을 포함하는 피임 살균제;
(b) 1-(6-아미노퓨린-9-일)프로판-2-일옥시메틸포스폰산 또는 그것의 생리적으로 기능성인 유도체; 및
(c) 약학적으로 허용되는 담체
를 포함하는 피임 살균제 및 항바이러스 조성물로서,
상기에서, 조성물의 pH는 4 또는 그것보다 아래이고;
조성물은 완충 능력을 가지며 사정액과 접촉할 때 중성보다 아래의 pH를 유지하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물은 사정액과 접촉할 때까지 비매트릭스 상태인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물은 습윤제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물은 보존제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 락트산은 L-락트산인 것을 특징으로 하는 조성물.
(a) 매트릭스-형성 화합물;
(b) 매트릭스-형성 화합물과 동일하거나 상이할 수 있는 생체 내 접착성 화합물;
(c) 락트산;
(d) 1-(6-아미노퓨린-9-일)프로판-2-일옥시메틸포스폰산 또는 그것의 생리적으로 기능성인 유도체; 및
(e) 약학적으로 허용되는 담체
를 포함하는 조성물로서,
상기에서, 조성물의 pH는 5.0 또는 그것보다 아래이고;
조성물은 완충 능력을 가지며 정상적인 양의 사정액이 존재할 때 5.0보다 아래의 pH를 유지하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 따르는 조성물의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 성적으로 전염된 질병의 확산 위험을 감소시키고 피임을 방지하는 방법.