CN1202822A - 用TNF－α－拮抗剂治疗神经原性皮肤红斑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及TNFα－拮抗剂在或用来制备局部用的化妆用、药用或皮肤病用的组合物中的应用,以治疗神经原性皮肤充血、特别是红斑痤疮。

Description

用TNF-α-拮抗剂 治疗神经原性皮肤红斑
本发明涉及TNF-α-(肿瘤坏死因子α)拮抗剂在或用来制备一种化妆用、药用和/或皮肤病用供局部施用的组合物中的应用，以治疗神经原性的皮肤红斑、并且特别是红斑痤疮。
红斑痤疮是一种皮肤病，其特征是在颧颊、前额和鼻部等面部最显著部位的红斑、前额、鼻部和面颊表面的过度皮脂溢出以及脓疱感染性部分。
还有，这些症状与一种神经原性的组成有联系，这就是说面部和颈部皮肤的过度反应性，其特征为出现红斑、瘙痒或瘙痒型主观感觉、灼热或发热的感觉、刺痛的感觉、发麻和针刺的感觉、不适、刺痛等。
这些过度反应性症状可被许多因素所触发，诸如摄取食物或热量、醇类饮料、快速的温度变化、受热、特别是暴露于紫外或红外射线中、低的相对湿度、皮肤暴露于狂风或气流(风扇、空调器)中、施用表面活性剂或其它化合物，即使这些化合物作为特别刺激剂还不为人所知。
这些在皮肤暴露于刺激后产生的红斑可能持续数小时，并且往往是很难看的，常常造成明显的心理方面的难堪。
迄今，对这些症状的触发机理还了解得很少，并且是用一些活性剂诸如抗皮脂溢出剂和抗感染剂，例如过氧化苯酰、视黄酸、2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇或Cyclines类药剂来治疗，它们作用在感染部位和皮脂过度溢出部位但不能使这一症状的红斑部分或皮肤的过度反应性得到治疗。
因此仍然需要一种治疗皮肤红斑的方法，后者是皮肤被红斑痤疮感染的主要部分。
申请人已发现皮肤红斑可通过局部施用TNF-α-拮抗剂而得到治疗。
迄今还没有人设想用TNF-α-拮抗剂来治疗皮肤红斑、特别是红斑痤疮。
这样，本发明的主题是至少一种TNF-α-拮抗剂在或用于制备一种化妆用、药用或皮肤病用供局部施用的组合物中的应用，以治疗神经原性的皮肤红斑。
更具体地说，本发明的主题是TNF-α-拮抗剂在或用于制备一种化妆用、药用或皮肤病用供局部施用的组合物中的应用，以治疗红斑痤疮。
施用含有一种或多种TNF-α-拮抗剂的组合物使得有可能使特别是在红斑痤疮中显示出来的红斑明显减少甚至完全消失。
本发明的主题也是一种通过化妆用、皮肤病用或药用的组合物治疗神经原性皮肤红斑的方法，其特征为把在一种化妆品、皮肤病用或药用方面可接受的介质中含有至少一种TNF-α-拮抗剂的组合物施用于皮肤、头皮和/或粘膜上。
本发明进一步的主题是一种通过化妆用、皮肤病用或药用的组合物治疗红斑痤疮的方法，其特征为把在一种化妆品、皮肤病用或药用方面可接受的介质中含有至少一种TNF-α-拮抗剂的组合物施用于皮肤、头皮和/或粘膜上。
本发明的组合物含有一种化妆品用、皮肤病用或药用方面可接受的介质，这就是说，一种可与皮肤、指甲、粘膜、组织和头发相容的介质。这种含有TNF-α-拮抗剂的组合物可被局部施用于面部、颈部、头发、粘膜和指甲、大多数皱襞或身体的任何其它表皮区域。
TNF-α-拮抗剂应被理解为任何一种能够抑制TNF-α-释出和/或合成和/或与受体连接的物质。
按照本发明、可以仅用一种TNF-α-拮抗剂或结合使用数种TNF-α-拮抗剂。
对于一种被认作是TNF-α-受体拮抗剂的物质，它必须具体地符合以下特性：
—对于特定的TNF-α-受体具有选择性的亲合力；
—具有TNF-α-受体拮抗剂药理活性，这就是说在下述试验中能诱发连贯一致的药理应答：在内皮细胞上的巨噬细胞上TNF-α-诱发的粘连的抑制，或在中性白细胞上TNF-α-诱发的过氧化物阴离子释放作用的抑制，或在真皮的纤维细胞上TNF-α-的促细胞分裂活性的抑制。
对于一种被认作是TNF-α-的释出和/或合成的拮抗剂的物质，它必需具体符合以下特性：
—抑制经单核细胞(U937细胞)释出TNF-α-，单核细胞是用佛波醇酯(PMA)来分化的。
这种TNF-α-拮抗剂可以是无机分子或合成的有机分子或天然(植物或动物)产物的提取物。
可用于本发明的TNF-α-受体拮抗剂和TNF-α-的释出和/或合成的抑制剂具体地是lisophylline、A802715、水杨酸偶氮磺胺吡啶、CDP-571(抗TNF-α-抗体)和MDL-201112。
在本发明的组合物中，TNF-α-拮抗剂优选的用量范围按重量计相对于组合物的总重量为0.000001至10％，更具体地用量范围按重量计相对于组合物的总重量为0.0001至5％。
有益地做法是，TNF-α-拮抗剂是结合使用一种或多种由一种或多种神经肽组成的拮抗剂，和/或一种或多种对一种或多种炎症介质的拮抗剂。
作为可用于本发明的神经肽拮抗剂，可以提及物质P拮抗剂和CGRP拮抗剂。最好是用物质P受体和/或CGRP受体拮抗剂。
物质P是一种经加工过的多肽化合物并被神经末梢所释出。它属于源自表皮和真皮的灵活的神经末梢的快速激肽的一类。具体地说，物质P特别参与痛感的传递和中枢神经系统的失调(诸如焦虑和精神分裂症)、呼吸和炎性疾病、胃肠道疾病、风湿性疾病以及某些皮肤疾病(诸如湿疹、牛皮癣、荨麻疹和接触性皮炎等)。
作为可用于本发明的物质P拮抗剂，可以提及任何有机或无机来源的物质，它们能够产生对物质P与受体的连接的抑制作用，或对通过感觉神经纤维合成和/或释出物质P的抑制作用。
对于被认为可作为物质P拮抗剂的物质，它必须具体地符合以下特性：
—具有作为物质P拮抗剂的药理活性，这就是说，具体在下列两种试验中的一种中能诱发连贯一致的药理应答：
—拮抗剂物质必须能降低血浆经血管壁的外渗，后者是通过辣椒素或通过一种逆向的神经刺激而诱发的，或另外：
—拮抗剂物质必须能引起平滑肌收缩的抑制，这种收缩是由物质P的支配而诱发的。
此外，物质P拮抗剂应具有对于快速激肽的NK1受体的选择性的亲合力。
物质P受体拮抗剂可以是一种肽或一种非肽的含杂原子衍生物。它也可选自盐类和源于植物和/或细菌的提取物。
可以用，例如，Sendide和Spantide II作为物质P受体拮抗剂肽。
在本发明中也可使用那些被描述于下列专利文献中的肽。
US-A-4472305，US-A-4839465，EP-A-101929，EP-A-333174，EP-A-336230，EP-A-394989，EP-A-443132，EP-A-498069，EP-A-515681，EP-A-517589，WO-A-92/22569和GB-A-2216529。
作为含一个杂原子的非肽衍生物，可能使用，例如，杂环化合物，特别是那些含有硫、氮或氧的杂环化合物，以及含有一个直接或间接与苯环连接的氮原子的化合物。
作为杂环化合物，这里可以提到，例如，那些被描述于下列专利文献中的含有一个氮杂环的化合物：
EP-A-360390，EP-A-429366，EP-A-430771，EP-A-499313，EP-A-514273，EP-A-514274，EP-A-514275，EP-A-514276，EP-A-520555，EP-A-528495，EP-A-532456，EP-A-545478，EP-A-558156，WO-A-90/05525，WO-A-90/05729，WO-A-91/18878，WO-A-91/18899，WO-A-92/12151，WO-A-92/15585，WO-A-92/17449，WO-A-92/20676，WO-A-93/00330，WO-A-93/00331，WO-A-93/01159，WO-A-93/01169，WO-A-93/01170，WO-A-93/06099，WO-A-93/09116和WO-A-94/08997。具体地说，这种含有至少一个氮杂环的化合物是2-三环基-2-氨基乙烷衍生物、一种螺环内酰胺衍生物、一种奎宁环衍生物、一种氮杂环状衍生物、一种氨基四氢吡咯衍生物、一种哌啶衍生物、一种氨基氮杂杂环或一种异吲哚衍生物。
至于其它杂环化合物，这里可以提到含氧和含硫的杂环化合物诸如呋喃衍生物、苯并呋喃衍生物、噻吩衍生物和苯并噻吩衍生物，供选择地可含有含氮的取代基，诸如那些被描述于US-A-4931459，US-A-4910317和EP-A-299457等专利文献中的杂环化合物，更具体地是那些烷氧基和/或芳氧基四唑基苯并呋喃羧酰胺类或烷氧基和/或芳氧基四唑基苯并噻吩羧酰胺类化合物。
作为含有一个直接或间接地连接在苯环上的氮原子的化合物，这里可以提到那些被描述于下列专利文献中的化合物：EP-A-552808，WO-A-93/01165和WO-A-93/10073。
作为盐类，具体可以使用锶和镧的盐类，例如它们的氯化物，碳酸盐、硼酸盐、硝酸盐、醋酸盐、氢氧化物和硫酸盐，以及锶和镧的果酸盐和氨基酸盐。
CGRP(降钙素基因相关的肽)是一种经加工的多肽化合物，并由神经末梢所释出。
作为可用于本发明中的CGRP拮抗剂，可以提到任何源于有机或无机的物质，它能对连接CGRP的受体产生一种抑制作用，或者对感觉神经纤维合成和/或释出CGRP产生抑制作用。
对于被认为是CGRP拮抗剂的物质，它必须具体地在下列试验中的一种试验中诱发出连贯一致的药理学应答：
—这种拮抗剂物质必须降低由辣椒素和/或由一种逆向的电刺激施加于传入神经所诱发的血管舒张，和/或
—这种拮抗剂物质必须能引起感觉神经纤维释出CGRP的抑制作用，和/或
—这种拮抗剂物质必须能引起CGRP诱发的血管输送平滑肌收缩的抑制作用。
作为一种CGRP受体拮抗剂，在本发明中可使用，例如，CGRP8-37(即CGRP的端基部分的氨基酸序列8至37)、一种抗CGRP抗体，一种源于植物的提取物。
作为可用于本发明中的炎症介质拮抗剂，具体可提到组胺拮抗剂，间白细胞素-1拮抗剂，环氧合酶拮抗剂和脂氧合酶拮抗剂。
作为一个实例，神经肽拮抗剂和炎症介质拮抗剂所使用的用量范围按重量计相对于组合物的总重量为0.000001至10％，优选0.0001至5％。
因此本发明的主题也是一种化妆用、药用或皮肤病用的组合物，其特征为它在一种化妆品、药品或皮肤病药品中能被接受的介质中含有至少一种TNF-α-拮抗剂和至少一种神经肽拮抗剂和/或至少一种炎症介质拮抗剂，这些拮抗剂可选自物质P拮抗剂、CGRP拮抗剂、环氧合酶拮抗剂和脂氧合酶拮抗剂。
本发明的组合物可以所有适宜于局部施用的形式来提供，具体地说可以是水溶液，水-醇溶液或油溶液，洗液或浆液型的分散物，水、无水或油状的凝胶，液体或半液体粘稠物的乳型乳液，它是通过分散一种脂肪相到水溶液相中(H/E)或反过来(E/H)而获得的，乳膏或软的、半固体的或固体粘稠物的凝胶型悬浮物或乳液，微乳液或供选择地，微胶囊、微粒或离子型和/或非离子型的囊状分散物。这些组合物是按照问题所涉及领域中的标准方法来制备的。
它们也可以水溶液、醇溶液或水-醇溶液的形式，或以乳膏、凝胶、乳液或泡沫的形式，或供选择地以同时含一种加压推进剂的气雾剂的形式被施用到头发上。
本发明的组合物中不同组成的用量是问题所涉及的领域中传统使用的量。
这些组合物具体地组成预防性、治疗性或保健性的乳膏，用于面部、手、脚、大多数解剖学皱襞或用于躯体，或组成预防性躯体用乳液或躯体保健乳液、洗液、凝胶或泡沫、用于皮肤和粘膜的保健，或用作清洗或消毒洗液、浴用组合物和含有一种杀菌剂的组合物。
这种组合物也可包含组成洗涤用皂条或肥皂的固体制品。
当本发明的组合物是一种乳液时，脂肪相所占比例按重量计相对于组合物的总重量在5至80％范围内，优选5至50％。用于乳液形式的组合物中的油类、乳化剂和助乳化剂是选自那些传统上用于化妆品、药品或皮肤病药品领域中的物质。在组合物中乳化剂和助乳化剂存在的比例按重量计相对于组合物的总重量为0.3至30％范围内，优选0.5至20％范围内。此外，这种乳液可包含脂质泡囊。
当这种组合物是一种油溶液或凝胶时，油的含量按重量计可高达组合物总重量的90％以上。
用已知的方法，本发明的组合物也可包含通常用于化妆品、药品和皮肤病药品领域中的辅剂，诸如亲水性或亲脂性的凝胶剂、亲水性或亲脂性的活性剂、防腐剂、抗氧剂、溶剂、香料、填充剂。掩蔽剂、气味吸收剂和着色剂。这些不同辅剂的用量是传统上用于所涉及领域中的量，例如占组合物总重量的0.01至20％。这些辅剂根据其性质可被引入到脂肪相中、水溶液相中和/或脂质小球中。
作为可用于本发明中的油类，可以提及矿物油(液体石蜡)、植物油(牛油树脂、葵花油的液体部分)、动物油(全氢化角鲨稀)、合成的油类(Purcellin油)、硅油(Cyclomethicone)和氟化油类(全氟聚醚类)。作为脂肪，也可以用脂肪醇、脂肪酸类(硬脂酸)和蜡类(石蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡)。
作为可用于本发明中的乳化剂，可以提及，例如，硬脂酸甘油酯、多乙氧基醚60以及PEG-6/PEG-32/硬脂酸乙二醇脂混合物，后者由Gattefosse公司以商品名称Tefose63出售。
作为可用于本发明中的溶剂，可以提及较低级的醇类，具体地是乙醇和异丙醇。
作为亲水性凝胶剂，这里可以提及羧氧乙烯基聚合物(Carbomer)、丙烯酸共聚物诸如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚糖类诸如羟丙基纤维素、天然的胶和粘土、以及作为亲脂性凝胶剂，这里可以提及经修饰的粘土诸如膨润土类，脂肪酸的金属盐类诸如硬脂酸铝、憎水性硅石、聚乙烯和乙基纤维素。
作为亲水性的活性剂，可以用蛋白质或蛋白质的水解物、氨基酸、多元醇、尿素、尿囊素、糖类和糖类衍生物，水溶性的维生素、淀粉以及细菌和植物的提取物，具体地有从芦荟属维拉树中所得到的提取物。
作为亲脂性活性剂，可以用生育酚(即维生素E)和它的衍生物、视黄醇(即维生素A)和它的衍生物、必需的脂肪酸类、神经酰胺类和精油类。
此外，可以把这种TNF-α-拮抗剂与活性剂相结合，具体打算用来预防和/或治疗皮肤疾病。在这些活性剂中，可以举例提及的有：
—调节分化和/或增生和或皮肤色素沉着的药剂，诸如视黄酸及其异构体、视黄醇及其酯类、视黄醛、视网膜类物，具体有那些描述于专利文献FR-A-2,570,377、EP-A-199636、EP-A-325540和EP-A-402072中的物质、维生素D及其衍生物、雌激素类诸如雌二醇、曲酸或氢醌；
—抗菌药剂诸如氯林肯霉素磷酸盐、红霉素或四环素类抗生素；
—抗寄生物药剂，具体有甲硝哒唑、克罗他米通或拟除虫菊酯类；
—抗真菌剂，具体地有属于咪唑类的化合物诸如双氯甲氧苯、酮康唑或双氯苯咪唑或它们的盐类、多烯化合物诸如两性霉素B、烯丙基胺类的化合物诸如特比萘芬或另外还有羟甲辛吡酮；
—甾族的消炎药剂诸如氢化可的松、蒽林(二羟基蒽酚)、蒽类化合物、倍他米松戊酸酯或氯氟美松丙酸酯，或非甾族的消炎药诸如异丁苯丙酸及其盐类、双氯高灭酸及其盐类、乙酰水杨酸、扑热息痛或甘草亭酸；
—麻醉剂诸如利多卡因盐酸盐及其衍生物；
—止痒剂诸如噻苯哌胺、异丁嗪或者环丙庚哌；
—抗病毒药剂诸如无环鸟苷；
—角质层分离剂诸如α-和β-羟基羧酸或β-酮酚类，它们的盐类，酰胺或酯类，更具体地羟基酸类诸如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸和一般地果酸类以及5-正辛酰基水杨酸；
—自由基清除剂诸如α-生育酚及其酯类、过氧化物岐化酶、某些金属螯合剂或抗坏血酸及其酯类；
—抗皮脂溢出剂诸如孕酮；
—抗皮脂溢性皮炎药剂诸如羟甲辛吡酮或者巯氧吡啶的锌盐；
—抗痤疮药剂诸如视黄酸或过氧化苯甲酰；
—抗代谢物；
—防止头发脱落的药剂诸如monoxidil；
—防腐剂。
具体地，本发明用化妆品治疗的方法可通过把上面定义的保健或化妆组合物按通常使用这些组合物的技术进行施用来实施。例如，往皮肤，头发和/或粘膜上施用乳膏、凝胶、浆液、洗剂或乳液。
以下的实例说明了本发明。在这些实例中，所指的比率是按重量计的百分数。实例1：面霜(水包油乳液)
Lisophylline                          0.5％
硬脂酸甘油酯                          2％
多乙氧基醚-60(ICI公司以Tween 60
的商品名称出售)                       1％
硬脂酸                                1.4％
三乙醇胺                             0.7％
Carbomer                             0.4％
Cyclomethicone                       8％
葵花油                               12％
抗氧剂                               0.05％
防腐剂                               0.3％
水                                   加到100％实例2：乳化的凝胶(水包油乳液)
Cyclomethicone                       3％
Purcellin油(Dragoco公司出售)         7％
PEG-6/PEG-32/硬脂酸乙二醇酯
(Gattefosse以TefoseR63商品名称出售) 0.3％
水杨酸偶氮                           0.3％
防腐剂                               0.3％
Carbomer                             0.6％
克罗他米通                           0.5％
甘草亭酸                             2％
乙醇                                 5％
三乙醇胺                             0.2％
水                                   加至100％实例3：面霜(水包油乳液)
Lisophylline                         1％
硬脂酸甘油酯                         2％
Spantide                             0.5％
CGRP 8-37                            0.25％
多乙氧基醚60(ICI公司以Tween 60
的商品名称出售)                      1％
硬脂酸                               1.4％
三乙醇胺                             0.7％
Carbomer                             0.4％
Cyclomethicone                        8％
葵花油                                12％
抗氧剂                                0.05％
防腐剂                                0.3％
水                                    加到100％

Claims (19)

1.至少一种TNF-α-拮抗剂在或用来制备一种化妆用、药用或皮肤病用供局部施用的组合物中的应用，以治疗皮肤上的神经原性红斑。
2.至少一种TNF-α-拮抗剂在或用来制备一种化妆用、药用或皮肤病用供局部施用的组合物中的应用，以治疗红斑痤疮。
3.权利要求1或2的应用，其特征为这种TNF-α-拮抗剂是选自有机分子、无机分子以及植物或动物来源的提取物。
4.前述任一项权利要求的应用，其特征为这种TNF-α-拮抗剂是选自lisophylline、A802715、水杨酸偶氮磺胺吡啶、CDP-571(抗-TNF-α-抗体)和MDL-201112。
5.前述任一项权利要求的应用，其特征为这种TNF-α-拮抗剂按重量计的用量范围相对于组合物的总重量计为0.000001至10％。
6.前述任一项权利要求的应用，其特征为这种TNF-α-拮抗剂按重量计的用量范围相对于组合物的总重量计为0.0001至5％。
7.前述任一项权利要求的应用，其特征为这种组合物中至少包含一种药剂是选自神经肽拮抗剂、炎症介质拮抗剂、抗菌剂、抗寄生物剂、抗真菌剂、消炎剂、防腐剂、止痒剂、麻醉剂、抗病毒剂、角质层分离剂、自由基清除剂、抗皮脂溢剂、抗皮脂溢性皮炎剂、抗痤疮剂以及调节分化和/或增生和/或皮肤色素沉着的药剂。
8.前项权利要求的应用，其特征为神经肽拮抗剂和炎症介质拮抗剂是选自物质P拮抗剂、CGRP拮抗剂、间白细胞素-1拮抗剂、组胺拮抗剂、环氧合酶拮抗剂和脂氧合酶拮抗剂。
9.权利要求7或8的应用，其特征为所用药剂的用量范围按重量计相对于组合物的总重量为0.000001至10％。
10.前述任一项权利要求的应用，其特征为除此以外该组合物还含有至少一种选自蛋白质或蛋白质水解产物、氨基酸、多元醇、尿素、糖类和糖类衍生物、维生素、淀粉、植物提取物、必需脂肪酸类、神经酰胺类、精油类和羟基酸类的活性剂。
11.前述任一项权利要求的应用，其特征为这种组合物是一种水溶液、油溶液或水-醇溶液、油包水乳液、水包油乳液、微乳状液、水溶液凝胶、无水凝胶、胞囊或微胶囊或微粒的浆液或分散物。
12.化妆用、药用或皮肤病用的组合物，它在一种化妆品、药剂或皮肤病药剂可接受的介质中含有至少一种TNF-α-拮抗剂和至少一种神经肽拮抗剂和/或一种选自物质P拮抗剂、CGRP拮抗剂、环氧合酶拮抗剂和脂氧合酶拮抗剂的炎症介质拮抗剂。
13.权利要求12的组合物，其特征为神经肽拮抗剂或炎症介质拮抗剂所用的用量范围按重量计相对于组合物的总重量为0.000001至10％。
14.权利要求12或13的组合物，其特征为这种TNF-α-拮抗剂的用量范围按重量计相对于组合物的总重量为0.000001至10％。
15.权利要求12至14中任一项的组合物，其特征为这种TNF-α-拮抗剂的用量范围按重量计相对于组合物的总重量为0.0001至5％。
16.权利要求12至15中任一项的组合物，其特征为除此以外它还含有至少一种选自抗菌剂、抗寄生物剂、抗真菌剂、消炎剂、防腐剂、止痒剂、麻醉剂、抗病毒剂、角质层分离剂、自由基清除剂、抗皮脂溢剂、抗皮脂溢性皮炎剂、抗痤疮剂以及调节分化和/或增生和/或皮肤色素沉着的药剂。
17.权利要求12至16中任一项的组合物，其特征为化妆品、药剂或皮肤病药剂可接受的介质是一种水溶液、油溶液或水-醇溶液、油包水乳液、水包油乳液、微乳状液、水溶液凝胶、无水凝胶、油状凝胶、胞囊的浆液或分散物。
18.用化妆品治疗神经原性皮肤红斑的方法，其特征为把在化妆品可接受的介质中含有至少一种TNF-α-拮抗剂的组合物施用到皮肤、头皮和/或粘膜上。
19.用化妆品治疗红斑的方法，其特征为把在化妆品可接受的介质中含有至少一种TNF-α-拮抗剂的组合物施用到皮肤、头皮和/或粘膜上。
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